KR0129696B1

KR0129696B1 - 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴 유도체의 신규 제조방법

Info

Publication number: KR0129696B1
Application number: KR1019940022267A
Authority: KR
Inventors: 김정우; 이종률; 이홍우; 김응남; 민경복; 김계광
Original assignee: 김충환; 주식회사종근당
Priority date: 1994-09-05
Filing date: 1994-09-05
Publication date: 1998-04-09
Also published as: KR960010640A

Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(V)의 아제티디논 유도체를 일반식(III)의 치환된 피롤리딘 유도체와 반응시켜 하기 일반식(VI)의 화합물을 수득하고, 생성된 일반식(VI)의 화합물을 하기 일반식(X)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(VII)의 중간체를 수득하고, 생성된 일반식(VII)의 중간체를 일반식(XI)의 포스파이트 유도체와 반응시켜 하기 일반식(VIIIa)의 화합물을 수득한 후에, 계속해서 동일 반응계내에서 분자내 폐환반응시킴으로써 하기 일반식(VIIIb)의 화합물을 수득하고, 생성된 일반식(VIIIb)의 화합물로부터 존재하는 하이드록시 보호그룹, 카복시 보호그룹 및 이미노 보호그룹을 제거하여 하기 일반식(I-a)의 화합물을 수득하고, 필요에 따라, 생성된 일반식(I-a)의 화합물을 저급 알칸이미도일 그룹 도입제와 반응시켜 하기 일반식(I-b)의 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오 카바페넴 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서 R₁은 수소 또는 (저급)알킬이며, R₂는 수소 또는 음이온이고, R₃는 수소 또는 (저급)알칸이미도일이며, Z는또는 R₉를 나타내고, X는 O 또는 NH를 나타내며, R₄는 각각의 경우에 일반식의 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 그룹 또는 (저급)알킬 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 아미노 또는 헤테로사이클릭아민을 나타내거나, 하이드록시(저급)알킬 또는 카바모일옥시(저급)알킬을 나타내고, R₅및 R₆는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시(저급)알킬, 시아노, 아미노, 카바모일, 카바모일(저급)알킬, 시아노(저급)알킬, 모노-또는 디-(저급)알킬카바모일, 카바모일옥시, 우레이도, 아미노(저급)알킬, 카바모일옥시(저급)알킬, 모노-또는 디-(저급)알킬카바모일-(저급)알킬, 우레이도(저급)알킬, 또는 일반식또는의 그룹을 나타내며, 여기에서은 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 치환되거나 비치환된 3-내지 6-원 헤테로사이클릭 그룹이고, R₉는 하이드록시(저급)알킬 또는 카바모일옥시이고, R₇은 하이드록시 보호그룹의 나타내고, R₈은 카복시 보호그룹을 나타내고, R₁₀은 아릴옥시 또는 저급알콕시를 나타내며, R₁₁은 이미노 보호그룹을 나타내고, R3_a는 (저급)알칸이미도일 그룹을 나타내며, A는 반응성 이탈그룹을 나타내고, m은 1 내지 6의 정수를 나타낸다.

Description

[발명의 명칭]

2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴 유도체의 신규 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R₁는 수소 또는 (저급)알킬이며, R₂는 수소 또는 음이온이고, R₃는 수소 또는 (저급)알칸이미도일이며,

Z는또는 R₉를 나타내고, X는 0 또는 NH를 나타내며,

R₄는 각각의 경우에 일반식의 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 그룹 또는 (저급)알킬 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 아미노 또는 헤테로사이클릭아민을 나타내거나, 하이드록시(저급)알킬 또는 카바모일시(저급)알킬을 나타내고, R₅및 R₆는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시(저급)알킬, 시아노, 아미노, 카바모일, 카바모일(저급)알킬, 시아노(저급)알킬, 모노-또는 디-(저급)알킬카바모일, 카바모일옥시, 우레이도, 아미노(저급)알킬, 카바모일옥시(저급)알킬, 모노- 또는 디-(저급)알킬-(저급)알킬, 우레이도(저급)알킬, 또는 일반식또는의 그룹을 나타내며, 여기에서은 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 치환되거나 비치환된 3- 내지-6-원 헤테로사이클릭 그룹이고, R9 는 하이드록시(저급)알킬 또는 카바모일옥시이고, m 은 1 내지 6 의 정수를 나타낸다.

본 발명에 따르는 목적화합물과 같은 카바페넴계 화합물을 제조하는 다양한 방법이 많은 특허들에 의해서 보고되어 있는데, 예를들어 유럽특허 제 411664A 호, 272456 호, 272457 호, 280771 호, 341557 호 등에 게재되어 있다. 이중 예를들어, 유럽특허 제 411664A 호에는 카바페넴 구조의 2-위치에 2-[2-(아미노카보닐)비닐]피롤리딘-4-일-티오 그룹을 갖는 카바페넴 화합물이 기술되어 있으며, 그의 구체적인 예로써 (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(E)-2-(아미노카보닐)비닐]피롤리딘-4-일-티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산(BO-2171), 실시예 3의 화합물)이 제시되어 있다.

상기의 특허문헌들에 보고된 방법들은 일반적으로, 여러 단계를 거쳐 합성한 2-포스포네이트로 활성화된 카바페넴 화합물과 역시 많은 단계의 공정을 거쳐 합성한 피롤리딘 치환기를 축합시켜 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오 카바페넴 유도체의 중간체를 수득하고, 이것을 수소화반응시켜 목적하는 2-(2-치환된 피롤리딘 -4-일)티오카바페넴 유도체를 얻는 공정이다.

상기의 공지된 방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같이 요약할 수 있다.

우선, L-하이드록시프롤린을 출발원료로 사용하여 p-니트로벤질클로로포메이트와 반응시켜 N-보호된 하이드록시프롤린을 수득하고, 이것을 산 조건하에서 에탄올과 반응시켜 에스테르화 하이드록시프롤린을 얻은 다음, t-부틸디메틸실릴클로라이드와 반응시켜 하이드록시 그룹이 보호되 피롤리딘 화합물을 수득한다. 수득된 화합물에 나트륨보로하이드라이드를 가하여 환원시키고, p-톨루엔설포닐클로라이드로 치환시킨 후에 요오드 화합물로 치환시켜 2-요오드화 피롤리딘 화합물을 수득하고, 이것을 적당한 티올 화합물과 반응시켜 치환된 티올피롤리딘 화합물을 수득하다. 이렇게 하여 수득된 피롤리딘 화합물을 산 조건하에서 하이드록시 보호그룹을 제거하고 티올그룹을 도입하여 티올피롤리딘티올 유도체를 거쳐 화합물(III)을 합성하엿다. 또한 값비싼 출발원료인 아제티디논산을 p-니트로벤질옥시카보닐말론산 마그네슘염과 반응시켜 디케텐아제티디논 화합물을 얻고, 보호된 하이드록시 그룹을 제거한 후에 p-톨루엔설포닐아지도 화합물과 반응시켜 디아조아제티디논 화합물을 얻는다. 수득된 화합물은 금속촉매의 존재하에서 페환시켜 2-옥소카바페넴 화합물을 얻고, 디페닐클로로포스페이트와 반응시켜 포스포네이트로 활성화된 카바페넴 화합물(II)을 얻은 다음, 이미 수득된 일반식(III)의 피롤리딘 화합물과 축합반응시켜 구조식(IV)의 화합물을 얻고 유기금속 촉매의 존재하에서 수소화시켜 목적하는 화합물을 얻는 방법이다. 이러한 선행기술의 방법은 다음과 같은 반응도식으로 나타낼 수 있다.

상기식에서 R₁, R₂, R₃, Z 및 m 은 일반식 (I)에서 정의한 바와 같고, R_3a는 저급알칸이미도일 그룹을 나타내며, R₁₁은 이미노 보호그룹을 나타낸다.

그러나 상술한 바와같이, 상기의 공정들은 공정단계가 많고 수율이 낮으며, 특히 복잡하고 어려운 공정을 거쳐 수득한 일반식 (III)의 화합물과 값비싼 원료인 아제티논산을 출발물질로 하여 제조된 일반식 (II)화합물의 축합반응 수율이 낮으므로 대량 생산시에 어려움이 크고 비경제적이다.

따라서, 본 발명자들은 상기의 일반식(I)의 화합물을 고수율로 제조하는 보다 간단하고 경제적인 방법을 찾기 위해 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 아제티논산에 직접 치환된 피롤리딘 유도체를 반응시켜 분자내 축합반응을 통해 반응을 수행함으로써 전체적인 반응공정을 단축시키면서도 높은 수율로 목적화합물인 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴유도체들을 경제적으로 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 일반식(I)로 표시되는 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오 카바페넴 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다:

Z 는또는 R₉를 나타내고, X 는 0 또는 NH를 나타내며, R₄는 각각의 경우에 일반식 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 그룹 또는(저급)알킬 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 아미노 또는 헤테로사이클릭아민을 나타내거나, 하이드록시(저급)알킬 또는 카바모일옥시(저급)알킬을 나타내고,

R₅및 R₆는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시(저급)알킬, 시아노, 아미노, 카바모일, 카바모일(저급)알킬, 시아노(저급)알킬, 모노-또는 디-(저급)알킬카바모일, 카바모일옥시, 우레이노, 아미노(저급)알킬, 카바모일옥시(저급)알킬, 모노- 또는 디-(저급)알킬카바모일-(저급)알킬, 우레이노(저급)알킬, 또는 일반식-CO-N또는-CH2CO-N의 그룹을 나타내며, 여기에서-N은 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 치환되거나 비치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 그룹이고, R₉는 하이드록시(저급)알킬 또는 카바모일옥시이고, m 은 1 내지 6 의 정수를 나타낸다.

본 발명의 방법에 따르면, 1) 일반식 (V)의 아제티디논 유도체와 일반식(III) 의 치환된 피롤리딘 유도체를 반응시켜 일반식 (VI)의 화합물을 수득하고, 2) 생성된 일반식 (VI)화합물을 하기 일반식(X)의 옥살산 유도체와 반응시켜 하기 일반식 (VII)의 중간체를 수득하고, 3)이 중간체 하합물(VII)을 일반식 (XI)의 포스파이트 유도체와 반응시켜 하기 일반식(VIIIa)의 화합물을 얻은 다음 계속해서 동일반응계내에서 직접 분자내 폐환반응을 수행하여 하기 일반식(VIIIb)의 화합물을 수득하고, 4) 생성된 일반식 (VIIIb)의 화합물로부터 하이드록시 보호그룹, 이미노 보호그룹 및 카복시 보호그룹을 차례로 제거하여 하기 일반식(I-a)의 화합물을 수득하고, 5)필요에 따라, 수득된 일반식 (I-b)의 화합물에 저급알칸이미도일 그룹을 도입시켜 하기 일반식(I-b)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 방법에 의해 목적하는 일반식 (I)의 카바페넴 유도체를 제조할 수 있다.

본 발명에 따르는 일반식(I)의 목적화합물의 제조방법은 다음과 같은 반응도식으로 나타낼 수 있다.

[공정 1]

[공정 2]

[공정 3]

[공정 4]

[공정 5]

상기 반응도식에서 R₁, R₂, R₃, Z 및 m은 상기에서 정의한 바와 같으며, R_3a는 (저급)알칸이미도일 그룹을 나타내고, R₇은 하이드록시 보호그룹을 나타내며, R₈은 카복시 보호그룹을 나타내고, R₁₀은 아릴옥시 또는 저급알콕시를 나타내며, R₁₁은 아미노 보호그룹을 나타내고, A는 반응성 이탈그룹을 나타낸다.

본 발명의 명세서에 사용된 것으로 용어 저급 알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하며, 예를들면 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실등이 포함된다. 바람직한 저급 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 t-부틸이다. 적당한 카바모일(저급)알킬로는 카바모메틸, 카바모일에틸, 카바모일프로필, 1-(카바모일메틸)에틸, 1-카바모일-1-메틸에틸, 카바모일부틸, 1,1-디메틸-2-카바모일에틸, 카바모일헥실 등이 있으며, 이중에서 바람직한 것은 (C₁-C₄)카바모일알킬이고, 가장 바람직한 것은 카바모일메틸, 카바모일에틸 또는 카바모일프로필이다. 적당한 (저급)알칸이미도일은 포름이미도일, 아세트이미도일, 프로피온이미도일, 부티르이미도일, 이소발레르이미도일, 펜탄이미도일, 헥산이미도일 등과 같은 탄소수 1 내지 6 이 직쇄 또는 측쇄 저급알칸이미도일이며, 가장 바람직한 것은 포름이미도일 또는 아세트이미도일이다.

R₈의 적합한 카복시 보호그룹은 카복시 에스테르를 형성할 수 있는 것으로, 바람직한 에스테르 부분은 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 헥실 에스테르 등과 같은 저급알킬 에스테르 ; 아세톡시메틸에스테르, 프로피오닐옥시메틸 에스테르, 부티릴옥시메틸 에스테르, 발레릴옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 헥사노일옥시메틸 에스테르, 1(또는 2)-아세톡시에틸 에스테르, 1(또는 2 또는 3)-아세톡시프로필 에스테르, 1(또는 2, 또는 3, 또는 4)-아세톡시부틸 에스테르, 1(또는 2)-프로피오닐옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-부티릴옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-이소부티릴옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-피발로일옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-헥사노일옥시에틸 에스테르, 이소부티릴옥시에틸 에스테르, (2-에틸부티릴)옥시메틸 에스테르, (3, 3-디메틸부티릴)옥시메틸 에스테르, 1(또는 2)-펜타노일옥시에틸 에스테르 등과 같은 임의로 적절히 치환된 (저급)알카노일옥시(저급)알킬 에스테르; (저급)알칸설포닐(저급)알킬 에스테르; 2-요오도에틸 에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르 등과 같은 모노-(또는-디-또는 트리-)할로(저급)알킬 에스테르; 메톡시카보닐옥시메틸 에스테르, 2-메톡시카보닐옥시에틸 에스테르, 1-에톡시카보닐옥시에틸 에스테르, 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르 등과 같은 (저급)알콕시카보닐옥시(저급)알킬 에스테르; 프탈리디닐(저급)알킬 에스테르; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 에스테르, (5-에틸-2-옥소-1, 3-디옥솔란-4-일)메틸 에스테르, (5-프로필-2-옥소-1, 3-디옥솔란-4-일)에틸 에스테르 등과 같은 (5-저급알킬 2-옥소-1, 3-디옥솔란-4-일)(저급)알킬 에스테르; 비닐 에스테르, 알릴 에스테르 등과 같은 저급알케닐 에스테르; 에티닐 에스테르, 프로피닐 에스테르 등과 같은 저급알키닐 에스테르; 또는 임의로 적절히 치환된 방향족(저급)알킬 에스테르, 예를들어 벤질 에스테르, 4-메톡시벤질 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르, 페닐에틸 에스테르, 트리틸 에스테르, 벤즈히드릴 에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸 에스테르, 3,4-디메톡시벤질 에스테르, 4-하이드록시-3,5,t-부틸벤질 에스테르; 또는 임의로 적절히 치환된 아릴 에스테르, 예를들어 페닐 에스테르, 4-클로로페닐 에스테르, 토실 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 메시틸 에스테르, 큐메닐 에스테르, 프탈리딜 에스테르 등의 형태르 갖는다. 이들 중 특히 바람직한 에스테르 부분은 치환된 방향족(저급)알킬 에스테르임며, 가장 바람직하게는 4-니트로벤질 또는 페닐(C₁-C₄)알킬 에스테르이다.

이미노 보호그룹 R₁₁로는 카복실산, 카본산, 설폰산 또는 카밤산 등으로부터 유도된 방향족 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹을 갖는 지방족 아실 치환체 또는 카바모일, 지방족 아실, 방향족 아실 또는 헤테로 아실과 같은 아실 그룹이 포함된다. 적합한 지방족아실 그룹에는 포화 또는 불포화된 아사이클릭(acylic) 또는 사이클릭(cyclic) 아실 그룹이 포함되며, 예를들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일과 같은 저급 알카노일; 메실, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, 이소부틸설포닐, 펜틸설포닐, 헥실설포닐과 같은(저급)알킬설포닐; 메틸카바모일, 에틸카바모일 등과 같은 N-알킬카바모일; 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, t-부톡시카보닐 등과 같은 (저급)알콕시카보닐: 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐 등과 같은(저급)알케닐옥시카보닐; 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일 등과 같은 (저급)알케노일; 사이클로펜틸카보닐, 사이클로프로필카보닐, 사이클로헥실카보닐 등과 같은 사이클로(저급)알킬카보닐 등이 언급될 수 있다. 적합한 방향족 아실의 예로는 푸로일, 티에닐카보닐, 니코티노일, 이소니코티노일, 티아졸릴카보닐, 티아디아졸릴카보닐, 테트라졸릴카보닐 등과 같은 헤테로사이클릭카보닐이 언급될 수 있다. 방향족 그룹을 갖는 지방족 아실 치환체로는 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐헥사노일 등의 페닐같은 아르알콕시카보닐, 페녹시아세틸, 페녹시프로피오닐 등의 페녹시(저급)알카노일과 같은 아릴옥시알카노일이 포함된다.

헤테로사이클릭 그룹을 갖는 지방족 아실 치환체로는 티에닐아세틸, 이미다졸릴아세틸, 피리딜아세틸, 테트라졸릴아세틸, 티아졸릴아세틸, 티아디아졸릴아세틸, 티에닐프로피오닐, 티아디아졸릴프로피오닐 등과 같은 헤테로사이클릭(저급)알카노일이 포하된다. 상기 언급된 아실 그룹들은 한 개 또는 두 개 이상의 적절한 치환체를 가질 수 있으며, 이러한 치환체의 예는 다음과 같다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은(저급)알킬; 염소, 브롬, 요오드, 불소 등과 같은 할로겐; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등과 같은 저급알콕시; 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등과 같은 저급알킬티오; 클로로아세틸, 브로모아세틸, 디클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 등과 같은 모노-(또는 디-, 또는 트리-)할로알카노일; 클로로메톡시카보닐, 디클로로메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등과 같은 모노-(또는 디-, 또는 트리-)할로알콕시카보닐; 또는 니트로벤질옥시카보닐, 클로로벤질옥시카보닐, 메톡시벤질옥시카보닐 등과 같은 니트로(또는 할로 또는 저급알콕시)아릴옥시카보닐 등이 있다.

상기에서 정의된 이미노 보호 그룹중에서 더욱 바람직한 것은 니트로 치환체를 함유할 수 있는 C₂-C₄알케닐옥시카보닐 또는 페닐(C₁-C₄)알콕시카보닐이며, 가장 바람직한 것은 알릴옥시카보닐 또는 4-니트로벤질옥시카보닐이다.

적합한 저급알킬렌의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 프로필렌 등이 포함되며, 바람직한 것은 C₁-C₄알킬렌이고 가장 바람직한 것은 메틸렌이다.

상기 R₅및 R₆의 정의에서은 추가의 헤테로원자, 바람직하게는 N원자를 함유할 수 있는 치환되거나 비치환된 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐과 같은 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 의미하며, 여기에서 바람직한 치환체로는 카바모일, (저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 시아노(저급)알킬, 아미노(저급)알킬, 카바모일옥시(저급)알킬 또는 아미노가 언급될 수 있다.

R₄에서 적합한 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭아민은 바람직하게는 카바모일, (저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 시아노(저급)알킬, 아미노(저급)알킬, 카바모일옥시(저급)알킬, 우레이도(저급)알킬, 카바모일(저급)알킬, 또는 모노- 또는 디-(저급)알킬카바모일(저급)알킬에 의해 치환되거나 비치환된 N-함유 헤테로사이클릭그룹, 특히 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피레리디닐 또는 피페라지닐을 의미한다.

본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물 중의 대표적인 예로는 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있다:

-(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-메틸카바모일에틸머캅토메틸)피롤리딘-4-일]-티오-6-[(R)-1-하이드록시에틸]- 1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산,

-(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(디메틸)카바모일에틸머캅토메틸)피롤리딘-4-일] - 티오-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산,

-(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-카바모일에틸머캅토메틸피롤리딘-4-일]-티오-6-[(R)- 1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산,

-(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-1-아세트이미도일-2-(디메틸)카바모일에틸머캅토메틸피롤리딘-4-일]-티오-6 - [(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산,

-(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-1-아세트이미도일-2-메틸카바모일에틸머캅토메틸피롤리딘-4-일]-티오-6- [(R) -1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산,

-(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-1-아세트이미도일-2-카바모일에틸머캅토메틸피롤리딘-4-일]-티오-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산,

-(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(2-카바모일피롤리디닐)카보닐에틸머캅토메틸피롤리딘-4-일]-티오-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산,

-(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-2-(하이드록시에틸피페라지닐)카보닐에틸머캅토메틸피롤리딘-4-일]-티오-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산,

-(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-2-(아미노에틸피페라지닐)카보닐에틸머토메틸피롤리딘-4-일]-티오-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산,

-(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-2-(카바모일옥시에틸피페라지닐)카보닐에틸머토메틸-4-일]-티오-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산, 및 -(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-2-(우레이도에틸피페라지닐)카보닐에틸머토메틸피롤리딘-4-일]-티오-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산,

본 발명에 따르는 일반식(I)화합물의 신규한 제조방법은 이하에 상세히 설명한다.

[공정 1]

본 발명에 따르는 방법의 공정 1 에서는 일반식(V)의 아제티디논 유도체를 일반식(III)의 피롤리딘 유도체와 축합반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 수득한다.

공정 1 에 따르는 축합반응은 바람직하게는 염기의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 수행할 수있다. 이러한 목적에 적합한 염기의 대표적인 예로는 무기염기, 예를들면 리튬, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리금속 또는 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리토금속의 수산화물, 탄산염, 중탄산염 또는 알카노에이트 (예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 나트륨아세테이트, 탄산마그네슘 또는 탄산칼슘); 또는 유기염기, 예를들면 트리에틸아민, 트리메틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민 등과 같은트리(저급)알킬아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘 등과같은 피리딘 화합물, N,N-디(저급)알킬아미노피리딘, N-(저급)알킬모르폴린 또는 N,N-디(저급)알킬벤젠아민 등이 언급될 수 있다.

이들중에서 바람직하게 사용될 수 있는 염기는 4-(N, N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 유기염기이며, 가장 바람직하게는 트리에틸아민을 사용한다. 본 반응에서 반응-불활성 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세론 등과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 용매를 단독으로 사용하거나 또는 둘이상의 용매의 혼합물로 사용한다.

본 공정 1에 따르는 축합반응 또한 바람직하게는 통상적인 축합제의 존재하에서 수행할 수있다. 이러한 목적에 적합한 축합제로는 예를들어 N, N-디에틸카보디이미드, N,N-디이소프로필카보디이미드, N, N-디사이클로헥실카보디이미드, N-사이클로헥실-N' 모르폴리노에틸카보디이미드, N-사이클로헥실-N'-(4-디에틸아미노클로헥실)카보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 등과 같은 카보디이미드 화합물; N,N'-카보닐디이미다졸, N,N'-카보닐비스(2-메틸이미다졸) 등과 같은 이미다졸 화합물; 펜타메틸렌케텐-N-사이클로헥실이민, 디페닐케텐-N-사이클로헥실이민, 디페닐케텐-N-사이클로헥실이민 등과 같은 케텐이민 화합물 등이 있으며, 가장 바람직하게는 N,N-디사이클로헥실카보디이미드를 사용한다.

공정 1의 반응온도는 0℃에서 다소 상승된 온도까지의 넓은 범위일 수 있으며, 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도에서 반응을 수행한다. 반응시간은 2 내지 6 시간, 바람직하게는 3 내지 4 시간에 좋은 결과를 나타내며, 일반식 (III)의 화합물은 일반식(V)이 화합물 1당량에 대하여 1 내지 4당량, 보다 바람직하게는 1,2당량의 비로 사용한다.

[공정 2]

본 발명에 따르는 방법중의 공정 2에서는, 상기 공정 1에서 생산된 일반식 (VI)의 화합물을 일반식 (X)의 화합물과 반응시켜 일반식 (VII)의 화합물을 제조한다.

공정 2에서 사용되는 반응물인 일반식(X)이 옥살산 유도체에서 A는 클로로, 브로모, 요오드 등의 할로겐, 또는 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 등과 같은 설포닐옥시 그룹과 같은 반응성-이탈 그룹을 나타내며, R₈은 상기에서 언급한 바와 같은 카복시 보호그룹을 나타낸다. 가장 바람직하게 이용될 수 있는 옥살산 유도체(X)는 아릴옥시옥살릴클로라이드, p-니트로벤질옥시옥살릴클로라이드 또는 옥살릴브로마이드 등과 같은 옥살릴할라이드이다.

공정 2의 반응은 바람직하게는 염기의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 수행된다. 이러한 목적에 적합한 염기의 대표적인 예로는 무기염기, 예를들면 리튬, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리금속 또는 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리토금속의 수산화물, 탄산염, 중탄산염 또는 알카노에이트(예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 나트륨아세테이트, 탄산마그네슘 또는 탄산칼슘); 또는 유기염기, 예를들면 트리에틸아민, 트리메틸아민, N, N-디이소프로필-N-에틸아민등과 같은 트리(저급)알킬아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘 등과 같은 피리딘 화합물, N, N-(저급)알킬아미노피리딘, N-(저급)알킬모르폴린 또는 N, N-디(저급)알킬벤젠아민 등이 언급될 수 있다.

이들 중에서 바람직하게 사용될 수 있는 염기는 4-(N, N-디메틸아미노)피리딘, N, N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 유기염기이며, 가장 바람직하게는 트리에틸아민을 사용한다. 본 반응에서 반응-불활성 용매로는 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 헥사메틸포스포르아미드, 디클로로에탄, 테트라하이로푸란, 에틸아세테이트, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 피리딘 등이 사용될 수 있으며, 가장 바람직하게는 아세토니트릴이나 디클로로메탄중에서 반응을 수행한다.

반응은 0℃ 내지 승온의 온도 범위에서 수행하며, 보다 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도범위에서 수행한다. 본 반응에서 일반식(X)의 옥살산 유도체는 일반식(VI)의 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 4당량, 바람직하게는 1.6 내지 1.8당량의 비로 사용된다.

[공정 3]

본 발명에 따르는 방법의 공정 3에서는 우선 제 1 단계에서, 공정 2에서 제조된 일반식(VII)의 화합물을 일반식(XI)의 포스파이트 화합물과 반응시켜 일반식(VIIIa)의 화합물을 수득하고, 계속해서 제 2 단계에서는 일반식(VIIIa)의 화합물을 분자내 위티히반응(intramolecular Wittig reaction)에 따라 폐환시켜 일반식(VIIIb)의 화합물을 수득한다.

공정 3의 제1 단계 반응에서 일반식(XI)의 포스파이트 유도체로는 바람직하게는 트리에틸포스파이트 또는 트리페닐포스파이트 등이 사용될 수 있다. 반응은 바람직하게는 반응-불활성 용매중에서 수행할 수 있다.

이러한 목적에 적합한 용매는 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 헥사메틸포스포르아미드, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 에틸아세테이트, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 피리딘, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같이 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이며, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로에탄, 클로로포름 등이 사용된다.

반응은 0℃ 내지 승온의 온도범위에서 수행할 수 있으며, 바람직하게는 80 내지 90℃의 온도에서 수행한다. 반응에서 사용된 포스파이트 유도체(XI)의 양은 일반식(VII)의 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1.4 내지 1.5 당량이다.

제 1 단계 반응이 끝난 후에 생성된 화합물(VIIIa)는 제 2 단계에서, 바람직하게는 중간체로서 분리하지 않고 그대로 동일반응계내에서 분자내폐환시켜 일반식(VIIIb)의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 반응-불활성 유기용매중에서 수행할 수 있으며, 적합한 유기용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등이 언급될 수 있다. 본 반응은 가온하에서, 바람직하게는 80 내지 110℃의 온도에서 1 내지 5시간 동안, 바람직하게는 1 내지 2시간 동안 수행한다.

본 공정 3의 제 2단계반응은 또한 필요에 따라 소량, 바람직하게는 촉매량의 퀴논 화합물, 예를들면 하이드로퀴논, 벤조퀴논 등을 첨가하여 촉진시킴으로써 용이하게 수행할 수도 있다. 퀴논 화합물의 첨가량을 일반적으로 1 내지 10 몰%, 바람직하게는 1 내지 3 몰% 이다.

[공정 4]

본 발명에 따르는 방법의 공정 4 에서는 공정 3에서 수득된 일반식(VIIIb)의 화합물로부터 하이드록시 보호그룹 R₇, 카복시보로그룹 R₈및 이미노 보호그룹 R₁₁을 제거함으로 일반식 (I-a)의 유리산 형태의 화합물을 제조할 수 있다. 각 보호그룹을 제거한는 구체적인 반응은 다음과 같이 수행한다.

가) 카복시 보호그룹의 제거

본 반응에서 카복시 보호그룹은 가수분해, 환원 등과 같은 통상의 방법을 이용하여 제거한다.

(i) 가수분해

카복시 보호그룹의 제거를 위한 가수분해 반응은 바람직하게는 산 또는 염기의 존재하에서 수행한다.

이러한 목적의 산 가수분해 반응에 사용될 수 있는 적합한 산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산; 및 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산이다.

이러한 산 가수분해 반응에서 트리플루오로아세트산을 사용하는 경우에는 페놀 또는 아니졸 등과 같은 양성자 포집제(cation trapping agent)를 가하여 반응을 촉진시킬 수 있다.

염기성 가수분해를 위해 적합한 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물; 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 수산화물; 칼슘하이드라이드 등과같은 알칼리 토금속 수소화물; 나트륨 하이드라이드 등과 같은 알칼리 금속 수소화물; 나트륨 메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드 등과 같은 알칼리 금속 알콕사이드; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 알칼리 금속 탄산염; 또는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등과 같은 알칼리금속 중탄산염 등이 사용될 수 있다.

이러한 가수분해 반응은 통상적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 용매, 예를들면 물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜, 테트라하이드로푸란 등의 용매의 존재하에서 수행할 수 있으며 바람직하게는 메탄올을 사용한다. 가수분해에 사용되는 산 또는 염기가 액체인 경우에는 또한 이들이 직접 용매로 작용할 수도 있다.

(ii) 환원반응

카복시 보호그룹의 제거반응에 이용할 수 있는 환원반응은 아연 또는 아연아말감과 같은 금속 또는 염화제일크롬 또는 아세트산제일크롬과 같은 크롬화합물의 염과 아세트산, 프로피온산, 염산, 황산 등과 같은 유기산 또는 무기산과의 배합물을 이용한 환원방법; 또는 스폰지상 파라듐, 파라듐블랙, 산화 팔라듐, 탄소상 팔라듐, 탄소상 수산화팔라듐, 콜로이드상 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 탄산바륨상 팔라듐 등과 같은 팔라듐 촉매, 환원 니켈, 산화니켈, 라니 니켈 등과 같은 니켈 촉매, 또는 백금 플레이드, 백금 블랙, 탄소상 백금, 콜로이드상 백금, 산화백금 등과 같은 백금 촉매와 같은 통상의 금속촉매를 사용한 촉매적 환원방법에 따라 수행할 수 있다. 이러한 환원방법중에서는 산화팔라듐 또는 탄소상 팔라듐을 사용하는 촉매적 환원방법이 가장 바람직하다. 이 촉매반응을 적용하는 경우에 반응은 바람직하게는 중성 조건하에서 수행한다.

본 환원반응은 반응에 악영향을 미치지 않는 용매중에서 편리하게 사용할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 용매로는 예를들어 물 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올등과 같은 앞콜, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세트산, 인산염 완충용액 등의 용매를 단독으로 또는 혼합물로서 사용할 수 있으며, 이중에서 물과 에탄올의 혼합용매 또는 물과 테트라하이드로푸란의 혼합용매가 가장 바람직하다. 이 반응에서 바람직한 반응온도는 0℃ 내지 30℃범위이며, 가장 바람직하게는 20℃에서 30℃범위이고, 반응시간은 0.5시간 내지 4시간이며, 가장 바람직하게는 2시간 내지 3시간이다. 이때 사용되는 촉매의 양은 일반적으로 일반식(VIIb)의 화합물 1 당량 당, 0.01 내지 1몰 당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.5몰 당량이며, 수소압력은 1에서 4기압이고, 바람직하게는 3 내지 4 기압이다.

카복시 보호그룹이 알릴인 경우에는 팔라듐 화합물의 존재하에서 가수소분해 반응을 수행함으로 탈보호 시킬 수 있다. 이러한 탈보호반응에 사용될 수 있는 대표적인 팔라듐 화합물에는 탄소상 팔라듐, 탄소상 수산화팔라듐, 염화팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(디벤질리데닐아세톤)팔라듐(0), 디[(1,2-비스디페닐포스피노)에탄]팔라듐(0), 테트라키스(트리페닐포스파이트)팔라듐(0), 테트라키스(트리에틸포스파이트)팔라듐(0)등이 있다. 이 반응은 바람직하게는 동일반응계내에서 생성되는 알릴그룹에 대한 스카빈저(scarvenger)의 존재하에서 수행할 수 있다.

이러한 목적에 적합하게 사용되는 스카빈저에는 예를들어 모르폴린, N-메틸아닐린 등과 같은 아민; 디메돈, 벤조아세테이트, 2-메틸-3-옥소발레르산과 같은 활성 메틸렌 화합물; a-테트라하이드로피라닐옥시벤질시아나이드와 같은 시아노히드린 화합물; 포름산, 아세트산, 암모늄포르메이트, 나트륨아세테이트와 같은 (저급)알카노산, N-하이드록시석신이미드 등이 언급될 수 있다. 이 반응은 또한 부틸아민, 트리에틸아민등의 저급 알킬아민; 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 수행할 수 있다.

이 반응에서 팔라듐-리간드 복합체가 사용되는 경우에, 반응은 상응하는 리간드, 예를들면 트리페닐포스핀, 트리페닐포스파이트, 트리에틸포스파이트 등의 존재하에서 바람직하게 수행할 수 있다. 이 반응은 통상적으로 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에틸아세테이트 등과 같은 반응-불활성 용매중에서 수행한다. 반응온도는 상당히 넓은 범위에서 변화시킬 수 있으며, 일반적으로는 반응을 냉각 내지 가온하에서, 보다 바람직하게는 25 내지 30℃에서 1 내지 2 시간 동안 수행한다.

보호그룹 제거반응은 제거하여야 하는 카복시 보호그룹의 종류에 따라 적절한 환원제를 선택하여 수행할 수 있다.

나) 이미노 보호그룹의 제거

본 공정에서는 카복시 보호그룹의 제거와 동시에, 별도로 분리함없이 이미노 보호그룹(R₁₁)을 제거할 수 있다. 이미노 보호그룹의 제거를 위한 본 반응은 일반적으로 가수분해, 환원반응 등과 같은 통상적인 방법에 의해서 수행한다. 이러한 목적에 이용되는 가수분해 및 환원반응 조건(반응온도, 용매 등)은 상기(가)에서 카복시 보호그룹의 제거를 위한 방법과 관련하여 설명된 것과 동일하다. 본 공정에서는 중간생성물을 분리하지 않고 동일 반응계 내에서 그대로 반응을 수행한다.

다) 하이록시 보호그룹의 제거

하이드록시 보호그룹을 제거하기 위한 반응은 통상적인 가수분해나 환원반응과 같은 편리한 방법에 의해서 수행된다. 가수분해나 환원반응의 방법과 사용되는 용매 및 반응조건은 상기(가)의 카복시 보호그룹 제거반응과 관련하여 설명한 바와 동일하다. 하이드록시 보호그룹이 트리(저급)알킬실릴인 경우에 이 반응은 테트라(저급)알킬암모늄플루오라이드 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.3 당량의 존재하에서 수행하며, 특히 바람직하게는 테트라부틸암모늄플루오라이드의 존재하에서 수행한다. 상기의 반응은 또한 0 내지 40℃의 온도, 바람직하게는 0 내지 5℃의 온도에서 2 내지 3시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.

상기의 공정 1 내지 4에의해 수득된 본 발명에 따르는 일반식(I-a)화합물은 통상적인 방법, 예를들면 추출, 침전, 분별결정화, 재결정화, 칼럼 크로마토그래피 등의 방법에 의해 분리 정제함으로써 후처리 할 수 있다.

[공정 5]

본 발명에 따르는 방법의 공정 5에서는, 상기 공정 4에서 제조된 R₃가 수소인 일반식(I)의 화합물, 즉 일반식 (I-a)의 화합물을 저급알칸이미도일 그룹 도입제와 반응시킴으로 R₃가 저급알칸이미도일 그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 즉 상기 일반식(I-b)의 화합물을 제조한다.

공정 5에서 적합한 저급알칸이미도일 그룹 도입제로는 일반식 (I-a)화합물에 저급알칸이미도일 그룹을 도입시킬 수 있는 화합물이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 이러한 저급 저급알칸이미도일 그룹 도입제의 구체적인 예로는 메틸포름이미데이트, 에틸포름이미데이트, 메틸아세트이미데이트, 에틸아세트이미데이트, 에틸프로피온이미데이트, 메틸부티르이미데이트, 에틸이소발레르이미데이트, 에틸렌펜탄이미데이트, 에틸헥산이미데이트와 같은 저급 앞킬(저급)알칸이미데이트; 포름이미도일클로라이드, 포름이미도일브로마이드, 아세트이미도일클로라이드, 이세트이미도일브로마이드, 프로피온이미도일브로마이드, 부티르이미도일클로라이드, 이소발레르이미도일클로라이드, 펜탄이미도일클로라이드, 헥산이미도일클로라이드와 같은 저급알칸이미도일할라이드가 언급될 수 있으며, 이중에서 메틸포름이미데이트 또는 메틸아세트이미데이트가 가장 바람직하다.

본 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 용매중에서 수행하며, 이러한 용매로는 예를들어 테트라하이드로푸란, 디옥산, 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합용매가 사용될 수 있다. 이들 용매중에서 가장 바람직하게 사용될 수 있는 것은 물과 에탄올의 혼합용매이다. 반응온도는 상당히 넓은 범위내에서 변화시킬 수 있으며, 일반적으로는 냉각 내지 가온하에서, 가장 바람직하게는 -10℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 0.5 내지 3시간의 반응시간, 보다 바람직하게는 1 내지 1.5시간 동안 반응을 수행하는 것이 바람직하다.

본 반응에서 저급알칸이미도일 그룹 도입제는 화합물(I-a) 1 당량에 대하여 1 내지 2 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰 당량, 특히는 1.2 몰 당량의 양으로 사용된다.

본 반응은 무기 또는 유기 염기의 존재하에, 반응에 악영향을 미치지 않는 통상의 용매중에서 수행한다. 여기에서 사용될 수 있는 무기 및 유기염기와 용매로는 공정 1과 관련하여 설명한 것이 언급될 수 있다. 이 반응에서 염기는 반응액의 pH가 약 알칼리성으로, 바람직하게는 pH 8 내지 9정도의 범위, 가장 바람직하게느 pH 8.5 내지 8.7범위를 유지하도록 하는 양으로 사용한다.

상기의 공정 1 내지 5에 의해 수득된 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물 및 그의 염은 통상의 방법, 예를들명 추출, 침전, 분별결정화, 재결정화, 칼럼크로마토그래피 등의 방법에 의해 분리 및 정제함으로써 후처리할 수 있다.

본 발명은 다음 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(메틸)카바모일에틸머캅토메틸)피롤리딘-4-일]-티오-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산의 제조

(I-1) (3S, 4S)-3-[(1R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(1R)-1-카르복시에틸]아제티딘-2-온 2.6g을 무수 아세토니트릴용액 30ml에 용해시키고 촉매량의 4-N,N-디메틸아미노피리딘과 N,N-디사이클로헥실카보디이미드 3.5g을 가하여 실온에서 교반하면서 (2S, 4S)-[CI-p-(니트로벤질옥시카보닐)-2-(메틸카바모일에틸머캅토메틸)-4-머캅토]피롤리딘 3.2g을 아세토니트릴 5ml에 용해시켜 적가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 침전물을 여과하여 제거하고 반응액에 에틸아세테이트를 가하여 희석시키고 증류수, 1N-염산용액, 5% 중탄산나트륨 및 식염수로 각각 세척하여 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔유물을 에틸아세테이트:n-헥산(1:2)을 용출제로 사용하여 칼럼크로마토그래피시켜 목적물인 (3S, 4S)-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[2-(1-p-니트로벤질옥시카보닐)-2-(2-메틸카바모일에틸머캅토메틸)-피로리딘-4-일-티오-(R)-카복시에틸]아제티딘-2-온 4.9g을 수득하였다.

IR(닛트)㎝^-1: 1755, 1765, 1745, 1710, 1690, 1525, 1410

NMR(CDCl₃)δ : 0.07(6H, s, CH₃×2), 0.92(9H, s), 1.10(3H, d, CH₃), 1.23(3H, d, CH₃), 2.29(1H, dd, 1H), 2.92-3.66(6H, m), 3.96(1H, dd), 4.20(2H, m), 7.4-8.20(4H, d, J=8Hz)

(I-2) 무수 디클로로메탄 35ml에 실시예 (I-1)에서 제조된 화합물 2.5g을 빙냉하에서 교반하면서 가하고, p-니트로벤질옥시옥살릴클로라이드 4g 및 디이소프로필에틸아민 2.8g을 적가한 다음 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 5%염산용액과 증류수를 가하여 유기층을 세척하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피시켜 목적물인 (3S, 4S)-1-[N-p-니트로벤질옥실카보닐옥시]-3(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-[2-(1-니트로벤질옥시카보닐)-2-(2-메틸카바모일에틸머캅토메틸)-피롤리닌-4일티오-(R)-카복시에틸]아제티딘-2-온 2.59g을 수득하였다.

IR(닛트)㎝^-1: 1765-1755, 1745, 1715-1700, 1710, 1680, 1610, 1580

NMR(CDCl₃)δ : 0.07(6H, s, CH₃×2), 0.89(9H, s), 1.1(3H, d, CH₃), 1.28(3H, d, CH₃), 2.62-2,94(4H, m), 3.40-3.45(2H, dd, T=7Hz), 4.82-5.50(5H, m), 7.4-7.70(dd, 4H), 8, 25(4H,dd, J=8Hz) (I-3) 무수 벤젠 20ml에 실시예 (I-2)에서 제조된 화합물 2.1g과 트리에틸포스파이트3.5g을 적가하고 2 내지 2.5 시간 동안 교반하에 환류시킨 다음, 감압하에 농축시켜 반응용매를 완전히 제거하였다.

잔유물에 무수 톨루엔 15ml를 가하여 용해시킨 다음 질소기류하에서 촉매량의 하이드로퀴논을 가하고 2시간 동안 가열하에 환류시켰다. 반응용액을 감압하에 증발시키고, 잔유물에 에틸아세테이트를 가하여 희석시키고 5%염산용액, 5%중탄산나트륨용액 및 증류수로 각각 세척한 후에 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트:n헥산(2:1)을 용출제로 사용하여 칼럼크로마토그래피시켜 목적물인 4-니트로벤질 (3S, 4S, 6S)-2-[(2S, 4S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-2-메틸카바모일에틸머캅토메틸-피롤리딘-4-일]-티오-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시에틸)]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실레이트 1.2g을 수득하였다.

IR(닛트)㎝^-1: 1745, 1710, 1680, 1610, 1580, 1765

NMR(CDCl₃)δ : 0.07(6H, s, CH₃×2), 0.09(9H, s), 1.20(3H, d, CH₃), 1.28(3H, d, CH₃), 1.80-2,15(3H, m), 2.65-3.05(2H, m), 3.39(2H, s), 3.56-3.65(5H, s), 3.85-4.50(2H, m), 5, 26(4H, S) 7.56-7.85(4H, d), 8.25-8.35(4H, d)

(I-4) 테트라하이로푸란과 물의 혼합용액 10ml(3:1v/v)에 실시예(I-3)에서 제조한 화합물 1.8g과 촉매량의 피리디늄 p-톨루엔설폰산을 가하고 빙냉하에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응용액에 0.1M 4-모르폴리노프로판설포네이트(pH=7.0)용액 5ml, 에탄올 1.8ml 및 10%탄소상 팔라듐 0.3g을 가하고 가압하에서 수소하시켰다.

2시간동안 반응시킨 후에, 촉매를 여과시켜 제거하고 여액을 디클로로메탄으로 세척하였다. 수층을 분리하여 폴리머 크로마토그래피(CHP-20, 용출제 5%아세톤-물)를 이용하여 정제하고 용출액을 동결건조시켜 표제화합물 650mg을 수득하였다.

융 점 : 167-169.5℃ (분해)

UV λ max : 298.5nm

IR(KBR)㎝^-1: 1765, 1715-1690, 1580, 1510

NMR(D₂O) δ : 1.26(3H, d, J=8Hz), 1.33-1.42(3H, d, J=8Hz), 2.17-2.58(4H, m), 2.68-3.01(3H, m)

(I-5) 증류수 30ml에 실시예 (I-4)에서 제조한 화합물 650mg과 에틸아세트이미데이트 하이드로클로라이드1.4g을 가하고 빙냉하에 교반하면서 10% 탄산칼륨용액을 가하여 pH를 8.4 내지 8.6으로 조절하였다. 반응이 종결된 후에 1N 염산용액을 가하여 pH를 7.0으로 조절하고 에틸아세테이트를 가하여 수층을 세척하였다. 수층을 폴리머 크로마토그래피 (CHP-20, 용출제 5% MeOH-물)시키고, 용출액을 동결건조시켜 목적물인 (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-1-아세트이미도일-2-(메틸카바모일에틸머캅토메틸)-피롤리딘-4-일]-티오-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산 370mg을 수득하였다.

IR(KBR)㎝^-1: 1800-1720

NMR(D₂0)δ : 1.27(6H, t, J=7.4Hz), 2.23-2.80(6H, m)

[실시예 11]

(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(디메틸카바모일에틸머캅토메틸)-피롤리딘-4-일]-티오-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산의 제조

(11-I) 실시예 (I-1)에서와 동일한 방법에 따라 (3S, 4S)-3-[(1R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)]-4-[1R-1-카복시에틸]아제티딘-2-온 3g과 (2S, 4S)-[1-p-(니트로벤질옥시카보닐)-2-(디메틸카바모일에틸머캅토메틸)-4-머캅토]피롤리딘 3.69g을 사용하여 목적물인 (3S, 4S)-3[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시메틸]-4-[2-(1-p-니트로벤질옥시카보닐)-2-(2-디메틸카바모일에틸머캅토메틸)피롤리닌-4-일]티오-(R)-카복시에틸]-아제티딘-2-온 7.64g을 수득하였다.

IR(닛트)㎝^-1: 1770-1765, 1750-1745, 1700, 1690, 1610, 1580

NMR(CDCl₃)δ : 0.07-0.08(6H, s, CH₃×2), 0.09(9H, s), 1.10(3H, d, CH₃), 1.25(3H, d, CH₃), 2.21(1H, dd, 1H, J=9Hz), 2.98-3.01(H, d, J=7Hz), 3.29-3.45(4H, m), 3.96(1H, d, J=8Hz), 4.25(2H, m), 7.5-8.20(4H, dd, J=8Hz)

(11-2) 실시예 (I-2)에서와 동일한 방법에 따라 실시예 (II-1)에서 제조한 화합물 5.4g으로부터 목적물인 (3S, 4S)-1-[N-p-니트로벤질옥시카보닐]-3-[(R) 1 - (t-부틸디메틸실리옥시에틸)-4-[2-(1-p-니트로벤질옥시카보닐)-2-(2-디메틸카바모일에틸머캅토메틸)피롤리딘-4-일티오-(R)-카복시에틸]아제티딘-2-온 6.4g을 수득하였다.

IR(닛트)㎝^-1: 1765, 1755-1745, 1710, 1680-1600, 1580, 1510

NMR(CDCl₃)δ : 0.07(6H, s, CH₃×2), 0.09(9H, s), 1.05-1.28(3H, d, CH₃×2), 2.69-3.02(8H, m), 3.35-3,40(3H, m), 4.82-5.20(4H, d, J=8Hz), 7.5-7.70(4H, d, J=8Hz), 8.25-8.50(4H, d, J=8Hz)

(II-3) 실시예 (I-3)에서와 동일한 방법에 따라 실시예 (II-2)에서 제조한 화합물 3.8g 으로부터 목적물인 4-니트로벤질(1R, 5S, 6S)2-[(2S, 4S)-1-p-(니트로벤질옥시카보닐)-2-(디메틸카바모일에틸머캅토메틸)피롤리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실레이트 3.3g을 수득하였다.

IR(닛트)㎝^-1: 1765, 1745, 1710, 1680-1610

NMR(CDCl₃)δ : 0.07(6H, s, CH3×2), 0.09(9H, s), 1.20(3H, d, CH₃), 1.25(3H, d, CH₃), 1.85-2.1(2H, m), 2.25-2.95(6H, m), 3.25-2.89(4H, m), 4.25-5.10(4H, s), 7.25-7.65(4H, d, J=8Hz), 8.30-8.45(4H, d, J=8Hz)

(II-4) 실시예 (I-4)에서와 동일 방법에 따라 실시예(II-2)에서 제조한 화합물 1.8g으로부터 목적물인 표제화합물 650mg을 수득하였다.

융 점 : 168-171℃ (분해)

UV λ max : 298.2nm

IR(KBR)㎝^-1: 1765, 1750, 1580, 1390

NMR(D₂O) δ : 1.20(3H, dd, J=8Hz), 1.28(3H, d, J=8Hz), 1.40-2.11(2H, m), 2.59-3.95(6H, m)

[실시예 III]

(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-카바모일에틸머캅토메틸피롤리딘-4-일]-티오-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산의 제조

(III-1) 실시예 (I-1)에서와 동일한 방법에 따라 (3S, 4S)-3[(1R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(R)-1-카복시에틸]-아제티딘-2-온 2.6g과 (2S, 4S)-[1-p-(니트로벤질옥시카보닐)-2-(카바모일에틸머캅토메틸)-4-머캅토]피롤리딘 3.8g을 사용하여 목적물인 (3S, 4S)-3[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시메틸]-4-[2-1-p-니트로벤질옥시카보닐)-2-(카바모일에틸머캅토메틸)피롤리딘-4-일티오(R)-카복시에틸]-아제티딘-2-온 5.3g을 수득하였다.

IR(닛트)㎝^-1: 1765, 1750, 1690-1610, 1580

NMR(CDCl₃)δ : 0.07(6H, s, CH₃×2), 0.09(9H, s), 1.21(3H, d, J=7Hz), 1.25(3H, d, J=7Hz), 2.15-2.25(2H, dd, J=8Hz), 3.59-3.95(4H, m), 4.25(2H, m), 7.45-8.10(4H, dd, J=8Hz)

(III-2) 실시예 (I-2)에서와 동일한 방법에 따라 실시예 (III-1)에서 제조한 화합물 4.8g 으로부터 목적물인 (3S, 4S)-1-[N-니트로벤질옥시카보닐]-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[2-(1-p-니트로벤질옥시카보닐)-2(카바모일에틸머캅토메틸)피롤리딘-4-일]티오-(R)-카복시에틸]-아제티딘-2-온 2.6g을 수득하였다.

IR(닛트)㎝^-1: 1760-1740, 1700, 1680, 1640

NMR(CDCl₃)δ : 0.08(6H, s, CH₃×2), 0.09(9H, s), 1.20(3H, d, 8Hz), 1.25(3H, d, J=8Hz), 2.50-2.95(3H, m), 3.25-3.85(6H, m), 4.36-4.80(4H, d, J=8Hz), 7.5-7.70(4H, dd, J=8Hz), 8.30-8.50(4H, dd, J=8Hz)

(II-3) 실시예 (I-3)에서와 동일한 방법에 따라 실시예 (III-2)에서 제조한 화합물 3.5g 으로부터 목적물인 4-니트로벤질(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-2-(카바모일에틸머캅토메틸)피롤리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실레이트 3.3g을 수득하였다.

IR(닛트)㎝^-1: 1775-1760, 1690-1660

NMR(CDCl₃)δ : 0.08(6H, s, CH₃×2), 0.09(9H, s), 1.26(3H, J=8Hz), 1.33(3H, d, J=8Hz), 1.70-2.15(2H, m), 2.30-2.85(2H, m), 4.50-4.83(2H, m), 4.50-4.83(4H, m), 7.40-7.66(4H, m), 8.25(6H, d, J=8Hz) (III-4) 실시예 (I-4)에서와 동일한 방법에 따라 실시예 (Ⅲ-3)에서 제조한 화합물 2g으로부터 목적물인 표제화합물 860㎎을 수득하였다.

융 점 : 162-165℃ (분해)

UV λ max : 298.2nm

IR(KBR)㎝^-1: 1765, 1715-1695, 1580

NMR(D₂O) δ : 1.26(3H, d, J=8Hz), 1.35(3H, d, J=8Hz), 2.15-2.55(4H, m), 2.65-2.95(2H, m)

(III-5) 실시에 (I-5)에서와 동일한 방법에 따라 실시예 (Ⅲ-4)에서 제조한 화합물 700㎎으로부터 목적물인 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-1-아세트이미도일-2-(카바모일에틸머캅토메틸)피롤리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-하이록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산 410㎎을 수득하였다.

IR(KBR)㎝^-1: 1775-1750

NMR(D₂O) δ : 1.27(6H, t, J=8Hz), 2.25-3.10(8H, m)

[실시예 Ⅳ]

(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-디에틸카바모일에틸머캅토메틸피롤리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산의 제조

(Ⅳ-1) 실시에(I-1)에서와 동일한 방법에 따라 (3S,4S)-3-[(1R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1R-1-카복시에틸)]아제티딘-2-온 1.6g과 (2S,4S)-[1-p-(니트로벤질옥시카보닐)-2-(디에틸카바모일에틸머캅토메틸)-4-머캅토]피롤리딘 2.1g을 사용하여 목적물인 (3S,4S)-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시메틸]-4-[2-1-p-(니트로벤질옥시카보닐)-2-(2-디에틸카바모일에틸머캅토메틸)피롤리딘-4-일]티오-(R)-카복시에틸]-아제티딘-2-온 3.5g을 수득하였다.

IR(닛트)㎝^-1: 1770-1750, 1710, 1680-1610

NMR(CDCl₃) δ : 0.08(6H, s, CH₃×2), 0.09(9H, s), 1.21(3H, d, J=8Hz), 1.25(3H, d, J=8Hz), 2.25-2.80(6H, m), 3.50-3.92(6H, m), 5.26(2H, s), 7.74-8.50(8H, dd, J=8Hz)

(Ⅳ-2) 실시예 (I-2)에서와 동일한 방법에 따라 실시예 (Ⅳ-1)에서 제조한 화합물 4g으로부터 목적물인 (3S,4S)-1-[N-p-니트로벤질옥시카보닐]-3-[(R)-(t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-[2-1-p-니트로벤질옥시카보닐)-2-(디메틸카바모일에틸머캅토메틸)피롤리딘-4-일티오-(R)-카복시에틸]아제티딘-2-온 4.7g을 수득하였다.

IR(닛트)㎝^-1: 1765, 1745, 1710, 1690

NMR(CDCl₃) δ : 0.08(6H, s, CH₃×2), 0.09(9H, s), 1.20(3H, d, J=8Hz), 1.28(3H, d, J=8Hz), 2.05-2.85(4H, m), 3.35-3.88(6H, m), 5.25-5.26(4H, dd, J=8Hz), 7.65-7.78(4H, dd, J=8Hz), 8.30-8.50(4H, dd, J=8Hz)

(Ⅳ-3) 실시예 (I-3)에서와 동일한 방법에 따라 실시예 (Ⅳ-2)에서 제조한 화합물3.8g으로부터 목적물인 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-2-(디에틸카바모일에틸머캅토메틸)피롤리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시에틸)]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실레이트 3.28g을 수득하였다.

IR(닛트)㎝^-1: 1765-1745, 1710-1680

NMR(CDCl₃) δ : 0.07(6H, s, CH₃×2), 0.09(9H, s), 1.21(3H, d, J=8Hz), 1.28(3H, d, J=8Hz), 1.17-2.05(3H, m), 2.35-2.90(4H, m), 3.30-3.85(6H, m), 4.35-4.90(4H, s), 7.25-7.77(4H, dd, J=8Hz), 8.30-8.50(4H, dd, J=8Hz)

(Ⅳ-4) 실시예 (I-4)에서와 동일한 방법에 따라 실시예 (Ⅳ-3)에서 제조한 화합물 1.8g으로부터 목적물인 표제화합물 700㎎을 수득하였다.

융점 : 177-179.5℃ (분해)

UV λ max : 297.7nm

IR(KBR)㎝^-1: 1765, 1745, 1700, 1645

NMR(CDCl₃) δ : 1.21(3H, d, J=8Hz), 1.25(3H, d, J=8Hz), 1.55-2.01(3H, m), 2.55-3.85(6H, m)

[실시예 Ⅴ]

(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(카바모일옥시에틸피페라지닐)카보닐에틸머캅토메틸피롤리딘-4-일]-티오-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산의 제조

(Ⅴ-1) 실시예 (I-1)에서와 동일한 방법에 다라 (3S,4S)-3-[(1R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-(1R-1-카복시에틸)-아제티딘-2-온 2.3g과 (2S,4S)-[1-p-(니트로벤질카보닐)-2-[(카바모일옥시에틸카바모일에틸머캅토메틸)- 4-머캅토]피롤리딘 5.3g을 사용하여 목적물인 (3S,4S)-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시메틸]-4-[2-(1-p-니트로벤질옥시카보닐)-2-(카바모일옥시에틸카보닐에틸머캅토메틸)피롤리딘-4-일]티오-(R)-카복시에틸]-아제티딘-2-온 5.7g을 수득하였다.

IR(닛트)㎝^-1: 1775-1750, 1710, 1680-1610

NMR(CDCl₃) δ : 0.07(6H, s, CH₃×2), 0.09(9H, s), 1.25(3H, d, J=8Hz), 1.50-2.21(2H, d, J=7Hz), 2.88-2.95(3H, m), 3.38-3.85(4H, m), 4.8(2H, s), 7.5-8.3(4H, dd, J=7Hz),

(Ⅴ-2) 실시예 (I-2)와 동일한 방법에 따라 실시예 (V-1)에서 제조한 화합물 3.8g으로부터 목적물인 (3S,4S)-1-[N-p-니트로벤질옥시카보닐]-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-[2-(1-p-니트로벤질옥시카보닐)-2-(2-카바모일옥시에틸피페라지닐)카보닐에틸머캅토메틸피롤리딘-4일티오-(R)-카복시에틸]아제티딘-2-온 4.0g을 수득하였다.

IR(닛트)㎝^-1: 1765-1750, 1700, 1690, 1580

NMR(CDCl₃) δ : 0.07(6H, s, CH₃×2), 0.09(9H, s), 1.25(3H, d, J=8Hz), 1.28(3H, d, J=8Hz), 2.54-3.32(6H, m), 3.35-3.92(4H, m), 4.82-5.30(4H, d, J=Hz), 7.5-7.75(4H, dd, J=8Hz), 8.50-8.55(4H, dd, J=7Hz)

(Ⅴ-3) 실시예 (I-3)과 동일한 방법에 따라 실시예 (V-2)에서 제조한 화합물 3.5g으로부터 목적물인 4-니트로벤질(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-2-(카바모일옥시에틸머캅토메틸)피롤리딘-4일티오-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시에틸)]-1-메틸-1-카바펜-2엠-3-카복실레이트 3g을 수득하였다.

IR(닛트)㎝^-1: 1770-1745, 1710, 1690-1680, 1580

NMR(CDCl₃) δ : 0.07(6H, s, CH₃×2), 0.09(9H, s), 1.28(3H, d, J=7Hz), 1.36(3H, d, J=7Hz), 1.80-2.15(1H, m), 2.30-2.70(1H, m), 2.77(3H, s), 3.10-3.75(10H, m), 3.90-4.36(4H, m), 5.12-5.60(4H, m), 7.52(2H, d, J=9Hz), 7.62(2H, d, J=9Hz), 8.20(4H, d, J=9Hz)

(V-4) 실시예 (I-4)에서와 동일한 방법에 따라 실시예 (V-3)에서 제조한 화합물 2.8g으로부터 목적물인 표제화합물 1.3g을 수득하였다.

융점 : 178-184℃ (분해)

UV λ max : 297.5nm

IR(닛트)㎝^-1: 1770-1760, 1710-1680, 1610, 1525

NMR(CDCl₃) δ : 1.20(3H, d, J=7Hz), 1.29(3H, d, J=7Hz), 1.50-2.05(2H, m), 2.37-2.96(6H, m), 3.20-3.58(8H, m)

[실시예 Ⅵ]

(1R,5S,6S)-2[(2S,4S)-2-(우레이도에틸피페라지닐)카보닐에틸머캅토메틸피롤리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실산의 제조

(Ⅵ-1) 실시예 (I-1)에서와 동일한 방법에 따라 (3S,4S)-3-[(1R-t-부틸-디메틸실릴옥시에틸)-4-(1R-1-카복시에틸)]아제티딘-2-온 3.2g과 (2S,4S)-[1-p-(니트로벤질옥시카보닐)-2-(우레이도에틸피페라지닐) 카보닐에틸머캅토메틸-4-머캅토피롤리딘 6.2g을 사용하여 목적물인 (3S,4S)-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시메틸]-4-[2- 1-p-니트로벤질옥시카보닐)-2-(우레이도에틸피페라지닐)카보닐에틸머캅토메틸피롤리딘-4-일]-티오(R)-카복시에틸]-아제티딘-2-온 7.24g을 수득하였다.

IR(닛트)㎝^-1: 1770-1750, 1710-1680, 1580

NMR(CDCl₃) δ : 0.07(6H, s, CH₃×2), 0.09(9H, s), 1.25(3H, d, J=7Hz), 1.33(3H, dd, J=7Hz), 2.50-2.56(1H, dd), 2.88-3.04(4H, m), 4.25-4.45(m, 2H), 7.50-8.30(dd, 4H, J=8Hz)

(Ⅵ-2) 실시예 (I-2)에서와 동일한 방법에 따라 실시예 (Ⅵ-1)에서 제조한 화합물 3.4g으로부터 목적물인 (3S,4S)-1-[N-p-니트로벤질옥시카보닐]-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시에틸-4-[2-(1-p-니트로벤질옥시카보닐)-2-(우레이도에틸피페라지닐)카보닐에틸머캅토메틸피콜리딘-4-일]티오-(R)-카복시에틸]아제티딘-2-온 3.6g을 수득하였다.

IR(닛트)㎝^-1: 1765-1755, 1745, 1710, 1700-1680

NMR(CDCl₃) δ : 0.07(6H, s, CH₃×2), 0.09(9H, s), 1.25(3H, d, J=7Hz), 1.30(3H, dd, J=7Hz), 2.55-3.10(10H, dd), 3.35-3.65(3H, m), 4.82-5.20(4H, d, J=8Hz), 7.50-7.65(4H, d, J=7Hz), 8.55-8.50(4H, d, J=8Hz)

(Ⅵ-3) 실시예 (I-3)에서와 동일한 방법에 따라 실시예(Ⅵ-2)에서 제조한 화합물 2.5g으로부터 목적물인 4-니트로벤질(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-2-(우레이도에틸피페라지닐)카보닐에틸머캅토메틸피롤리딘-4-일]티오-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시에틸)]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카복실레이트 2.3g을 수득하였다.

IR(닛트)㎝^-1: 1760, 1745, 1670, 1520

NMR(CDCl₃) δ : 0.09(6H, s, CH₃×2), 0.09(9H, s), 1.19(3H, d, J=7Hz), 1.32(3H, dd, J=7Hz), 2.25(3H, s), 3.35-4.15(8H, m), 5.25(4H, d, J=7Hz), 7.62-7.77(4H, d, J=7Hz), 8.18-8.25(4H, d, J=8Hz)

(Ⅵ-4) 실시예 (I-4)에서와 동일한 방법에 따라 실시예 (Ⅵ-3)에서 제조한 화합물 2.5g으로부터 목적물인 표제화합물 1.05g(수율 75%)을 수득하였다.

융점 : 192℃(분해)

UV λ max : 298.8nm

IR(KBr)㎝^-1: 1760, 1750, 1710-1690, 1590

NMR(D₂O) δ : 1.21(3H, d, J=7Hz), 1.28(3H, d, J=6Hz), 1.50-2.15(2H, m), 2.59-2.93(1H, m), 3.20-4.35(13H, m)

Claims

1) 하기 일반식(V)의 아제티디논 유도체를 일반식(Ⅲ)의 치환된 피로리딘 유도체와 반응시켜 하기일반식(Ⅵ)의 화합물을 수득하고,

2) 생성된 일반식(Ⅵ)의 화합물을 하기 일반식(X)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅶ)의 중간체를 수득하고,

3) 생성된 일반식(Ⅶ)의 중간체를 일반식(XI)의 포스파이트 유도체와 반응시켜 하기 일반식(VIIIa)의 화합물을 수득한 후에, 계속해서 동일 반응계내에서 분자내 폐환반응시킴으로써 하기 일반식(VIIIb)의 화합물을 수득하고,

4) 생성된 일반식(VIIIb)의 화합물로부터 존재하는 하이드록시 보호그룹, 카복시 보호그룹 및 이미노 보호그룹을 제거하여 하기 일반식(I-a)의 화합물을 수득하고,

5) 필요에 따라, 생성된 일반식(I-a)의 화합물을 저급알칸이미도일 그룹 도입제와 반응시켜 하기 일반식(I-b)의 화합물을 제조함을 특징으로 하여,

하기 일반식(I)의 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴 유도체를 제조하는 방법 :

상기식에서 R₁은 수소 또는 (저급)알킬이며, R₂는 수소 또는 음이온이고, R₃는 수소 또는 (저급)알칸이미도일이며,

Z는또는 R₉를 나타내고, X는 O 또는 NH를 나타내며, R₄는 각각의 경우에 일반식의 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 그룹 또는 (저급)알킬 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 아미노 또는 헤테로사이클릭아민을 나타내거나, 하이드록시(저급)알킬 또는 카바모일옥시(저급)알킬을 나타내고, R₅및 R₆는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시(저급)알킬, 시아노, 아미노, 카바모일, 카바모일(저급)알킬, 시아노(저급)알킬, 모노-또는 디-(저급)알킬카바모일, 카바모일옥시, 우레이도, 아미노(저급)알킬, 카바모일옥시(저급)알킬, 모노-또는 디-(저급)알킬카바모일-(저급)알킬, 우레이도(저급)알킬, 또는 일반식 또는의그룹을 나타내며, 여기에서은 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 치환되거나 비치환된 3-내지 6-원 헤테로사이클릭 그룹이고,

R₉는 하이드록시(저급)알킬 또는 카바모일옥시이고, R₇은 하이드록시 보호그룹의 나타내고, R₈은 카복시 보호그룹을 나타내고, R₁₀은 아릴옥시 또는 저급알콕시를 나타내며, R₁₁은 이미노 보호그룹을 나타내고, R_3a는 (저급)알칸이미도일 그룹을 나타내며, A는 반응성 이탈그룹을 나타내고, m은 1 내지 6의 정수를 나타낸다.

제1항에 있어서, 공정 1)에서 반응을 염기의 존재하여 반응-불활성 용매중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.

제2항에 있어서, 사용된 염기가 트리에틸아민임을 특징으로 하는 방법.

제2항에 있어서, 공정 1)에서 반응을 축합제의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.

제4항에 있어서, 축합제로서 N,N-디사이클로헥실카보디이미드를 사용함을 특징으로 하는 방법.

제1항에 있어서, 공정 2)에서 반응을 염기의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.

제1항에 있어서, 공정 3)에서 일반식(XI)의 포스파이트 유도체를 일반식(VII)의 화합물 1 당량에 대하여 1내지 5당량의 비로 사용함을 특징으로 하는 방법.

제1항에 있어서, 공정 3)에서 일반식 (VIIIa)의 화합물을 하이드로퀴논 및 벤조퀴논 중에서 선택된 촉매의 존재하에서 분자내폐환시켜 일반식(VIIIb)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 방법.

제1항에 있어서, 공정 4)에서 가수분해 또는 환원반응에 의해 보호그룹을 제거함을 특징으로 하는 방법.

제1항에 있어서, 공정 5)에서 저급알칸이미도일 그룹 도입제로 메틸포름이미데이트 또는 메틸아세트이미데이트를 사용함을 특징으로 하는 방법.

하기 일반식 (Ⅵ)의 화합물 :

상기식에서, R₁은 수소 또는 (저급)알킬이며,

Z는또는 R₉를 나타내고, X는 O 또는 NH를 나타내며, R₄는 각각의 경우에 일반식의 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 그룹 또는 (저급)알킬 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 이미노 또는 헤테로사이클릭아민을 나타내거나, 하이드록시(저급)알킬 또는 카바모일옥시(저급)알킬을 나타내고, R₅및 R₆는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시(저급)알킬, 시아노, 아미노, 카바모일, 카바모일(저급)알킬, 시아노(저급)알킬, 모노-또는 디-(저급)알킬카바모일, 카바모일옥시, 우레이노, 아미노(저급)알킬, 카바모일옥시(저급)알킬, 모노- 또는 디-(저급)알킬카바모일-(저급)알킬, 우레이도(저급)알킬, 또는 일반식또는의 그룹을 나타내며, 여기에서은 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 치환되거나 비치환된 3-내지 6-원 헤테로사이클릭 그룹이고, R₉는 하이드록시(저급)알킬 또는 카바모일옥시이며, R₇은 하이드록시 보호그룹을 나타내고, R₁₁은 이미노 보호그룹을 나타내며, m은 1 내지 6의 정수를 나타낸다.

하기 일반식(Ⅶ)의 화합물:

상기식에서, R₁은 수소 또는 (저급)알킬이며,

Z는또는 R₉를 나타내고, X는 O 또는 NH를 나타내며, R₄는 각각의 경우에 일반식의 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 그룹 또는 (저급)알킬 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 아미노 또는 헤테로사이클릭아민을 나타내거나, 하이드록시(저급)알킬 또는 카바모일옥시(저급)알킬을 나타내고, R₅및 R₆는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시(저급)알킬, 시아노, 아미노, 카바모일, 카바모일(저급)알킬, 시아노(저급)알킬, 모노-또는 디-(저급)알킬카바모일, 카바모일옥시, 우레이도, 아미노(저급)알킬, 카바모일옥시(저급)알킬, 모노-또는 디-(저급)알킬카바모일 -(저급)알킬, 우레이도(저급)알킬, 또는 일반식또는의 그룹을 나타내며, 여기에서은 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 치환되거나 비치환된 3-내지 6-원 헤테로사이클릭 그룹이고,

R₉는 하이드록시(저급)알킬 또는 카바모일옥시이며, R₇은 하이드록시 보호그룹을 나타내고, R₈은 카복시 보호그룹을 나타내며, R₁₁은 이미노 보호그룹을 나타내고, m은 1 내지 6의 정수를 나타낸다.

하기 일반식 (VIIIa)의 화합물 :

상기식에서, R₁은 수소 또는 (저급)알킬이며,

Z는또는 R₉를 나타내고, X는 O 또는 NH를 나타내며, R₄는 각각의 경우에 일반식의 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 그룹 또는 (저급)알킬 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 아미노 또는 헤테로사이클릭아민을 나타내거나, 하이드록시(저급)알킬 또는 카바모일옥시(저급)알킬을 나타내고, R₅및 R₆는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시(저급)알킬, 시아노, 아미노, 카바모일, 카바모일(저급)알킬, 시아노(저급)알킬, 모노-또는 디-(저급)알킬카바모일, 카바모일옥시, 우레이도, 아미노(저급)알킬, 카바모일옥시(저급)알킬, 모노-또는 디-(저급)알킬카바모일 -(저급)알킬, 우레이도(저급)알킬, 또는 일반식또는의 그룹을 나타내며, 여기에서은 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 치환되거나 비치환된 3-내지 6-원 헤테로사이클릭 그룹이고, R₉는 하이드록시(저급)알킬 또는 카바모일옥시이며, R₇은 하이드록시 보호그룹을 나타내고, R₈은 카복시 보호그룹을 나타내며, R₁₀은 이미노 보호그룹을 나타내고, m은 1 내지 6의 정수를 나타낸다.