KR0128855B1 - 딜티아젬의 서방출성 펠렛제형의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 질티아젬 및/또는 염산딜티아젬(이하, 딜티아젬이라 청함)을 함유하며, 1일 1회 복용이 가능한 멤브레인 코팅(membrane coating)된 펠렛(pellet)형의 약제학적 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 즉, 특이한 조성을 갖는 수계 멤브레인 코팅으로 일반적인 유기용매 코팅과 유사한 방출조절능을 갖는 딜티아젬 서방형펠렛을 제조하는 유용한 방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]

딜티아젬의 서방출성 펠렛제형의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 딜티아젬 및/또는 염산딜티아젬(이하, 딜티아젬이라 칭함)을 함유하며, 1일 1회 복용이 가능한 멤브레인 코팅(membrane coating)된 펠렛(pellet)형의 약제학적 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 즉, 특이한 조성을 갖는 수계 멤브레인 코팅으로 일반적인 유기용매 코팅과 유사한 방출조절능을 갖는 딜티아젬 서방형펠렛을 제조하는 유용한 방법에 관한 것이다.

[기술적 배경 및 종래의 문제점]

딜티아젬은 벤조티아제핀 유도체로서 평활근과 심장근에서 칼슘의 유입을 억제하는 칼슘의 유입을 억제하는 칼슘길향작용제로서 베라파밀, 니페디핀, 니카르디핀과 동일 부류의 약물이나 관상동맥확장에 있어 더욱 유효한 약물로서 주로 만성심장질환, 협심증, 고혈압 등에 유효한 약물로 알려져 있다. 실제 무약에 있어 일일 투여량은 경증일 경우 90mg부터 중증일 경우 360mg까지 증량하여 투여하고 있는 것으로 보고되고 있다. 그러나, 혈중 반감기가 약 3내지 5시간으로 짧아 일일 3-4회 투여가 이루어지고 있다. 그래서 최근에는 1일 2회, 1일 1회 투여용으로 서방형 제형이 개발되고 있다. 그러나, 종래의 멤브레인 코팅에서는 불수용성 고분자를 용해시키기 위해 유기용매를 사용하고 있는데 이는 잔류 용매의 제거 문제와 환경오염의 유발, 용매회수비용의 증가 등 그 문제점이 날로 커져가고 있는 현실이다. 이에 독일 룀 파르마사(Rhoem Pharma)에서 불수용성인 고분자인 아크릴산 공중합체를 물에 분산시킨 형태인 유드라짓(Eudragit)이 최근 코팅물질로 많이 이용되고 있다. 하지만, 24시간 동안 방출이 조절되어야 하는 1일1회 복용제제를 제조하기 위해서는 유드라짓 단독으로는 곤란하여 불수용성 고분자인 에틸셀룰로즈, 셀룰로즈아세테이트, 폴리비닐클로라이드 등을 유기용매상에서 혼합하여 사용하고 있는 실정이다.

미합중국특허 제 4,894,240호, 제 5,002,776호, 5,229,135호, 유럽특허공개 제 514814호 등에서는 딜티아젬을 24시간 지속성으로 1일1회 복용제제에 대한 조성과 제조방법에 대해 기술되어 있다. 여기서 보면, 멤브레인 코팅이 주요 기술로 되어 있는데 유기용매에 불수용성 고분자를 용해 또는 분산시켜 방출조절이 가능한 제형으로 만들고 있다. 따라서 본 발명에서는 방출조절용 멤브레인 코팅에 유기용매를 전혀 사용하지 않고 수계 코팅으로 24시간동안 방출조절이 가능한 딜티아젬 서방출성 펠렛제형을 제조하는 데 있어 그 조성과 제조방법에 대해 제시한다. 즉, 멤브레인 코팅의 성능은 용출시험을 통해 판별되는데 본 발명에서는 1시간 내에 20% 이하, 2시간에 30% 이하, 4시간에 45% 이하, 6시간에 60% 이하, 12시간에 80-95%, 24시간에 95% 이상의 용출특성을 갖는 제형으로 제조하였다.

그리고, 24시간 지속성의 제형의 제조에서 멤브레인 코팅을 하여 확산에 의해 약물이 소량씩 지속적으로 방출되는 구성을 갖도록 하는데 이 경우 초기(2시간 이내)약물 방출량이 낮은 경우가 나타나는데 이는 대부분의 멤브레인 코팅이 일정 이상의 수분을 흡수하고 난 후에 1차 또는 0차 반응식의 용출곡선을 그리는 특징이 있기 때문이다. 따라서, 초기 혈중농도를 고려하여 속방성 펠렛을 10-25중량% 첨가하여 캅셀에 충전하는 방법이 많이 이용 되고 있다. 본 펠렛제형은 대부분의 경우 캅셀 내에 충전한 캅셀제의 형상이 최종 제품으로 본 서방 펠렛의 경우 0호캅셀에 충전하여 캅셀당 딜티아젬 함유량이 180mg 또는 300mg으로 되게 투입되는 모든 첨가제의 함량균형을 맞춘다.

따라서, 본 발명에서도 초기 용출량 증가를 위해 속방성 펠렛을 전체량의 10-20%를 첨가할 수도 있다. 한편, 딜티아젬의 함량을 보면 증상의 경중에 따라 일일 360mg 제형까지 제조되고 있으나 국내에는 현재 180mg 서방펠렛이 최고 함량으로 시판되고 있으나 중증의 고혈압 등에는 1일 300mg 제형이 우수한 효과가 있다는 연구가 「심장혈관 약리학지」[Jourmal of Cardivoascular Pharmacology, 16(1), 38-45(1990)]에 발표되어 있다. 따라서, 본 발명에서도 딜티아젬 함량을 180mg과 300mg으로 만들어 용출시험을 통해 24시간 지속 정도를 판별하고 있다.

본 발명의 목적은 딜티아젬을 서방성 펠렛제형으로 함으로써 협심증 및 고혈압과 같은 장기치료가 요구되는 환자로 하여금 1일 1회 복용으로도 충분한 약효를 유지할 수 있는 신규 서방성 펠렛을 제조하는 것이다. 여기서 기존의 유기용매 코팅법이 아닌 수계 코팅법에 의해 동일한 효과의 멤브레인 코팅을 실시하는 조성과 그 방법에 관한 것이다.

본 발명은 딜티아젬을 일정량 함유한 딜티아젬 함유 펠렛을 만들고 그 주위를 수계코팅법으로 멤브레인 코팅을 함으로써 24시간 방출 조절이 가능한 서방형 펠렛을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 딜티아젬 함유 펠렛을 제조하기 위하여 유동층 과립제조기, 재래식 코팅팬을 사용하는데, 본 발명에서는 주로 유동층 과립제조기를 이용하고 있다. 제조방법을 보면 우선 슈가 시드(sugar seed)에 딜티아젬과 부형제, 습윤효과와 겔 형성정도가 큰 수용성 고분자를 볼 밀(ball mill) 내에서 분쇄와 균일 혼합을 한 분말을 결합액으로 수용성 고분자 용액을 사용하여 딜티아젬 함유 펠렛을 제조한다. 여기서 사용가능한 부형제로는 약학적으로 유용한 락토스, 덱스토로스, 만니톨, 소르비톨 등의 수용성 부형제와 미세결정셀룰로스, 탄산칼슘, 인산칼슘 등의 비수용성 부형제인데, 이들 중 하나 또는 둘 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. 그리고 습윤과 겔 효과가 큰 고분자로는 소디움알지네이트(Sodium, Alginate), 카보폴(Carbopol), 카라야검(Karaya Gum)등이 사용되는데 이들은 수분과 접촉해 약물이 멤브레인을 통해 빠져나갈 때 겔을 형성하여 한꺼번에 나가는 것을 방지하며 24시간 동안 펠렛이 안정한 형상을 유지할 수 있게 하기 위해 첨가한다. 그리고 결합제로 사용되는 수용성 고분자로는 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히도록시에틸셀룰로스 또는 이들의 혼합물이 적합하여 결합제의 농도는 4-15중량%가 유용하다. 그리고 여기서 가장 적합한 것은 히드록시프로필셀룰로스이다.

상기의 딜티아젬 함유 펠렛의 함량비율을 보면 주약물인 딜티아젬이 40-80중량%의 양이고 슈가 시드는 15-30중량%가 적합하고 부형제의 경우 30중량% 이내에서 목표 약물량에 따라 변동이 있을 수 있고 습윤과 겔 효과를 위한 수용성 고분자로는 4-15중량%가 유용하며 결합제의 경우 물에 용해시켜 5내지 15중량%로 하여 분무시키는데 그 사용량은 고분자함량으로 5-10중량%이다.

상기의 함량비율은 유동층 과립기 내에서 슈가 시드에 결합액을 분무시키며 약물, 부형제, 습윤 및 겔 효과 고분자의 혼합 분말을 효율적으로 딜티아젬 함유 페렛으로 제조하기 위하여 실험적으로 설정된 수치이다. 하지만 습윤 및 겔 효과 고분자의 경우 그 함량비율이 약물 함량에 대해 5-20중량%가 상기에 설명한 효과가 가장 큰 것으로 나타났으며 부형제의 경우는 최종 펠렛의 약물량을 180mg, 300mg으로 설정하기 위해 가감될 수 있는 양이다. 그리고 딜티아젬 함유 펠렛이 제조되면 수분 함량이 2% 이하까지 건조를 시킨 후 본 발명의 주특징인 수계 멤브레인 코팅을 실시한다.

여기에 사용되는 고분자로는 독일 룀 파르마사의 아크릴산 공중합체인 유드라짓 RS30D, 유드라짓 NE30D, 유드라짓 RL30D 등의 수분산된 고분자나 일본 신-에쑤사(Shin-Etsu)의 히드록시프로필메틸셀룰로스 수용해 처리된 메톨로스 에스알(Metolose SR) 등의 수계 코팅이 가능한 고분자들이다. 그러나, 앞서 언급한 바와 같이 유드라짓 또는 메톨로스류는 단독 또는 둘 이상의 혼합사용을 하여도 통상적인 두께(50-80㎛ 직경)로 코팅을 할 경우 8시간 내에 100% 용출이 일어난다. 더구나 딜티아젬과 같이 물에 잘 녹는 약물의 경우에는 6시간을 유지하는 것도 어렵다. 그리고 용출이 시작되는 시간과 끝나는 시간의 사이인 유지시간이 3 내지 5시간에 불과하여 24시간 방출을 조절하기는 곤란하다. 이 문제 때문에 대부분의 경우 유기용매 내에서 불수용성 고분자를 일정량 혼합하여 멤브레인 코팅을 하고 있다.

그러나 본 발명에서는 유화제를 사용하여 지방산을 물에 균일하게 분산시킨 것을 유드라짓 또는 메톨로스에 첨가하여 멤브레인 코팅을 하여 24시간 지속성을 갖는 새로운 제형을 개발하고 있다. 여기에 사용되는 지방산으로는 스테라아린산, 팔미틴산, 라우르산, 엘레오스테아린산과 같은 지방산이 적합하고 바람직하게는 스테아린산이다. 그리고 유화제로는 천연유화제를 사용하는데 이는 일반적인 합성 유화제를 사용할 경우 조제 중 혹은 보존중에 화학적반응이 일어날 가능성이 있고 특히 코팅액으로 혼합을 할 때 안정성이 크게 떨어져 코팅액의 침전과 같은 현상이 일어날 수 있기 때문에 아라비아 고무, 젤라틴, 래시틴, 콜레스테롤 등의 천연유화제가 사용되고 가장 적합하기로는 아라비아 고무이다.

코팅액 조제 순서는 우선 스테아린산과 아라비아 고무를 10:1에서 10:4의 비율로 섞어 적당한 용기 내에서 30분간 연화시킨 후 여기에 물을 소량 부어 10분간 다시 연화시킨다. 이것을 스테아린산과 아라비아 고무의 물리적 결합력을 증가시키기 위해 동결건조를 시킨다. 동결건조를 한 후 여기에 물을 부어 10내지 20% 고형분이 되게 한 다음 혼합기 내에서 균일 분산을 시킨다. 이것을 일정량의 유드라짓 또는 메톨로스와 혼합을 하여 코팅을 한다. 여기서 유드라짓 또는 메톨로스의 고형분에 대한 스테라인산의 비율은 30% 이내로 사용하는 것이 바람직한데 더욱 적합하기로는 10내지 20중량%이다. 이것은 스테아린산이 유드라짓 또는 메톨로스의 30%이상이 되면 코팅 필름의 표면이 불균일하고 부스러지는 단점이 있어 효과적인 코팅이 어려워진다. 따라서, 80㎛정도의 필름으로 만들어 표면상태를 관찰해본 결과 스테아린산이 유드라짓 또는 메톨로스의 30%이내의 범위에서는 필름의 일반적인 성상에 큰 영향이 없고 표면도 거의 균일한 상태로 되어 딜티아젬 함유 펠렛의 코팅용으로 적합하였다.

그리고, 딜티아젬 함유 펠렛에 대한 멤브레인 코팅의 정도는 펠렛의 함량당 20 내지 30 중량%의 고형분으로 코팅하는 것이 적합하고 이 때의 코팅 두께는 60내지 100㎛로 나타났다. 실제 30%이상의 코팅에서는 용출후 3시간이 지나야 확산에 의한 용출이 나타났고 유지시간에 있어서 더 이상의 증가가 없기에 상기의 범위가 정해졌다. 그리고 추기 방출량을 증가시키기 위한 속방성 펠렛으로는 멤브레인 코팅전의 딜티아젬 함유 펠렛을 10 내지 20중량% 첨가한다.

본 발명의 내용을 구체화하기 위하여 다음의 실시예와 비교예를 서술한다.

[실시예 1]

딜티아젬 1.8㎏, 락토스 0.8㎏, 소디움알지네이트 0.4㎏을 균일하게 분쇄 및 혼합을 하여 50메쉬 표준망체를 통과시킨 후 그 분말을 슈가 시드(0.5-0.71㎜) 0.7㎏에 유동층과립제조기상에서 5% 히드록시프로필셀룰로스 수용액을 결합액으로 하여 딜티아젬 함유 펠렛을 제조한다. 다음, 멤브레인 코팅은 유드라짓 RS30D 670g, 스테아린산 20g, 아라비아고무 4g, 탈크 60g, 소디움라우릴설페이트 10g의 비율로 고형분함량이 20%가 되게 액을 제조한다. 여기서 상기한 방법으로 스테아린산과 아라비아고무를 유화 및 동결건조, 혼합분산을 실시한 후 유드라짓과 기타 첨가물을 섞고 고형분의 함량이 20%가 되게 물로 희석하면 1470g의 코팅액으로 제조된다. 이것을 딜티아젬 함유 펠렛 1.0㎏에 코팅을 하면 최종 펠렛이 제조된다. 본 발명의 서방성 펠렛은 시험관내에서 용출시험을 통해 시간에 대한 약물의 용출량을 알 수 있다.

용출시험의 조건: USP XXI 패들(paddle)법, 100rpm, 37O℃

0.05M-KCL용액(pH 7.0)

시간 용출량

1시간 4.1%

2시간 9.8%

3시간 18.5%

4시간 27.3%

6시간 49.6%

12시간 82.3%

16시간 93.2%

24시간 100.1%

[실시예]

딜티아젬 3.9㎏, 소디움알지네이트 0.3㎏을 균일하게 분쇄 및 혼합을 하여 50메쉬 표준망체를 통과시킨 후 그 분말을 슈가 시드(0.35-0.5㎜) 0.4㎏에 유동층과립제조기상에서 5% 히드록시프로필셀룰로스 수용액을 결합액으로 하여 딜티아젬 함유 펠렛을 제조한다. 다음, 멤브레인 코팅은 유드라짓 RS30D 670g, 스테아린산 30g, 아라비아고무 4g, 탈크 50g, 소디움라우릴설페이트 10g의 비율로 고형분함량이 20%되게 액을 제조한다. 여기서 상기한 방법으로 스테아린산과 아라비아고무를 유화 및 동결건조, 혼합분산을 실시한 후 유드라짓과 기타 첨가물을 섞고 고형분의 함량이 20%가 되게 물로 희석하면 1470g의 코팅액으로 제조된다. 이것을 딜티아젬 함유 펠렛 1.0㎏에 코팅을 하면 최종펠렛이 제조된다.

실시예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 한다.

시간 용출량

1시간 3.8%

2시간 8.2%

3시간 16.5%

4시간 30.3%

6시간 51.2%

12시간 84.9%

16시간 94.2%

24시간 99.7%

[비교실시예 1]

딜티아젬 1.8㎏, 소디움알지네이트 0.4㎏을 균일하게 분쇄 및 혼합을 하여 50메쉬 표준망체를 통과시킨 후 그 분말을 슈가 시드(0.5-0.7㎜)0.7㎏에 유동층과립제조기상에서 5% 히드록시프로필셀룰로스 수용액을 결합액으로 하여 딜티아젬 함유 펠렛을 제조한다. 다음, 멤브레인 코팅은 유드라짓 RS30D 670g, 탈크 80g, 소디움라우릴설페이트 14g의 비율로 고형분 함량이 20%되게 액을 제조한다. 여기서는 스테아린산과 아라비아고무를 사용하지 않고 유드라짓과 기타 첨가물을 섞고 고형분의 함량이 20%가 되게 물로 희석하면 1470g의 코팅액으로 제조된다. 이것을 딜티아젬 함유 펠렛 1.0㎏에 코팅을 하면 최종 펠렛이 제조된다. 이 펠렛의 용출결과는 다음과 같이 6시간 이후에 95% 이상이 용출된다.

시간 용출량

1시간 8.3%

2시간 48.6%

3시간 75.9%

4시간 86.2%

6시간 96.4%

8시간 100.1%

[실시예 3]

딜티아젬 1.8㎏, 락토스 0.8㎏, 소디움알지네이트 0.4㎏을 균일하게 분쇄 및 혼합을 하여 50메쉬 표준망체를 통과시킨 후 그 분말을 슈가 시드(0.5-0.71㎜) 0.7㎏에 유동층과립제조기상에서 5% 히드록시프로필셀룰로스 수용액을 결합액으로 하여 딜티아젬 함유 펠렛을 제조한다. 다음, 멤브레인 코팅은 메톨로스 SM 200g, 스테아린산 20g, 아라비아고무 4g, 탈크60g, 소디움라우릴설페이트 10g의 비율로 고형분함량이 20%가 되게 액을 제조한다. 여기서는 상기한 방법으로 스테아린산과 아라비아고무를 유화 및 동결건조, 혼합분산을 실시한 후 메톨로스와 기타 첨가물을 섞고 고형분의 함량이 20%가 되게 물로 희석하면 1470g의 코팅액으로 제조된다. 이것을 딜티아젬 함유 펠렛 1.0㎏에 코팅을 하면 최종 펠렛이 제조된다.

동일한 방법으로 용출시험을 한다.

시간 용출량

1시간 7.2%

2시간 11.7%

3시간 20.0%

4시간 30.2%

6시간 51.1%

12시간 86.7%

16시간 95.5%

24시간 100.4%

[실시예 4]

실시예 1의 최종 멤브레인 코팅된 펠렛에서 속방성 과립을 10% 첨가하고 전체 약물량은 동일하게 한 후 용출시험을 한다.

시간 용출량

1시간 15.1%

2시간 21.7%

3시간 28.8%

4시간 35.7%

6시간 50.2%

12시간 83.4%

16시간 93.3%

24시간 99.6%

[실시예 5]

실시예 2의 최종 멤브레인 코팅된 펠렛에서 속방성 과립을 10% 첨가하고 전체 약물량은 동일하게 한 후 용출시험을 한다.

시간 용출량

1시간 17.2%

2시간 25.1%

3시간 32.3%

4시간 40.8%

6시간 51.3%

12시간 85.1%

16시간 94.8 %

24시간 100.7%

[비교실험예]

현재 시판되고 있는 2종의 제품과 실시예 1과 4에서 제조된 펠렛에 대해 동일한 조건의 용출시험을 실시하여 서로 비교한다.

*딜텔란(diltelan) : 근화제약 수입품(180㎎ 딜티아젬 함유, 1일 1회 복용제제)

*HER-SR : 다나베사(Tanabe)(240㎎ 딜티아젬 함유, 1일 1회 복용제제)

시간 용출량 실시예5 diltelan HER-SR

1시간 4.1% 15.1% 8.1% 18.0%

2시간 9.8% 21.7% 11.3% 23.5%

3시간 18.5% 28.8% 18.1% 30.1%

4시간 27.3% 35.7% 27.5% 37.0%

5시간 39.6% 42.6% 38.4% 44.5%

6시간 49.6% 50.2% 48.2% 51.5%

8시간 63.8% 64.3% 65.0% 65.0%

12시간 82.3% 83.4% 85.7% 83.0%

16시간 93.2% 93.3% 95.4% 93.4%

20시간 96.4% 97.4% 99.1% 97.5%

24시간 100.1% 99.6% 101.0% 100.0%

Claims (2)

1. 딜티아젬을 함유한 1일 1회 복용의 멤브레인 코팅된 서방성 펠렛제형을 제조함에 있어서, 딜티아젬에 대해 소디움알지네이트를 5-20중량% 함유한 펠렛에 스테아린산과 아라비아고무를 10:1-10:4로 혼합시켜 수계 코팅용 고분자에 첨가한 조성을 멤브레인 코팅함을 특징으로 하는 멤브레인 코팅된 서방성 펠렛제형의 제조방법.
2. 제1항에서, 수계 코팅용 고분자가 히드록시프로필메틸세룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸아크릴레이트-메틸메타아크릴레이트 공중합체, 메틸셀룰로스임을 특징으로 하는 멤브레인 코팅된 서방성 펠렛제형의 제조방법.