KR0128705B1

KR0128705B1 - 두통 예방 및 치료제 조성물

Info

Publication number: KR0128705B1
Application number: KR1019940022958A
Authority: KR
Inventors: 강상모
Original assignee: 강상모
Priority date: 1994-09-13
Filing date: 1994-09-13
Publication date: 1998-04-04
Also published as: KR960010004A

Abstract

본 발명은 비타민 E를 함유함을 특징으로 하는 긴장성 두통 및 편두통 예방 및 치료제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물에는 또한 비타민 E 이외에도 바람직하게는 추가로 비타민 C, 비타민 B로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 성분 및 메치오닌을 함유한다. 본 발명에 따르는 조성물은 실질적으로 인체에 무해한 것으로 알려져 있는 비타민류 및 아미노산 성분들로 구성되기 때문에 기존의 의약품에서 야기되었던 각종 부작용이 없이 효과적으로 두통, 특히 긴장성 두통 및 편두통을 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

두통 예방 및 치료제 조성물

제1도 : 시간의 경과에 따른 두통의 강도변화 및 진행상태를 개략적으로 나타낸 그래프

제2도 : 사격선수들의 사격 전후의 혈청내 유리지방산을 측정한 그래프

제3도 : 사격선수들의 사격 전후의 혈청내의 과산화지질을 측정한 그래프

1) 발명의 요점

본 발명은 비타민 E를 함유함을 특징으로 하는 두통 예방 및 치료제 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 비타민 C 및 비타민 B로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 성분 및 또한 메치오닌을 추가로 함유함을 특징으로 하는 두통, 특히 긴장형 두통 및 편두통의 예방 및 치료제 조성물에 관한 것이다.

2) 발명의 동기

두통(headache)은 두개강내 심부조직에 가해진 통자극에 머리 표면에 연관되어 나타나는 일종의 연관통이다. 뇌조직 자체는 손상을 입더라도 통증을 유발하지 않으나 정동맥이 당겨지든가 뇌천막(tenorium)이 손상을 입거나 또는 뇌의 저부에 경막이 신전될 때 두통이 일어난다[참고 : 이은옥 등. 통증(1993). p.83-99].

두통에는 긴장성두통(tension headache), 편두통(migraine)이 가장 많아 80% 정도를 차지하며[참고 : 綜合醫學社, 今月の冶療(頭痛の治療). 1993(6月), p36] 그 외 약 20%되는 두통은 원인에 따라 여러가지 세부적으로 나눌 수도 있다[참고 : Olesen, J et al., Basic mechanisms of headache(1988), p464-474, The Netherlands]. 그리고 편두통에서 군발성두통(cluster headache)을 분리하여 생각하기도 한다. 그러나 명확한 원인을 알 수 있는 경우를 제외하고는 스트레스로 인한 것이 대부분이며, 스트레스성 두통은 위의 2가지 모두에 해당된다고 볼 수 있다.

두통의 강도는 다음 제1도에 있는 모양으로 나타낼 수 있다. 즉 처음에는 상당히 빠른 속도로 통증 정도가 증가되어 최고점에 달하다가 어느 정도 시간이 지남에 따라 두통이 진정상태에 들어가 서서히 가라앉는다.

이러한 두통은 90%이상의 사람들이 경험하고 있으며 편두통의 경우 전체 인구의 5% 정도를 차지하는 대표적인 스트레스성 두통이다. 편두통은 정신적 긴장이나 감정상태가 지속될 경우 반사적으로 머리의 동맥 중 일부에 지속적 혈관경련을 일으킴으로써 나타나는 것으로, 경련을 일으키고 있는 열관의 공급부분에 부분적인 산소 부족현상을 유발한다. 심한 산소부족으로 혈관은 오래도록 긴장을 유지할 수 없게되고, 혈압에 의하여 혈관이 긴장되고 강하게 맥동하여 동맥벽이 과도하게 신장되는 결과 편두통이 발생하는 것으로 보고 있다. 그러나 두통과 편두통의 경우 정확한 원인은 아직 밝혀져 있지 않고 그 자세한 경로 역시 알려져 있지 않은 실정이다[참고 : 이은옥 등, 통증(1993). 新光出版社. p.83-99].

우리가 섭취한 음식물은 세포내에서 여러 단계의 산화반응을 거치면서 생성된 전자(e-)는 결국 NADH(nicotinamide adenine dinucleotide reduced form)나 FADH(flavin adenine dinucleotide reduced form)형태로 미토콘드리아의 전자전달계에 들어가 산소에 이르게 되며 이 과정에서 ATP(adenosine-5-tri phosphate)를 통해 에너지를 만들어 낸다. 이런 에너지 생성을 위해 전자에 의한 산화반응이 일어날에 반응성때 큰 활성산소종이 만들어진다.

이런 활성산소중에는 수퍼옥사이드 음이온 라디칼(O₂ ^_), 퍼하이드록시 라디칼(HO₂ ^_), 과산화수소(H₂O₂), 하이드록시 라디칼(HO^_), 일중항 산소(¹O₂), 하이퍼클로라이트(OC^_), 하이드록시퍼옥사이드(RCOOH), 퍼옥시라디칼(RCOO^_) 또는 알콕시 라디칼(RO^_) 등이 있으며, 이들 활성산소는 생체내의 기능 유지에 필요한 여러 주요 물질을 변성 및 파괴하는 유해한 작용을 나타내는데, 이런 손상은 외부적으로는 그 효과가 감지되지 않을 정도로 미미한 것이나, 장기간 축적되게 되면 노화의 원인이 되며 각종 질병의 촉진작용을 한다[참고 : 大柳善彦, SODと活性酸表調節制(1989), 日本醫學館, p. 3-6].

한편, 생체조직은 활성산소에 대하여 효율적인 방어기구를 갖고 있기도 하다. 분자산소의 환원에 의하여 생성된 활성라디칼(superoxide radical, O₂ ^_)은 효소인 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase)에 의해 과산화수소(H₂O₂)로 되고, 다시 카탈라제(catalase)에 의하여 하이드록실 라디칼(hydroxy radical, OH^_)이 되어 물(H₂O)로 변한다. 또한 과산화수소는 글루타치온 퍼옥시다제(glutachione peroxidase)에 의해서도 물로 변하기도 한다.

뇌는 체중의 2%에 불과하지만 에너지 소비량은 18%에 이르며[참고 : 中川八郞, 腦の營養(1992). 共立出版. p.6-18], 주요 에너지원으로 포도당을 사용한다. 근육의 경우는 산소가 필요없는 혐기적 대사에 의하여 포도당을 젖산까지 분해하여 에너지를 얻는데 반하여, 뇌에서는 산소가 필요한 호기적 대사 과정을 거친다. 따라서 뇌세포내에서 포도당은 해당 과정을 통해 TCA회로(tricarboxylic acid cycle)까지거쳐 완전히 분해되면서 에너지를 얻기 위해 미토콘드리아의 전자전달계를 경유하게 되며, 이러한 뇌의 생리학적 특성으로 볼 때, 활성산소가 많이 생성될 가능성이 매우 높다.

생체는 스트레스를 받게 되면 외부자극에 대해 신경 및 내분비계가 반응을 보이게 되는데, 일차적으로 교감신경계의 활성이 증대되어 에피네프린 및 노에피네프린의 분비가 촉진된다. 또한 혈중에서 코르티코스테론이 증가하는 것이 두드러진 반응이다. 이러한 반응들은 스트레스에 의하여 일관성있게 나타나는 현상으로서, 이때 에피네프린은 간장의 당신생작용(gluconeogenesis)을 유발시켜 혈당을 증가시키고 노에피네프린은 지방 조직을 자극하여 지방분해작용(lipolysis)을 일으켜 유리지방산을 증가시킨다[참고 : Dimsdale, J.E. et al., JAMA., 243(4), p.340-342(1980); Qurice, C.M. et al., Llfe Sci., 28, p.1897-1902(1981)].

또한 스트레스를 받는 경우 혈당이 높아지고 포도당 소비가 많아진다는 것은 근심, 걱정이 많은 경우는 열량소비가 더욱 증가한다는 미국식량농업기구(FA.O., Energy and protein requirement,1985)의 보고에서도 알 수 있다.

그러므로 스트레스에 의해 뇌세포가 높은 에너지 대사 활동을 하면 산소소비가 증가하면서 활성산소가 다량 생성된다고 볼 수 있으며, 이와 같이 생성된 활성산소로 인하여 생체내 활성산소 방어기구가 제기능을 발휘하지 못하고 일부는 이 방어계로부터 유출되어 세포내 여러 물질 즉 단백질, 핵산, 지질 등과 결합하여 세포대사의 손상 또는 세포파괴를 유발한다[참고 : Cross, E.C., et al,, Annals. Intem. Med., 197, p.526-545(1987)]. 특히 생체막에 직접 작용하는 생체막 지질과산화 과정은 활성산소의 일차적인 유해작용이다. 세포막 또는 미토콘드리아와 소포체에 존재하는 마이크로좀 막은 이중결합이 많은 고도 불포화지방산이 상당량 함유되어 있고, 산소분자가 물층보다 지질층에 더욱 잘 용해되며 생체막 주위에는 강력한 산화촉진제인 철 복합물과 햄 단백질들이 존재하기 때문에 활성산소들에 의하여 생체막의 막 성분들이 공격, 변성되고 공간 배열이 변화되어 생체막의 생리학적 활성을 상실하기 쉽다[참고 : Ekstrom and lngelman- Sundberg. Eur.J.Biochem., 158, p.195-201(1986)].

이와 같은 작용기전으로 볼 때, 뇌는 에너지 요구량이 많아 계속적인 산소의 공급이 중요한 기관이며 활성산소에 의한 손상에 어느 조직보다도 큰 기관이라 할 수 있다. 그러므로 각종 격무와 스트레스에 의해 높아진 대사활동으로 라디칼(radical)생성이 많아지고 아울러 산소요구량이 많아져 이 과정에서 다량 생성된 활성산소에 의해 내피세포와 뇌관문(blood-barrier)에 변화가 일어나고 혈관 삼투성을 변화시키며, 세포내 칼슘 대사에 이상을 초래하여 세포내로 칼슘 이온의 유입을 증가시키고, 포스포리파세 A₂(phospholiphase A₂)를 활성화시켜 아라키돈산 대사에 관여함으로 뇌세포막 이상을 초래하여 조직 손상에 의하여 유리된 통증 유발물질인 프로스타글란딘 계열의 물질들이 과잉 축적되어 뇌혈관 수축 및 이완작용에 관여하여, 두통을 유발함과 동시에 그 외에 신경전달물질의 방출을 촉진함으로써 세로토닌, 브라디키닌 등이 통증 수용기에 결합 역시 두통을 유발하는 것으로 추정된다.

그런데 두통유발물질이 아직 확실히 밝혀져 있지 않은 가운데 아라키돈상으로부터 사이클로옥시겐나제 등에 의해 만들어지는 프로스타글란딘 E₂를 혈관 주사하면 주사 부위 통증과 두통이 유발된다는 것이 실험적으로 알려져 있다[참고 : Ryan R.E. et al. Headache and head pain; diagnosis and treatment. The C.V. Mosby Company. 91-95(1978), Norman, A.W et al. Hormones. Academinc press. 661-171(1987)]. 따라서 이 프로스타글란딘 E₂를 두통유발물질의 하나로 보고 있다.

편두통은 뇌 신경전달물질 중의 하나인 세로토닌이 직접 작용하는 것으로 밝혀져, 심한 경우에는 세로토닌 합성저해제인 에르고타민을 복용해야 한다[참고 : Peroutka, S.J. et al., Headache; the journal of head and face pain, 33(7), 347-50(1993), Lance J.W., Neurology, 43(6 Suppl 3)p.S11-15(1993)]. 현재 시판되는 대부분의 소염 진통제는 본래 일반 통증 즉, 근육통, 신경통 등에 효과가 있으며, 그 작용 기전은 주로 통증 유발 기전 중 아라키돈산을 프로스타글란딘으로 전환시키는 효소인 사이클로옥시게나제를 저해함으로써 프로스타글란딘계 생합성을 막는 것으로 알려져 있으며, 이들은 일반적으로 두통에도 효과가 있음이 실험적으로 밝혀져 두통 치료제로도 널리 사용되고 있다.

그러나 이들은 모두 그 부작용이 심각한데, 고혈압, 기질성 심장질환, 간장질환, 녹내장 환자 등에는 사용할 수 없으며, 말초혈관 장애자 등에도 신중히 투여할 것이 권유되고 있다. 또한 일시적 투여로도 체질에 따라 피부발진, 오심, 구토, 호흡장애를 유발할 수 있으며, 과량 투여시에는 간장 장애, 신장 장애, 심근의 괴사를 초래할 수 있으며, 장기간 투여로 혈소판 감소, 위장출혈, 위궤양, 위천공과 같은 심각한 부작용의 우려가 있어 장기간 투여를 금하고 있다[참고 : Roger, M., Pharmaceutical Newsletter, 3(2), 1 - 6(1992)].

이에 본 발명자는 기존의 두통 치료제의 문제점인 각종 부작용이 없으면서도 우수한 통증 경감효과를 나타내는 새로운 두통 치료제를 개발하기 위하여 연구한 결과, 비타민 E가 항산화제로서 체내의 활성산소를 제거하는 역할을 함으로써 상기의 두통 유발 기전을 차단하여 두통을 근본적으로 치료할 수 있을 것이라는 착상을 바탕으로 하여 비타민 E 및 그밖의 다양한 성분들을 함유하는 조성물을 대상으로 반복적으로 실험을 수행하였다.

비타민 E는 암 예방, 노화 방지, 심장 및 순환기 질환 예방, 백내장, 당뇨병 등 성인병 예방에 효과가 있는 지용성 비타민으로서 과량 섭취시 드물게 나타나는 미약한 위장 장애와 역시 과량 복용시 출혈로 인한 혈액응고장애 가능성을 제외하면 아직 독성이 보고된 사례는 없다.

비타민 C는 근육활동, 콜레스테롤 대사의 조절, 유해물질의 해독, 감염에 대한 저항력 증가 및 뇌기능에 관여하는 것으로 알려져 있다[참고 : 심길순, 약사공론, 1993. 6/14]. 비타민 C가 피로회복에 중요한 역할을 하는 것은 체내에서 카르니틴(carnitine, 비타민 B_T라고도 함)으로 되어 근육 수축에 필요한 에너지의 공급에 관여하기 때문인 것으로 알려져 있으며[참고 : 심길순, 약사공론, 1993. 6/14], 사람과 같이 비타민 C를 합성하지 못하는 설치류인 기니아 피고로 실험한 결과, 비타민 C의 첨가로 지질과산화가 방지되는 것이 밝혀졌다[참고 : Chen,J.L.et al., j. Ntr., 108, 1616-1620(1978)]. 비타민 C는 투여정도에 따라 흡수율이 바뀌며, 수용성이므로 신장에서 용이하게 배설되므로 축적에 의한 부작용이 거의 없다[참고 : 심길순, 약사공론, 1993. 6/14].

천연 추출물, 발효 또는 합성에 의하여 얻어지는 비타민 E, 비타민 C는 상기와 같은 각종 생리활성이 보고되어 있으나, 본 발명에서와 같이 두통을 예방 및 치료한다는 사실은 지금까지 알려져 있지 않다.

본 발명자는 과중한 스트레스에 의한 두통 및 편두통의 주요 원인은 생체에서 생성된 활성산소의 유해작용에서 기인하는 것으로 판단하고 이들 유해한 활성산소증을 제거함으로써 두통을 치료할 수 있다는 전제하에 비타민 E 단독으로 또는 비타민 C, 비타민 B 및 또는 메치오닌과의 혼합물로 투여함으로써 긴장성두통, 편두통에 탁월한 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 비타민 E를 함유함을 특징으로 하는 긴장성 두통의 예방 및 치료제 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 비타민 E 및 임의로 바람직하게는 비타민 C 및 비타민 B, 메치오닌으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 성분 및 또한 특히 바람직하게는 메치오닌을 추가로 함유하는 긴장성두통 및 편두통의 예방 및 치료제 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 조성물에서 사용할 수 있는 비타민 E, 비타민 C 및 메치오닌은 천연품 또는 합성품 어느 것이라도 사용할 수 있으나 비타민 E의 경우 천연의 것을 사용하는 것이 체내 흡수 및 축적률이 우수하기 때문에 바람직하다.

본 발명에서 사용하는 비타민 B 복합체는 티아민(비타민 B₁), 리보플라빈(비타민 B₂), 피리독신(비타민 B₆), 시아노코발라민(B₁₂), 니코틴산아미드 및 판토텐산 등과 같은 비타민 B군의 혼합물로서 역시 천연품 또는 합성품 증 어느 것이라도 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물에서 사용되는 비타민 E의 두통의 예방 및 치료에 유효한 용량은 통증의 강도, 투여 목적, 즉 치료 목적인지 예방목적인지 등에 따라 달라지며 일반적으로는 1일에 성인 체중 kg 당 0.5 I.U.(0.38mg) 내지 20 I.U.(13.5mg) 바람직하게는 4.5 I.U.(3mg) 내지 10.5 I.U(7mg)의 범위이다.

본 발명에 따르는 조성물은 비타민 E를 단독으로 사용한 경우보다, 비타민 C를 혼합 사용할 경우에 두통 치료 및 예방에 있어서 상승 효과(synergic effect)를 나타내며, 비타민 B군 혹은 메치오닌을 첨가할 경우에는 두통을 거의 100% 억제 또는 예방하는 특히 뛰어난 효과를 나타내었다.

그러므로 본 발명은 두통의 치료 및 예방제로서의 유용한 비타민 E를 함유하는 조성물, 바람직하게는 비타민 E 및 추가로 비타민 C 및 비타민 B로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 성분 및 메치오닌을 함유함을 특징으로 하는 두통의 예방 및 치료제 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물에서 비타민 E를 비타민 C, 비타민 B 및 메치오닌과 혼합시켜 사용하는 경우에 이들의 혼합비는 중량을 기준으로 하여 일반적으로 1-40:1-40:1-10;1-40의 비로, 특히는 2-20:2-20:1-5:2-20의 비로 하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따르는 조성물은 필요에 따라 경구 투여에 적절한 통상적인 약제학적 담체, 예를 들어 부형제, 희석제, 안정화제, 유화제, 인공 향료, 감미료, 색소 등을 가하여 약제학적 분야의 통상의 방법에 따라 다양한 경구투여용 제제, 예를 들어 분말제, 정제, 경질 또는 연질 캅셀제, 액제 등의 형태로 제형화시킬 수 있다.

본 발명에 따르는 조성물은 필요에 따라 추가로 아미노산, 항산화제, 당류, 유기산, 약용식물 및 또는 과채즙 등을 함유할 수 있으며, 순응성을 개선시키기 위하여 필요에 따라 소금, 스프류, 곡류, 어류, 해조류 둥 기타 식품류를 첨가할 수도 있다.

본 발명에 따르는 조성물은 상기에서 정의한 1일 유효용량, 또는 그의 1/2, 1/3, 1/4, 1/5 또는 1/6을 함유하는 단위용량의 제제를 1일 1회 내지 6회에 걸쳐 식전 또는 식후에 복용할 수 있으며, 특히 지용성 비타민의 흡수를 고려하여 식후에는 복용하는 것이 바람직하다.

본 발명은 하기 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명되나, 하기 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

실시예 1(정제 : 1,000정)

성 분 함량(증가)

비타민E …………………………………………………………… 400,000 I.U.

레시틴 ………………………………………………………………………… 6.0g

락토스 ………………………………………………………………………… 8.0g

경질 무수규산 ……………………………………………………………… 1.0g

마그네슘스테아레이트 ……………………………………………………… 4.0g

카복시메틸세룰로오스 ……………………………………………………… 3.0g

폴리비닐피롤리돈 …………………………………………………………… 2.0g

상기의 성분들을 배합하여 통상의 정제 제조방법에 따라 1,000개의 정제를 타정하여 제조한다.

실시예 2(연질 캅셀제 : 1,000캅셀)

성 분 함량(증가)

비타민 E …………………………………………………………… 400,000 I.U.

비타민 C ………………………………………………………………… 500.0g

메치오닌 ………………………………………………………………… 200.0g

레시틴 …………………………………………………………………… 25.0g

밀납 ……………………………………………………………………… 50.0g

팜유 …………………………………………………………………… 100.0g

대두유 ………………………………………………………………… 100.0g

상기의 성분들을 지정된 양으로 배합한 후, 통상의 연질 캅셀제 제조방법에 따라 1,000개의 연질캅셀제를 제조한다.

실시예 3(정제 : 1,000캅셀)

성 분 함량(증가)

비타민 E …………………………………………………………… 200,000 I.U.

염산티아민 ………………………………………………………………… 6.0g

리보플라빈 ………………………………………………………………… 6.0g

시아노코발라빈 …………………………………………………………… 0.1g

락토스 …………………………………………………………………… 16.0g

마그네슘스테아레이트 …………………………………………………… 6.0g

카복시메틸세룰로오스 …………………………………………………… 5.0g

폴리비닐피롤리돈 ………………………………………………………… 5.0g

상기의 성분들을 배합하여 통상의 정제 제조방법에 따라 1,000개의 정제를 제조한다.

실시예 4(액제)

성 분 함량(증가)

비타민 C ………………………………………………………………… 200.0g

메티오닌 ………………………………………………………………… 100.0g

리보플라빈 ………………………………………………………………… 5.0g

레시틴 …………………………………………………………………… 10.0g

솔비톨 ……………………………………………………………………… 1.0g

하이드록시프로필셀롤로오스 …………………………………………… 50.0g

소르브산 …………………………………………………………………… 10.0g

부틸하이드록시톨루엔 …………………………………………………… 4.0g

부틸하이드록시아니솔 …………………………………………………… 2.0g

멘톨 ………………………………………………………………………… 적량

정제수 …………………………………………………… 총용적을 10ℓ로 한다.

통상의 액제 제조방법에 따라 상기 성분들을 혼합 교반하여 목적하는 액제를 제조한다.

실험 1 : 일반인의 두통 실험

본 실험에서 대학교 재학중인 학생 200명을 대상으로 앙케이트 조사를 1개월 차이로 2회 실시하고 비타민류 복용 중에 1회 더 실시하였다. 조사 결과는 거의 매일 두통을 느끼는 사람이 12명(6%), 1주일에 1내지 2번이 64명(32%), 한달에 1 내지 2번이 20명(10%), 무두통이 104명(52%)이었다. 이중에서 1주일에 1번 이상 편두통을 느끼는 사람이 14명(7%)이었다. 이중에서 3번 조사에서 대답이 항상 같았던 1주일에 1내지 2번 이상 두통을 느끼는 사람 70명을 선별하였다.

실험에 사용한 비타민류는 스위스 로슈사와 시판용을 사용하였다.

이하 본 발명에서의 실험군은 다음 표 1에 기재된 바와 같이 나누어 하기의 용량의 시료를 투여하여 실험하였다.

[표 1] 실험군에 사용된 조성물 중의 각 성분 함량

* 성분은 mg/60kg/일이며 단, 비타민 E는 I.U.이다.

상기에서 비타민 B 복합체는 염산티아민 6mg, 리보플라빈 6mg, 염산피리독신 1mg, 시아노코발라민 50μg, 나코틴산아미드 22.98mg, 판토텐산칼슘 5mg을 혼합한 것이다.

상기의 시료를 캅셀에 충진시켜 각각 2개월간 점심식사 후 매일 복용하도록 한 다음, 두통, 편두통의 개선 정도를 앙케이트 형식으로 조사하였다.

본 실험에서의 두통 평가 방법은 다음과 같다.

두통은 일반적으로 첨부된 제1도에 나타낸 바와 같이 처음에는 상당히 빠른 속도로 통증 정도가 진행하여 최고점(peak)에 도달하였다가 어느 정도 시간이 지남에 따라 진정(sedation)상태에 들어가 서서히 가라앉는다.

본 실험에서의 두통 평가는 제1도의 도표의 모델을 면적 개념으로 파악하여 각 실험 대상에서의 두통 정도를 상기 도표의 곡선하 전체면적에 대한 %로 나타내었다.

그 결과를 다음 표 2에 나타내었다.

[표 2] 두통을 호전시키는 정도(%)

이상의 결과로 비타민 E 단독으로 정상인에서 두통을 크게 호전시켰으므로 비타민 C 및 비타민 B 혹은 여기에 메치오닌을 혼합하여 투여할 경우에는 비타민 E 단독 또는 비타민 E를 제외한 이들만을 혼합하여 투여한 경우보다 상승적인 두통 개선 효과를 나타내었다.

실험 2 : 사격 선수들을 대상으로 한 두통 개선 효과 실험

사격선수들은 거의 매일 긴장된 사격연습으로 선수들의 약 70% 이상이 평소 두통을 느낀다. 따라서 기숙사 생활을 하므로 평소 섭취하는 음식이 같고 생활 조건이 유사한 사격 선수 중 1주일에 1회 이상 긴장성 두통 증세가 있는 35명을 대상으로 실험하였다. 이중 편두통을 느끼는 선수는 6명이 포함되어 있다.

각 실험군에 따른 실험 약물의 종류 및 투여량은 상기 실험 1에서 대조군, A 3, B 2, C 1 및 C 2조건으로 하여, 1개월 3일간 가장 기름진 식사가 나오는 점심식사 후 모두 복용하도록 하였다. 시합 3일전까지 1개월간 비타민을 복용하면서, 1주일에 5일간 연습사격과 1일 기록사격을 실시하였다.

그리고 선수들의 사격 1개월전, 3일전 및 사격 20분후의 혈청의 유리 지방산[참고 : Smith, S.W., Anal. Biochem., 67,531-539(1975)] 및 과산화지질[참고 : Yagi, K., Lipid Peroxides in Bioligy and Medicine(1980), Academic press, p.230-240]을 측정하였다. 과산화지질은 종래의 야기(Yagi)법으로는 오차가 약 30% 이상으로 너무 크므로 이를 수정하여 측정하였다. 즉, 티오바바튜루산(thiobarbituric acid)를 넣고 95℃에서 1시간동안 반응시키기 전에 시험관을 질소가스로 충진하여 산소를 제거시키고 뚜껑을 닫아 반응시켰다. 이렇게 하여 측정함으로써 오차를 크게 줄일 수 있었다(p0.009, 즉 통계적으로 유의성 있음ANOVA test). 과산화지질의 함량은 올레인산(oleic acid)을 표준물질로 하여 계산하였다. 측정한 결과를 제1도 및 제2도로 나타내었다.

시합 3일 전까지 1개월간 비타민을 복용하면서, 1주일에 5일간 연습사격과 1일 기록사격을 실시하는 평상시와 시합사격 후의 두통을 호전시키는 정도를 실험 1에서와 같은 기준으로 평가하여 표 3 및 표 4에 나타내었다.

[표 3] 사격선수들의 연습사격 및 기록사격에서 두통을 호전시키는 정도(%)

[표 4] 사격선수들이 시합사격 후 두통을 느끼는 정도(%)

이상과 같이 연습사격과 기록사격을 실시하는 평상시 두통에 대하여는 비타민 E 단독으로 투여한 경우, 비타민 C 및 비타민 B를 복합으로 투여한 경우 및 여기에 메치오닌을 추가하여 투여한 경우 각각 우수한 개선효과를 나타냈다.

또한 표 4의 시합사격 후 느끼는 두통에 대하여는 그 동안 다른 시합 후에 느꼈던 강도와 비교하여 나타낸 수치로서 본 발명에 따르는 조성물을 복용한 경우 두 통이 현저하게 경감된다는 사실을 확인할 수 있었다.

제2도에 의하면 유리지방산은 비타민류가 투여전(■)과 투여 1개월 후(■)에는 전체적으로 낮은 값을 나타냈으나, 1개월 3일 후 각자 시합사격이 끝나고 측정한 수치(□)는 모두 평상시에 비하여 약 18% 증가된 값을 나타냈다. 이것으로 보아 이들 선수들이 시합사격에서 전부 대단히 긴장하였음을 알 수 있었다.

제3도에 의하면 비타민류 투여전(■)과 투여 1개월 후(■) 즉, 시합전의 과산화지질의 양은 모두 거의 유사하게 나타났으나 시합(□)후의 혈청내 과산화지질은 대조군에서 가장 높았고, 비타면 C+비타민 B+메치오닌 (C2)비타민 E+비타민 C+비타민 B (B2)비타민 E+비타민 C+비타민 B+메치오닌 (C1)비타민 E(A3)의 순으로 낮게 나타났다.

그러므로 상기 표 4의 두통 정도와 과산화지질의 함량과는 비례적인 관계가 성립하여 본 발명자의 상기 두통 발생 기전에 대한 가설과 일치하였다.

또 한편 본 발명에 따르는 조성물은 우수한 두통 경감 효과가 있음을 확인할 수 있었다.

실험 3 : 사격 선수물의 사격시합후 두통 유발물질의 분비변화 실험

사격선수들의 시합사격후의 두통 우발물질로 생각되여지고 있는 프로스타글란딘 E₂와 세로토닌의 함량의 변화를 보기 위하여 다음과 같이 실험하였다.

각 실험군에 따른 실험 약물의 종류 및 투여량은 상기 실험 1에서 무두통자, 대조군으로 두통자 및 두통자들에게 비타민 E 투여의 A3조건으로 하여, 2주간 기숙사의 가장 기름진 식사가 나오는 점심식사후 복용하도록 하였다.

세로토닌은 그 대사가 지나치게 빨라 혈청에서 측정하기가 어려움으로 보통 안정한 대사산물인 5-HIAA(5-hydroxyindoleacetic acid)를 뇨를 이용하여 측정한다[참고 : Olesen, J. et al., Basic mechanisms of headache. Elsevier Science Publishers B.V., 463-477(1988)]. 통증유발물질로 잘 알려진 프로스타글란딘 E₂는 반감기가 짧은 것으로 추정은 되나 이 물질로부터만 생성되는 안정한 대사산물이 없다. 그러나 Amersham사의 프로스타글란딘 E₂측정 Kit를 사용하여 측정하였다.

따라서 시합사격이 끝나고 20분후가 가장 두통이 심하므로 이때 혈액을 체취하고 혈청청을 분리하여 프로스타글란딘 E₂를 측정하였다. 세로토닌의 대사산물인 5-HIAA는 사격시합후 40분 지나 뇨를 받아 Curzon법으로 측정하였다[참고 : Curzin, G et al, Br.J. Phannacol. 43.39-52(1971)].

결과는 표 5에 있다.

[표 5] 사격선수들의 시합사격후 프로스타글란딘 E₂, 5-HIAA의 변화*

프로스타글란딘 E₂에서 무두통과 두통 : p0.05에서 유의적인 차이 있슴, 두통과 A3 : p0.01에서 유의적인 차이 없슴, 무두통과 A3 : p0.01에서 유의적인 차이 없슴, 5-HIAA에서 무두통과 두통 : p0.01에서 유의적인 차이 있슴, 두통과 A3 : p0.05에서 유의적인 차이 있슴, 무두통과 A3 : p0.01에서 유의적인 차이 없슴.

표 5에서 보면 프로스타글란딘 E₂의 경우 무두통과 두통의 경우 유의적인 차이가 있으나 비타민 E(A3)투여 경우는 어느 것과도 유의적인 차이가 없으나 무두통에 가까운 값을 갖는다. 그리고 두통환자의 경우 비타민 E를 복용함으로 프로스타글란딘 E₂생성 정도가 떨어지는 것을 확실히 알 수 있다.

한편 세로토닌의 대사산물인 5-HIAA는 무두통과 두통의 경우 유의적인 차이가 있으며, 두통과 비타민 E 복용자의 경우에도 유의적인 차이를 나타내고 무두통자와는 유의적인 차이가 없는 것으로 나타났다. 따라서 비타민 E 복용이 시로토닌 생성을 상당히 억제하며 프로스타글란딘 E₂생성도 떨어뜨리는 것을 알 수 있다.

이로서 비타민 E 복용은 매일 실시 하는 스트레스 강도가 비교적 낮은 연습사격과 1주일에 한번씩 실시하는 기록사격에서는 두통이 사라졌으며, 시합사격에서는 스트레스 강도가 지나치게 높으므로 프로스타글란딘 E₂나 세로토닌이 필요량 보다 약간 더 생성되는 것으로 보인다.

이상의 상기 표 5의 두통 정도와 프로스타글란딘 E₂와 5-HIAA의 함량과는 비례적인 관계가 성립하며, 이것은 본 발명자의 두통 발생 기전에 대한 가설과 일치하였다.

실험 4 : 만성 두통에 대한 효과

만성두통은 긴장성 두통의 일종이 거의 대부분이다. 만성 두통환자 60인으로 실험하였다. 이들을 상기 실험 1에서와 동일한 처치방법으로 실험군을 나누어 실험 약물을 투여하고 그 결과를 하기 표 6에 기재하였다.

[표 6] 만성 두통환자의 두통을 호전시키는 정도

이상의 결과로부터 본 발명에 따르는 조성물은 만성 두통 환자의 경우에도 현저하게 두통 및 편두통이 경감된다는 사실을 확인할 수 있다.

실험 5 : 마우스의 라이팅(Writhing) 실험효과

진통작용을 갖는 물질을 스크리닝하는 방법으로 가장 많이 사용하는 것이 초산을 이용한 라이팅(ace-tic aicd-induced writhing) 실험법이다[참고 : Niemegeers, et al. Drug-Res. 1505(1975)]. 약물을 피하투여하고 30분 후에 1.0%의 초산을 체중당 0.1ml/10g씩 복강으로 주사하면 뒷 발을 쭉 뻗는 상태인writhing을 보이는데, 약물투여후 10분후부터 10분간 writhing 횟수를 측정하는 방법이다.

이 실험 ICR 마우스 20-25g의 숫컷을 각 군당 20마리씩 사용하였다. 약물투여는 합성식이에 첨가하는 방법으로 급식하였다. 화학합성품이며, 대표적 항산화제로 가장 유명한 부틸히드록톨루엔(butyl hydroxytoluene, 이하 BHT라 함)은 0.01% 및 비타민 E는 0.1%되도록 합성식이에 첨가하였으며, 그외 성분은 시그마와 ICN Biomedicals, Inc사의 것을 사용하였고 합성식이의 조성은 Stanley논문을 참고하였다[참고 : Stanley, S et al. J.Nutr 114, 1924-1933(1984)]. 합성식이 성분은 카제인(casein vitamin free)20%, 옥수수 전분(corn starch) 20%, 설탕 45%, 셀루로우스(cellulose) 5%, 콜린(choline chloride) 0.2%, 메치오닌(DL-methionine) 0.07%, 돼지기름(lard) 5%, 비타민 혼합물(vitamin B₁₂, D₃, K₃각각 0. 2, 0.582, 0.6, a-tocopherol acetate 1.33, retinol aceteate 93.2, thiamin- HCI 59.0, pyriodxine-HCI 29.0, D-bioton 1.0, folic acid 2.0, Ca-pantothenate 235.0, riboflavin 59.0, nicotinic acid 294.0mg/100g)1.0%, 미네랄 혼합물(CaCO₃29.29, CaHPO₄·2H₂O 0.43, KH₂PO₄34.31, NaCL 25.06, MgSO₄·7H₂O 9.98, Fe(C₆H₅O₇·6H₂O 0.623, CuSO₄·5H₂O 0.156, MnSO₄·H₂O 0.121, (NH₄)₆MO₇O₂₄0.0025, Na₂SeO₃·5H₂O 0.0015, Zncl₂0.02, KI 0.0005) 3.5%으로 하였다.

결과는 표 7에 기재하였다.

[표 7] 마우스의 라이팅 실험

비타민 E, 비타민 C는 라이팅 실험에서 전혀 효과가 없는 것으로 이미 알려져 있다. 이것은 기종의 라이팅 실험법에서는 비타민 투여후 30분만에 비타민이 세포속으로 완전히 흡수가 되지 못하기 때문으로 본다.

그러나 사료의 조성을 확실히 알 수 있는 합성식에 첨가하여 장기간 투여하는 경우는 진통작용을 나타내는 것을 위의 표 6에서 확실히 알 수 있으며, 비타민 E의 항산화 효과로 통증을 저지할 것이라는 것을 알 수 있다. 이유는 강력 항상제인 BHT가 초산을 이용한 라이팅 실험에서 진통효과를 나타내기 때문이다.

Claims

비타민 E를 함유함을 특징으로 하는 긴장선 두통 및 편두통의 예방 및 치료제 조성물.
제1항에 있어서, 추가로 비타민 C, 비타민 B로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 성분을 함유함을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 추가로 메치오닌을 함유함을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 비타민 E가 성인 체중 kg 당 1일 0.5 I.U.E 내지 20 I.U.가 투여되도록 제형화됨을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 비타민 E, 비타민 C, 비타민 B 및 메치오닌을 함유함을 특징으로 하는 조성물.
제5항에 있어서, 비타민 E, 비타민 C, 비타민 B 및 메치오닌을 중량 기준으로 1-40:1-40:1-10:1-40의 비로 함유함을 특징으로 하는 조성물.
제6항에 있어서, 비타민 E, 비타민 C, 비타민 B 및 메치오닌을 중량 기준으로 2-10:2-10:1-5:2-20의 비로 함유함을 특징으로 하는 조성물.
제1 내지 7항중의 어느 하나에 있어서, 추가로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는 조성물.
제8항에 있어서, 정제, 연질캅셀제 또는 액제로 제형화됨을 특징으로 하는 조성물.