JP2004509143A

JP2004509143A - クロム錯体、共役脂肪酸及び／又は共役脂肪アルコールによる糖尿病の治療、体脂肪減少、インシュリン感受性の改善、高血糖症軽減及び高コレステロール血症軽減の方法及び組成物

Info

Publication number: JP2004509143A
Application number: JP2002528216A
Authority: JP
Inventors: カッツ、デイヴィッド、ピー; コモロウスキー、ジェイムズ、アール; グリーンバーグ、ダニエル
Original assignee: ニュートリション　２１、インコーポレイテッド
Priority date: 2000-09-21
Filing date: 2001-09-20
Publication date: 2004-03-25
Also published as: AU2001294602A1; US20090136539A9; WO2002024180A3; WO2002024180A2; DE60104450T2; ES2223924T3; US20060204518A1; ATE271406T1; DE60104450D1; US20060204517A1; US6809115B2; CN1665566A; US20090060941A9; US20030091654A1; US20020081315A1; EP1357977B1; EP1357977A2

Abstract

少なくとも１種類のクロム錯体と共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールによってインシュリン依存型糖尿病を治療し、体脂肪を減少させ、インシュリン感受性を改善し、高血糖症を軽減し、高コレステロール血症を軽減する組成物を開示する。同様に、少なくとも１種類のクロム錯体と共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールを含む組成物を投与することによってインシュリン依存型糖尿病罹患対象を治療する方法を提供する。肥満治療のための有効量の少なくとも１種類のクロム錯体と共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールを含有する組成物の投与も、提示する。

Description

【０００１】
（技術分野）
本出願は、２０００年９月２１日に出願された出願番号ＵＳ　６０／２３４，４７４の仮出願及び２００１年６月６日に出願された出願番号ＵＳ　６０／２９６，６８８の仮出願に対する優先権を主張するものである。ここで開示する発明は、１型糖尿病、体脂肪削減、インシュリン感受性の改善、高血糖症の軽減及び高コレステロール血症の軽減に関するものであった。具体的には、共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールの異性体などの共役化合物と併用したクロム錯体を含む組成物である。
【０００２】
（背景技術）
インシュリン依存型糖尿病
糖尿病は、アメリカで１６００万人が罹病し、そのうちの１００−１５０万人が最も重症の形態、つまり小児期糖尿病（若年型、１型、インシュリン依存型とも呼ばれる）である、という慢性代謝障害である。インシュリン依存型糖尿病は、最も多くの場合、小児や青年に突然発症し、急速に進行する。この形態の場合、膵臓は、我々が食べる食物を身体のエネルギーに換えるのに必要なホルモンであるインシュリンの製造を停止する。アメリカでは、糖尿病は、４番目に多い主要死亡原因であり毎年１６２，０００人以上が死亡している。インシュリン依存型糖尿病患者の死亡率は、１５年の罹病期間後、劇的に増加しているのは、顕著である。さらに、糖尿病によって、身体のほぼすべての主要臓器系が障害を受ける。合併症には、失明、腎不全、心臓疾患、心発作、四肢切断、神経感覚喪失、早期歯牙喪失、高危険度の妊娠、先天性欠損を有する新生児がある。
【０００３】
インシュリン耐性は、骨格筋でのグルコース取込みの低下が特徴である。現在、インシュリン注射は、１５０万人以上の１型糖尿病患者に利用可能な唯一の治療法であり、アメリカの１６００万人以上の２型糖尿病患者の多くにとって最終的な治療過程になる。インシュリン不全に対抗する、グルコース取込みによい影響を与える栄養療法は、糖尿病患者のケアに伴う長期治療費に重大な影響を与えると思われる。
【０００４】
肥満
アメリカの成人の半数以上は、太り過ぎで、アメリカの成人の１／４近くは、肥満であると考えられる。肥満は、数種の慢性疾患を併発するので、太り過ぎ及び肥満の有病率の増加は、重大な公衆衛生上の懸念事項である。例えば、太り過ぎと肥満は、糖尿病、心臓疾患、心発作、高血圧、胆嚢疾患、骨関節炎、睡眠時無呼吸、及び、子宮、***、大腸、腎臓、胆嚢などのある種の癌の既知のリスクファクターである。さらに、肥満は、高コレステロール、妊娠合併症、生理不順、多毛、手術リスクの増加を伴う。
【０００５】
肥満の治療用でＦＤＡにより現在承認されている薬剤は、単独使用した場合、１年で初期体重の約１０％の体重減少を生じる。フェンテルミンとフェンフルラミンの併用療法は、１年で、初期体重の約１５％の体重減少を生じた。フェニルプロパノールアミン（ＰＰＡ）は、長期使用について試験されていない一般薬で、約１２週間だけの使用が推奨されている。ＰＰＡを除いて、これらの薬剤は、いずれも、医師の処方箋が必要で、一般にかなり高価である。すべてのこれらの薬剤によって副作用が起こる。例えば、肥満の治療用のフェンフルラミン及びフェンテルミンの投与は、一部の患者に心臓弁の障害をきたしており、結局、市場からフェンフルラミンが撤退した。肥満治療の最新薬剤のうちの２種類は、その使用を制限する副作用がある。シブトラミンは、患者一部で血圧を上昇させ、オルリスタットは、不快な胃腸副作用を生じる場合がある。
【０００６】
インシュリン依存型疾患の治療におけるクロム錯体の役割
ピコリン酸クロムは、小幅な体重減少と体組成の変化を生じると報告されている（Ｋａａｔｓ，１９９８，Ｃｅｆａｌｕ，１９９９）。クロムは、栄養として必須微量元素である。食事中のクロムの必須性は、Ｐｒｅｓｅｎｔ　Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ　ｉｎ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，ｐ．５７１，第５編（１９８４，ｔｈｅ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（栄養財団），Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ）に引用されているように、１９５９年にＳｃｈｗａｒｔｚによって確立された。クロムの枯渇は、グルコース、脂質及び蛋白の代謝障害と短命化を特徴とする。クロムは、あらゆる既知のインシュリン依存系における至適インシュリン活性に不可欠である（Ｂｏｙｌｅら、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ　Ｍｅｄ．Ｊ．７０：１４４９−１４５３，１９７７）。食物中クロムの不十分さは、成人発症型糖尿病や心臓血管疾患と関連があるとされている。
【０００７】
生体の主要エネルギー源は、グルコースと脂肪酸である。クロムの枯渇は、インシュリンを生物学的に無効とし、グルコース代謝を損なう。これらの条件下では、生体は、エネルギー要求を満たすために主に脂質代謝に依存せざるを得ず、結果として、過剰量のアセチル−ＣｏＡとケトン体を産生する。報告したアセチル−ＣｏＡの一部は、転換され、コレステロール生合成を増加させ、高コレステロール血症を生じる。真性糖尿病は、たいてい、糖尿、高コレステロール血症及び、しばしば、ケトアシドーシスを特徴とする。糖尿病患者に見られるアテローム硬化プロセスの加速が高コレステロール血症を併発する（Ｂｏｙｌｅら、上記）。
【０００８】
正常人へのクロムの食物中補給は、耐糖性、高密度リポ蛋白コレステロールを含めた血清脂質濃度、インシュリン及びインシュリン結合体の改善を招くと報告されている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４：３１−４１，１９８６）。三塩化クロムなどの三価型の補給クロムは、成人発症型（２型）糖尿病及び心臓血管疾患と関連するリスクファクターの改善を伴う。
【０００９】
クロムは、インシュリンの補因子として機能する。インシュリンレセプターと結合し、その機能の多く、おそらく全部を増強する（Ｂｏｙｌｅら、上記）。これらの機能は、これらに限定されないものの、炭水化物及び脂質代謝の調節を包含する（Ｐｒｅｓｅｎｔ　Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ　ｉｎ　ｕｔｒｉｔｉｏｎ、上記、ｐ．５７３−５７７）。無機クロム化合物自体の個体への導入は、特に有益ではない。クロムは、体内で有機錯体に転換されるか、又は生体活性分子として消費されなければならない。摂取した無機クロムの約０．５％だけが体内に吸収される（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ　Ｄａｉｌｙ　Ａｌｌｏｗａｎｃｅ（１日所要量）、第９改訂版、Ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｐ．１６０、１９８０）。大半の有機クロム化合物の１−２％だけが、体内に吸収される。
【００１０】
米国特許Ｎｏ．Ｒｅ．３３，９８８は、クロムを含めた選択した必須金属を、体外で合成したピコリン酸の配位錯体として哺乳類に投与した時、他の金属からの競合もなく、直接吸収に利用できたことを開示している。該特許は、ヒトの食物に必須金属を選択的に補給し、また、これらの金属の腸細胞による吸収を促進する組成物及び方法について記述している。これらの錯体は、安全で、高価でなく、生体適合性があり、製造し易い。これらの、体外で合成したピコリン酸の必須金属配位錯体は、以下の構造式を有する：

この場合、Ｍは金属陽イオンを表し、ｎは陽イオン原子価に等しい。例えば、ＭがＣｒ、ｎ＝３である時、その化合物はトリピコリン酸クロムである。開示された他のピコリン酸クロムは、モノピコリン酸クロム、ジピコリン酸クロムである。
【００１１】
クロムの米国１日摂取所要量（Ｕ．Ｓ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ　Ｄａｉｌｙ　Ｉｎｔａｋｅ（ＲＤ１））は、１２０μｇである。米国特許Ｎｏ．５，０８７，６２３は、成人発症型糖尿病の治療への５０−５００μｇの範囲の用量のトリピコリン酸クロムの投与について説明している。国際特許出願Ｎｏ．ＷＯ９６／３５４２１は、２型糖尿病を有するヒトにおける高血糖症の軽減と血清グルコースレベルの安定化のための高用量トリピコリン酸クロム（クロム１，０００−１０，０００μｇ／日を供給）の使用を開示している。米国特許Ｎｏ．５，７８９，４０１は、トリピコリン酸クロム−ビオチン組成物と２型糖尿病を有するヒトの血中グルコースレベル低下におけるその使用とを開示している。
【００１２】
米国特許Ｎｏ．５，０８７，６２３；５，０８７，６２４；及び５，１７５，１５６は、食物中クロムを補給し、高血糖症を軽減し、血清グルコースを安定化し、除脂肪体重（ｌｅａｎ　ｂｏｄｙ　ｍａｓｓ）を増加させ、体脂肪を減少させ、望ましくない高い血清ＬＤＬ−コレステロールレベルの低下及び血清ＨＤＬ−コレステロールレベルの上昇を含める血清脂質レベルを調節するためのトリピコリン酸クロムの使用を開示している。米国特許Ｎｏ．４，９５４，４９２及び５，１９４，６１５は、食物クロムを補給し、血清脂質レベルを低下させるためにも使用される関連錯体、ニコチン酸クロムを開示している。ピコリン酸及びニコチン酸は、以下の構造を有する位置異性体である：

【００１３】
ニコチン酸及びピコリン酸は、一価、二価、三価金属イオンを有する配位錯体を形成し、これらの金属の吸収を、それらを腸細胞経由で血流に運搬することによって促進する。ＣｒＣｌ_３の経口投与後のラットにおけるクロム吸収は、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）アスピリン及びインドメタシンによって促進された（Ｄａｖｉｓら、Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　Ｒｅｓ．１５：２０２−２１０，１９９５；Ｋａｍａｔｈら、Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　１２７；４７８−４８２，１９９７）。これらの薬剤は、アラキドン酸を各種のプロスタグランジンに転換する酵素シクロオキシゲナーゼを阻害し、腸粘液形成を抑制し、腸内ｐＨを低下させ、クロム吸収を促進する。
【００１４】
不適当なグルコース取込みによって発症又は悪化した障害に対して、追加薬物療法が必要である。具体的には、糖尿病及び肥満の治療用組成物は、これらの障害状態に罹患した対象に大きな恩恵を与えると思われる。新規の、より有効で、より低廉な、副作用が最小の糖尿病及び肥満治療法は、肥満の治療及び予防に高い効果を発揮すると思われる。
【００１５】
（発明の概要）
ここで開示する発明は、インシュリン依存型糖尿病、非インシュリン依存型糖尿病の治療、体脂肪の減少、インシュリン感受性の改善、高血糖症の軽減及び高コレステロール血症の軽減のための組成物及び方法に関する。ここで開示する発明のある態様は、少なくとも１種類のクロム錯体と共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールを含む組成物である。クロム錯体は、ピコリン酸クロム又はニコチン酸クロムであるのが好ましい。共役脂肪酸は、共役リノール酸であるのが有利である。
【００１６】
本発明の一の態様では、本組成物は、任意にキレート化剤を含む。キレート化剤は、ピコリン酸、ニコチン酸又はその両方であってもよい。
【００１７】
前述の組成物は、薬学的に有効な担体に取り込む。薬学的に有効な担体は、錠剤、カプセル、マイクロビーズ、エマルジョン、粉末、顆粒、懸濁液、シロップ、エリキシルであってよい。担体がマイクロビーズである時、マイクロビーズは、糖ビードレット又は微結晶セルロースビードレットであるのが好ましい。クロム錯体及び共役リノール酸は、ビードレット上でコートされているのが有利である。錠剤、カプセル又はマイクロビーズは、任意に腸溶コーティング剤でコートする。
【００１８】
本発明の別の態様では、クロム錯体と共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールは、約１：６６６−約１：２００（ｗ／ｗ）の割合である。
【００１９】
追加成分を組成物に加えることができる。例えば、組成物は、少なくとも１種類のシクロオキシゲナーゼ阻害剤、粘液溶解剤又はサリシン含有ハーブを含むことができる。シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、インドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノフェン又はナプロキセンであることができる。サリシン含有ハーブは、ボスウェリアセラタ（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ　ｓｅｒｒａｔａ）（乳香）、ベツラレンタ（Ｂｅｔｕｌａ　ｌｅｎｔａ）（スイートバーチ）、ベツラプベセンス（Ｂｅｔｕｌａ　ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ）（ホワイトバーチ）、フィリペンヅラウルマリア（Ｆｉｌｉｐｅｎｄｕｌａ　ｕｌｍａｒｉａ）（メドウズスイート）、ガウテリアプロクンベンス（Ｇａｕｔｈｅｒｉａ　ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）（ウインターグリーン）、ポルルスバルサミフェラ（Ｐｏｌｕｌｕｓ　ｂａｌｓａｍｉｆｅｒａ）、ポプルスジャッキー（Ｐｏｐｕｌｕｓ　ｊａｃｋｉｉ）（バームオブギリード）、サリックスアルバ（Ｓａｌｉｘ　ａｌｂａ）（ホワイトウィロウ）とすることができるのが有利である。粘液溶解剤はグアイフェネシンであってもよい。
【００２０】
本発明の実施態様は、対象における１型糖尿病を治療する方法を提供する。治療法は、薬学的に有効な用量の共役脂肪酸又は脂肪アルコールを少なくとも１種類のクロム錯体と共に対象に投与することを含む。クロム錯体は、ピコリン酸クロム、ニコチン酸クロム、トリピコリン酸クロム、ポリニコチン酸クロム、塩化クロム、ヒスチジン酸クロム及びクロム酵母であってもよい。組成物は、任意により少なくとも１種類のキレート化剤をさらに含む。そのキレート化剤は、ピコリン酸、ニコチン酸又はその両方であってもよい。
【００２１】
対象の肥満を治療する方法は、同様に考えられる。その治療法は、少なくとも１種類のクロム錯体と共に、薬学的に有効な用量の共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールを投与することを含む。クロム錯体は、ピコリン酸クロム、ニコチン酸クロム、トリピコリン酸クロム、ポリニコチン酸クロム、塩化クロム、ヒスチジン酸クロム及びクロム酵母であってもよい。組成物は、任意により少なくとも１種類のキレート化剤をさらに含む。そのキレート化剤は、ピコリン酸、ニコチン酸又はその両方であってもよい。
【００２２】
（発明を実施するための最良の形態）
ここで開示する発明は、１型糖尿病の治療用組成物に関する。特に、これらの組成物は、１型糖尿病を有する特定の患者におけるインシュリン投与の必要性を減少又は排除さえするために投与できる。さらに、細胞によるグルコース取込みと利用を促進する方法で使用する。特定の２型糖尿病を有する個体は、インシュリンを必要とするようになる。本発明は、インシュリンを必要とする２型糖尿病の治療にも関する。さらに、肥満を治療し、除脂肪体重を増加させる方法も考慮されている。本発明の主たる根拠は、共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールと組み合わせた有効量のクロム錯体を含む組成物が、グルコースを必要とする対象におけるグルコース取込みへの相乗効果を生じる、という新規かつ予想外の発見である。さらに、共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールあるいはそれらの異性体とのクロム錯体の同時投与は、相乗的体重減少作用を示す。
【００２３】
本明細書中の説明において使用する用語は、単に、何件かの発明の具体的実施態様の詳細な説明に関連して用いられるからといって、限定又は制限して解釈することを意図していない。さらに、本発明の実施態様は、いくつかの新規の特長を含み、それらのいずれか一つが単独で望ましい属性を担っているのではなく、又は本発明で述べる発明を実施するのに不可欠であるというわけではない。
【００２４】
「共役化合物」という用語は、少なくとも一部が炭化水素である化合物で、炭素−炭素単結合と炭素−炭素二重が交互に並んだような少なくとも３つの連続した炭素−炭素結合を含む化合物を指す。従って、化合物は、Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃサブユニット（水素と他の置換基は示していない）を含むことになる。共役化合物の２種類の好ましいカテゴリーは、脂肪酸と脂肪アルコールである。ここでは同数の炭素と不飽和を有する対応する天然化合物の一般名を使ってジ又はポリ不飽和化合物を指している点に注意する必要がある。前記の天然化合物は、炭素−炭素二重結合の配列のため、必ずしも共役していないが、本発明に関しては、それらの化合物の共役型のみを想定している、即ち、二重結合の配列がＣ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃサブ構造を含有するようなものを想定している。４、５、６又は７個程度の少数炭素原子を有する化合物が想定されるが、好ましい共役化合物は、８、９、１０、１２、１４、１６個又はそれ以上の炭素原子、好ましくは３２、３０、２８又は２６個より少ない炭素原子を有する。本明細書で使用する場合の「共役脂肪酸」や「共役脂肪アルコール」という用語は、クロム錯体と共働作用し、グルコースを必要とする対象のグルコース取込みを促進する脂肪酸及び脂肪アルコールの異性体、並びに、他のポリ不飽和化合物を含む点に留意すべきである。適切な共役脂肪酸は、限定されないものの、共役型のリノール酸、リノレン酸、γ‐リノレン酸、アラキドン酸、ミード酸、ステアリドン酸、α‐エレオステアリン酸、エレオステアリン酸、ピノレン酸、ドコサテトラエン酸、９，１２−オクタデカジエン酸、オクタデカトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸及び他の全ジ不飽和及びポリ不飽和脂肪酸である。好ましい実施態様では、共役脂肪酸は、共役リノール酸（ＣＬＡ）である。ここで使用する場合、「共役脂肪アルコール」の語は、限定されないが、共役型のリノールアルコール、リノレンアルコール、γ‐リノレンアルコール、アラキドンアルコール、ミードアルコール、ステアリドンアルコール、α‐エレオステアリンアルコール、エレオステアリンアルコール、ピノレンアルコール、ドコサジエンアルコール、ドコサテトラエンアルコール、オクタデカジエンアルコール、オクタデカトリエンアルコール、エイコサテトラエンアルコール、エイコサペンタエンアルコール、ドコサヘキサエンアルコール、ドコサペンタエンアルコール及び他の全ジ及びポリ不飽和脂肪アルコールである。本発明は、さらに、少なくとも４、５、６、７又は８個の炭素原子を有し、クロム錯体と共働的に機能し、細胞によるグルコース取込み及び使用を促進する他の共役化合物の使用を包含する。（前記機能は、さらに詳細に下述するように、容易にアッセイできる）１個以上の二重結合がシス異性体をとるアルコール及び酸、並びに、１ケ以上の二重結合がトランス異性体をとるものを本発明が含んでいる点に留意されたい。ある場合、全二重結合がシスであるが、その他では、すべてトランスであり、なお、他の場合、シスとトランスが混在する。
【００２５】
好ましい実施態様では、組成物の共役脂肪酸は、共役リノール酸である。共役リノール酸（ＣＬＡ）は、成長中の動物において、脂肪獲得を２５％−７０％減少させることが多数の出版物で報告されている（Ｐａｒｋら、１９９７）。ヒト対象については、実施されている試験数が最少である。Ａｔｋｉｎｓｏｎらによる予備試験では、標準食と運動に追加した時、肥満対象におけるＣＬＡ単独の効果は認められなかった。しかし、食事と運動のプログラムに十分に従わず、除脂肪体重が増加した対象小群は、ＣＬＡ対象で脂肪量が減少し、プラシーボ対象で脂肪量が増加した（Ａｔｋｉｎｓｏｎ、ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ（短報）、２０００）。これらのデータは、動物データと共に、ＣＬＡが脂肪減少を生じるよりも脂肪蓄積を予防する点に最も有効であることを示唆している。２つの仮説が立てられ、体重減少におけるＣＬＡの役割を説明している：１）ＣＬＡはβ‐３作用薬として働く；２）ＣＬＡは筋肉内での栄養分配を変化させ、炭水化物（ＣＨＯ）酸化よりもむしろ脂肪酸化を促進する（Ｐａｒｋら、１９９０）。
【００２６】
本発明の実施態様は、少なくとも１種類のクロム錯体と共に共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールを含有する組成物を包含する。さらに、ここで開示する糖尿病及び／又は肥満を治療するための組成物の使用を提供する。共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールと少なくとも１種類のクロム錯体の同時投与は、糖尿病の治療と体重減少の促進に関して慣用の薬物療法に優る多数の長所を提供する。本明細書中で述べる、糖尿病の慣用の治療養生法（インシュリンの注射など）と体重減少ための慣用の治療養生法に優るある長所は、共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールなどの共役化合物及び少なくとも１種類のクロム錯体を含む組成物は、既知の副作用がない一方で、なおもグルコース取込みと体重減少に効果を示す点である。図１を参照すると、ＣＬＡ単独などの共役脂肪酸が基礎（インシュリン無添加）及び刺激（インシュリン添加）条件下で、ヒト骨格筋培養物でのグルコース取込みに作用しなかったことが分かるだろう。図１及び２の縦軸に示す単位は、グルコース取込み量１ｍｇ当たりのピコモルである。図３の縦軸に示す単位は、ヒト骨格筋培養物中のグルコース取込み量の増加％である。図１及び２で使用している基礎という用語は、インシュリンを含まないヒト骨格筋培養物を指す。刺激という用語は、インシュリンを含むヒト骨格筋培養物を表す。ピコリン酸クロム（ＣＰ）及び共役リノール酸（ＣＬＡ）を表す図１、２及び３上のバーは、１ミリリットル当たりのナノグラム数として測定する。
【００２７】
しかし、ピコリン酸クロム（ＣＰ）（図２に図示）などのクロム錯体と組合せたＣＬＡの投与は、基礎（インンシュリン無添加）及び刺激（インシュリン添加）両条件下で、ヒト骨格筋培養物中のグルコース取込み量を有意に増加させる。基礎条件下でのＣＰ及びＣＬＡは、インシュリン単独よりも高い作用を示すことが認められた。
【００２８】
最後に、図３を検討すると、ＣＬＡ＋クロム錯体は、ヒト骨格筋培養物中でのグルコース取込み量の％増加に相乗的な助けになる、と認められる。
【００２９】
ある実施態様では、有効量のクロム錯体を含む組成物を提供している。ここで使用するように、「クロム錯体」という用語は、その限りではないが、ピコリン酸クロム、トリピコリン酸クロム、ニコチン酸クロム、ポリニコチン酸クロム、塩化クロム、ヒスチジン酸クロム及びクロム酵母である。例えば、ピコリン酸クロムは、適度の体重減少と体組成の変化を生じることが立証されている。
【００３０】
開示された本発明の組成物は、さらに、前述のタイプの共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールなど、有効量の共役化合物を含む。好ましい実施態様では、組成物の共役脂肪酸成分は、リノール酸（ＣＬＡ）である。ＣＬＡの適切な形態は、９、１１位の炭素；１０、１２位の炭素が二重結合の異性体；又はその混合物である。組成物は、体脂肪を減少させ、除脂肪体重を増加させるために、１０、１２位型のＣＬＡを含むのが好ましい。組成物は、配合物の重量換算で少なくとも５０％の用量で共役化合物を含むと有利になる。７０ｋｇのヒトでの共役化合物の有効量は、約１００ｍｇ−約１０ｇであるのがさらに好ましい。最も好ましい実施態様では、共役化合物の有効量は、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、２ｇ、５ｇ、７ｇ又は１０ｇである。
【００３１】
クロム錯体は、腸細胞によるクロムの吸収を助けるが、摂取した他のクロム、並びに、その限りではないが、銅、鉄、マグネシウム、マンガン及び亜鉛を含めた他の金属の吸収を促進するため、組成物にキレート化剤を加えるのが有利である。適切なキレート化剤は、ピコリン酸、ニコチン酸又はピコリン酸とニコチン酸の両方である。従って、ここで開示する発明の組成物は、容易に吸収できる形のクロムであり、これはヒトにおける他の食物中の必須金属の吸収も促進する。
【００３２】
ここで開示するクロム錯体は、米国特許Ｎｏ．５，０８７，６２３、５，０８７，６２４及び５，１７４，１５６にあるトリピコリン酸クロムについて記述されたものと同一の使用法、即ち、食物クロムを補給し、糖尿病患者の血中グルコースレベルを低下させ、血清脂質レベルを低下させ、除脂肪体重を増加させる使用法を有する。さらに、本発明のクロム錯体は、太り過ぎや肥満に伴う症状を治療する働きをする。
【００３３】
クロム錯体は合成物であるのが有利である。ピコリン酸クロムの合成と使用は、米国特許Ｎｏｓ．Ｒｅ．３３，９８８及び５，０８７，６２３に記述されている。トリピコリン酸クロムは、健康食品店、ドラッグストア及び他の販売源から入手できる。ポリニコチン酸クロムの合成と使用は、米国特許Ｎｏ．５，１９４，６１５に記述されている。
【００３４】
ピコリン酸及びニコチン酸などのキレート化剤は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（ピコリン酸；カタログＮｏ．Ｐ５５０３；ニコチン酸；カタログＮｏ．ＰＮ４１２６）を含めて、多くの販売源から入手できる。クロム錯体対キレート化剤比は、約１０：１−約１：１０（ｗ／ｗ）であるのが好ましく、約５：１−約１：５（ｗ／ｗ）であるのがさらに好ましい。
【００３５】
組成物を必要とする対象に組成物を送達するには、様々な送達系が利用できる。ここで開示する発明の組成物は、その限りではないが、錠剤、カプセル及びマイクロビーズ、好ましくは糖ビードレット又は微結晶セルロース、を含めた薬学的に許容される担体に成分を取りこんで調製するのが好ましい。
【００３６】
経口投与には、クロム錯体を錠剤、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、マイクロビーズ、エマルジョン、硬又は軟カプセル、シロップ又はエリキシルに取り込むのがよい。組成物の成分は、個別に投与することもできる。組成物は薬学的に許容される組成物の製造に関して当業者に周知の方法に従って調製でき、前記組成物は、以下の添加物を１種類以上含有できる：甘味剤、香料、着色剤、防腐剤。錠剤製造に適した、無毒の薬学的に許容される、賦形剤と混合した有効成分を含有する錠剤は許容できる。「薬学的に許容される」という用語は、配合物の他の成分と両立できる（並びに、人に無害である）という意味で許容されるものでなければならないという意味である。前記賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチ及びアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤を包含する。錠剤は、裸錠であることも、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせ、長時間に渡る持続作用を提供するために、周知の技術でコートすることもできる。例えば、単独又はワックスと配合したグリセリルモノステアレート又はグリセリルステアレートなどの遅延剤を利用できる。
【００３７】
別の好ましい実施態様では、錠剤、カプセル又はマイクロビーズを腸溶コーティング剤でコートし、胃の酸性環境での溶解を防止する。その代わりに、このコーティング剤は、中性以上のｐＨの小腸内で溶解する。数種のクロム錯体は、胃の酸性ｐＨよりもこの中性ｐＨで安定であることから、クロム錯体は、小腸に到達するまで実質的に無傷であるため、吸収が増強される。前記腸溶コート組成物は、Ｂａｕｅｒら、「被覆調剤剤形：基礎、製造技術、生製薬的局面、試験方法、及び原料（Ｃｏａｔｅｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓｐｅｃｔｓ，Ｔｅｓｔ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ａｎｄ　Ｒａｗ　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ）」、ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９９８に述べられている。
【００３８】
経口使用配合物は、有効成分を不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは、有効成分を水又は落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油などの油性溶媒と混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供できる。
【００３９】
水性懸濁液の製造のため、水性懸濁液は、本発明のクロム錯体を賦形剤と混合して含有することができる。前記の賦形剤は、懸濁剤、分散剤又は水和剤、１種類以上の防腐剤、１種類以上の着色剤、１種類以上の香料及びスクロースやサッカリンなどの一種類以上の甘味剤である。
【００４０】
油性懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油などの植物油や流動パラフィンなどの鉱物油に有効成分を懸濁して配合できる。油性懸濁液は、ミツロウ、ハードパラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有できる。上述のような甘味剤及び香料を添加して、味の良い経口製剤を提供できる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加して保存できる。水の添加による水性懸濁液の調製に適した本発明の分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合して有効成分を提供できる。例えば、甘味剤、香料及び着色剤などの追加賦形剤も加えることができる。
【００４１】
グリセロール、ソルビトール又はスクロースなどの甘味剤と共に、シロップやエリキシルを配合できる。前記配合品は、緩和剤、防腐剤、香料又は着色剤を含有することもできる。
【００４２】
上述の経口配合物は、アスピリン（アセチルサリチル酸）、他のサリチレート、あるいは、インドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、ナプロキセンなどの別のＮＳＡＩＤ、又は、プロスタグランジン合成に到るシクロオキシゲナーゼ経路を阻害できる薬剤も含んでよい。これは、腸内粘液産生を減少させ、腸内ｐＨを低下させ、本発明のクロム組成物の吸収を促進する。経口組成物は、さらに、腸内粘液産生を抑制するためのグアイフェネシンなどの粘液溶解剤、及び／又は、腸内ｐＨを低下させるためのアスコルビン酸、クエン酸などをさらに含むことができる。これらの化合物の単独もしくは両方の添加は、クロムの吸収を一層増強する。シクロオキシゲナーゼは、ＮＳＡＩＤによる阻害に対する感受性が異なるｃｏｘ１とｃｏｘ２の２種類の形態がある。ｃｏｘ２アイソザイムは、消化管などの他の部位ではなく、炎症部位でプロスタグランジンの形成を促進する。対照的に、ｃｏｘ１の比較的選択的な阻害は、トリピコリン酸クロムとポリニコチン酸クロムの吸収を促進する。ｃｏｘ１の選択的阻害は望ましいが、ｃｏｘ１であれ、ｃｏｘ２であれ、どの阻害剤も、本発明のトリピコリン酸クロム及びポリニコチン酸クロム組成物と配合できる。ｃｏｘ阻害剤、酸及び粘液溶解剤は、本発明のトリピコリン酸クロム及びポリニコチン酸クロム組成物とも同時投与できる。本発明のトリピコリン酸クロム組成物と配合又は同時投与するこれらの薬剤の量は、次の通りである：ｃｏｘ阻害剤、約５０ｍｇ−５００ｍｇ；粘液溶解剤、約１０ｍｇ−２５０ｍｇ；酸、約５０ｍｇ−約１，０００ｍｇ。
【００４３】
本発明の組成物とのサリチレート含有ハーブの同時投与又は配合も考えられる。Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｈｅｒｂａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（米国ハーブ製品協会）のＢｏｔａｎｉｃａｌ　Ｓａｆｅｔｙ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ（植物安全性ハンドブック）（適切に使用した場合に安全に消費できるハーブ）に記載されている、例えばボスウェリアセラタ（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ　ｓｅｒｒａｔａ、乳香）、ベツラレンタ（Ｂｅｔｕｌａ　ｌｅｎｔａ、スイートバーチ）、ベツラプベセンス（Ｂｅｔｕｌａ　ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ、ホワイトバーチ）、フィリペンヅラウルマリア（Ｆｉｌｉｐｅｎｄｕｌａ　ｕｌｍａｒｉａ、メドウズスイート）、ガウテリアプロクンベンス（Ｇａｕｔｈｅｒｉａ　ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ、ウインターグリーン）、ポプルスバルサミフェラ（Ｐｏｌｕｌｕｓ　ｂａｌｓａｍｉｆｅｒａ）、ポプルスジャッキー（Ｐｏｐｕｌｕｓ　ｊａｃｋｉｉ、バームオブギリード）、サリックスアルバ（Ｓａｌｉｘ　ａｌｂａ、ホワイトウィロウ）などのクラス１ハーブは、すべて、サリチレート様性質を有するサリシン含有植物である。これらのハーブは、ｃｏｘ阻害によりプロスタグランジン合成を抑制し、それによって、本発明のクロム錯体の吸収を改善する。これらのハーブは、比較的胃潰瘍形成作用がない（Ｓｉｇｈら、Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ　１８：４０７−４１２，１９８６）。さらに、サリシン含有植物が血液障害を引き起こさないことを、前臨床急性毒性試験が立証している（米国ハーブ製品協会、Ｂｏｔａｎｉｃａｌ　Ｓａｆｅｔｙ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　１９９７）。
【００４４】
上述の化合物とハーブは、すべて、プロスタグランジン合成を阻害して腸管の生理に作用し、粘液産生を減少させ、消化管ｐＨを低下させる。これらの化合物、並びに、腸溶コーティング剤の本発明の経口ピコリン酸クロム又はニコチン酸クロム組成物への添加は、多成分送達系を生じ、これらの物質の胃腸管への送達を可能にし、そこで、協力して働き、クロム吸収を促進する。
【００４５】
好ましい実施態様では、クロム錯体をマイクロビーズ上にコートする。特に好ましい実施態様では、これらのマイクロビーズは、ノンパレイルとしても知られる各種サイスの糖ビードレットで、例えばＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍから市販されている。糖尿病患者に本発明の組成物を投与するために、マイクロビーズを使用しなければならない場合、微結晶セルロースなどの他種マイクロビーズの投与が好ましい。微結晶セルロースは、市販されており、技術上周知の微粉化加工によって各種サイズのビードレットに加工できる。マイクロビーズは、本来、本発明の組成物用の担体である。コートビードレットの記述については、例えばＣａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．Ｔ．，「固体剤形の調剤原理（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｓｏｌｉｄ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ）、Ｔｅｃｈｎｏｎｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＰＡ，ｐ．２２８−２３０，１９９３参照。ニコチン酸やピコリン酸などのキレート化剤の添加時と無添加時におけるクロム錯体錯体含有水溶液を、周知の方法によってマイクロビーズに噴霧する。例えば上昇気流にマイクロビーズを浮遊させ、有効成分の微細噴霧を導入しマイクロビーズの外側にコーティング層を形成し、その後乾燥する。キレート化剤を含む場合と含まない場合の望みのクロム錯体は、合わせて同一溶液にすることも、個別溶液を使って適用することもできる。コートしたマイクロビーズを、ラテックスなどのビーズ上の有効成分を保護する物質でさらにコートする、ことができる。マイクロビーズは、投与前にカプセルに入れるのがよい。別の好ましい実施態様では、小腸に到達するまで溶解を遅らせるため、カプセル又はマイクロビーズを腸溶コーティング剤でコートする。
【００４６】
ピコリン酸クロム、ニコチン酸クロム又は他のクロム錯体の形で個体に投与するクロムの用量範囲は、クロム約５０−１０，０００μｇ／日が典型的で；約１００−１，０００μｇ／日が好ましく；約２００−５００μｇ／日であるのがさらに好ましい。
【００４７】
ある実施態様では、クロム錯体と共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールなどの共役化合物、また、脂肪酸異性体、並びに、脂肪アルコール異性体によって、細胞、あるいは、哺乳類やヒトなどの生物のグルコース取込みを高め、インシュリン依存型糖尿病を治療し、体脂肪を減少させ、インシュリン感受性を改善し、高コレステロール血症を軽減する方法が意図される。対象に薬学的に有効量のクロム錯体を投与するのが有利である。ある実施態様では、共役化合物をクロム錯体と実質的に同時に投与する。これに代る実施態様としては、クロム錯体を最初に投与し、次に共役化合物を追加する。さらに別の実施態様の場合、共役化合物を最初に投与する。クロム錯体と共役化合物をそれぞれ２４時間以内に対象に投与するのが好ましい。特に好ましい実施態様では、クロム錯体と共役化合物を互いに１時間以内に投与する。
【００４８】
以下の例は、共役化合物と併用した少なくとも１種類のクロム錯体の投与によって糖尿病と肥満を治療する数種の方法と組成物を説明する。対象は、脊椎動物、哺乳類、鳥類とすることができるのが有利であり、人、猫又は犬であるのが好ましい。しかし、最初に少なくとも１種類のクロム錯体を投与し、次に共役化合物を投与するのがよい、と考えられる。別法として、共役化合物を最初に投与した後に、クロム錯体を投与できる。以下の例に示すように、本組成物は、クロム錯体及び共役化合物と併用して、任意にピコリン酸かニコチン酸、あるいは、ピコリン酸とニコチン酸の両方を含む。これらの例は、本明細書中に開示する発明を例証するのみであり、その範囲を限定するものではない。下述の治療法は、普通の当業者に周知の経験的技術を使って最適化できる。さらに、熟練者は、以下の例で述べる説明を使って、本明細書中で開示する発明の全範囲を実施することができると思われる。
【００４９】
例１
肥満成人対象を特定する。その対象に、ピコリン酸クロムとしてのクロム約３００μｇと共役リノール酸１ｇを含有する錠剤１錠を１日２回投与する。錠剤は、さらに、薬学的に有効な量２００ｍｇのイブプロフェンを含む。数週間に渡って、体重の減少を観察する。共役リノール酸と併用したピコリン酸クロムは、対象の体重を相乗的に減少させる。
【００５０】
具体的な本発明の実施態様は、例証のためにここに開示しているが、発明の精神と範囲から逸脱せずに各種変更を加えることができる、と考えられる。従って、本発明は、添付した特許請求の範囲による場合を除いて、制限を加えるものではない。
【００５１】
例２
インシュリン依存型糖尿病を罹患する対象を同定する。対象に、ニコチン酸クロムとしてクロム約５００μｇと共役リノール酸５００ｍｇを含有する錠剤１錠の１日量を経口投与する。数日間経過中に、対象のグルコース取込みの改善が認められ、インシュリン依存性が軽減される。リノール酸と併用したニコチン酸クロムは相乗的に作用し、対象の耐糖能を改善し、対象の糖尿病を治療する。
【図面の簡単な説明】
【図１】
ヒト骨格筋培養物中のグルコース取込みに対する共役リノール酸（ＣＬＡ）の作用を示す図である。
【図２】
ヒト骨格筋培養物中のグルコース取込みに対するＣＰ＋ＣＬＡの作用を示す図である。
【図３】
ヒト骨格筋培養物中のグルコース取込みに対するＣＰ＋ＣＬＡの作用を例証する図である。

Claims

体脂肪を減少し、インシュリン感受性を改善し、高血糖症を軽減し、高コレステロール血症を軽減する組成物であって、少なくとも１種類のクロム錯体と共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールとを含む、上記組成物。
前記共役脂肪酸が共役型のリノール酸、リノレン酸、γ‐リノレン酸、アラキドン酸、ミード酸、ステアリドン酸、α‐エレオステアリン酸、エレオステアリン酸、ピノレン酸、ドコサジエン酸、ドコサテトラエン酸、オクタデカジエン酸、オクタデカトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸及びドコサペンタエン酸から成る群から選択される、請求の範囲第１項記載の組成物。
前記共役脂肪酸が共役リノール酸である請求の範囲第１項記載の組成物。
前記共役脂肪アルコールが共役型のリノールアルコール、リノレンアルコール、γ‐リノレンアルコール、アラキドンアルコール、ミードアルコール、ステアリドンアルコール、α‐エレオステアリンアルコール、エレオステアリンアルコール、ピノレンアルコール、ドコサジエンアルコール、ドコサテトラエンアルコール、オクタデカジエンアルコール、オクタデカトリエンアルコール、エイコサテトラエンアルコール、エイコサペンタエンアルコール、ドコサヘキサエンアルコール、ドコサペンタエンアルコール及び他の全ジ不飽和及びポリ不飽和脂肪アルコールから成る群から選択される、請求の範囲第１項記載の組成物。
前記クロム錯体がピコリン酸クロム又はニコチン酸クロムである請求の範囲第１項記載の組成物。
キレート化剤をさらに含む請求の範囲第１項記載の組成物。
前記キレート化剤がピコリン酸、ニコチン酸又はその両方である請求の範囲第６項記載の組成物。
前記組成物が薬学的に有効な担体に取り込まれている請求の範囲第１項記載の組成物。
前記の薬学的に有効な担体が錠剤、カプセル、マイクロビーズ、エマルジョン、粉末、顆粒、懸濁液、シロップ及びエリキシルから成る群から選択される、請求の範囲第８項記載の組成物。
前記マイクロビーズが糖ビードレット又は微結晶セルロースビードレットであり、前記の少なくとも１種類のクロム錯体と前記の共役リノール酸が前記ビードレット上にコートされている、請求の範囲第９項記載の組成物。
前記錠剤、カプセル又はマイクロビーズが腸溶コーティング剤でコートされている、請求の範囲第９項記載の組成物。
前記クロム錯体と前記共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールが約１：３０００−１：５０（ｗ／ｗ）の間の比率である、請求の範囲第１項記載の組成物。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤、粘液溶解剤及びサリシン含有ハーブのうちの少なくとも１種類をさらに含む、請求の範囲第１項記載の組成物。
前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤がインドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノフェン及びナプロキセンから成る群から選択される、請求の範囲第１３項記載の組成物。
前記サリシン含有ハーブがボスウェリアセラタ（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ　ｓｅｒｒａｔａ、乳香）、ベツラレンタ（Ｂｅｔｕｌａ　ｌｅｎｔａ、スイートバーチ）、ベツラプベセンス（Ｂｅｔｕｌａ　ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ、ホワイトバーチ）、フィリペンヅラウルマリア（Ｆｉｌｉｐｅｎｄｕｌａ　ｕｌｍａｒｉａ、メドウズスイート）、ガウテリアプロクンベンス（Ｇａｕｔｈｅｒｉａ　ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ、ウインターグリーン）、ポルルスバルサミフェラ（Ｐｏｌｕｌｕｓ　ｂａｌｓａｍｉｆｅｒａ）、ポプルスジャッキー（Ｐｏｐｕｌｕｓ　ｊａｃｋｉｉ、バームオブギリード）、サリックスアルバ（Ｓａｌｉｘ　ａｌｂａ、ホワイトウィロウ）から成る群から選択される、請求の範囲第１３項記載の組成物。
前記粘液溶解剤がグアイフェネシンである、請求の範囲第１３項記載の組成物。
肥満の治療を必要とする対象において肥満を治療する方法であって、その治療が、肥満を呈する対象を同定すること；
ピコリン酸クロム、ニコチン酸クロム、トリピコリン酸クロム、ポリニコチン酸クロム、塩化クロム、ヒスチジン酸クロム及びクロム酵母から成る群から選択される少なくとも１種類のクロム錯体の薬学的な有効量と共に、薬学的に有効量の共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールを前記対象に投与すること、
を含む上記治療方法。
前記共役脂肪酸が共役型のリノール酸、リノレン酸、γ‐リノレン酸、アラキドン酸、ミード酸、ステアリドン酸、α‐エレオステアリン酸、エレオステアリン酸、ピノレン酸、ドコサジエン酸、ドコサテトラエン酸、オクタデカジエン酸、オクタデカトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸及びドコサペンタエン酸から成る群から選択される、請求の範囲第１７項記載の方法。
前記共役脂肪酸が共役リノール酸である、請求の範囲第１７項記載の方法。
前記共役脂肪アルコールが共役型のリノールアルコール、リノレンアルコール、γ‐リノレンアルコール、アラキドンアルコール、ミードアルコール、ステアリドンアルコール、α‐エレオステアリンアルコール、エレオステアリンアルコール、ピノレンアルコール、ドコサジエンアルコール、ドコサテトラエンアルコール、オクタデカジエンアルコール、オクタデカトリエンアルコール、エイコサテトラエンアルコール、エイコサペンタエンアルコール、ドコサヘキサエンアルコール、ドコサペンタエンアルコール及び他の全ジ不飽和及びポリ不飽和脂肪アルコールから成る群から選択される、請求の範囲第１７項記載の方法。
前記組成物が少なくとも１種類の非錯体形成キレート化剤をさらに含む、請求の範囲第１７項記載の方法。
前記キレート化剤がピコリン酸、ニコチン酸又はその両方である請求の範囲第２１項記載の方法。
前記組成物が、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、粘液溶解剤及びサリシン含有ハーブのうちの少なくとも１種類をさらに含む、請求の範囲第１７項記載の方法。
前記の少なくとも１種類のシクロオキシゲナーゼ阻害剤がインドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノフェン及びナプロキセンから成る群から選択される、請求の範囲第２３項記載の方法。
前記サリシン含有ハーブがボスウェリアセラタ（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ　ｓｅｒｒａｔａ、乳香）、ベツラレンタ（Ｂｅｔｕｌａ　ｌｅｎｔａ、スイートバーチ）、ベツラプベセンス（Ｂｅｔｕｌａ　ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ、ホワイトバーチ）、フィリペンヅラウルマリア（Ｆｉｌｉｐｅｎｄｕｌａ　ｕｌｍａｒｉａ、メドウズスイート）、ガウテリアプロクンベンス（Ｇａｕｔｈｅｒｉａ　ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ、ウインターグリーン）、ポルルスバルサミフェラ（Ｐｏｌｕｌｕｓ　ｂａｌｓａｍｉｆｅｒａ）、ポプルスジャッキー（Ｐｏｐｕｌｕｓ　ｊａｃｋｉｉ、バームオブギリード）、サリックスアルバ（Ｓａｌｉｘ　ａｌｂａ、ホワイトウィロウ）から成る群から選択される、第２３項記載の方法。
前記粘液溶解剤がグアイフェネシンである請求の範囲第２３項記載の方法。
体脂肪を減少する方法であって、ピコリン酸クロム、ニコチン酸クロム、トリピコリン酸クロム、ポリニコチン酸クロム、塩化クロム、ヒスチジン酸クロム及びクロム酵母から成る群から選択される少なくとも１種類のクロム錯体の薬学的な有効量と共に、薬学的に有効量の共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールを体脂肪減少を要する対象に投与することを含む、上記方法。
前記共役脂肪酸が共役型リノール酸、リノレン酸、γ‐リノレン酸、アラキドン酸、ミード酸、ステアリドン酸、α‐エレオステアリン酸、エレオステアリン酸、ピノレン酸、ドコサジエン酸、ドコサテトラエン酸、オクタデカジエン酸、オクタデカトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸及びドコサペンタエン酸から成る群から選択される、請求の範囲第２７項記載の方法。
前記共役脂肪酸が共役リノール酸である、請求の範囲第２７項記載の方法。
前記共役脂肪アルコールが共役型のリノールアルコール、リノレンアルコール、γ‐リノレンアルコール、アラキドンアルコール、ミードアルコール、ステアリドンアルコール、α‐エレオステアリンアルコール、エレオステアリンアルコール、ピノレンアルコール、ドコサジエンアルコール、ドコサテトラエンアルコール、オクタデカジエンアルコール、オクタデカトリエンアルコール、エイコサテトラエンアルコール、エイコサペンタエンアルコール、ドコサヘキサエンアルコール、ドコサペンタエンアルコール及び他の全ジ不飽和及びポリ不飽和脂肪アルコールから成る群から選択される、請求の範囲第２７項記載の方法。
前記組成物が少なくとも１種類の非錯体形成キレート化剤をさらに含む、請求の範囲第２７項記載の方法。
前記キレート化剤がピコリン酸、ニコチン酸又はその両方である、請求の範囲第３１項記載の方法。
前記組成物が、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、粘液溶解剤及びサリシン含有ハーブのうちの少なくとも１種類をさらに含む、請求の範囲第２７項記載の方法。
前記の少なくとも１種類のシクロオキシゲナーゼ阻害剤がインドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノフェン及びナプロキセンから成る群から選択される、請求の範囲第３３項記載の方法。
前記サリシン含有ハーブがボスウェリアセラタ（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ　ｓｅｒｒａｔａ、乳香）、ベツラレンタ（Ｂｅｔｕｌａ　ｌｅｎｔａ、スイートバーチ）、ベツラプベセンス（Ｂｅｔｕｌａ　ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ、ホワイトバーチ）、フィリペンヅラウルマリア（Ｆｉｌｉｐｅｎｄｕｌａ　ｕｌｍａｒｉａ、メドウズスイート）、ガウテリアプロクンベンス（Ｇａｕｔｈｅｒｉａ　ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ、ウインターグリーン）、ポルルスバルサミフェラ（Ｐｏｌｕｌｕｓ　ｂａｌｓａｍｉｆｅｒａ）、ポプルスジャッキー（Ｐｏｐｕｌｕｓ　ｊａｃｋｉｉ、バームオブギリード）、サリックスアルバ（Ｓａｌｉｘ　ａｌｂａ、ホワイトウィロウ）から成る群から選択される第３３項記載の方法。
前記粘液溶解剤がグアイフェネシンである請求の範囲第３３項記載の方法。
インシュリン感受性の改善を必要とする対象においてインシュリン感受性を改善する方法で、ピコリン酸クロム、ニコチン酸クロム、トリピコリン酸クロム、ポリニコチン酸クロム、塩化クロム、ヒスチジン酸クロム及びクロム酵母から成る群から選択される少なくとも１種類のクロム錯体と共に、薬学的に有効量の共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールを上記対象に投与することを含む、上記方法。
前記共役脂肪酸を共役型リノール酸、リノレン酸、γ‐リノレン酸、アラキドン酸、ミード酸、ステアリドン酸、α‐エレオステアリン酸、エレオステアリン酸、ピノレン酸、ドコサジエン酸、ドコサテトラエン酸、オクタデカジエン酸、オクタデカトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸及びドコサペンタエン酸から成る群から選択される、請求の範囲第３７項記載の方法。
前記共役脂肪酸が共役リノール酸である、請求の範囲第３７項記載の方法。
前記共役脂肪アルコールが共役型のリノールアルコール、リノレンアルコール、γ‐リノレンアルコール、アラキドンアルコール、ミードアルコール、ステアリドンアルコール、α‐エレオステアリンアルコール、エレオステアリンアルコール、ピノレンアルコール、ドコサジエンアルコール、ドコサテトラエンアルコール、オクタデカジエンアルコール、オクタデカトリエンアルコール、エイコサテトラエンアルコール、エイコサペンタエンアルコール、ドコサヘキサエンアルコール、ドコサペンタエンアルコールから成る群から選択される、請求の範囲第３７項記載の方法。
前記組成物が少なくとも１種類の非錯体形成キレート化剤をさらに含む、請求の範囲第３７項記載の方法。
前記キレート化剤がピコリン酸、ニコチン酸又はその両方である、請求の範囲第４１項記載の方法。
前記組成物が、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、粘液溶解剤及びサリシン含有ハーブのうちの少なくとも１種類をさらに含む、請求の範囲第３７項記載の方法。
前記の少なくとも１種類のシクロオキシゲナーゼ阻害剤がインドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノフェン及びナプロキセンから成る群から選択される、請求の範囲第４３項記載の方法。
前記サリシン含有ハーブがボスウェリアセラタ（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ　ｓｅｒｒａｔａ、乳香）、ベツラレンタ（Ｂｅｔｕｌａ　ｌｅｎｔａ、スイートバーチ）、ベツラプベセンス（Ｂｅｔｕｌａ　ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ、ホワイトバーチ）、フィリペンヅラウルマリア（Ｆｉｌｉｐｅｎｄｕｌａ　ｕｌｍａｒｉａ、メドウズスイート）、ガウテリアプロクンベンス（Ｇａｕｔｈｅｒｉａ　ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ、ウインターグリーン）、ポルルスバルサミフェラ（Ｐｏｌｕｌｕｓ　ｂａｌｓａｍｉｆｅｒａ）、ポプルスジャッキー（Ｐｏｐｕｌｕｓ　ｊａｃｋｉｉ、バームオブギリード）、サリックスアルバ（Ｓａｌｉｘ　ａｌｂａ、ホワイトウィロウ）から成る群から選択される、第４３項記載の方法。
前記粘液溶解剤がグアイフェネシンである、請求の範囲第４３項記載の方法。
高血糖症の軽減を要する対象において高血糖症を軽減する方法で、ピコリン酸クロム、ニコチン酸クロム、トリピコリン酸クロム、ポリニコチン酸クロム、塩化クロム、ヒスチジン酸クロム及びクロム酵母から成る群から選択される少なくとも１種類のクロム錯体の薬学的に有効量と共に、薬学的に有効量の共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールを前記対象に投与することを含む上記方法。
前記共役脂肪酸が共役型リノール酸、リノレン酸、γ‐リノレン酸、アラキドン酸、ミード酸、ステアリドン酸、α‐エレオステアリン酸、エレオステアリン酸、ピノレン酸、ドコサジエン酸、ドコサテトラエン酸、オクタデカジエン酸、オクタデカトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸及びドコサペンタエン酸から成る群から選択される、請求の範囲第４７項記載の方法。
前記共役脂肪酸が共役リノール酸である、請求の範囲第２７項記載の方法。
前記共役脂肪アルコールが共役型のリノールアルコール、リノレンアルコール、γ‐リノレンアルコール、アラキドンアルコール、ミードアルコール、ステアリドンアルコール、α‐エレオステアリンアルコール、エレオステアリンアルコール、ピノレンアルコール、ドコサジエンアルコール、ドコサテトラエンアルコール、オクタデカジエンアルコール、オクタデカトリエンアルコール、エイコサテトラエンアルコール、エイコサペンタエンアルコール、ドコサヘキサエンアルコール及びドコサペンタエンアルコールから成る群から選択される請求の範囲第４７項記載の方法。
前記組成物が少なくとも１種類の非錯体形成キレート化剤をさらに含む、請求の範囲第４７項記載の方法。
前記キレート化剤がピコリン酸、ニコチン酸又はその両方である、請求の範囲第５１項記載の方法。
前記組成物が、さらにシクロオキシゲナーゼ阻害剤、粘液溶解剤及びサリシン含有ハーブのうちの少なくとも１種類から成る請求の範囲第４７項記載の方法。
前記の少なくとも１種類のシクロオキシゲナーゼ阻害剤がインドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノフェン及びナプロキセンから成る群から選択される、請求の範囲第５３項記載の方法。
前記サリシン含有ハーブがボスウェリアセラタ（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ　ｓｅｒｒａｔａ、乳香）、ベツラレンタ（Ｂｅｔｕｌａ　ｌｅｎｔａ、スイートバーチ）、ベツラプベセンス（Ｂｅｔｕｌａ　ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ、ホワイトバーチ）、フィリペンヅラウルマリア（Ｆｉｌｉｐｅｎｄｕｌａ　ｕｌｍａｒｉａ、メドウズスイート）、ガウテリアプロクンベンス（Ｇａｕｔｈｅｒｉａ　ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ、ウインターグリーン）、ポルルスバルサミフェラ（Ｐｏｌｕｌｕｓ　ｂａｌｓａｍｉｆｅｒａ）、ポプルスジャッキー（Ｐｏｐｕｌｕｓ　ｊａｃｋｉｉ、バームオブギリード）、サリックスアルバ（Ｓａｌｉｘ　ａｌｂａ、ホワイトウィロウ）から成る群から選択される、第５３項記載の方法。
前記粘液溶解剤がグアイフェネシンである、請求の範囲第５３項記載の方法。
高コレステロール血症の軽減を要する対象の高コレステロール血症を軽減する方法であって、ピコリン酸クロム、ニコチン酸クロム、トリピコリン酸クロム、ポリニコチン酸クロム、塩化クロム、ヒスチジン酸クロム及びクロム酵母から成る群から選択される少なくとも１種類のクロム錯体と共に、薬学的に有効量の共役脂肪酸又は共役脂肪アルコールを前記対象に投与することを含む、上記方法。
前記共役脂肪酸が共役型リノール酸、リノレン酸、γ‐リノレン酸、アラキドン酸、ミード酸、ステアリドン酸、α‐エレオステアリン酸、エレオステアリン酸、ピノレン酸、ドコサジエン酸、ドコサテトラエン酸、オクタデカジエン酸、オクタデカトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸及び、ドコサペンタエン酸から成る群から選択される、請求の範囲第５７項記載の方法。
前記共役脂肪酸が共役リノール酸である、請求の範囲第５７項記載の方法。
前記共役脂肪アルコールが共役型のリノールアルコール、リノレンアルコール、γ‐リノレンアルコール、アラキドンアルコール、ミードアルコール、ステアリドンアルコール、α‐エレオステアリンアルコール、エレオステアリンアルコール、ピノレンアルコール、ドコサジエンアルコール、ドコサテトラエンアルコール、オクタデカジエンアルコール、オクタデカトリエンアルコール、エイコサテトラエンアルコール、エイコサペンタエンアルコール、ドコサヘキサエンアルコール、ドコサペンタエンアルコールから成る群から選択される、請求の範囲第５７項記載の方法。
前記組成物が少なくとも１種類の非錯体形成キレート化剤をさらに含む、請求の範囲第５７項記載の方法。
前記キレート化剤がピコリン酸、ニコチン酸又はその両方である、請求の範囲第６１項記載の方法。
前記組成物が、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、粘液溶解剤及びサリシン含有ハーブのうちの少なくとも１種類をさらに含む、請求の範囲第５７項記載の方法。
前記の少なくとも１種類のシクロオキシゲナーゼ阻害剤がインドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノフェン及びナプロキセンから成る群から選択される、請求の範囲第６３項記載の方法。
前記サリシン含有ハーブがボスウェリアセラタ（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ　ｓｅｒｒａｔａ、乳香）、ベツラレンタ（Ｂｅｔｕｌａ　ｌｅｎｔａ、スイートバーチ）、ベツラプベセンス（Ｂｅｔｕｌａ　ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ、ホワイトバーチ）、フィリペンヅラウルマリア（Ｆｉｌｉｐｅｎｄｕｌａ　ｕｌｍａｒｉａ、メドウズスイート）、ガウテリアプロクンベンス（Ｇａｕｔｈｅｒｉａ　ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ、ウインターグリーン）、ポルルスバルサミフェラ（Ｐｏｌｕｌｕｓ　ｂａｌｓａｍｉｆｅｒａ）、ポプルスジャッキー（Ｐｏｐｕｌｕｓ　ｊａｃｋｉｉ、バームオブギリード）、サリックスアルバ（Ｓａｌｉｘ　ａｌｂａ、ホワイトウィロウ）から成る群から選択される、請求の範囲第５３項記載の方法。
前記粘液溶解剤がグアイフェネシンである、請求の範囲第６３項記載の方法。