JP5845263B2 - 5−ht2b受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Description
本発明は5−HT2B受容体でアンタゴニスト活性を有する新規フッ素化ピペリジン誘導体、このような化合物を含んでなる製薬学的組成物およびそれらの薬剤としての使用に関する。
シサプリド(cisaprid)は、消化管運動改善薬として有用なセロトニン5−HT4受容体アゴニストである。シサプリドは5−HT2Aおよび5−HT2C;D2L;5−HT3A/B;アルファ1A、アルファ2A、アルファ2Bおよびアルファ2Cのような数種の他の受容体と有意に相互作用する。シサプリドは急な不整脈の報告により2000年に幾つかの市場から撤退した。この副作用の原因は、hERGカリウムチャンネル(ヒト遅延整流性カリウムイオンチャンネル遺伝子:human ether−a−go−go related gene)の遮断により薬物誘発性QT延長である。hERGチャンネル遮断薬の既知の薬理原子団の1つは、塩基性窒素原子を有する中央部により連結された親水性部分および疎水性部分を含んでなる。生理学的pHで、塩基性窒素はプロトン化され、そしてhERGチャンネルポア内のTyr652残基とのカチオン−π相互作用に関与している。ピペリジンの窒素原子のpKa値を下げるために、そしてそれによりhERGチャンネルの遮断の確率を下げるために、3−メトキシ−ピペリジンが3−フルオロピペリジンおよび3,3−ジフルオロピペリジンに置き換えられたシサプリドの誘導体が調製された。
本発明は、式(I)
の化合物またはその立体化学的異性体、あるいはそれらの付加塩または溶媒和物に関する。
が必要な個体に治療に有効な量の上記任意の化合物または製薬学的組成物を投与することを含んでなる。
本発明は、これまでに定義した式(I)の化合物、およびその製薬学的に許容され得る塩を対象とする。式(I)の化合物は5−HT2B受容体での選択的アンタゴニストである。
MeOH,λ=598nm;20℃)を有するか、またはそれらの付加塩または溶媒和物である。
本明細書で使用する用語「個体」は、処置、観察または実験の対象である、または対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
の塩、溶媒和物を表す。
塩には酸付加塩があり、これは例えば化合物の溶液を製薬学的に許容され得る酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸の溶液と混合することにより形成することができる。さらに本発明の化合物が酸性部分を持つ場合には、それらの適切な製薬学的に許容され得る塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩;および適切な有機リガンドを用いて形成される塩、例えば4級アンモニウム塩を含むことができる。
また本発明は、肺動脈性高血圧症または肺線維症の抑制が有益となる疾患の防止または処置のための組成物を提供する。
70重量%、より好ましくは0.1〜50重量%の有効成分、および1〜99.95重量%、好ましくは30〜99.9重量%、より好ましくは50〜99.9重量%の製薬学的に許容され得る担体を含んでなり、すべての重量は組成物の総重量に基づく。
合成例
今後、用語“M.P.”は融点を意味し、“THF”はテトラヒドロフランを意味し、“DMF”はジメチルホルムアミドを意味し、“DCM”はジクロロメタンを意味し、“EtOAc”は酢酸エチルを意味し、“AcOH”は酢酸を意味し、“MeOH”はメタノールを意味し、“rac”はラセミを意味し、“Et2O”はジエチルエーテルを意味
し、“DMAP”はジメチルアミノピリジンを意味し、“DMSO”はジメチルスルホキシドを意味し、“hex”はヘキサンを意味し、そして“TFA”はトリフルオロ酢酸を意味し、DEAはジエチルアミンを意味する。
0.5g(2.3mmol)のN−Boc−3−フルオロ−4−ピペリジノン2(J.Med.Chem.1999,42,2087−2104)の溶液(10mLの乾燥THF中)に、2.8mL(2.76mmol)の1M Li−セレクトライド(selectride)溶液(THF中)を、N2雰囲気下、0℃で滴下した。溶液を0℃で4時間攪拌し、次いで10mLの2M NaOHを0℃で加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をEt2Oで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて(hex/EtOAc/Et3N 1:1:0.1)、0.27g(56%)の純粋なシス−1−Boc−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン3を無色の油として得、これは−20℃に(冷凍庫)置くと固化した。Mp48℃。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.46(9H,s,3xCH3),1.67−1.91(2H,m,CH2),2.40−2.65(1H,m,OH),2.92−3.35(2H,m,CH2CHaHbN および CHaHbCHF),3.55−3.94(3H,m,CH2CHaHbN およびCHOHおよびCHaHbCHF),4.52(1H,dm,J=48.4Hz,CHF).19FNMR(282MHz,CDCl3):δ−201.9および−203.1(1F,2xm).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ28.4(3x),29.2,40.4,44.8,68.0(d,J=17.3Hz),80.2,88.
6(d,J=177.7Hz),155.1.IR(KBr):ν3413,1674,1429,1167cm−1.GC−MS(EI):m/z(%):219(M+,4),164(46),146(50),57(C4H9 +,100).
0.60g(2.74mmol)のシス−1−Boc−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン3の溶液(15mLのDCM中)に、0.42g(4.11mmol)のトリエチルアミンおよび37mg(0.3mmol)の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)を、室温で加えた。次いで0.57g(3.01mmol)のp−トルエンスルホニルクロライド溶液(2mLのDCM中)を乾燥雰囲気下(CaCl2管)、室温で加えた。室温で15時間攪拌した後、溶液をブライン(20mL)に注ぎ、そしてDCM(3x25mL)で抽出した。MgSO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた後、粗混合物をさらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。得られたトシラートを5mLの乾燥DMSOに溶解し、そして0.36g(5.48mmol)のNaN3を加えた。混合物をN2雰囲気下で90℃にて15時間攪拌した。冷却後、混合物をブライン(10mL)に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発させた。トランス−4−アジド−1−Boc−3−フルオロピペリジン4は、4−ヒドロキシピペリジン3から無色の油として92%の収率で得られ、そしてさらに使用するに十分な純度であった。1HMR(CDCl3):δ1.43(9H,s);1.44−1.64(1H,m);1.97(1H,ddd,J=4.3Hz,8.4Hz,18.0Hz);2.99(1H,ddd,J=3.3Hz,10.5Hz,13.8Hz);3.00−3.15(2H,m);3.57−3.68(1H,m);3.79(1H,dt,J=13.8Hz,J=4.4Hz);4.00−4.19(1H,m);4.33(tdd,J=47.9Hz,J=8.3Hz,J=4.4Hz).19FNMR(CDCl3):δ−188.1(IF,d(br),J=47.4Hz).13CNMR(CDCl3):δ28.3(4x),41.2(br),45.5(br),61.4(d,J=20.7Hz),80.6,88.9(d,J=182.3Hz),154.4.IR(ATR,cm−1):ν=2099,1693,1417,1236,1161,1141.MS(ES+)m/z(%):227(M+H+,100).
0.59g(2.42mmol)のトランス−4−アジド−1−Boc−3−フルオロピペリジン4の溶液(10mLのMeOH中)に、0.61g(9.67mmol)のギ酸アンモニウムおよび0.25g(0.24mmol Pd)の炭素担持10%Pdを加えた。反応混合物はN2雰囲気下で50℃にて5時間攪拌した。冷却後、混合物を珪藻土で濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて(EtOAc中の5%/Et3N、短路カラム)、0.42g(80%)のトランス−4−アミノ−1−Boc−3−フルオロピペリジン5を油として得た。1HNMR(CDCl3):δ1.39(9H,s);1.60(2H,s(br));1.76−1.86(1H,m);2.65−2.76(2H,m);2.78−2.90(2H,m);3.89−3.97(1H,m);4.01(1H,dm,J=48.5Hz);4.15−4.30(1H,m).19FNMR(CDCl3):δ−191.0〜−190.3(1F,m).13CNMR(CDCl3):δ28.4(3x),31.8,41.9(br),46.2(br),53.5(d,J=18.5Hz),80.3,93.0(d,J=177.7Hz),154.6.IR(ATR,cm−1):ν=1685,1415,1244,1152,1028.MS(ES+)m/z(%):204(M−CH3+H+),163(M−3CH3+2H+,100).
ミノ)−3−フルオロピペリジンー1−カルボキシレート6の合成
0.41g(2.02mmol)の4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸の溶液(10mLの乾燥DMF中)に、0.29g(2.89mmol)のトリエチルアミンを室温でN2雰囲気下にて加えた。室温で10分間攪拌した後、0.22g(2.02mmol)のクロロギ酸エチル溶液(2mLのDMF中)を室温で滴下し、そして攪拌を30分間続行し、この間、温度を室温に維持した(水浴で室温に冷却した)。次いで0.27g(2.02mmol)の固体のヒドロキシベンゾトリアゾールを室温にて1回で加え、そして攪拌を30分間続行した。引き続き0.42g(1.93mmol)のアミン5の溶液(3mLのDMF中)を、室温で滴下し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物を20mLのブラインに注ぎ、そしてEtOAcで抽出した(3x25mL)。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて(hex/EtOAc/Et3N 1:1:0.1)、0.72g(93%)の純粋なトランス−tert−ブチル4−(4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンゾイルアミノ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート6を固体として得た。1HMR(CDCl3):δ1.47(9H,s);2.17−2.28(1H,m);2.96−3.19(2H,m);3.74(1H,dm,J=13.7Hz);3.90(3H,s);3.92−4.40(3H,m);4.45(1H,ddt,J=4.4Hz,8.3Hz,J=48.4Hz);6.30(1H,s);7.82(1H,d,J=7.2Hz);8.08(1H,s).19FMR(CDCl3):δ−189.0(d,J=44.7Hz).13CNMR(CDCl3):δ28.4(3x),29.1(br),41.5(br),45.6(br),50.1(br),56.4,80.4,88.2(d,J=182.3Hz),97.9,111.8,112.1,133.2,147.1,154.7,157.6;164.5.IR(ATR,cm−1):ν=3478,3378,1683,1619,1593,1420,1247,1146.MS(ES+)m/z(%):346/48(M+H+,100);402/404(M+H+,60).
0.14g(0.34mmol)のtert−ブチル4−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンゾイルアミノ)−3−フルオロピペリジンー1−カルボキシレート6の溶液(5mLのDCM中)に、0.39g(3.4mmol)のトリフルオロ酢酸を0℃で乾燥雰囲気下(CaCl2管)で加えた。0℃で5時間攪拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。この油状残渣を10mLの乾燥ジエチルエーテルに溶解し、0℃に冷却し、そして形成した結晶TFA塩を単離した(フィルターまたはEt2Oデカント)。乾燥そしてさらに蒸発させた後、4−アミノ−5−クロロ−N−(3−フルオロピペリジン−4−イル)−2−メトキシベンズアミドの白色の結晶TFA−塩を、5mLの乾燥DMFに溶解した。この溶液に、0.17g(1.70mmol)のトリエチルアミン、55mg(0.34mmol)のヨウ化ナトリウムおよび65mg(0.34mmol)の3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル−1−クロライドを室温にて乾燥雰囲気下で加えた。混合物を4時間で110℃〜120℃に加熱した。冷却後、混合物を25mLのEtOAcで希釈し、ブライン(25mL)に注ぎ、そしてEtOAc(3x25mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗混合物を勾配フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて(EtOAc/hex/Et3N 3:2:0.1〜EtOAc中の1%Et3N)、85mg(55%)のトランス−4−アミノ−5−クロロ−N−{3−フルオロ−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]ピペリジン−4−イル}2−メトキシベンズアミド7を淡い黄色の固体として得た。Mp125℃。任意にEtOAc/EtOHから再結晶化。1HNMR(CDCl3):δ1.46−1.59(1H,m);1.94(2H,五重線
,J=6.6Hz);2.18−2.34(3H,m);2.58(2H,t,J=6.6Hz);2.76(1H,dm,J=11.6Hz);3.13(1H,td(br),J=4.4Hz,9.9Hz);3.87(3H,s);3.96(2H,t,J=6.6Hz);4.09−4.23(1H,m);4.47(1H,ddt,J=4.4Hz,J=9.4Hz,J=49.5Hz);4.48(2H,s(br));6.02(1H,s);6.79−6.86(2H,m);6.92−7.00(2H,m);7.79(1H,d,J=7.7Hz),8.09(1H,s).19FNMR(CDCl3):δ−187.6(d,J=51.3Hz);−124.0(tt,J=3.9Hz,J=9.2Hz).13CNMR(CDCl3):δ27.0,29.9(d,J=6.9Hz),51.0(d,J=18.5Hz),51.5,54.6,56.2,56.3(d,J=24.2Hz),66.7,89.0,90.2(d,J=178.8Hz),97.9,111.7,112.3,2x115.5(d,J=8.0Hz),2x115.8(d,J=23.0Hz),133.2,147.0,155.2,157.3(d,J=238.9Hz),157.6,164.6.IR(ATR,cm−1):ν=3453,3370,3317,3194,1631,1584,1537,1508,1250,1200.MS(ES+)m/z(%):454/456(M+H+,100).
化合物7をそのエナンチオマーに超臨界流体クロマトグラフィーにより分割した。
量:80mg(添加:10mg/3.00ml)
条件:
カラム:OD20x250mm(I)
移動相:37%MeOH(0.2%iPrNH2を含む)、9.00分維持
パラメーター:流速=50ml/分
カラム温度=40℃
ノズル圧=10MPa
注入の種類:スタック(stacked)注入(8x)
回収法:標準的なピーク検出を使用した回収
ピーク1は5分20秒に溶出し、そして左旋性エナンチオマー(−)−7[α]=−22.8°(c=0.3、MeOH,λ=598nm;20℃)を得た。
ピーク2は7分30秒に溶出し、そして右旋性エナンチオマー(+)−7[α]=+19.2°(c=0.4、MeOH,λ=598nm;20℃)を得た。
化合物は文献:
1)J.Med.Chem.1999,42,2087−2104,および
2)国際公開第2007071965号パンフレット
に開示されているように調製した。
0.97g(4.82mmol)の4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸の溶液(25mLの乾燥DMF中)に、0.70g(6.88mmol)のトリエチルアミンを室温でN2雰囲気下にて加えた。室温で10分間攪拌した後、0.52g(4.82mmol)のクロロギ酸エチル溶液(1mLのDMF中)を室温で滴下し、そして攪拌を30分間続行した。次いで0.65g(4.82mmol)の固体のヒドロキシベンゾトリアゾールを室温にて1回で加え、そして溶液を30分間攪拌した。引き続き1.0g(4.59mmol)のアミン10の溶液(3mLのDMF中)を室温で滴下し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物を100mLのブラインに注ぎ、そしてEtOAcで抽出した(4x30mL)。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて(hex/EtOAc/Et3N 1:1:0.1;Rf=0.01)、1.25g(68%)の純粋なtert−ブチル4−(4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンゾイルアミノ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート11を固体として得た。Mp198−199℃。1HMR(CDCl3):δ1.35(9H,s);1.44−1.77(2H,m);2.77−2.98(1H,m);3.81(3H,s);4.04−4.32(4H,m);4.42(2H,s(br));4.65(1H,d,J=48.9Hz);6.23(1H,s);7.95(1H,s(br));8.01(1H,s).19FNMR(CDCl3):δ−203.5から−204.5(1F,m).13CNMR(CDCl3):δ26.6,28.5(3x
),42.3(br),46.5(br),48.6(d,J=17.3Hz),52.2,80.1,87.9(d,J=176.5Hz),97.9,111.6,112.0,133.1,147.1,155.2,157.7,164.0.IR(ATR,cm−1):ν=3470,3393,3310,1697,1637,1612,1534,1420.MS(ES+)m/z(%):402/404(M+H+,100).
1.00g(2.49mmol)のtert−ブチル4−(4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンゾイルアミノ)−3−フルオロピペリジンー1−カルボキシレート11の溶液(10mLのDCM中)に、2.83g(24.9mmol)のトリフルオロ酢酸を0℃で乾燥雰囲気下(CaCl2管)で加えた。0℃で4時間攪拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。この油状残渣を25mLの乾燥ジエチルエーテルに溶解し、0℃に冷却し、そして形成した結晶TFA塩を単離した(フィルターまたはEt2Oデカント)。乾燥そしてさらに真空下で蒸発させた後、0.78gの4−アミノ−5−クロロ−N−(3−フルオロピペリジン−4−イル)−2−メトキシベンズアミドのTFA−塩を白色固体として得た。得られた塩の0.78gの溶液(10mLのDMF中)に、1.26g(12.45mmol)のトリエチルアミン、0.37g(2.49mmol)のヨウ化ナトリウム、次いで0.47g(2.49mmol)の3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル−1−クロライドを室温にて乾燥雰囲気下で加えた。混合物を2時間で120℃で加熱した。冷却後、混合物を25mLのEtOAcで希釈し、ブライン(25mL)に注ぎ、そしてEtOAc(3x25mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗混合物を勾配フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて(EtOAc/hex/Et3N 3:1:0.1〜EtOAc中の1%Et3N)、49%の4−アミノ−5−クロロ−N−{3−フルオロ−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メトキシベンズアミド12を淡い黄色の固体として得た。Mp137℃。任意にEtOAc/EtOHから再結晶化。1HMR(CDCl3):δ1.83−1.92(2H,m);1.94(2H,五重線,J=6.6Hz);2.10−2.35(2H,m);2.47−2.61(2H,m);2.94(1H,d(br),J=11.6Hz);3.24(1H,t(br),J=11.3Hz);3.85(3H,s);3.95(2H,t,J=6.6Hz);4.08−4.27(1H,m);4.41(2H,s(br));4.73(1H,d(br),J=49.6Hz);6.26(1H,s),6.76−6.84(2H,m);6.89−6.97(2H,m);8.03(1H,s(br));8.06(1H,s).19FNMR(CDCl3):δ−199.3〜−200.0(1F,m);−124.1(1F,tt,J=7.9Hz,J=5.3Hz).13CNMR(CDCl3):δ26.9,27.4,48.3(d,J=18.4Hz),52.0,54.7,56.1(d,J=18.3Hz),56.2,66.8,88.8(d,J=175.3Hz),97.9Hz,111.6,112.2,2x115.6(d,J=8.0Hz),2x115.8(d,J=23.1Hz),133.1,147.0,155.2,157.2(d,J=237.7Hz),157.7,164.0.IR(ATR,cm−1):ν=3477,3398,3322,1636,1612,1583,1537,1505,1247,1209.MS(ES+)m/z(%):454/456(M+H+,100).
化合物12をそのエナンチオマーに超臨界流体クロマトグラフィーにより分割した。
量:152mg(添加:8.5mg/1.250ml)
条件:
カラム:OJ20x250mm(I)
移動相:19%MeOH(0.2%iPrNH2を含む)、14.00分維持
パラメーター:流速=50ml/分
カラム温度=40℃
ノズル圧=10MPa
注入の種類:スタック注入(18x)
回収法:標準的なピーク検出を使用した回収
ピーク1は10分20秒に溶出し、そして左旋性エナンチオマー(−)−12[α]=−45.5°(c=0.2、MeOH,λ=598nm;20℃)を得た。
ピーク2は11分40秒に溶出し、そして右旋性エナンチオマー(+)−12[α]=+39.8°(c=0.2、MeOH,λ=598nm;20℃)を得た。
ベンジル−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イル)アミン14の合成
100mLのフラスコ内で、2.00g(8.0mmol)の3,3−ジフルオロ−4,4−ジヒドロキシ−1−トリフルオロアセチルピペリジン13(J.Org Chem.2010,75,929−932)、および2.15g(20.0mmol;2.5当量)のベンジルアミンを50mLのトルエンに溶解した。混合物をディーンスタークトラップで15時間、加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を真空下で除去した。生じた油を25mLの無水メタノールに溶解し、そして0.56g(8.8mmol;1.1当量)のシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび0.48g(8.0mmol;1当量)の酢酸を室温でゆっくり加えた。この溶液を室温で4時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、粗油(crude oil)を50mLのジクロロメタンに再溶解し、そして50mLの飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そして引き続きジクロロメタンで抽出した(3x50mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させて粗油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc,Rf=0.03),1.32g(5.8mmol;73%収率)のベンジル−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イル)アミン14を黄色い油として得た。1HMR(CDCl3):δ1.83−1.92(2H,m);1.94(2H,五重線,J=6.6Hz);2.10−2.35(2H,m);2.47−2.61(2H,m);2.94(1H,d(br),J=11.6Hz);3.24(1H,t(br),J=11.3Hz);3.85(3H,s);3.95(2H,t,J=6.6Hz);4.08−4.27(1H,m);4.41(2H,s(br));4.73(1H,d(br),J=49.6Hz);6.26(1H,s),6.76−6.84(2H,m);6.89−6.97(2H,m);8.03(1H,s(br));8.06(1H,s).19FNMR(CDCl3):δ−199.3から−200.0(1F,m);−124.1(1F,tt,J=7.9Hz,J=5.3Hz).13CNMR(CDCl3):δ26.9,27.4,48.3(d,J=18.4Hz),52.0,54.7,56.1(d,J=18.3Hz),56.2,66.8,88.8(d,J=175.3Hz),97.9Hz,111.6,112.2,2x115.6(d,J=8.0Hz),2x115.8(d,J=23.1Hz),133.1,147.0,155.2,157.2(d,J=237.7Hz),157.7,164.0.IR(ATR,cm−1):ν=3477,3398,3322,1636,1612,1583,1537,1505,1247,1209.MS(ES+)m/z(%):454/456(M+H+,100).
ピペリジン−4−イル}アミン15の合成
100mLのフラスコ内で、1.22g(5.4mmol)のベンジル−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イル)アミン14,0.81g(5.4mmol;1当量)のヨウ化ナトリウム、2.73g(27.0mmol;5当量)のトリエチルアミンおよび1.05g(5.4mmol;1当量)の1−(3−クロロプロポキシ)−4−フルオロベンゼンの混合物(70mL)を、120℃で30時間攪拌した。別に27.3g(27.0mmol;5当量)のトリエチルアミンを加え、そして混合物を120℃で16時間攪拌した。次いで1.05g(5.4mmol;1当量)の1−(3−クロロプロポキシ)−4−フルオロベンゼンを加え、そして混合物を120℃で54時間、反応が完了するまで攪拌した。溶媒を真空下で除去し、そして粗油を100mLのEtOAcに再溶解し、そしてブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。固体を濾過し、そして溶媒を蒸発させて粗油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/EtOAc 1:1,Rf=0.19〜0.38),1.00g(2.6mmol;49%収率)のベンジル−{3,3−ジフルオロ−1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)プロピル]ピペリジン−4−イル}アミン15を茶色い油として得た。
1HMR(CDCl3):δ1.48−1.62(1H,m,CH aHb);1.58(1H,s(広い),NH);1.80−1.92(1H,m,CHa H b);1.86(2H,五重線,J=6.9Hz,CH2);2.09(1H,t,J=10.7Hz,NCH aHb);2.26(1H,ddd,J=23.8Hz,12.3Hz,3.4Hz,NCH aHbCF2);2.41−2.57(2H,m,NCH2);2.68−2.82(2H,m,NCHおよびNCHa H b);2.99(1H,td,J=11.3Hz,8.8Hz,NCHa H bCF2);3.84(1H,d,J=14.0Hz,CH aHbPh);3.89(2H,t,J=6.9Hz,OCH2);3.91(1H,d,14.0Hz,CHa H bPh);6.74(2H,dd,J=9.4Hz,4.4Hz,2×CHar);6.87(2H,t,J=9.4Hz,2×CHar);7.14−7.30(5H,m,5×CHar).19FNMR(CDCl3):δ−104.9(1F,d,J=225.6Hz,CF aFb);−116.9(1F,d(広い),J=225.6Hz,CFa F b);−124.0(1F,tt,J=7.9Hz,4.0Hz,CarF).13CNMR(CDCl3):δ26.7(CH2,アルキル);29.2(d,J=5.8Hz,CH2);50.8(NCH2);51.5(NCH2Ph);53.9(NCH2,アルキル);57.0(t,J=20.8Hz,NCH);57.2(t,J=27.7Hz,NCH2CF2);66.4(OCH2);115.4(d,J=8.1Hz,2×CHar);115.7(d,J=23.1Hz,2×CHar);120.9(t,J=245.2Hz,CF2);127.0(CHar);128.0(2×CHar);128.5(2×CHar);140.2(Car);155.0(d,J=2.3Hz,OCar);157.1(d,J=238.8Hz,CarF).IR(ATR,cm−1):ν=3334(NH);3062;3028;2953;2823;1682;1602;1505;1470;1454;1388;1346;1292;1247;1205;1152;1118;1097;1064;1028;987;912;828;736;699.MS(ES+)m/z(%):379(M+H+,100).
乾燥した圧力容器内で、0.83g(2.2mmol)のベンジル−{3,3−ジフルオロ−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]ピペリジン−4−イル}アミン15を10mLのメタノールに溶解した。0.33g(40重量%)のPd/C(10%)を0℃で加えた後、この混合物を480kPaの水素圧下で室温にて15時間攪拌した。混合物を珪藻土で濾過した。溶媒を真空下で蒸発させて0.57g(2.0mmol;90%収率)の3,3−ジフルオロ−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]ピペリジン−4−アミン16を黄色い油として得た。1HMR(CDCl3):δ1.54(1H,dddd,J=24.5Hz,11.3Hz,3.7Hz,1.7Hz,CH aHb);1.80−1.99(1H,m,CHa H b);1.86(2H,五重線,J=6.7Hz,CH2);2.11(1H,t,J=11.6Hz,NCH aHb);2.21(1H,ddd,J=26.4Hz,12.1Hz,2.2Hz,NCH aHbCF2);1.42(2H,s(広い),NH2);2.44−2.61(2H,m,NCH2);2.76−2.92(2H,m,NCHおよびNCHa H b);3.00−3.13(1H,m,NCHa H bCF2);3.90(2H,t,J=6.7Hz,OCH2);6.75(2H,dd,J=9.4Hz,4.4Hz,2×CHar);6.88(2H,t,J=9.4Hz,2×CHar).19FNMR(CDCl3):δ−109.6(1F,d,J=239.4Hz,CF aFb);−120.5(1F,d(広い),J=239.4Hz,CFa F b);−124.0(1F,tt,J=7.9Hz,4.0Hz,CarF).13CNMR(CDCl3):δ26.8(CH2,アルキル);30.6(d,J=6.9Hz,CH2);51.4(NCH2);52.8(t,
J=22.5Hz,NCH);53.9(NCH2,アルキル;57.0(dd,J=29.4Hz,24.8Hz,NCH2CF2);66.4(OCH2);115.4(d,J=6.9Hz,2×CHar);115.7(d,J=21.9Hz,2×CHar);119.6(dd,J=245.8Hz,241.1Hz,CF2);155.0(OCar);157.2(d,J=237.7Hz,CarF).IR(ATR,cm−1):ν=3384;2952;2821;1601;1505;1470;1390;1348;1294;1247;1204;1146;1078;915;828;757;735.MS(ES+)m/z(%):289(M+H+,100).
50mLの乾燥フラスコ内で、0.44g(2.2mmol;1.1当量)の4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸および0.30g(3mmol;1.5当量)のトリエチルアミンを、25mLのジメチルホルムアミドに溶解し、そして室温で10分間攪拌した。次いで混合物を0℃に冷却し、そして0.24g(2.2mmol;1.1当量)のクロロギ酸エチルを加え、そして室温で30分間攪拌した。次いで0.29g(2.2mmol;1.1当量)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加え、そして室温で30分間攪拌した。次いで0.57gの3,3−ジフルオロ−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]ピペリジン−4−アミン16を加え、そして混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、粗油をEtOAcに再溶解し、そして50mLのブラインに注ぎ、そしてEtOAcで抽出した(4x50mL)。有機相をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。固体を濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた後、粗油をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/EtOAc 3:7,Rf=0.35)、0.66g(1.4mmol;71%収率)の純粋な4−アミノ−5−クロロ−N−{3,3−ジフルオロ−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メトキシベンズアミド17を白色結晶として得た。M.p.=125.8℃(ヘキサン/EtOH 1:1)。1HMR(CDCl3):δ1.54(1H,dddd,J=24.5Hz,11.3Hz,3.7Hz,1.7Hz,CH aHb);1.80−1.99(1H,m,CHa H b);1.86(2H,五重線,J=6.7Hz,CH2);2.11(1H,t,J=11.6Hz,NCH aHb);2.21(1H,ddd,J=26.4Hz,12.1Hz,2.2Hz,NCH aHbCF2);1.42(2H,s(広い),NH2);2.44−2.61(2H,m,NCH2);2.76−2.92(2H,m,NCH and NCHa H b);3.00−3.13(1H,m,NCHa H bCF2);3.90(2H,t,J=6.7Hz,OCH2);6.75(2H,dd,J=9.4Hz,4.4Hz,2×CHar);6.88(2H,t,J=9.4Hz,2×CHar).19FNMR(CDCl3):δ−109.6(1F,d,J=239.4Hz,CF aFb);−120.5(1F,d(広い),J=239.4Hz,CFa F b);−124.0(1F,tt,J=7.9Hz,4.0Hz,CarF).13CNMR(CDCl3):δ26.8(CH2,アルキル);30.6(d,J=6.9Hz,CH2);51.4(NCH2);52.8(t,J=22.5Hz,NCH);53.9(NCH2,アルキル;57.0(dd,J=29.4Hz,24.8Hz,NCH2CF2);66.4(OCH2);115.4(d,J=6.9Hz,2×CHar);115.7(d,J=21.9Hz,2×CHar);119.6(dd,J=245.8Hz,241.1Hz,CF2);155.0(OCar);157.2(d,J=237.7Hz,CarF).IR(ATR,cm−1):ν=3384;2952;2821;1601;1505;1470;1390;1348;1294;1247;1204;1146;1078;915;828;757;735.MS(ES+)m/z(%):289(M+H+,100).
170mgの17をそのエナンチオマーに超臨界流体クロマトグラフィーによりBerger Multigram(商標)(Mettler,Toledo Co.,Ltd)で、IC250mm※50mm、5mmカラムを用いて分割した。
移動相:超臨界CO2:0.05% DEAを含むMeOH=75:25、160ml/分で
カラム温度:38℃
ノズル圧:30MPa
ノズル温度:20℃
エバポレーター温度:20℃
トリマー温度:25℃
波長:220nm
ピーク1は7.4分に溶出し、そして右旋性エナンチオマー(+)−17
e.e%=100%;[α]=+14.1°(c=0.3、MeOH,λ=598nm;20℃)を得た。
ピーク2は8.5分に溶出し、そして左旋性エナンチオマー(−)−17
e.e%=98.6%;[α]=−14.4°(c=0.3、MeOH,λ=598nm;20℃)を得た。
競合的な放射性リガンド結合アッセイを使用して、試験化合物の特定受容体に対する親和性を測定した。様々な濃度の非標識試験化合物を、目的の受容体を含有する膜画分、および固定の低濃度(nM)放射性リガンドを含むインキュベーション混合物に加えた。このインキュベーション中、放射性リガンドは受容体に結合するが、この結合は非標識試験化合物によりその結合親和性および濃度に比例して阻害される。
効果%=100−[(サンプル−NSB)/(HC−NSB)※100]により算出され、式中、サンプル=薬剤で処理したウェル中の放射能カウント、HC=放射性リガンドのみとインキュベーションした対照ウェル中の放射能カウント。阻害%対試験化合物濃度をプロットするために、自家製ソフトウェアを使用して、最適な曲線を最小平方和法によりあてはめた。これからpIC50値(特異的結合の50%置換を生じる阻害濃度)が決定され、ならびにプロットの傾斜も予測された(ヒル係数)。
CHO−K1(ECACC)細胞は、pCDNA3.1にサブクローン化したヒト5−HT2B受容体のcDNAを用いてリン酸カルシウム法により安定にトランスフェクトした。安定にトランスフェクトした細胞株はG−418を使用して選択し、そしてクローン性細胞株を限界希釈により成長させた。細胞株は10%の熱不活性化透析ウシ胎児血清(FBS)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン、1%L−グルタミンおよび1%非必須アミノ酸を含有するダルベッコの改良イーグル培地(DMEM)で培養した。
Porter et al.(1999),Br.J.Pharmacol.,128:13−20)。
実験は、hERGカリウムチャンネルを安定に発現しているHEK293細胞を使用して行った。細胞は培養フラスコ中、37℃および5%CO2で、10%の熱不活性化ウシ胎児血清、1%のL−グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシン溶液、1%非必須アミノ酸(100x)、1%ピルビン酸ナトリウム(100mM)および0.8%ジェネティシン(50mg/ml)を補充したMEM培地中で成長させた。使用前に細胞は、5mLのL−グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシンを含まないMEM培地中で継代培養した。自動化パッチ−クランプシステムのPatchXpress7000A(Axon Instruments)で使用するために、細胞を回収して単一細胞の細胞懸濁液を得た。細胞外溶液は以下を含んだ(mM):150NaCl、4KCl、1MgCl2、1.8CaCl2、10HEPES、5グルコース(pH7.4、NaOHを含む)。ピぺット溶液は以下を含んだ(mM):120KCl、10HEPES、5EGTA、4ATP−Mg2、2MgCl2、0.5CaCl2(pH7.2、KOHを含む)。
化合物(−)−17を、ラットを対象としてモノクロタリン誘発性肺動脈性高血圧で試験した(例えばStenmark et al,2009,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 297,L1013−L1032参照)。測定には以下を含んだ:インビボでの平均動脈血圧および右室圧、右心室肥大の指数として右心室重量対左心室重量+隔膜の比、肺動脈加速時間、および肺動脈の筋層化の組織学的評価。
メスのモルモットにペントバルビタールナトリウム(66mg/kg i.p.)で、続いて6mg/hでペントバルビタールナトリウムを連続的にi.v.注入して麻酔をかけ、、そして体表面心電図(ECG)、心拍および平均動脈血圧を測定する準備をした(De Clerck et al,Fundam.Clin.Pharm.;2002;16:125−140参照)。
オスのC57BL/6マウスはイソフルラン吸入麻酔下で硫酸ブレオマイシン(2.5U/ml水溶液;2ml/kg BW)を用いて気管内処置する(例えばIshii Y
et al,2006.Am J Respir Crit Care Med,174(5);550−6参照)。その後、化合物(−)−17を2週間にわたり1日1回、
10mg/kgおよび50mg/kg p.o.で投与する。死後の調査には15日目の肉眼所見、肺重量および肺の組織病理学を含む。肺の組織病理学調査は、ブレオマイシンが未処置マウスの肺に炎症、続いて線維症を引き起こすことを示す。
静脈内(i.v.)投与については、化合物(−)−17を20(w/v)%のヒドロキシ−プロピル−ベータ−シクロデキストリン(HPbCD)を含有する塩溶液に0.25mg/mLの濃度で溶解し、そしてオスのCD1マウス(n=3)にボーラスとして尾の静脈を介して2.5mg/kgの用量レベルで投与した(10mL/kg)。経口(p.o.)投与については、化合物(−)−17を20(w/v)%のHPbCDを含有する水に0.5mg/mLの濃度で溶解し、そしてオスのCD1マウス(n=3)に胃管栄養として10mg/kgの用量レベルで投与した(20mL/kg)。血液サンプルは伏在静脈を介して投与から24時間後まで連続する時点で集めた。血漿は遠心により得、そして分析するまで−20℃で保存した。分析は、陽イオンモードでタンデム質量分析計の検出(MS/MS)を用いて、液体クロマトグラフィー(LC)を使用して行った。化合物(−)−17は逆相カラムからアセトニトリルおよび0.1(v/v)%ギ酸を含む水の勾配で溶出した。分析の時点で、血漿サンプル(20uL)を解凍し、そして200uLのアセトニトリルで脱プロトン化し、そして遠心した。上清のアリコートを逆相UPLCカラムに注入し、そしてエレクトロスプレーマススペクトロメトリーを介して分析した。この試験サンプルの前および後に分析するカリブレーション標準および品質対照は、と同時にマウス血漿で調製した。精度(独立したQCサンプルからの試験(branch)間精度)は、全濃度範囲にわたり公称値の85%から115%の間であった。血漿濃度−時間曲線のノンコンパートメント薬物動態学分析(non−compartmental
pharmacokinetic analysis)はWinNonLinを使用して行って、血漿クリアランス(CLp)、定常状態分布容積(Vss)、終末期における消失半減期(t1/2)および経口バイオアベイラビリティー(F)の評価を提供し、この結果を表8にまとめる。
静脈内(i.v.)投与については、化合物(−)−17を20(w/v)%のヒドロキシ−プロピル−ベータ−シクロデキストリン(HPbCD)を含有する塩溶液に1mg/mLの濃度で溶解し、そしてオスのSprague Dawleyラット(n=1)にボーラスとして伏在静脈を介して2.5mg/kgの用量レベルで投与した(2.5mL/kg)。経口(p.o.)投与については、化合物(−)−17を20(w/v)%のHPbCDを含有する水に1mg/mLの濃度で溶解し、そしてオスのSprague Dawleyラット(n=3)に胃管栄養として10mg/kgの用量レベルで投与した(10mL/kg)。血液サンプルは尾の静脈を介して投与から24時間後まで連続する時点で集めた。血漿は遠心により得、そして分析するまで−20℃で保存した。分析は、陽イオンモードでタンデム質量分析計の検出(MS/MS)を用いて、液体クロマトグラフィー(LC)を使用して行った。化合物(−)−17は逆相カラムからアセトニトリルおよび0.1(v/v)%ギ酸を含む水の勾配で溶出した。分析の時点で、血漿サンプル(50uL)を解凍し、そして少なくとも3容量のアセトニトリルで脱プロトン化し、そして遠心した。上清のアリコートを逆相UPLCカラムに注入し、そしてエレクトロスプレーマススペクトロメトリーを介して分析した。サンプルの前および後に分析するカリブレーション標準および品質対照は、試験サンプルと同時にラット血漿で調製した。精度(独立したQCサンプルからの試験間精度)は、全濃度範囲にわたり公称値の85%から115%の間であった。血漿濃度−時間曲線のノンコンパートメント薬物動態学分析はWinNonLinを使用して行って、血漿クリアランス(CLp)、定常状態分布容積(V
ss)、終末期における消失半減期(t1/2)および経口バイオアベイラビリティー(F)の評価を提供し、この結果を表8にまとめる。
動物に、0.015mg/kg i.v.スコポラミンおよび0.075mg/kg i.v.ロフェンタニルの混合物で麻酔をかけ、そしてスクシニルコリン(5mg/kg
i.v.)で弛緩させ、続いて1.5mg/kg/hのエトミデートの連続i.v.注入、そして少量の追加用量のフェンタニル(0.025mg/kg i.v.)を60分の間隔で与えた。動物に通気し、そして体表面ECG、大動脈−、肺−および左心室血圧、頸動脈血流、単相性活動電位、体温、血中ガスおよびEEGを測定する準備をした(Van Deuren et al,J Pharmacol Toxicol Methods:2009;60:11−23を参照)。化合物(−)−17は、発熱物質を含まない水中にNaOH、HClおよびマンニトールを共に含む20%ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンに溶解し、そして用量を上げながら(0.16,0.32,0.63,1.25,2.5および5mg/kg)5分間にわたり30分間隔で静脈内投与した(1ml/kg)。化合物(−)−17の血漿濃度は、各注入の前および終わりに測定した。第二群の動物には対応する容量の賦形剤を同じプロトコールに従い投与した。
、QTc VDW(HRについて補正されたQT間隔)およびQTc VcT(HRおよび温度について補正されたQT間隔)の期間がわずかに低下したことが記録された。
Claims (7)
- Rがフルオロであり、かつ、化合物がラセミ混合物である請求項1に記載の化合物、またはその付加塩もしくは溶媒和物。
- Rがフルオロであり、かつ、化合物が旋光度[α]=−14.4°(c=0.3、MeOH,λ=598nm;20℃)を有する請求項1に記載の化合物、またはその付加塩もしくは溶媒和物。
- 治療に有効な量の請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物、および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容され得る担体を、治療に有効な量の請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物と完全に混合することを特徴とする、請求項4に記載の製薬学的組成物の調製方法。
- 肺動脈性高血圧症、肺線維症または過敏性腸症候群の処置または防止に使用するための請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物を有効成分として含んでなる、肺動脈性高血圧症、肺線維症または過敏性腸症候群の処置または防止用の製薬学的製剤。
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