JPWO2021062281A5 - - Google Patents
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- 細胞またはその集団であって、
(i)前記細胞が、人工多能性細胞(iPSC)、またはiPSC分化から得られた派生細胞であり、
(ii)前記細胞が、少なくともBCMA-CAR(キメラ抗原受容体)をコードするポリヌクレオチドを含む、細胞またはその集団。 - 前記iPSC分化から得られた派生細胞が、造血細胞であり、末梢血、臍帯血、もしくは任意の他のドナー組織から得られたその天然の対応する細胞と比較してより長いテロメアを含むか、または前記BCMA-CARが、以下の特徴:
(i)T細胞特異的であること、
(ii)NK細胞特異的であること、
(iii)表面BCMAに結合すること、
(iv)遺伝子座AAVS1、CCR5、ROSA26、コラーゲン、HTRP、H11、GAPDH、もしくはRUNX1のうちの1つにおいて挿入されていること、または
(v)遺伝子座B2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、CIITA、RFXANK、RFX5、RFXAP、TCR、NKG2A、NKG2D、CD38、CD58、CD54、CD56、CIS、CBL-B、SOCS2、PD1、CTLA4、LAG3、TIM3、もしくはTIGITのうちの1つにおいて挿入され、前記挿入が、任意選択で、前記遺伝子座における前記遺伝子の発現をノックアウトすること、のうちの少なくとも1つを有する、請求項1に記載の細胞またはその集団。 - 前記細胞が、
(i)CD38ノックアウト、
(ii)天然の対応する細胞と比較して、HLA-I欠損、かつ、任意選択でHLA-II欠損、
(iii)HLA-Gもしくは切断不可能なHLA-Gの導入、またはCD58およびCD54の一方もしくは両方におけるノックアウト、
(iv)外因性CD16またはそのバリアント、
(v)BCMA以外の標的特異性を有するキメラ抗原受容体(CAR)、
(vi)サイトカイン、サイトカイン受容体、またはそれらの任意の組み合わせの部分長または完全長を含む細胞表面発現タンパク質複合体、
(vii)表1に列挙されている遺伝子型のうちの少なくとも1つ、
(viii)天然の対応する細胞と比較して、B2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、CIITA、RFXANK、RFX5、RFXAP、TCR、NKG2A、NKG2D、CD56、CIS、CBL-B、SOCS2、PD1、CTLA4、LAG3、TIM3、およびTIGITのうちの少なくとも1つにおける欠失または破壊、ならびに
(ix)天然の対応する細胞と比較して、HLA-E、41BBL、CD3、CD4、CD8、CD16、CD47、CD113、CD131、CD137、CD80、PDL1、A2AR、抗原特異的TCR、Fc受容体、チェックポイント阻害剤、抗体またはその機能的断片およびバリアント、エンゲージャー、ならびに二重もしくは多重特異性またはユニバーサルエンゲージャーと結合するための表面トリガー受容体のうちの少なくとも1つにおける導入または上方調節、のうちの1つ以上をさらに含む、請求項1に記載の細胞またはその集団。 - 前記BCMA-CARが、少なくとも
(a)配列番号33、35、もしくは37のうちのいずれか1つに対して少なくとも約99%、98%、96%、95%、90%、85%、もしくは80%の同一性であるアミノ酸配列によって表される重鎖可変領域、
(b)配列番号34、36、もしくは38のうちのいずれか1つに対して少なくとも約99%、98%、96%、95%、90%、85%、もしくは80%の同一性であるアミノ酸配列によって表される軽鎖可変領域、または
(c)配列番号39~44のうちのいずれか1つに対して少なくとも約99%、98%、96%、95%、90%、85%、もしくは80%の同一性であるアミノ酸配列によって表されるscFV、を含む、請求項1に記載の細胞またはその集団。 - 前記細胞が、派生NKまたは派生T細胞であり、末梢血、臍帯血、または任意の他のドナー組織から得られたその天然の対応する細胞と比較して、以下の、
(i)持続性および/もしくは生存の改善、
(ii)天然免疫細胞に対する耐性の増加、
(iii)細胞傷害性の増加、
(iv)腫瘍浸潤の改善、
(v)ADCCの増強もしくは獲得、
(vi)バイスタンダー免疫細胞を腫瘍部位に遊走、および/または活性化もしくは動員する能力の増強、
(vii)腫瘍免疫抑制を低下させる能力の増強、
(viii)腫瘍抗原エスケープを救済する能力の改善、
(ix)腫瘍抗原を安定させる能力、ならびに
(x)フラトリサイドを回避する能力、
を含む特徴のうちの少なくとも1つを有する、請求項1に記載の細胞またはその集団。 - 前記外因性CD16またはそのバリアントが、高親和性の切断不可能なCD16(hnCD16)を含む、請求項3に記載の細胞またはその集団。
- 前記外因性CD16またはそのバリアントが、
(a)CD16の外部ドメインのドメイン中のF176VおよびS197P、
(b)CD64に由来する完全または部分的な外部ドメイン、
(c)非天然(または非CD16)の膜貫通ドメイン、
(d)非天然(または非CD16)の細胞内ドメイン、
(e)非天然(または非CD16)のシグナル伝達ドメイン、
(f)非天然の刺激ドメイン、ならびに
(g)CD16に由来せず、同じまたは異なるポリペプチドに由来する膜貫通、シグナル伝達、および刺激ドメイン、のうちの少なくとも1つを含む、請求項3に記載の細胞またはその集団。 - (a)前記非天然の膜貫通ドメインが、CD3D、CD3E、CD3G、CD3ζ、CD4、CD8、CD8a、CD8b、CD27、CD28、CD40、CD84、CD166、4-1BB、OX40、ICOS、ICAM-1、CTLA-4、PD-1、LAG-3、2B4、BTLA、CD16、IL7、IL12、IL15、KIR2DL4、KIR2DS1、NKp30、NKp44、NKp46、NKG2C、NKG2D、もしくはT細胞受容体(TCR)ポリペプチドに由来するか、
(b)前記非天然の刺激ドメインが、CD27、CD28、4-1BB、OX40、ICOS、PD-1、LAG-3、2B4、BTLA、DAP10、DAP12、CTLA-4、もしくはNKG2Dポリペプチドに由来するか、
(c)前記非天然のシグナル伝達ドメインが、CD3ζ、2B4、DAP10、DAP12、DNAM1、CD137(41BB)、IL21、IL7、IL12、IL15、NKp30、NKp44、NKp46、NKG2C、もしくはNKG2Dポリペプチドに由来するか、または
(d)前記非天然の膜貫通ドメインがNKG2Dに由来し、前記非天然の刺激ドメインが2B4に由来し、前記非天然のシグナル伝達ドメインがCD3ζに由来する、請求項7に記載の細胞またはその集団。 - 前記細胞がBCMA以外の標的特異性を有するCARをさらに含み、前記CARが、
(i)T細胞特異的またはNK細胞特異的である、
(ii)二重特異性抗原結合CARである、
(iii)切り替え可能なCARである、
(iv)二量体化されたCARである、
(v)分割CARである、
(vi)多鎖CARである、
(vii)誘導性CARである、
(viii)サイトカイン、サイトカイン受容体、またはそれらの任意の組み合わせの部分長または完全長を含む細胞表面発現タンパク質複合体と、任意選択で別個の構築物またはバイシストロン性構築物において共発現される、
(xi)抗体またはその機能的断片もしくはバリアント、またはチェックポイント阻害剤と、任意選択で別個の構築物またはバイシストロン性構築物において共発現される、
(xii)CD19、MICA/B、CD20、CD22、CD38、CD123、HER2、CD52、EGFR、GD2、MSLN、VEGF-R2、PSMA、およびPDL1のうちの少なくとも1つに特異的である、かつ/あるいは
(xiii)ADGRE2、炭酸脱水酵素IX(CAlX)、CCR1、CCR4、がん胎児性抗原(CEA)、CD3、CD5、CD7、CD8、CD10、CD20、CD22、CD30、CD33、CD34、CD38、CD41、CD44、CD44V6、CD49f、CD56、CD70、CD74、CD99、CD123、CD133、CD138、CDS、CLEC12A、サイトメガロウイルス(CMV)感染細胞の抗原、上皮糖タンパク質2(EGP-2)、上皮糖タンパク質-40(EGP-40)、上皮細胞接着分子(EpCAM)、EGFRvIII、受容体チロシンタンパク質キナーゼerb-B2、3、4、EGFIR、EGFR-VIII、ERBB葉酸結合タンパク質(FBP)、胎児のアセチルコリン受容体(AChR)、葉酸受容体-a、ガングリオシドG2(GD2)、ガングリオシドG3(GD3)、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)、ICAM-1、インテグリンB7、インターロイキン-13受容体サブユニットアルファ-2(IL-13Rα2)、κ-軽鎖、キナーゼ挿入ドメイン受容体(KDR)、ルイスA(CA19.9)、ルイスY(LeY)、L1細胞接着分子(L1-CAM)、LILRB2、黒色腫抗原ファミリーA1(MAGE-A1)、MICA/B、ムチン1(Muc-1)、ムチン16(Muc-16)、メソテリン(MSLN)、NKCSI、NKG2Dリガンド、c-Met、がん-精巣抗原NY-ESO-1、腫瘍胎児性抗原(h5T4)、PRAME、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、PRAME前立腺特異的膜抗原(PSMA)、腫瘍関連糖タンパク質72(TAG-72)、TIM-3、TRBCI、TRBC2、血管内皮増殖因子R2(VEGF-R2)、ウィルムス腫瘍タンパク質(WT-1)、および病原体抗原のうちのいずれか1つに特異的である、請求項3に記載の細胞またはその集団。 - 前記細胞が、TRAC遺伝子座に挿入されている少なくともCARを含む、かつ/またはTCRの内因性プロモーターによって駆動されている、かつ/またはTCRがCAR挿入によってノックアウトされている、請求項3に記載の細胞またはその集団。
- 前記細胞表面発現タンパク質複合体が、
(a)IL2、IL4、IL6、IL7、IL9、IL10、IL11、IL12、IL15、IL18、IL21、またはそれらのバリアント、およびそれらの受容体またはそれらのバリアント、のうちの少なくとも1つを含むか、
(b)
(i)自己切断ペプチドを使用することによるIL15およびIL15Rαの共発現、
(ii)IL15とIL15Rαとの融合タンパク質、
(iii)切断されたIL15Rαの細胞内ドメインを有するIL15/IL15Rα融合タンパク質、
(iv)IL15とIL15Rαの膜結合Sushiドメインとの融合タンパク質、
(v)IL15とIL15Rβとの融合タンパク質、
(vi)IL15と共通受容体γCとの融合タンパク質であって、前記共通受容体γCが、天然であるか、または修飾されている、融合タンパク質、ならびに
(vii)IL15Rβのホモ二量体、のうちの少なくとも1つを含み、
((i)~(vii)のうちのいずれか1つが、別個の構築物またはバイシストロン性構築物においてCARと共発現され得る)、
かつ任意選択で、
(c)一過性発現される、請求項3に記載の細胞またはその集団。 - 前記細胞が、派生NK細胞または派生T細胞であり、前記派生NK細胞が、T細胞を腫瘍部位に動員および/または遊走させることができ、前記派生NK細胞または前記派生T細胞が、1つ以上のチェックポイント阻害剤の存在下で腫瘍免疫抑制を低減することができる、請求項3に記載の細胞またはその集団。
- 前記チェックポイント阻害剤が、PD-1、PDL-1、TIM-3、TIGIT、LAG-3、CTLA-4、2B4、4-1BB、4-1BBL、A2AR、BATE、BTLA、CD39、CD47、CD73、CD94、CD96、CD160、CD200、CD200R、CD274、CEACAM1、CSF-1R、Foxpl、GARP、HVEM、IDO、EDO、TDO、LAIR-1、MICA/B、NR4A2、MAFB、OCT-2、Rara(レチノイン酸受容体アルファ)、TLR3、VISTA、NKG2A/HLA-E、または阻害性KIRを含む1つ以上のチェックポイント分子に対するアンタゴニストである、請求項3または12に記載の細胞またはその集団。
- 前記チェックポイント阻害剤が、
(a)アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、IPH4102、IPH43、IPH33、リリムマブ、モナリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびそれらの誘導体もしくは機能的同等物のうちの1つ以上、または
(b)アテゾリズマブ、ニボルマブ、およびペンブロリズマブのうちの少なくとも1つを含む、請求項13に記載の細胞またはその集団。 - 前記派生細胞が、派生CD34細胞、派生造血幹細胞および前駆細胞、派生造血多分化能前駆細胞、派生T細胞前駆細胞、派生NK細胞前駆細胞、派生T細胞、派生NKT細胞、派生NK細胞、または派生B細胞を含む、請求項1に記載の細胞またはその集団。
- 前記細胞が、
(i)1つのセーフハーバー遺伝子座もしくは選択された遺伝子座に組み込まれた1つ以上の外因性ポリヌクレオチド、または
(ii)異なるセーフハーバー遺伝子座もしくは2つ以上の選択された遺伝子座に組み込まれた2つを超える外因性ポリヌクレオチド、または
(iii)配列番号17、19、もしくは21に対して少なくとも約75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%の同一性のアミノ酸配列を含むIL15△をコードするポリヌクレオチド、を含む、請求項1に記載の細胞またはその集団。 - 前記セーフハーバー遺伝子座が、AAVS1、CCR5、ROSA26、コラーゲン、HTRP、H11、GAPDH、またはRUNX1のうちの少なくとも1つを含み、前記選択された遺伝子座が、B2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、CIITA、RFXANK、RFX5、RFXAP、TCR、NKG2A、NKG2D、CD38、CD58、CD54、CD56、CIS、CBL-B、SOCS2、PD1、CTLA4、LAG3、TIM3、またはTIGITのうちの1つであり、任意選択で、前記外因性ポリヌクレオチドの前記組み込みが、前記遺伝子座における前記遺伝子の発現をノックアウトする、請求項16に記載の細胞またはその集団。
- 前記TCR遺伝子座が、TCRアルファまたはTCRベータの定常領域である、請求項17に記載の細胞またはその集団。
- BCMA-CARと、(i)CD38ノックアウト、(ii)外因性CD16またはそのバリアント、および(iii)サイトカイン、サイトカイン受容体、またはそれらの任意の組み合わせの部分長または完全長を含む細胞表面発現タンパク質複合体のうちの1つ以上と、を含む、細胞またはその集団であって、前記細胞が免疫エフェクター細胞である、細胞またはその集団。
- 前記BCMA-CARが、少なくとも
(a)配列番号33、35、もしくは37のうちのいずれか1つに対して少なくとも約99%、98%、96%、95%、90%、85%、もしくは80%の同一性であるアミノ酸配列によって表される重鎖可変領域、
(b)配列番号34、36、もしくは38のうちのいずれか1つに対して少なくとも約99%、98%、96%、95%、90%、85%、もしくは80%の同一性であるアミノ酸配列によって表される軽鎖可変領域、または
(c)配列番号39~44のうちのいずれか1つに対して少なくとも約99%、98%、96%、95%、90%、85%、もしくは80%の同一性であるアミノ酸配列によって表されるscFV、を含む、請求項19に記載の細胞またはその集団。 - 末梢血、臍帯血、または任意の他のドナー組織から得られたその天然の対応する細胞と比較して、以下の特徴、
(i)持続性および/もしくは生存の改善、
(ii)天然免疫細胞に対する耐性の増加、
(iii)細胞傷害性の増加、
(iv)腫瘍浸潤の改善、
(v)ADCCの増強もしくは獲得、
(vi)バイスタンダー免疫細胞を腫瘍部位に遊走、および/または活性化もしくは動員する能力の増強、
(vii)腫瘍免疫抑制を低下させる能力の増強、
(viii)腫瘍抗原エスケープを救済する能力の改善、
(ix)腫瘍抗原を安定させる能力、ならびに
(x)フラトリサイドを回避する能力、
のうちの少なくとも1つを含む、請求項19に記載の細胞またはその集団。 - 前記免疫エフェクター細胞が、T系統またはNK系統細胞である、請求項19に記載の細胞またはその集団。
- 請求項1~22のいずれか一項に記載の細胞またはその集団を含む、組成物。
- 請求項1~22のいずれか一項に記載の細胞と、1つ以上の治療薬と、を含む、治療用途のための組成物。
- 前記1つ以上の治療薬が、ペプチド、サイトカイン、チェックポイント阻害剤、マイトジェン、成長因子、小RNA、dsRNA(二本鎖RNA)、単核血液細胞、フィーダー細胞、フィーダー細胞構成要素もしくはその置換因子、目的の1つ以上のポリ核酸を含むベクター、抗体またはその機能的バリアントもしくは断片、化学療法剤もしくは放射性部分、または免疫調節薬(IMiD)を含む、請求項24に記載の組成物。
- (1)前記チェックポイント阻害剤が、
(a)PD-1、PDL-1、TIM-3、TIGIT、LAG-3、CTLA-4、2B4、4-1BB、4-1BBL、A2AR、BATE、BTLA、CD39、CD47、CD73、CD94、CD96、CD160、CD200、CD200R、CD274、CEACAM1、CSF-1R、Foxpl、GARP、HVEM、IDO、EDO、TDO、LAIR-1、MICA/B、NR4A2、MAFB、OCT-2、Rara(レチノイン酸受容体アルファ)、TLR3、VISTA、NKG2A/HLA-E、もしくは阻害性KIRを含むチェックポイント分子に対する1つ以上のアンタゴニスト、
(b)アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、IPH4102、IPH43、IPH33、リリムマブ、モナリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびそれらの誘導体もしくは機能的同等物のうちの1つ以上、または
(c)アテゾリズマブ、ニボルマブ、およびペンブロリズマブのうちの少なくとも1つ、を含むか、あるいは
(2)前記治療薬が、ベネトクラクス、アザシチジン、およびポマリドマイドのうちの1つ以上を含むか、または
(3)前記治療薬が、ガンマセクレターゼ阻害剤(GSI)を含む、請求項25に記載の組成物。 - 前記抗体が、
(a)抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗EGFR、抗CD123、抗GD2、抗PDL1、および/もしくは抗CD38抗体、
(b)リツキシマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、ウブリツキシマブ、オカラツズマブ、オビヌツズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アレムツズマブ、セルツキシマブ、ジヌツキシマブ、アベルマブ、ダラツムマブ、イサツキシマブ、MOR202、7G3、CSL362、エロツズマブ、およびそれらのヒト化もしくはFc修飾されたバリアントもしくは断片、ならびにそれらの機能的同等物およびバイオシミラーのうちの1つ以上、または
(c)ダラツムマブを含む、請求項25に記載の組成物。 - 請求項24~27のいずれか一項に記載の組成物から成る、(i)自己免疫障害、血液悪性腫瘍、固形腫瘍、がん、もしくはウイルス感染、(ii)炎症性自己免疫疾患、形質細胞のがん、もしくはBリンパ球のがん、(iii)自己反応性形質細胞および/もしくは自己反応性メモリーB細胞に関連する自己免疫疾患、(iv)全身性エリテマトーデス(SLE)、またはリウマチ性関節炎、多発性骨髄腫、形質細胞腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、もしくはホジキン病、あるいは(v)多発性骨髄腫の治療剤。
- iPSCを分化させることを含み、前記iPSCが、BCMA-CARをコードするポリヌクレオチドと、任意選択で、
(i)CD38ノックアウト、
(ii)天然の対応する細胞と比較して、HLA-I欠損、かつ任意選択でHLA-II欠損、
(iii)HLA-Gもしくは切断不可能なHLA-Gの導入、またはCD58およびCD54の一方もしくは両方におけるノックアウト、
(iv)高親和性の切断不可能なCD16(hnCD16)またはそのバリアント、
(v)BCMA以外の標的特異性を有するキメラ抗原受容体(CAR)、
(vi)サイトカイン、サイトカイン受容体、またはそれらの任意の組み合わせの部分長または完全長を含む細胞表面発現タンパク質複合体、
(vii)表1に列記される遺伝子型のうちの少なくとも1つ、
(viii)天然の対応する細胞と比較して、B2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、CIITA、RFXANK、RFX5、RFXAP、TCR、NKG2A、NKG2D、CD56、CIS、CBL-B、SOCS2、PD1、CTLA4、LAG3、TIM3、およびTIGITのうちの少なくとも1つにおける欠失または破壊、ならびに
(ix)天然の対応する細胞と比較して、HLA-E、41BBL、CD3、CD4、CD8、CD16、CD47、CD113、CD131、CD137、CD80、PDL1、A2AR、抗原特異的TCR、Fc受容体、チェックポイント阻害剤、抗体またはその機能的断片もしくはバリアント、エンゲージャー、ならびに二重もしくは多重特異性またはユニバーサルエンゲージャーと結合するための表面トリガー受容体のうちの少なくとも1つにおける導入または上方調節、のうちの1つ以上と、を含む、請求項1~18のいずれか一項に記載の派生細胞を製造する方法。 - クローンiPSCをゲノム操作して、BCMA-CARをコードするポリヌクレオチドをノックインし、任意選択で、
(i)CD38をノックアウトするか、あるいは
(ii)B2MまたはCIITAをノックアウトするか、CD58およびCD54の一方または両方をノックアウトするか、またはHLA-Gもしくは切断不可能なHLA-G、外因性CD16もしくはそのバリアント、第2のCAR、および/もしくはサイトカイン、サイトカイン受容体、もしくはそれらの任意の組み合わせの部分長もしくは完全長を含む細胞表面発現タンパク質複合体をコードするポリヌクレオチドを導入することをさらに含む、請求項29に記載の派生細胞を製造する方法。 - 前記ゲノム操作することが、標的化された編集を含む、請求項30に記載の派生細胞を製造する方法。
- 前記標的化された編集が、欠失、挿入、またはイン/デルを含み、前記標的化された編集が、CRISPR、ZFN、TALEN、ホーミングヌクレアーゼ、相同組換え、またはこれらの方法の任意の他の機能的バリエーションによって実行される、請求項31に記載の派生細胞を製造する方法。
- クローンiPSCのCRISPR媒介編集であって、前記編集が、BCMA-CARをコードするポリヌクレオチドのノックインを含み、前記編集されたクローンiPSCが、表1に列挙された遺伝子型のうちの少なくとも1つを含む、クローンiPSCのCRISPR媒介編集。
- 前記編集が、CD38をノックアウトすることをさらに含むか、または前記BCMA-CARが、以下の特徴
(i)T細胞特異的であること、
(ii)NK細胞特異的であること、
(iii)表面BCMAに結合すること、
(iv)配列番号33、35、または37のうちのいずれか1つに対して少なくとも約99%、98%、96%、95%、90%、85%、または80%の同一性であるアミノ酸配列によって表される重鎖可変領域を含むこと、
(vi)配列番号34、36、または38のうちのいずれか1つに対して少なくとも約99%、98%、96%、95%、90%、85%、または80%の同一性であるアミノ酸配列によって表される軽鎖可変領域を含むこと、
(vii)配列番号39、40、41、42、43、または44のうちのいずれか1つに対して少なくとも約99%、98%、96%、95%、90%、85%、または80%の同一性であるアミノ酸配列によって表されるscFVを含むこと、および
(viii)遺伝子座B2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、CIITA、RFXANK、RFX5、RFXAP、TCR、NKG2A、NKG2D、CD38、CD58、CD54、CD56、CIS、CBL-B、SOCS2、PD1、CTLA4、LAG3、TIM3、もしくはTIGITのうちの1つにおいて挿入され、前記挿入が、前記遺伝子座における前記遺伝子の発現をノックアウトすること、のうちの少なくとも1つを有する、請求項33に記載のCRISPR媒介編集。 - 前記編集がTCR遺伝子座の定常領域での前記BCMA-CARもしくは第2のCARの挿入をさらに含み、かつ/または前記CARがTCRの内因性プロモーターによって駆動され、かつ/または前記TCRが前記CARの挿入によってノックアウトされる、請求項33に記載のCRISPR媒介編集。
- BCMA-CAR、CD38ノックアウト、および高親和性の切断不可能な外因性CD16またはそのバリアントを含むエフェクター細胞を含む多発性骨髄腫の治療剤であって、前記BCMA-CARが、以下の特徴
(i)T細胞特異的であること、
(ii)NK細胞特異的であること、
(iii)細胞表面BCMAに結合し、それを安定させること、
(iv)配列番号33、35、または37のうちのいずれか1つに対して少なくとも約99%、98%、96%、95%、90%、85%、または80%の同一性であるアミノ酸配列によって表される重鎖可変領域を含むこと、
(vi)配列番号34、36、または38のうちのいずれか1つに対して少なくとも約99%、98%、96%、95%、90%、85%、または80%の同一性であるアミノ酸配列によって表される軽鎖可変領域を含むこと、
(vii)配列番号39、40、41、42、43、または44のうちのいずれか1つに対して少なくとも約99%、98%、96%、95%、90%、85%、または80%の同一性であるアミノ酸配列によって表されるscFVを含むこと、および
(viii)遺伝子座B2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、CIITA、RFXANK、RFX5、RFXAP、TCR、NKG2A、NKG2D、CD38、CD58、CD54、CD56、CIS、CBL-B、SOCS2、PD1、CTLA4、LAG3、TIM3、もしくはTIGITのうちの1つにおいて挿入され、前記挿入が、前記遺伝子座における前記遺伝子の発現をノックアウトすること、のうちの少なくとも1つを有する、治療剤。 - 前記エフェクター細胞が、派生NK細胞または派生T細胞を含む派生造血細胞を含み、前記派生NK細胞または派生T細胞が、
(i)B2MまたはCIITAノックアウト、
(ii)HLA-Gもしくは切断不可能なHLA-Gの発現の導入、またはCD58およびCD54の一方もしくは両方のノックアウト、
(iii)第2のCAR、および/またはサイトカイン、サイトカイン受容体、もしくはそれらの任意の組み合わせの部分長もしくは完全長を含む細胞表面発現タンパク質複合体の発現の導入、ならびに/あるいは
(iii)表1に列記される遺伝子型のうちの少なくとも1つ、のうちの1つ以上をさらに含む、請求項36に記載の治療剤。 - 抗CD38抗体および/またはGSIと併用される、請求項36に記載の治療剤。
- BCMA-CAR、CD38ノックアウト、および高親和性の切断不可能な外因性CD16またはそのバリアントを含むエフェクター細胞が、GSIと接触したか、または接触している、請求項36に記載の治療剤。
- 前記多発性骨髄腫が、再発性または難治性型の多発性骨髄腫である、請求項36に記載の治療剤。
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