JPWO2020117962A5 - - Google Patents
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Claims (38)
- それを必要とする対象における線維症、線維性病態又は線維性症状を処置する方法に使用するための1種又は複数の甲状腺受容体β(TRβ)アゴニストを含む薬剤。
- TRβアゴニストが、式Iの化合物
[式中、
Gは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1~C4アルキル)-、-CH(C1~C4アルコキシ)-、-C(=CH2)-,-NH-、及び-N(C1~C4アルキル)-からなる群から選択され、
Tは、-(CRa 2)k-、-CRb=CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb=CRb-、-(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rb)C(O)(CRa 2)n、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRa 2)C(O)(CRa 2)n、-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-、及び-C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-からなる群から選択され、
kは、1~4の整数であり、
mは、0~3の整数であり、
nは、0~2の整数であり、
pは、0~1の整数であり、
Raはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1~C4アルキル、ハロゲン、-OH、置換されていてもよい-O-C1~C4アルキル、-OCF3、置換されていてもよい-S-C1~C4アルキル、-NRbRc、置換されていてもよい-C2~C4アルケニル、及び置換されていてもよい-C2~C4アルキニルからなる群から独立して選択され、ただし、一方のRaが、O、S、又はN原子を介してCに結合しているとき、同じCに結合している他方のRaは、水素であり、又は炭素原子を介して結合していることを条件とし、
Rbはそれぞれ、水素及び置換されていてもよい-C1~C4アルキルからなる群から独立して選択され、
Rcはそれぞれ、水素、並びに置換されていてもよい-C1~C4アルキル、置換されていてもよい-C(O)-C1~C4アルキル、及び-C(O)Hからなる群から独立して選択され、
R1及びR2はそれぞれ、ハロゲン、置換されていてもよい-C1~C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1~C3アルキル、置換されていてもよい-C2~C4アルケニル、置換されていてもよい-C2~C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1~C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、
R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換されていてもよい-C1~C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1~C3アルキル、置換されていてもよい-C2~C4アルケニル、置換されていてもよい-C2~C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1~C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、又はR6とTはそれらが結合している炭素と一緒になって、-NRi-、-O-、及び-S-から独立して選択される0個~2個のヘテロ原子を含む5個~6個の原子を有する環を形成し、ただし、環にヘテロ原子が2個存在し、ヘテロ原子が両方とも窒素と異なるとき、両方のヘテロ原子が少なくとも1個の炭素原子によって分離されていなければならず、Xは、この環に、環炭素への直接結合によって、又は環炭素若しくは環窒素に結合している-(CRa 2)-若しくは-C(O)-によって結合していることを条件とし、
Riは、水素、-C(O)C1~C4アルキル、-C1~C4アルキル、及び-C1~C4-アリールからなる群から選択され、
R3及びR4は、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、シアノ、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、-SRd、-S(=O)Re、-S(=O)2Re、-S(=O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(=O)2Re、-N(Rb)S(=O)2NRfRg、及び-NRfRgからなる群から独立して選択され、
Rdはそれぞれ、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキル、及び-C(O)NRfRgからなる群から選択され、
Reはそれぞれ、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRa 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRa 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRa 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Rf及びRgはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はRfとRgは一緒になって、O、NRC、及びSからなる群から選択される第2のヘテロ基を含むことができる置換されていてもよいヘテロ環式環を形成してよく、前記置換されていてもよいヘテロ環式環は、置換されていてもよい-C1~C4アルキル、-ORb、オキソ、シアノ、-CF3、置換されていてもよいフェニル、及び-C(O)ORhからなる群から選択される0個~4個の置換基で置換されていてよく、
Rhはそれぞれ、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、-OH、置換されていてもよい-OC1~C6アルキル、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(=O)Re、-NHS(=O)2Re、-NHC(=S)NH(Rh)、及び-NHC(O)NH(Rh)からなる群から選択され、
Xは、P(O)YR11Y'R11であり、
Y及びY'はそれぞれ、-O-及び-NRv-からなる群から独立して選択され、Y及びY'が-O-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
Y及びY'が-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は、-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
Yが-O-であり、Y'が-NRv-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、-NRv-に結合しているR11は、H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
或いは、Y及びY'が-O-及び-NRv-から独立して選択されるとき、全体としてR11とR11は、-アルキル-S-S-アルキル-であって、環式基を形成し、又は全体としてR11とR11は、下記の基
V、W、及びW'は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、及び置換されていてもよい1-アルキニルからなる群から独立して選択され、
或いは、全体としてVとZは、さらなる3個~5個の原子を介して連結されて、リンに結合している両方のY基から3個の原子の位置にある炭素原子に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、又はアリールオキシカルボニルオキシで置換されている5個~7個の原子を含む環式基(ここで、0個~1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素)を形成し、
或いは、全体としてVとZは、さらなる3個~5個の原子を介して連結されて、リンに結合しているYに対してβ及びγ位でアリール基に縮合している環式基(ここで、0個~1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、
或いは、全体としてVとWは、さらなる3個の炭素原子を介して連結されて、6個の炭素原子を含み、リンに結合しているYから3個の原子の位置にある前記炭素原子のうちの1個に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されている置換されていてもよい環式基を形成し、
或いは、全体としてZとWは、さらなる3個~5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個~1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
或いは、全体としてWとW'は、さらなる2個~5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個~2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
Zは、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-アリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され、
qは、2又は3の整数であり、
Rzはそれぞれ、Ry及び-Hからなる群から選択され、
Ryはそれぞれ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され、
Rxはそれぞれ、-H及びアルキルからなる群から独立して選択され、又は全体としてRxとRxは、環式アルキル基を形成し、
Rvはそれぞれ、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される]。 - TRβアゴニストが、式Iの化合物
[式中、
Gは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1~C4アルキル)-、-CH(C1~C4アルコキシ)-、-C(=CH2)-,-NH-、及び-N(C1~C4アルキル)-からなる群から選択され、
Tは、-(CRa 2)k-、-CRb=CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb=CRb-、-(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rb)C(O)(CRa 2)n、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRa 2)C(O)(CRa 2)n、-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-、及び-C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-からなる群から選択され、
kは、1~4の整数であり、
mは、0~3の整数であり、
nは、0~2の整数であり、
pは、0~1の整数であり、
Raはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1~C4アルキル、ハロゲン、-OH、置換されていてもよい-O-C1~C4アルキル、-OCF3、置換されていてもよい-S-C1~C4アルキル、-NRbRc、置換されていてもよい-C2~C4アルケニル、及び置換されていてもよい-C2~C4アルキニルからなる群から独立して選択され、ただし、一方のRaが、O、S、又はN原子を介してCに結合しているとき、同じCに結合している他方のRaは、水素であり、又は炭素原子を介して結合していることを条件とし、
Rbはそれぞれ、水素及び置換されていてもよい-C1~C4アルキルからなる群から独立して選択され、
Rcはそれぞれ、水素、並びに置換されていてもよい-C1~C4アルキル、置換されていてもよい-C(O)-C1~C4アルキル、及び-C(O)Hからなる群から独立して選択され、
R1及びR2はそれぞれ、ハロゲン、置換されていてもよい-C1~C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1~C3アルキル、置換されていてもよい-C2~C4アルケニル、置換されていてもよい-C2~C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1~C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、
R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換されていてもよい-C1~C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1~C3アルキル、置換されていてもよい-C2~C4アルケニル、置換されていてもよい-C2~C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1~C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、又はR6とTはそれらが結合している炭素と一緒になって、-NRi-、-O-、及び-S-から独立して選択される0個~2個のヘテロ原子を含む5個~6個の原子を有する環を形成し、ただし、環にヘテロ原子が2個存在し、ヘテロ原子が両方とも窒素と異なるとき、両方のヘテロ原子が少なくとも1個の炭素原子によって分離されていなければならず、Xは、この環に、環炭素への直接結合によって、又は環炭素若しくは環窒素に結合している-(CRa 2)-若しくは-C(O)-によって結合していることを条件とし、
Riは、水素、-C(O)C1~C4アルキル、-C1~C4アルキル、及び-C1~C4-アリールからなる群から選択され、
R3及びR4は、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、シアノ、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、-SRd、-S(=O)Re、-S(=O)2Re、-S(=O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(=O)2Re、-N(Rb)S(=O)2NRfRg、及び-NRfRgからなる群から独立して選択され、
Rdはそれぞれ、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキル、及び-C(O)NRfRgからなる群から選択され、
Reはそれぞれ、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRa 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRa 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRa 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Rf及びRgはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はRfとRgは一緒になって、O、NRC、及びSからなる群から選択される第2のヘテロ基を含むことができる置換されていてもよいヘテロ環式環を形成してよく、前記置換されていてもよいヘテロ環式環は、置換されていてもよい-C1~C4アルキル、-ORb、オキソ、シアノ、-CF3、置換されていてもよいフェニル、及び-C(O)ORhからなる群から選択される0個~4個の置換基で置換されていてよく、
Rhはそれぞれ、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、-OH、置換されていてもよい-OC1~C6アルキル、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(=O)Re、-NHS(=O)2Re、-NHC(=S)NH(Rh)、及び-NHC(O)NH(Rh)からなる群から選択され、
Xは、P(O)YR11Y'R11であり、
Y及びY'はそれぞれ、-O-及び-NRv-からなる群から独立して選択され、Y及びY'が-O-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
Y及びY'が-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は、-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
Yが-O-であり、Y'が-NRv-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、-NRv-に結合しているR11は、H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
或いは、Y及びY'が-O-及び-NRv-から独立して選択されるとき、全体としてR11とR11は、-アルキル-S-S-アルキル-であって、環式基を形成し、又は全体としてR11とR11は、下記の基
V、W、及びW'は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、及び置換されていてもよい1-アルキニルからなる群から独立して選択され、
或いは、全体としてVとZは、さらなる3個~5個の原子を介して連結されて、リンに結合している両方のY基から3個の原子の位置にある炭素原子に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、又はアリールオキシカルボニルオキシで置換されている5個~7個の原子を含む環式基(ここで、0個~1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素)を形成し、
或いは、全体としてVとZは、さらなる3個~5個の原子を介して連結されて、リンに結合しているYに対してβ及びγ位でアリール基に縮合している環式基(ここで、0個~1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、
或いは、全体としてVとWは、さらなる3個の炭素原子を介して連結されて、6個の炭素原子を含み、リンに結合しているYから3個の原子の位置にある前記炭素原子のうちの1個に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されている置換されていてもよい環式基を形成し、
或いは、全体としてZとWは、さらなる3個~5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個~1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
或いは、全体としてWとW'は、さらなる2個~5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個~2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
Zは、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-アリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され、
qは、2又は3の整数であり、
Rzはそれぞれ、Ry及び-Hからなる群から選択され、
Ryはそれぞれ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され、
Rxはそれぞれ、-H及びアルキルからなる群から独立して選択され、又は全体としてRxとRxは、環式アルキル基を形成し、
Rvはそれぞれ、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される]。 - 薬剤が、式(A)の構造を有する1種又は複数の化合物
[式中、
R3'は、H又はCH2Ra'であり、Ra'は、ヒドロキシル、O結合型アミノ酸、-OP(O)(OH)2又はOC(O)Rb'であり、Rb'は、低級アルキル、アルコキシ、アルキル酸、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は-(CH2)n'-ヘテロアリールであり、n'は、0又は1であり、
R4'は、Hであり、R5'は、CH2COOH、C(O)CO2H、又はそのエステル若しくはアミドであり、或いはR4'及びR5'は一緒になって、-N=C(Rc')-C-(O)-NH-C(O)-であり、Rc'は、H又はシアノである]。 - 前記対象が、糖原病III型(GSD III)、糖原病VI型(GSD VI)、糖原病IX型(GSD IX)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、肝炎、強皮症、アルコール性脂肪性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、喘息、心筋繊維症、器官移植片線維症、筋線維症、膵線維症、骨髄線維症、肝線維症、肝臓及び胆嚢の硬変、脾臓の線維症、肺線維症、特発性肺線維症、びまん性実質性肺疾患、特発性間質性線維症、びまん性間質性線維症、間質性肺臓炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎、間質性肺疾患、慢性間質性肺疾患、急性間質性肺臓炎、過敏性肺臓炎、非特異的間質性肺炎、特発性器質化肺炎、リンパ球性間質性肺炎、塵肺症、珪肺症、肺気腫、間質性線維症、サルコイドーシス、縦隔線維症、心筋繊維症、心房線維症、心内膜心筋線維症、腎線維症、慢性腎疾患、II型糖尿病、黄斑変性症、ケロイド病変、肥厚性瘢痕、腎性全身性線維症、注射による線維症、手術の合併症、移植器官における繊維性慢性移植血管症及び/若しくは慢性拒絶反応、虚血再灌流傷害に伴う線維症、精管切断術後疼痛症候群、関節リウマチに伴う線維症、関節線維症、デュピュイトラン病、皮膚筋炎-多発性筋炎、混合性結合組織病、口腔の繊維増殖性病変、線維化性腸狭窄、クローン病、グリア性瘢痕、軟膜線維症、髄膜炎、全身性エリテマトーデス、放射線被爆による線維症、乳腺嚢胞破裂による線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、又はその症状若しくは後遺症、或いはTRβ経路内における介入によって影響されうるコラーゲン等の細胞外マトリックス成分の過度な沈着をもたらす他の疾患又は病態から選択される1種又は複数の線維性病態、或いはそのいずれかの組合せを有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記線維症、線維性病態又は線維性症状が、一次的線維症である、請求項1から8のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記線維症、線維性病態又は線維性症状が、別の病態に付随している、請求項1から8のいずれか一項に記載の薬剤。
- それを必要とする前記対象への1種又は複数の甲状腺受容体β(TRβ)アゴニストの前記投与によって、前記線維症、線維性病態、又は線維性症状に起因する炎症が処置され、予防され、又は軽快する、請求項1から8のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記炎症が、前記対象の身体の器官、組織、空間領域、又は流体接続区域の慢性炎症である、請求項11に記載の薬剤。
- 対象が、1種又は複数の炎症性疾患又は障害を更に有し、投与によって、炎症性疾患又は障害が処置される、請求項1から12のいずれか一項に記載の薬剤。
- 炎症性疾患又は障害が、ざ瘡、呑酸/胸やけ、加齢黄斑変性症(AMD)、アレルギー、アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血、虫垂炎、動脈炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫障害、亀頭炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、水疱性類天疱瘡、熱傷、滑液包炎、がん、心停止、心炎、セリアック病、蜂窩織炎、子宮頚炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肝硬変、大腸炎、うっ血性心不全、結膜炎、シクロホスファミド誘導膀胱炎、嚢胞性線維症、膀胱炎、感冒、涙腺炎、認知症、皮膚炎、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性潰瘍、消化器系疾患、湿疹、肺気腫、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、線維筋痛、線維症、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、糸球体腎炎、舌炎、心疾患、心臓弁機能不全、肝炎、化膿性汗腺炎、ハンチントン病、高脂血症膵炎、高血圧、回腸炎、感染症、炎症性腸疾患、炎症性心臓肥大、炎症性ニューロパチー、インスリン抵抗性、間質性膀胱炎、間質性腎炎、虹彩炎、虚血、虚血性心疾患、角膜炎、角結膜炎、喉頭炎、ループス腎炎、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎、メタボリックシンドローム(症候群X)、片頭痛、多発性硬化症、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨軟骨炎、骨減少症、骨髄炎、骨粗鬆症、骨炎、耳炎、膵炎、パーキンソン病、耳下腺炎、骨盤内炎症性疾患、尋常性天疱瘡(pemphigus vularis)、心外膜炎、腹膜炎、咽頭炎、静脈炎、胸膜炎、肺臓炎、多発性嚢腎炎、直腸炎、前立腺炎、乾癬、歯髄炎、腎盂腎炎、門脈炎、腎不全、再灌流傷害、網膜炎、リウマチ熱、鼻炎、卵管炎、サルコイドーシス、唾液腺炎、副鼻腔炎、痙攣性結腸、狭窄症、口内炎、脳卒中、手術合併症、滑膜炎、腱炎、腱症、腱鞘炎、血栓性静脈炎、扁桃炎、外傷、外傷性脳傷害、移植片拒絶、***部炎、結核、腫瘍、尿道炎、ウルシティス(ursitis)、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、及びそのいずれかの組合せからなる群から選択される、請求項13に記載の薬剤。
- 関節炎が、変形性関節症、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患に伴う腸炎性関節炎、ウィップル病、ベーチェット病、敗血症性関節炎、痛風性関節炎、偽痛風、及びスチル病からなる群から選択される、請求項14に記載の薬剤。
- 自己免疫疾患又は障害が、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、アレルギー又は感受性、筋萎縮性側索硬化症、抗リン脂質抗体症候群(APS)、関節炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性膵炎、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャガス病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、真性糖尿病1型(IDDM)、子宮内膜症、線維筋痛、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、狼瘡(円板状エリテマトーデス、薬剤性エリテマトーデス、ループス腎炎、新生児エリテマトーデス、亜急性皮膚エリテマトーデス及び全身性エリテマトーデスを含む)、モルヘア、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、ミオパチー、ナルコレプシー、ニューロミオトニア、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、再発性散在性脳脊髄炎(多相性散在性脳脊髄炎)、リウマチ熱、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、腱鞘炎、血管炎、及び白斑からなる群から選択される、請求項14に記載の薬剤。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の薬剤及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 前記組成物が、経口、静脈内、動脈内、腸内、直腸、腟内、経鼻、経肺、局所、皮内、経皮、経頬、経舌、舌下、若しくは経眼投与、又はそのいずれかの組合せのために製剤化されている、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、コラーゲンの異常又は過度な沈着を示す、請求項1から18のいずれか一項に記載の薬剤又は医薬組成物。
- 前記対象が、1型コラーゲンの異常又は過剰な沈着を示す、請求項1から19のいずれか一項に記載の薬剤又は医薬組成物。
- 前記対象が、1a型コラーゲンの異常又は過剰な沈着を示す、請求項1から20のいずれか一項に記載の薬剤又は医薬組成物。
- 前記対象が、III型コラーゲンの異常又は過度な沈着を示す、請求項1から21のいずれか一項に記載の薬剤又は医薬組成物。
- 前記化合物の前記投与によって、前記線維症、線維性病態、又は線維性症状が予防、軽快、又は治癒される、請求項1から22のいずれか一項に記載の薬剤又は医薬組成物。
- 前記化合物の前記投与によって、前記炎症性疾患又は障害が予防、軽快、又は治癒される、請求項13から23のいずれか一項に記載の薬剤又は医薬組成物。
- 前記化合物の前記投与によって、前記対象の1種又は複数の組織中に存在する細胞外マトリックスタンパク質の量が低減される、請求項1から24のいずれか一項に記載の薬剤又は医薬組成物。
- 前記化合物の前記投与によって、前記対象の1種又は複数の組織中に存在するコラーゲンの量が低減される、請求項1から25のいずれか一項に記載の薬剤又は医薬組成物。
- 前記化合物の前記投与によって、前記対象の1種又は複数の組織中に存在するI型、Ia型、又はIII型コラーゲンの量が低減される、請求項1から26のいずれか一項に記載の薬剤又は医薬組成物。
- それを必要とする対象における1個又は複数の線維症関連遺伝子の発現レベルを変更する方法に使用するための1種又は複数の甲状腺受容体β(TRβ)アゴニストを含む薬剤。
- 線維症関連遺伝子が、Col1a1、Col3a1、αSMA、ENPP2、及びガレクチン1からなる群から選択される、請求項28に記載の薬剤。
- 対象における1個又は複数の炎症関連遺伝子の発現レベルを変更する工程を更に含む、請求項28又は29の薬剤。
- 炎症関連遺伝子が、ANXA2又はLGALS3である、請求項30に記載の薬剤。
- TRβアゴニストが、式Iの化合物
[式中、
Gは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1~C4アルキル)-、-CH(C1~C4アルコキシ)-、-C(=CH2)-,-NH-、及び-N(C1~C4アルキル)-からなる群から選択され、
Tは、-(CRa 2)k-、-CRb=CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb=CRb-、-(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rb)C(O)(CRa 2)n、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRa 2)C(O)(CRa 2)n、-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-、及び-C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-からなる群から選択され、
kは、1~4の整数であり、
mは、0~3の整数であり、
nは、0~2の整数であり、
pは、0~1の整数であり、
Raはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1~C4アルキル、ハロゲン、-OH、置換されていてもよい-O-C1~C4アルキル、-OCF3、置換されていてもよい-S-C1~C4アルキル、-NRbRc、置換されていてもよい-C2~C4アルケニル、及び置換されていてもよい-C2~C4アルキニルからなる群から独立して選択され、ただし、一方のRaが、O、S、又はN原子を介してCに結合しているとき、同じCに結合している他方のRaは、水素であり、又は炭素原子を介して結合していることを条件とし、
Rbはそれぞれ、水素及び置換されていてもよい-C1~C4アルキルからなる群から独立して選択され、
Rcはそれぞれ、水素、並びに置換されていてもよい-C1~C4アルキル、置換されていてもよい-C(O)-C1~C4アルキル、及び-C(O)Hからなる群から独立して選択され、
R1及びR2はそれぞれ、ハロゲン、置換されていてもよい-C1~C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1~C3アルキル、置換されていてもよい-C2~C4アルケニル、置換されていてもよい-C2~C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1~C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、
R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換されていてもよい-C1~C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1~C3アルキル、置換されていてもよい-C2~C4アルケニル、置換されていてもよい-C2~C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1~C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、又はR6とTはそれらが結合している炭素と一緒になって、-NRi-、-O-、及び-S-から独立して選択される0個~2個のヘテロ原子を含む5個~6個の原子を有する環を形成し、ただし、環にヘテロ原子が2個存在し、ヘテロ原子が両方とも窒素と異なるとき、両方のヘテロ原子が少なくとも1個の炭素原子によって分離されていなければならず、Xは、この環に、環炭素への直接結合によって、又は環炭素若しくは環窒素に結合している-(CRa 2)-若しくは-C(O)-によって結合していることを条件とし、
Riは、水素、-C(O)C1~C4アルキル、-C1~C4アルキル、及び-C1~C4-アリールからなる群から選択され、
R3及びR4は、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、シアノ、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、-SRd、-S(=O)Re、-S(=O)2Re、-S(=O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(=O)2Re、-N(Rb)S(=O)2NRfRg、及び-NRfRgからなる群から独立して選択され、
Rdはそれぞれ、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキル、及び-C(O)NRfRgからなる群から選択され、
Reはそれぞれ、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRa 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRa 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRa 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Rf及びRgはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はRfとRgは一緒になって、O、NRC、及びSからなる群から選択される第2のヘテロ基を含むことができる置換されていてもよいヘテロ環式環を形成してよく、前記置換されていてもよいヘテロ環式環は、置換されていてもよい-C1~C4アルキル、-ORb、オキソ、シアノ、-CF3、置換されていてもよいフェニル、及び-C(O)ORhからなる群から選択される0個~4個の置換基で置換されていてよく、
Rhはそれぞれ、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、-OH、置換されていてもよい-OC1~C6アルキル、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(=O)Re、-NHS(=O)2Re、-NHC(=S)NH(Rh)、及び-NHC(O)NH(Rh)からなる群から選択され、
Xは、P(O)YR11Y'R11であり、
Y及びY'はそれぞれ、-O-及び-NRv-からなる群から独立して選択され、Y及びY'が-O-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
Y及びY'が-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は、-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
Yが-O-であり、Y'が-NRv-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、-NRv-に結合しているR11は、H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
或いは、Y及びY'が-O-及び-NRv-から独立して選択されるとき、全体としてR11とR11は、-アルキル-S-S-アルキル-であって、環式基を形成し、又は全体としてR11とR11は、下記の基
V、W、及びW'は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、及び置換されていてもよい1-アルキニルからなる群から独立して選択され、
或いは、全体としてVとZは、さらなる3個~5個の原子を介して連結されて、リンに結合している両方のY基から3個の原子の位置にある炭素原子に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、又はアリールオキシカルボニルオキシで置換されている5個~7個の原子を含む環式基(ここで、0個~1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素)を形成し、
或いは、全体としてVとZは、さらなる3個~5個の原子を介して連結されて、リンに結合しているYに対してβ及びγ位でアリール基に縮合している環式基(ここで、0個~1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、
或いは、全体としてVとWは、さらなる3個の炭素原子を介して連結されて、6個の炭素原子を含み、リンに結合しているYから3個の原子の位置にある前記炭素原子のうちの1個に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されている置換されていてもよい環式基を形成し、
或いは、全体としてZとWは、さらなる3個~5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個~1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
或いは、全体としてWとW'は、さらなる2個~5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個~2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
Zは、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-アリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され、
qは、2又は3の整数であり、
Rzはそれぞれ、Ry及び-Hからなる群から選択され、
Ryはそれぞれ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され、
Rxはそれぞれ、-H及びアルキルからなる群から独立して選択され、又は全体としてRxとRxは、環式アルキル基を形成し、
Rvはそれぞれ、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される]。 - TRβアゴニストが、式Iの化合物
[式中、
Gは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1~C4アルキル)-、-CH(C1~C4アルコキシ)-、-C(=CH2)-,-NH-、及び-N(C1~C4アルキル)-からなる群から選択され、
Tは、-(CRa 2)k-、-CRb=CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb=CRb-、-(CRa 2)-CRb=CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rb)C(O)(CRa 2)n、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRa 2)C(O)(CRa 2)n、-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-、及び-C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-からなる群から選択され、
kは、1~4の整数であり、
mは、0~3の整数であり、
nは、0~2の整数であり、
pは、0~1の整数であり、
Raはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1~C4アルキル、ハロゲン、-OH、置換されていてもよい-O-C1~C4アルキル、-OCF3、置換されていてもよい-S-C1~C4アルキル、-NRbRc、置換されていてもよい-C2~C4アルケニル、及び置換されていてもよい-C2~C4アルキニルからなる群から独立して選択され、ただし、一方のRaが、O、S、又はN原子を介してCに結合しているとき、同じCに結合している他方のRaは、水素であり、又は炭素原子を介して結合していることを条件とし、
Rbはそれぞれ、水素及び置換されていてもよい-C1~C4アルキルからなる群から独立して選択され、
Rcはそれぞれ、水素、並びに置換されていてもよい-C1~C4アルキル、置換されていてもよい-C(O)-C1~C4アルキル、及び-C(O)Hからなる群から独立して選択され、
R1及びR2はそれぞれ、ハロゲン、置換されていてもよい-C1~C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1~C3アルキル、置換されていてもよい-C2~C4アルケニル、置換されていてもよい-C2~C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1~C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、
R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換されていてもよい-C1~C4アルキル、置換されていてもよい-S-C1~C3アルキル、置換されていてもよい-C2~C4アルケニル、置換されていてもよい-C2~C4アルキニル、-CF3、-OCF3、置換されていてもよい-O-C1~C3アルキル、及びシアノからなる群から独立して選択され、又はR6とTはそれらが結合している炭素と一緒になって、-NRi-、-O-、及び-S-から独立して選択される0個~2個のヘテロ原子を含む5個~6個の原子を有する環を形成し、ただし、環にヘテロ原子が2個存在し、ヘテロ原子が両方とも窒素と異なるとき、両方のヘテロ原子が少なくとも1個の炭素原子によって分離されていなければならず、Xは、この環に、環炭素への直接結合によって、又は環炭素若しくは環窒素に結合している-(CRa 2)-若しくは-C(O)-によって結合していることを条件とし、
Riは、水素、-C(O)C1~C4アルキル、-C1~C4アルキル、及び-C1~C4-アリールからなる群から選択され、
R3及びR4は、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、シアノ、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、-SRd、-S(=O)Re、-S(=O)2Re、-S(=O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(=O)2Re、-N(Rb)S(=O)2NRfRg、及び-NRfRgからなる群から独立して選択され、
Rdはそれぞれ、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキル、及び-C(O)NRfRgからなる群から選択され、
Reはそれぞれ、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRa 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRa 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRa 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Rf及びRgはそれぞれ、水素、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はRfとRgは一緒になって、O、NRC、及びSからなる群から選択される第2のヘテロ基を含むことができる置換されていてもよいヘテロ環式環を形成してよく、前記置換されていてもよいヘテロ環式環は、置換されていてもよい-C1~C4アルキル、-ORb、オキソ、シアノ、-CF3、置換されていてもよいフェニル、及び-C(O)ORhからなる群から選択される0個~4個の置換基で置換されていてよく、
Rhはそれぞれ、置換されていてもよい-C1~C12アルキル、置換されていてもよい-C2~C12アルケニル、置換されていてもよい-C2~C12アルキニル、置換されていてもよい-(CRb 2)nアリール、置換されていてもよい-(CRb 2)nシクロアルキル、及び置換されていてもよい-(CRb 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、-OH、置換されていてもよい-OC1~C6アルキル、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(=O)Re、-NHS(=O)2Re、-NHC(=S)NH(Rh)、及び-NHC(O)NH(Rh)からなる群から選択され、
Xは、P(O)YR11Y'R11であり、
Y及びY'はそれぞれ、-O-及び-NRv-からなる群から独立して選択され、Y及びY'が-O-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、
Y及びY'が-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は、-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
Yが-O-であり、Y'が-NRv-であるとき、-O-に結合しているR11は、-H、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)(ここで、環式部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され、-NRv-に結合しているR11は、H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、及び-シクロアルキレン-COORyからなる群から独立して選択され、
或いは、Y及びY'が-O-及び-NRv-から独立して選択されるとき、全体としてR11とR11は、-アルキル-S-S-アルキル-であって、環式基を形成し、又は全体としてR11とR11は、下記の基
V、W、及びW'は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、及び置換されていてもよい1-アルキニルからなる群から独立して選択され、
或いは、全体としてVとZは、さらなる3個~5個の原子を介して連結されて、リンに結合している両方のY基から3個の原子の位置にある炭素原子に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、又はアリールオキシカルボニルオキシで置換されている5個~7個の原子を含む環式基(ここで、0個~1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素)を形成し、
或いは、全体としてVとZは、さらなる3個~5個の原子を介して連結されて、リンに結合しているYに対してβ及びγ位でアリール基に縮合している環式基(ここで、0個~1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、
或いは、全体としてVとWは、さらなる3個の炭素原子を介して連結されて、6個の炭素原子を含み、リンに結合しているYから3個の原子の位置にある前記炭素原子のうちの1個に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されている置換されていてもよい環式基を形成し、
或いは、全体としてZとWは、さらなる3個~5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個~1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
或いは、全体としてWとW'は、さらなる2個~5個の原子を介して連結されて、環式基(ここで、0個~2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である)を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールでなければならず、
Zは、-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-アリール、-(CH2)q-ORz、及び-(CH2)q-SRzからなる群から選択され、
qは、2又は3の整数であり、
Rzはそれぞれ、Ry及び-Hからなる群から選択され、
Ryはそれぞれ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され、
Rxはそれぞれ、-H及びアルキルからなる群から独立して選択され、又は全体としてRxとRxは、環式アルキル基を形成し、
Rvはそれぞれ、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される]。 - 薬剤が、式(A)の構造を有する化合物
[式中、
R3'は、H又はCH2Ra'であり、Ra'は、ヒドロキシル、O結合型アミノ酸、-OP(O)(OH)2又はOC(O)Rb'であり、Rb'は、低級アルキル、アルコキシ、アルキル酸、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は-(CH2)n'-ヘテロアリールであり、n'は、0又は1であり、
R4'は、Hであり、R5'は、CH2COOH、C(O)CO2H、又はそのエステル若しくはアミドであり、或いはR4'及びR5'は一緒になって、-N=C(Rc')-C-(O)-NH-C(O)-であり、Rc'は、H又はシアノである]。 - それを必要とする対象における線維症及び炎症を処置する方法に使用するための1種又は複数の甲状腺受容体β(TRβ)アゴニストを含む薬剤。
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