ITMI20120921A1 - Inibitori della ceramidasi acida e loro usi come medicamenti - Google Patents

Inibitori della ceramidasi acida e loro usi come medicamenti Download PDF

Info

Publication number
ITMI20120921A1
ITMI20120921A1 IT000921A ITMI20120921A ITMI20120921A1 IT MI20120921 A1 ITMI20120921 A1 IT MI20120921A1 IT 000921 A IT000921 A IT 000921A IT MI20120921 A ITMI20120921 A IT MI20120921A IT MI20120921 A1 ITMI20120921 A1 IT MI20120921A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
optionally substituted
group
alkyl
cycloalkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
IT000921A
Other languages
English (en)
Inventor
Tiziano Bandiera
Marco Mor
Chiara Pagliuca
Daniele Piomelli
Daniela Pizzirani
Natalia Realini
Rita Scarpelli
Original Assignee
Fond Istituto Italiano Di Tec Nologia 45
Uni Degli Studi Di Parma 10
Univ California Irvine 45
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fond Istituto Italiano Di Tec Nologia 45, Uni Degli Studi Di Parma 10, Univ California Irvine 45 filed Critical Fond Istituto Italiano Di Tec Nologia 45
Priority to IT000921A priority Critical patent/ITMI20120921A1/it
Priority to JP2015514447A priority patent/JP5826972B2/ja
Priority to US14/404,226 priority patent/US9428465B2/en
Priority to PCT/EP2013/060846 priority patent/WO2013178576A1/en
Priority to EP13739362.5A priority patent/EP2875006B1/en
Publication of ITMI20120921A1 publication Critical patent/ITMI20120921A1/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

“INIBITORI DELLA CERAMIDASI ACIDA E LORO USO COME MEDICINALI "
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda inibitori della ceramidasi acida e il loro uso come medicinali.
In particolare, la presente invenzione concerne inibitori della ceramidasi acida, composizioni farmaceutiche che li contengono e metodi per preparare questi inibitori.
La presente invenzione fornisce altresì dei metodi per inibire la ceramidasi acida per la cura del cancro e di altri disturbi in cui à ̈ rilevante dal punto di vista clinico la modulazione dei livelli della ceramide.
ANTEFATTO DELL’INVENZIONE
Gli sfingolipidi sono una famiglia di lipidi di membrana derivati dalla sfingosina dell’alcool amino alifatico e sue basi sfingoidi correlate. Sono presenti principalmente nelle membrane degli eucarioti, dove esercitano importanti ruoli strutturali nella regolazione della fluidità e della struttura dei sottodomini del bistrato lipidico. Oltre a quello, sono emersi come effettori chiave in molti aspetti della biologia cellulare che includono infiammazione, proliferazione e migrazione cellulari, senescenza e apoptosi [si veda, per esempio, Hannun YA, Obeid LM. Principles of bioactive lipid signalling: lessons from sphingolipids. Nat. Rev. Mol. Celi Biol. 2008, 9, 139-150 ].
Fra gli sfingolipidi, la ceramide à ̈ considerata una molecola centrale nel catabolismo sfingolipidico. Il termine generico “ceramide" rappresenta in realtà una famiglia di diverse specie molecolari distinte derivanti dalla N-acilazione della sfingosina con acidi grassi di differente lunghezza di catena, tipicamente da 14 a 26 atomi di carbonio. La ceramide può essere sintetizzata de novo dalla condensazione della serina con palmitato, catalizzata da serina palmitoiltrasferasi, per formare 3-cheto-diidrosfingosina. A sua volta, 3-cheto-diidrosfingosina viene ridotta a diidrosfingosina, seguita dall’acilazione per mezzo di una (diidro)-ceramide sintasi. La ceramide viene formata mediante la desaturazione della diidroceramide. In alternativa, si può ottenere la ceramide mediante idrolisi della sfingomielina mediante sfingomielinasi. La ceramide viene metabolizzata dalle ceramidasi per fornire sfingosina e acido grasso [Hannun YA, Obeid LM, Nat. Rev. Mol. Celi Biol. 2008, 9, 139-150 ].
È noto che la ceramide gioca un ruolo importante in vari processi cellulari. Le concentrazioni della ceramide aumentano in risposta allo stress cellulare, come il danno del DNA, l’esposizione ad agenti chemioterapeutici per il cancro e le radiazioni ionizzanti, e dei livelli incrementati di ceramide possono far scattare l’apoptosi. [Wymann MP, Schneiter R. Lipid signalling in disease. Nat. Rev. Mol. Celi. Biol. 2008, 9, 162-176 ]. La ceramide à ̈ coinvolta nella regolazione della crescita, della differenziazione, della senescenza e dell’apoptosi delle cellule cancerose [Ogretmen B e Hannun YA. Biologically active sphingolipids in cancer pathogenesis and treatment. Nat. Rev. Cancer 2004, 4, 604-616 ]. Molti farmaci anti-cancro incrementano i livelli della ceramide nelle cellule attraverso la sintesi de novo e/o l’idrolisi della sfingomielina. Si à ̈ trovato che la daunorubicina induce la ceramide attraverso il pathway de novo [Bose R et al., Ceramide synthase mediates daunorubicin-induced apoptosis: an alternative mechanism for generating death signals. Celi 1995, 82, 405-414 ]. L’induzione de novo della ceramide à ̈ stata osservata in varie cellule di cancri umani dopo trattamento con camptotecina e fludarabina [Chauvier D et al. Ceramide involvement in homocamptothecin- and camptothecin induced cytotoxicity and apoptosis in colon HT29 cells. Int. J. Oncol. 2002, 20, 855-863 ; Biswal SS et al., Changes in ceramide and sphingomyelin following fludarabine treatment of human chronic B-cell leukemia cells. Toxicology 2000, 154, 45-53], e con gemcitabina [Chalfant CE et al., De novo ceramide regulates thà ̈ alternative splicing of caspase 9 and Bcl-x in A549 lung adenocarcinoma cells. Dependence on protein phosphatase-1 . J. Biol. Chem. 2002, 271, 12587-12595 ]. In molti di questi studi, si à ̈ trovato che l’inibizione della sintesi de novo della ceramide previene, almeno in parte, le risposte citotossiche a questi agenti, indicando così che il pathway de novo potrebbe funzionare da mediatore comune della morte cellulare. Pertanto, incrementare o sostenere i livelli della ceramide nelle cellule cancerose potrebbe essere immaginata come nuova strategia terapeutica per indurre la morte cellulare.
Un approccio per incrementare o sostenere i livelli della ceramide nelle cellule consiste nell'inibizione degli enzimi responsabili della clearance della ceramide. Gli enzimi che contribuiscono a far diminuire i livelli intracellulari della ceramide sono glucosil ceramide sintasi, che incorpora la ceramide in glucosilceramide, sfingomielina sintasi, che sintetizza la sfingomielina, e le ceramidasi, che idrolizzano la ceramide in sfingosina e acido grasso. Al momento, esistono cinque ceramidasi umane note: ceramidasi acida, ceramidasi neutra, ceramidasi alcalina 1 , ceramidasi alcalina 2, e ceramidasi alcalina 3 [Mao C, Obeid LM. Ceramidases: regulators of cellular responses mediated by ceramide, sphingosine, and sphingosine-1-phosphate. Biochim. Biophys. Acta 2008, 1781, 424-434 ]. Fra queste, la ceramidasi acida (CA) sta emergendo come enzima importante nella progressione del cancro e nella risposta alla terapia tumorale [Gangoiti P et al., Control of metabolism and signaling ofsimple bioactive sphingolipids: Implications in disease. Prog. Lipid Res. 2010, 49, 316-34 ]. URNA messaggero e i livelli proteici di CA vengono innalzati in un’ampia varietà di cancri incluso il cancro della prostata [Seelan RS et al., Human acid ceramidase is overexpressed but not mutated in prostate cancer. Genes Chromosomes Cancer 2000, 29, 137-146 ], il cancro della testa e del collo [Norris JS et al., Combined therapeutic use of AdGFPFasL and small molecule inhibitors of ceramide metabolism in prostate and head and neck cancri: a status report. Cancer Gene Ther. 2006, 13, 1045-1051; Elojeimy S et al., Rote of acid ceramidase in resistance to FasL: therapeutic approaches based on acid ceramidase inhibitors and FasL gene therapy. Mol. Ther. 2007, 15, 1259-1263 ], e il melanoma [Musumarra G et al., A bioinformatic approach to thà ̈ Identification of candidate genes for thà ̈ development of new cancer diagnostics. Biol. Chem. 2003, 384, 321-327 ]. Nel cancro della prostata, l’espressione di CA si correla con lo stadio maligno della malattia [ Seelan RS et al., Human acid ceramidase is overexpressed but not mutated in prostate cancer. Genes Chromosomes Cancer 2000, 29, 137-146 ]. L’up-regulation di CA à ̈ stata anche osservata in cellule del cancro della prostata in risposta alla radioterapia, e questo meccanismo desensibilizza le cellule sia alla chemioterapia che alla radioterapia. Il ripristino dei livelli di CA in cellule resistenti alle radiazioni o mediante silenziamento genico oppure con l’inibizione dell’attività di CA conferisce sensibilità alle radiazioni per le cellule dei cancro della prostata. Un miglioramento della sensibilità dei tumori alle radiazioni ionizzanti mediante l'inibizione di CA à ̈ stato mostrato in vivo in un modello di xenotrapianto [Mahdy AE et al., Acid ceramidase upregulation in prostate cancer cells confers resistance to radiation: AC inhibition, a potential radiosensitizer. Mol. Ther. 2009, 17, 430-438 ].
Assieme, questi dati suggeriscono che CA fornisca un vantaggio per la crescita di cellule cancerose e che contribuisca aN'equilibrio alterato fra proliferazione e morte portando infine alla progressione del tumore. Pertanto, l'inibizione di CA appare come una strategia promettente per la cura del cancro. Certi metodi per l'inibizione dell’attività della ceramidasi con un composto contenente una base sfingoide, un derivato di una base sfingoide, oppure un sale di una base sfingoide sono descritti nella domanda di brevetto europeo EP 1287815. Altri metodi per inibire l’attività della ceramidasi usando derivati di ciclopropenil-sfingosina sono descritti nella domanda di brevetto WO 2005/051891. Ancora altri metodi per inibire l’attività della ceramidasi nelle cellule utilizzando derivati cationici della ceramide sono riportati nella domanda di brevetto WO 2006/050264. Ulteriori metodi per inibire o modulare l’attività della ceramidasi acida sono resi noti nella domanda di brevetto WO 2007/136635 e nella domanda di brevetto WO 2010/054223.
Gli inibitori della ceramidasi acida resi noti nella letteratura scientifica e brevettuale, come B13 [Selzner M et al., Induction of apoptotic celi death and prevention of tumor growth by ceramide analogues in metastatic human colon cancer. Cancer Res. 2001, 61, 1233-1240 ], LCL 204 [Holman DH et al., Lysosomotropic acid ceramidase inhibitor induces apoptosis in prostate cancer cells. Cancer Chemother. Pharmacol. 2008, 61, 231-242 ,] oppure E-tb [Bedia C et al., Cytotoxicity and acid ceramidase inhibitory activity of 2-substituted aminoethanol amides. Chem. Phys. Lipids 2008, 156, 33-40], sono di solito analoghi di substrati e inibiscono sia l’attività di CA in test privi di cellule sia la proliferazione di linee di cellule cancerose soltanto a concentrazioni micromolari elevate. Pertanto à ̈ ancora sentita l’esigenza di disporre di inibitori alternativi della ceramidasi acida che trovino applicazioni nel settore medico. Di conseguenza uno degli obiettivi della presente invenzione si basa sulla fornitura di composti che sono inibitori della ceramidasi per l’uso nella prevenzione o nella cura di disturbi o malattie in cui à ̈ rilevante dal punto di vista clinico la modulazione dei livelli della ceramide.
RIASSUNTO DELL’INVENZIONE
Gli inventori hanno scoperto che dei composti specifici recanti una moiety uracilica inibiscono CA e sono utili nella cura del cancro.
In un primo aspetto, la presente invenzione fornisce un composto di Formula I oppure suoi sali accettabili dal punto di vista farmaceutico
Formula I
dove:
A rappresenta O oppure S;
Y rappresenta un legame, un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un alchinile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo — (CRaRb)n<—>Q-(CRcRd)m<—>;
W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R4; Ri rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R5;
R2 rappresenta idrogeno, cloro, bromo, iodio, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra -CN, 0-R6, S-R6Ioppure NR7R8;
R3 rappresenta idrogeno, alogeno, oppure un alchile opzionalmente sostituito;
Q rappresenta O, S, NRg, C(=0);
Z rappresenta O, S, NRg;
R4rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R5rappresenta idrogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra O-R10oppure S-R10;
R6rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R7e R8indipendentemente rappresentano idrogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un gruppo (C=0)R5, oppure quando vengono presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un eterociclile opzionalmente sostituito;
Rgrappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R10 rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito;
Ra. Rb. Re. Rd. Re. Rf. Rg. Rh. e Ri sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi.
n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12;
m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12;
p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6;
oppure un loro sale accettabile dal punto di vista farmaceutico, a condizione che:
quando A rappresenta ossigeno, R-ι, R2e R3rappresentano idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta metile, n-propile, n-esile, n- dodecile, n-esadecile, cicloesile oppure fenile;
quando A rappresenta ossigeno, Ri rappresenta metile, R2e R3rappresentano idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta n-esile;
quando A rappresenta ossigeno, Ri rappresenta idrogeno, R2rappresenta metile e R3rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta metile, n-esile, 2-propen-1-ile, cicloesile, fenile, oppure un residuo lisina oppure ornitina;
quando A rappresenta ossigeno, R1 rappresenta idrogeno, R2rappresenta fluorometile e R3rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta n-esile;
quando A rappresenta ossigeno, Ri rappresenta idrogeno, R2rappresenta bromo, e R3rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta metile;
quando A rappresenta ossigeno, Ri rappresenta /-propile, R2rappresenta bromo, e R3rappresenta metile, allora il gruppo Y-W non rappresenta fenile;
quando A rappresenta ossigeno, Ri rappresenta idrogeno, R2rappresenta iodio, e R3rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta fenile.
In certe forme di realizzazione preferite si forniscono i composti di Formula I dove A Ã ̈ O.
In un secondo aspetto l’invenzione riguarda un composto di Formula (I) come medicinale, in particolare riguarda i composti di Formula (I) per l'uso nel trattamento di patologie in cui à ̈ necessaria la modulazione o l'inibizione della ceramidasi acida, come nella cura del cancro e di altri disturbi in cui la modulazione dei livelli della ceramide à ̈ rilevante dal punto di vista clinico.
In un terzo aspetto l’invenzione riguarda composizioni farmaceutiche comprendenti un composto di Formula (I) e un coadiuvante e/o eccipiente accettabile dal punto di vista farmaceutico. In un quarto aspetto, la presente invenzione fornisce un metodo per modulare i livelli delle ceramidi in un soggetto con la somministrazione di un composto di Formula (I) o di una composizione farmaceutica contenente tale composto. In alcune forme di realizzazione, la presente invenzione fornisce dei metodi per trattare condizioni associate a livelli ridotti delle ceramidi, inclusi i vari cancri e malattie iperproliferative, attraverso la somministrazione di una quantità efficace dal punto di vista terapeutico di un composto di Formula (I).
In un quinto aspetto, la presente invenzione fornisce metodi per la preparazione dei composti di Formula I, come definito in precedenza, attraverso un processo consistente in trasformazioni di sintesi appropriate.
BRIEF DESCRIZIONE DEI DISEGNI
La Figura 1 mostra un istogramma che illustra l’effetto del composto 4, del composto 5 o del veicolo (dimetilsolfossido 0.1% in Dulbecco's Modified Eagle's Medium, DMEM) sui livelli della ceramide nella linea SW403 di cellule deN'adenocarcinoma del colon umano. Il trattamento delle cellule SW403, per 3 ore, con i composti 4 e 5, alla concentrazione di 3 Î1⁄4Îœ, ha fatto aumentare i livelli delle specie di ceramide endogena più abbondanti, C14:0, C16:0 e C18:0. I risultati sono espressi come media ± SEM (n = 3-6), con ogni test eseguito in duplicato. **<*>p<0.001, **p<0.01 contro il veicolo, ANOVA a una via.
La Figura 2 mostra sei grafici che illustrano gli effetti del composto 4 e del composto 5 sulla vitalità delle cellule SW403, e la sinergia con agenti antineoplastici, 5-fluorouracile (5-FU) e tassolo (Test del blu tripano). Curva concentrazione-risposta del trattamento prolungato (72 ore) con il composto 4 (A) oppure con il composto 5 (B) sulla vitalità delle cellule SW403 misurata attraverso il test del blu tripano.
(C-D) Analisi isobolografica di dati ottenuti dopo trattamento prolungato delle cellule SW403 con il composto 4 oppure con il composto 5 e 5-FU. Gli isobologrammi sono stati costruiti con i dati della dose efficace mediana (ED5o) con il test del blu tripano. Le dosi teoriche (Th) del composto 4 oppure del composto 5 da utilizzare con 5-FU 300 nM per ottenere un effetto additivo erano rispettivamente 7.8 Î1⁄4Îœ e 14.9 Î1⁄4Îœ, maggiori dei valori sperimentali (Ex). L’effetto era sinergico. I risultati sono espressi come media ± SEM (n=3), con ogni esperimento eseguito due volte.
(E-F) Analisi isobolografica dei dati ottenuti dopo trattamento prolungato delle cellule SW403 con il composto 4 oppure con il composto 5 e tassolo. Gli isobologrammi sono stati costruiti con i dati ED50misurati con il test del blu tripano. Le dosi teoriche (Th) del composto 4 oppure del composto 5 da utilizzare con tassolo 20 nM per ottenere un effetto additivo erano rispettivamente 4.9 pM e 9.5 pM, maggiori dei valori sperimentali (Ex). L’effetto era sinergico. I risultati sono espressi come media ± SEM (n=3), con ogni esperimento eseguito due volte. La Figura 3 mostra degli istogrammi che illustrano l’effetto del composto 4 e del composto 5 sulla vitalità delle cellule SW403, e la sinergia con 5-FU (test MTT). Il trattamento sub-cronico (72 ore) delle cellule SW403 con 5-FU (300 nM), con il composto 4 (30 pM, pannello superiore), e con il composto 5 (30 pM, pannello inferiore) ha ridotto la vitalità cellulare come misurato mediante il test MTT. I composti 4 e 5 hanno mostrato un effetto sinergico con 5-FU nel ridurre la vitalità cellulare.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La presente invenzione trae origine dalla scoperta che i composti rappresentati dalla Formula I inibiscono o modulano l’attività della ceramidasi acida. Pertanto, tali composti possono essere utilizzati vantaggiosamente per la cura di malattie associate a livelli ridotti della ceramide in un organo o compartimento corporeo. I. Composti di Formula I
Così, in accordo con il primo aspetto della presente invenzione, si fornisce un composto di Formula (I) oppure suoi sali accettabili dal punto di vista farmaceutico
R1
A
W
R2
R3 O
Formula I
dove:
A rappresenta O oppure S;
Y, se presente, rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un alchinile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo<—>(CRaRb)n<— 1>Q<—>(CRcRd)m
W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R4; R1 rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R5;
R2 rappresenta idrogeno, cloro, bromo, iodio, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra -CN, 0-R6, S-R6, oppure NR7R8;
R3 rappresenta idrogeno, alogeno, oppure un alchile opzionalmente sostituito; Q rappresenta O, S, NR9, C(=0);
Z rappresenta O, S, NR9;
R4 rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R5 rappresenta idrogeno, un alchiie inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra O-R10 oppure S-R10;
R6 rappresenta idrogeno, un alchiie opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R7 e R8 indipendentemente rappresentano idrogeno, un alchiie inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un gruppo (C=0)R5, oppure quando vengono presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un eterociclile opzionalmente sostituito;
R9 rappresenta idrogeno, un alchiie opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R10 rappresenta un alchiie opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito;
Ra, Rb, Re, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, e Ri sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchiie inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi;
n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12;
m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12;
p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6;
oppure un loro sale accettabile dal punto di vista farmaceutico, a condizione che: quando A rappresenta ossigeno, R1, R2 e R3 rappresentano idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta metile, n-propile, n-esile, n-dodecile, n-esadecile, cicloesile oppure fenile;
quando A rappresenta ossigeno, R1 rappresenta metile, R2 e R3 rappresentano idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta n-esile;
quando A rappresenta ossigeno, R1 rappresenta idrogeno, R2 rappresenta metile e R3 rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta metile, n-esile, 2-propen-1-ile, cicloesile, fenile, oppure un residuo lisina oppure ornitina; quando A rappresenta ossigeno, R1 rappresenta idrogeno, R2 rappresenta fluorometile e R3 rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta nesile;
quando A rappresenta ossigeno, R1 rappresenta idrogeno, R2 rappresenta bromo, e R3 rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta metile; quando A rappresenta ossigeno, R1 rappresenta /-propile, R2 rappresenta bromo, e R3 rappresenta metile, allora il gruppo Y-W non rappresenta fenile; quando A rappresenta ossigeno, R1 rappresenta idrogeno, R2 rappresenta iodio, e R3 rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta fenile.
I composti di Formula I contenenti un doppio legame carbonio-carbonio possono esistere come isomeri geometrici E e Z. Gli isomeri geometrici dei composti di Formula I contenenti uno o più doppi legami carbonio-carbonio rientrano nello scopo della presente invenzione.
I composti di Formula I possono contenere uno o più centri chirali. I composti che contengono un centro chirale possono presentarsi come singoli enantiomeri o come miscele dei due enantiomeri. Tali miscele si presentano come racemati o miscele racemiche. I composti che contengono più di un centro chirale possono presentarsi come singoli enantiomeri e coppie di enantiomeri, e come stereoisomeri che non sono enantiomeri, a cui si fa riferimento come a diastereoisomeri. I composti di formula I intendono includere tutti i possibili stereoisomeri e loro miscele.
Alcuni dei composti descritti in questo documento possono esistere con punti di ancoraggio differenti di un atomo di idrogeno, denominati tautomeri. Un esempio di questi può essere un chetane e la sua forma enolica noti come tautomeri chetoenolici. I singoli tautomeri oltre alle loro miscele sono compresi nella formula I. I composti di Formula I possono presentare dei rapporti innaturali di isotopi atomici in corrispondenza di uno o più dei loro atomi. Per esempio, i composti possono essere radiomarcati con isotopi come trizio o carbonio-14. Tutte le variazioni isotopiche dei composti della presente invenzione, siano essi radioattivi 0 meno, rientrano nello scopo della presente invenzione.
1 composti di Formula I possono essere isolati nella forma dei loro sali di addizione di acidi accettabili dal punto di vista farmaceutico, come I sali derivati da acidi inorganici e organici. Il termine "sali accettabili dal punto di vista farmaceutico" si riferisce a sali preparati a partire da acidi non tossici, accettabili dal punto di vista farmaceutico inclusi gli acidi inorganici oppure organici. Tali acidi includono l’acido cloridrico, solforico, fosforico, glicolico, malico, maleico, tartarico, succinico, citrico, maionico e simili.
La presente invenzione comprende anche i metaboliti attivi dei composti di Formula I.
In certe forme di realizzazione si forniscono i composti di Formula I come definito in precedenza dove:
A rappresenta O oppure S;
Y, se presente, rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-;
W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R4;
Ri rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R5;
R2rappresenta idrogeno, cloro, bromo, iodio, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra 0-R6oppure NR7R8;
R3 rappresenta idrogeno, alogeno, oppure un alchile opzionalmente sostituito;
Q rappresenta O, NRg, C(=0);
Z rappresenta O, NRg;
R4 rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
Re rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo O-R10;
R6rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R7e R8indipendentemente rappresentano idrogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un gruppo (C=0)R5, oppure quando vengono presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un eterociclile opzionalmente sostituito;
Rg rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito;
Rio rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra, Rb, Re, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, e R, sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi.
n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12;
m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12;
p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6;
oppure un loro sale accettabile dal punto di vista farmaceutico.
In queste forme di realizzazione vengono forniti certi composti di Formula I dove A
à ̈ O.
Conformemente ad alcune forme di realizzazione, vengono forniti i composti di Formula I dove:
A rappresenta O;
Y, se presente, rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-;
W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R4;
Ri rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R5;
R2rappresenta idrogeno, cloro, bromo, iodio, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra 0-R6oppure NR7R8;
R3rappresenta idrogeno oppure alogeno;
Q rappresenta O, NRg;
Z rappresenta O, NRg;
R4rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
Rs rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo O-R10;
R6rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R7 e Re indipendentemente rappresentano idrogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un gruppo (C=0)R5, oppure quando vengono presi assieme all'atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un eterociclile opzionalmente sostituito;
Rg rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito;
R10rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra, Rb>Re, Rd. Re, Rf, Rg, Rh>e Ri sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi.
n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12;
m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12;
p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6.
In certe forme di realizzazione un idoneo gruppo arile à ̈ scelto fra fenile, alfaoppure beta-naftile, indanile, e bifenile.
In accordo con certe forme di realizzazione vengono forniti i composti di Formula I dove:
A rappresenta O;
Y, se presente, rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-;
W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R4;
Ri rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R5;
R2rappresenta idrogeno, cloro, bromo, iodio, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra Ο-Re oppure NR7R8;
R3rappresenta idrogeno;
Q rappresenta O, NR9;
Z rappresenta O, NR9;
R4rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R5rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo O-Ri0;
R6rappresenta idrogeno, alchile opzionalmente sostituito oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito;
R7e Re indipendentemente rappresentano idrogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un gruppo (C=0)R5;
Rg rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito;
R10rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra. Rbi Re. Rd. Re. Rf. Rg. Rh. e Rj sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi.
n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12;
m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12;
p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6.
In certe forme di realizzazione di questo primo aspetto dell’invenzione i composti di Formula I sono scelti nel gruppo comprendente:
2,4-dioxo-N-(4-fenilebutil)pirimidina-1-carbossamide
N-(2,2-difeniletil)-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
5-cloro-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
N-esi!-2,4-dioxo-5-(trifluorometil)pirimidina-1-carbossamide
5-bromo-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
N-esil-5-(idrossimetil)-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
N-esil-5-morfolino-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
5-[benzil(metil)amino]-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
N-esil-5-metilamino-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
N-esil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
N-esil-2,4-dioxo-5-fenile-pirimidina-1-carbossamide
5-[benzoil(metil)amino]-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
N-esil-5-iodo-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
N-esil-5-metossi-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
3-(ciclopropilmetil)-N-esil-5-metil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
3-buten-3-il-N-esil-5-metil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide.
II. Sottoinsieme dei composti di Formula la
Gli inventori hanno anche trovato che derivati specifici di uracile dove le posizioni 5 e 6 deH’uracile sono non sostituite, e la moiety 1-carbossamide porta una catena alchilica che termina con un gruppo lipofilico, mostrano una efficace attività terapeutica, specificamente un’attività anti-cancro.
In accordo con certe forme di realizzazione dell’invenzione, viene fornito un sottoinsieme di composti di Formula la dove A à ̈ O.
R1
R3 O
Formula la
e dove
R1 rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R5:
R2 e R3 rappresentano idrogeno;
Y, se presente, rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-;
W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R4;
Q rappresenta O, NRg;
Z rappresenta O, NRg;
R4rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R5rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo O-R10;
Rg rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito;
Rio rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra, Rb, Re, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, e R, sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi.
n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12;
m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12;
p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6
con la condizione che
quando W rappresenta idrogeno, Y rappresenta un gruppo
-(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-In certe forme di realizzazione R1 Ã ̈ C(=0)R5.
In certe forme di realizzazione del composto di Formula la, A rappresenta O.
In certe forme di realizzazione dei composti di Formula la,
A rappresenta O,
R1 rappresenta idrogeno, un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, oppure cicloesano, un eterociclile opzionalmente sostituito scelto fra ossetano, tetraidrofurano oppure tetraidropirano, oppure un gruppo C(=0)R5, dove R5 Ã ̈ un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, oppure cicloesano, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile oppure bifenile, un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra tiofene, ossazolo, tiazolo, ossadiazolo, imidazolo, pirazolo piridina, piridazina, pirimidina, e pirazina, oppure un gruppo O-R10;
R2 e R3 rappresentano idrogeno;
Y rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, preferibilmente un C-i-Cs alchile, oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-;
W rappresenta un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile oppure bifenile, un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra tiofene, tiazolo, ossadiazolo, pirazolo, piridina piridazina oppure pirimidina, oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, oppure cicloesano;
Q rappresenta O;
Rio rappresenta un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, oppure cicloesano, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile oppure bifenile, un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra pirazolo oppure piridina, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito scelto fra ossetano, tetraidrofurano, tetraidropirano, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, oppure piperazina;
Ra, Rb, Re, Rd, sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, oppure cicloesano, un eterociclile opzionalmente sostituito scelto fra ossetano, tetraidrofurano, oppure tetraidropirano, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile oppure bifenile, un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra tiofene, ossazolo, tiazolo, ossadiazolo, imidazolo, pirazolo piridina, piridazina, pirimidina, e pirazina, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi. n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12;
m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12.
In certe forme di realizzazione n à ̈ un numero intero che va da 1 a 6, m à ̈ un numero intero che va da 0 a 6.
In certe forme di realizzazione, vengono forniti i composti di Formula la dove,
A rappresenta O,
R1 rappresenta idrogeno, un cicloalchile opzionalmente sostituito oppure un gruppo C(=0)R5
in cui R5 rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile, alfa- oppure beta-naftile, indanile, e bifenile, e un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra tiofene, ossazolo, tiazolo, ossadiazolo, imidazolo, pirazolo piridina, piridazina, pirimidina, e pirazina, oppure un gruppo O-R-|0;
R2 e R3 rappresentano idrogeno;
Y, se presente, Ã ̈ un alchile opzionalmente sostituito oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-;
W Ã ̈ un arile oppure eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito;
Q rappresenta O;
Rio rappresenta un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra. Rb. Re. Rd. sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi.
n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12;
m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12.
In certe forme di realizzazione viene fornito un composto di Formula la dove
W Ã ̈ un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile, alfa- oppure betanaftile, indanile, bifenile, oppure un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra tiofene, tiazolo, ossadiazolo, pirazolo, piridina piridazina oppure pirimidina, oppure un cicloalchiie opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, oppure cicloesano.
III. Sottoinsieme dei composti di Formula Ib
Gli inventori hanno anche trovato che specifici derivati de uracile dove la posizione 5 dell’uracile à ̈ sostituita, la posizione 6 à ̈ non sostituita e la moiety 1-carbossammide porta una catena alchilica che termina con un gruppo Iipofilico, mantengono un’attività efficace dal punto di vista terapeutico, specificamente un’attività anticancro.
In accordo con questo aspetto addizionale dell’invenzione, viene fornito un sottoinsieme di composti di Formula Ib dove A à ̈ O
Formula Ib
e dove
Y, se presente, rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchiie opzionalmente sostituito oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRci)m-;
W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R4;
Ri rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R5;
R2 rappresenta cloro, bromo, iodio, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra Ο-Re oppure NR7R8;
R3rappresenta idrogeno;
Q rappresenta O, NRg;
Z rappresenta O, NRg;
R4 rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito;
R5rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo O-R-m;
Re rappresenta idrogeno, alchile opzionalmente sostituito oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito;
R7e R8indipendentemente rappresentano idrogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un gruppo (C=0)R5, oppure quando vengono presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un eterociclile opzionalmente sostituito;
Rgrappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito;
R10 rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito;
Ra, Rb>Re, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, e R, sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociciilossi, oppure trifluorometossi.
n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12;
m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12;
p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6.
In certe forme di realizzazione del sottoinsieme di composti di Formula Ib, l’alchile opzionalmente sostituito à ̈ un C1C8alchile, opzionalmente sostituito con un gruppo scelto fra alogeno, ciano, trifluorometile, idrossi, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociciilossi, oppure trifluorometossi.
In certe forme di realizzazione A rappresenta O.
In certe forme di realizzazione del sottoinsieme di Formula Ib
A rappresenta O,
Y, se presente, rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, preferibilmente un alchile inferiore, un cicloalchile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo -(CRaRb)n<—>Q"-(CRcRd)m<—>;
W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito;
R1 rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R5;
R2rappresenta cloro, bromo, iodio, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra 0-R6oppure NR7R8;
R3rappresenta idrogeno;
Q rappresenta O, NRg;
R5rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo O-R10;
R6 rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito;
R7 e R8indipendentemente rappresentano idrogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure quando vengono presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un eterociclile opzionalmente sostituito;
Rg rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito;
Rio rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito;
Ra, Rb, Re, Rd, sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchiiossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi.
n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12;
m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12.
In accordo con certe forme di realizzazione nei sottoinsieme di Formula Ib, A rappresenta O,
Y rappresenta un C1-C8 alchile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-;
W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, scelto fra fenile, alfaoppure beta-naftile, oppure bifenile, un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, oppure cicloesano;
Ri rappresenta idrogeno, un C1-C8 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, oppure cicloesano, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R5;
R2rappresenta cloro, bromo, iodio, un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito scelto fra azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, oppure piperazina, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile, alfa- oppure beta-naftile, oppure bifenile, oppure un gruppo scelto fra 0-R6oppure NR7R8;
R3 rappresenta idrogeno;
Q rappresenta O;
R5rappresenta un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, oppure cicloesano, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile oppure bifenile, un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra tiofene, tiazolo, ossadiazolo, imidazolo, pirazolo oppure piridina, oppure un gruppo O-R-m; R6rappresenta idrogeno, un C1-C8 alchile opzionalmente sostituito oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, oppure cicloesano;
R7e Re indipendentemente rappresentano idrogeno, un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, oppure cicloesano, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile, alfa- oppure beta-naftile, indanile, oppure bifenile, un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra tiofene, tiazolo, ossadiazolo, imidazolo, pirazolo oppure piridina, oppure quando vengono presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un eterociclile opzionalmente sostituito scelto fra azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, oppure piperazina .
R10 rappresenta un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, oppure cicloesano, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile oppure bifenile, un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra pirazolo oppure piridina, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito scelto fra ossetano, tetraidrofurano, tetraidropirano, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, oppure piperazina;
Ra, Rb, Re, R«J, sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, oppure cicloesano, un eterociclile opzionalmente sostituito scelto fra ossetano, tetraidrofurano, oppure tetraidropirano, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile oppure bifenile, un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra tiofene, ossazolo, tiazolo, ossadiazolo, imidazolo, pirazolo piridina, piridazina, pirimidina, e pirazina, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi. n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12;
m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12.
Conformemente a certe forme di realizzazione del sottoinsieme di composti di Formula Ib, n à ̈ un numero intero che va da 1 a 6, m à ̈ un numero intero che va da 0 a 6.
In accordo con alcune forme di realizzazione viene fornito un composto di Formula Ib dove
A rappresenta O,
Y rappresenta un C1-C8 alchile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo -(CRaRb)n<—>Q<—>(CRcRd)m<—>i
W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito;
Ri rappresenta idrogeno, un C1-C8 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R5;
R2 rappresenta cloro, bromo, iodio, un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito scelto fra azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, e morfolina, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile, alfaoppure beta-naftile, indanile, e bifenile, oppure un gruppo scelto fra 0-R6oppure NR7R8;
R3rappresenta idrogeno;
Q rappresenta O;
R5rappresenta un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile oppure cicloesile, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile, oppure bifenile, un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra tiofene, tiazolo, ossadiazolo, imidazolo, pirazolo oppure piridina, oppure un gruppo O-R-m;
R6rappresenta idrogeno, un C1-C8 alchile opzionalmente sostituito oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito;
R7e R8indipendentemente rappresentano idrogeno, un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloaichile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile oppure cicloesile, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile, alfa- oppure beta-naftile, indanile, e bifenile, un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra tiofene, ossazolo, tiazolo, ossadiazolo, imidazolo, pirazolo piridina, piridazina, pirimidina oppure pirazina, oppure quando vengono presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un eterociclile opzionalmente sostituito scelto fra azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, e morfolina.
Rio rappresenta un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloaichile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, oppure cicloesano, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile oppure bifenile, un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra pirazolo oppure piridina, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito scelto fra ossetano, tetraidrofurano, tetraidropirano, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, oppure piperazina;
Ra, Rb, Rc>Rd. sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloaichile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, oppure cicloesano, un eterociclile opzionalmente sostituito scelto fra ossetano, tetraidrofurano, oppure tetraidropirano, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile oppure bifenile, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi.
n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12;
m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12.
Tipicamente, il sottoinsieme di composti di Formula la e Ib può esistere come enantiomeri R e S e come miscela racemica. Questa invenzione include nel suo scopo di protezione tutti i possibili isomeri e loro miscele racemiche. Ovunque dovessero essere presenti ulteriori centri di simmetria, questa invenzione include altresì tutti i possibili diastereoisomeri e relative miscele.
IV. Definizioni
Tutti i termini tecnici e scientifici utilizzati in questo documento hanno lo stesso significato di quello comunemente inteso da una persona avente competenze ordinarie nella tecnica del settore, a meno che non sia definito diversamente.
I seguenti termini, utilizzati nella specificazione e nelle rivendicazioni di questa domanda, hanno il significato qui di seguito specificato, a meno che non sia definito diversamente.
II termine “alchile†, per come viene utilizzato in questo documento, indica un radicale di idrocarburo alifatico saturo, inclusi i radicali a catena lineare e a catena ramificata da 1 a 16 atomi di carbonio. In certe forme di realizzazione, alchile si riferisce, in particolare a da 1 a 12 atomi di carbonio. Il termine “alchile inferiore", per come viene utilizzato in questo documento, si riferisce a radicali a catena lineare e a catena ramificata con da 1 a 6 atomi di carbonio. Esempi non limitativi di alchile sono, per esempio, metile, etile, propile, isopropile, n-butile, /so-butile, tert-butile, n-amile, iso- amile, /n-esile, n-eptile, /n-ottile e simili.
Qualsiasi gruppo alchilico può essere non sostituito oppure sostituito con uno o più sostituenti. Così, il termine “alchile sostituito" comprende gruppi alchilici come qui definito in precedenza in cui uno o più atomi o gruppi funzionali della moiety alchilica sono sostituiti con un altro atomo o gruppo funzionale inclusi, a titolo esemplificativo, alchile, alogeno, arile, arile sostituito, idrossile, amino, alcossile, alchilamino, solfato. In certe forme di realizzazione alchile à ̈ sostituito con uno o più sostituenti indipendentemente scelti nel gruppo consistente in alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, amino, monoalchilamino, oppure dialchilamino.
Il termine "alchenile", per come viene utilizzato in questo documento, indica un gruppo alchilico, come definito in questo documento, consistente in almeno due atomi di carbonio e contenente almeno un doppio legame carbonio-carbonio. Esempi rappresentativi includono, ma non si limitano a, etenile, 1 -propenile, 2-propenile, 1- oppure 2-butenile, e simili. Qualsiasi gruppo alchenilico può essere non sostituito oppure sostituito con uno o più sostituenti indipendentemente scelti nel gruppo consistente in alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, amino, monoalchilamino, oppure dialchilamino.
Il termine "alchinile", per come viene utilizzato in questo documento, indica un gruppo alchilico, come definito in questo documento, consistente in almeno due atomi di carbonio e contenente almeno un triplo legame carbonio-carbonio. Esempi rappresentativi includono, ma non si limitano a, etinile, 1 -propinile, 2-propinile, 1- oppure 2-butinile, e simili. Qualsiasi gruppo alchinilico può essere non sostituito oppure sostituito con uno o più sostituenti indipendentemente scelti nel gruppo consistente in alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, amino, monoalchilamino, oppure dialchilamino.
Il termine "cicloalchile", per come viene utilizzato in questo documento, indica un anello monociclico con da 3 a 7 membri tutti di carbonio, che può contenere uno o più doppi legami ma che non ha un sistema di elettroni pi completamente coniugato.
Esempi di gruppi cicloalchilici includono, senza limitazione, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopentene, cicloesano, cicloesene, cicloesadiene, e cicloeptano.
In certe forme di realizzazione un appropriato gruppo cicloalchile à ̈ scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloesano, e cicloeptano.
Un gruppo cicloalchile può essere non sostituito oppure sostituito con da uno a tre sostituenti indipendentemente scelti nel gruppo comprendente alchile inferiore, alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, amino, monoalchilamino, oppure dialchilamino.
Il termine "arile", per come viene utilizzato in questo documento, indica un idrocarburo consistente in un sistema di anelli mono-, bi- oppure triciclici, in cui gli anelli sono fusi assieme o legati l’uno all’altro in modo covalente e almeno uno degli anelli carbociclici à ̈ aromatico. In particolari forme di realizzazione, il termine “arile†sta a significare un aromatico ciclico come un idrocarburo a sei membri, un doppio idrocarburo fuso di 6 membri, e un doppio idrocarburo di 6 membri legato in modo covalente.
Esempi non limitativi di gruppi arilici includono, ma non si limitano a, fenile, alfaoppure beta-naftile, 9,10-diidroanthracenile, indanile, fluorenile, bifenile e simili. Il gruppo arile può essere opzionalmente sostituito ("arile sostituito") con uno o più arile sostituenti del gruppo arilico, che possono essere gli stessi o diversi, dove "sostituente del gruppo arilico" include alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, aralchile, idrossile, alcossile, arilossile, aralchilossile, carbossile, acile, alo, nitro, alcossicarbonile, arilossicarbonile, aralcossicarbonile, acilossile, acilamino, aroilamino, carbamoile, alchilcarbamoile, dialchilcarbamoile, ariltio, alchiltio, alchilene, e -NK’K†, dove K’ e K†possono essere ognuno indipendentemente idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, e aralchile.
Il termine "eteroarile", per come viene utilizzato in questo documento, indica un sistema di anelli mono-, bi- oppure triciclici contenente da uno a tre eteroatomi scelti fra azoto, ossigeno e zolfo, dove gli anelli sono fusi assieme oppure legati l’uno all’altro in modo covalente e almeno uno degli anelli à ̈ aromatico.
Esempi non limitativi di gruppi eteroarile includono pirrolile, furoile, tiofenile, imidazolile, pirazolile, ossazolile, isossazolile, tiazolile, isotiazolile, indolile, benzofuranile, benzotiofenile, benzimidazolile, benzopirazolile, benzossazolile, benzoisossazolile, benzotiazolile, benzoisotiazolile, triazolile, ossadiazolile, tetrazolile, piridile, pirazinile, pirimidinile, piridazinile, chinolinile, isochinolinile, chinazolinile, chinossalinile.
In certe forme di realizzazione un appropriato gruppo eteroarile à ̈ scelto fra tiofenile, furoile, ossazolile, tiazolile, imidazolile, pirazolile, benzofuranile, benzotiofenile, ossadiazolile, piridile, pirazinile, pirimidinile, piridazinile, e chinazolinile.
Un gruppo eteroarile può essere non sostituito oppure sostituito (eteroarile sostituito) con uno o più sostituenti del gruppo eteroarilico, che possono essere gli stessi o differenti, dove "sostituente del gruppo eteroarile " include alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, aralchile, idrossile, alcossile, arilossile, aralchilossile, carbossile, acile, alo, nitro, alcossicarbonile, arilossicarbonile, aralcossicarbonile, acilossile, acilamino, aroilamino, carbamoile, alchilcarbamoile, dialchilcarbamoile, ariltio, alchiltio, alchilene, e -NK’K†, dove K’ e K†possono essere ognuno indipendentemente idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, e aralchile.
I termini "eterociclile" oppure “anello eterociclico†, per come viene utilizzato in questo documento, stanno a significare un anello carbociclico saturo o parzialmente insaturo, con da 3 a 7 membri dove uno o più atomi di carbonio sono indipendentemente sostituiti da azoto, ossigeno e zolfo. Gli eteroatomi di azoto e zolfo sono opzionalmente ossidati, e gli atomi di azoto sono opzionalmente quaternizzati. Esempi non limitativi di gruppi eterociclile includono, per esempio, radicali derivati da ossirano, aziridina, ossetano, azetidina, tetraidrofurano, diidrofurano, tetraidrotiofene, diidrotiofene, pirrolidina, diidropirrolo, pirano, diidropirano, tetraidropirano, tetraidrotiopirano, piperidina, pirazolina, ossazolina, isossazolidina, isossazolina, tiazolidina, tiazolina, isotiazolina, diossano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, esametileneimina, omopiperazina, e simili. Un gruppo eterociclile oppure un anello eterociclico possono essere non sostituiti oppure sostituiti con da uno a tre sostituenti indipendentemente scelti nel gruppo consistente in alchile inferiore, alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, amino, monoalchilamino, oppure dialchilamino.
In certe forme di realizzazione un appropriato gruppo eterociclile à ̈ scelto fra ossetano, tetraidrofurano, pirano, diidropirano, tetraidropirano, diossano, ossazolina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, e morfolina.
Il termine "aromatico" si riferisce a una moiety dove gli atomi costituenti costituiscono un sistema di anelli insaturi, tutti gli atomi nel sistema di anelli sono ibridati sp2 e il numero totale di elettroni pi à ̈ uguale a 4n+2, dove n à ̈ un numero intero.
Il termine "alcossi†, per come viene utilizzato in questo documento, sta a significare una catena di alchilica non sostituita oppure sostituita legata al resto della molecola attraverso un atomo di ossigeno. Esempi di alcossi includono, ma non si limitano a, metossi, etossi, propilossi, isopropilossi, benzilossi e simili.
Il termine “amino†sta a significare un radicale -NH2.
Il termine “arilossi", per come viene utilizzato in questo documento, sta a significare un gruppo arilico non sostituito o sostituito collegato al resto della molecola attraverso un atomo di ossigeno. Esempi di arilossi includono, ma non si limitano a, fenossi, alfa- oppure beta-naftilossi, bifenilossi e simili.
Il termine "cicloalchilossi", per come viene utilizzato in questo documento, sta a significare un gruppo cicloalchile non sostituito oppure sostituito legato al resto della molecola attraverso un atomo di ossigeno. Esempi di cicloalchilossi includono, ma non si limitano a, ciclopropilossi, ciclobutilossi, ciclopentilossi, ciclopentenilossi, cicloesilossi, cicloesenilossi, cicloesadienilossi, cicloeptanilossi e simili.
Il termine “eteroarilossi†, per come viene utilizzato in questo documento, sta a significare un gruppo eteroarile non sostituito oppure sostituito legato al resto della molecola attraverso un atomo di ossigeno.
Il termine “eterociclilossi†, per come viene utilizzato in questo documento, sta a significare un gruppo eterociclile non sostituito oppure sostituito legato al resto della molecola attraverso un atomo di ossigeno.
Il termine “alogeno", per come viene utilizzato in questo documento, indica fluoro (F), cloro (CI), bromo (Br) oppure iodio (I).
Il termine "idrossile†sta a significare un radicale -OH.
Il termine “monoalchilamino†, per come viene utilizzato in questo documento, rappresenta un gruppo amino dove uno degli atomi di idrogeno à ̈ sostituito da una catena alchilica. Esempi non limitativi di monoalchilamino includono metilamino, etilamino, propilamino, butilamino e simili.
Il termine “dialchilamino†, per come viene utilizzato in questo documento, rappresenta un gruppo amino dove entrambi gli atomi di idrogeno sono sostituiti da una catena alchilica. Le due catene alchiliche possono essere le stesse oppure differenti. Esempi non limitativi di dialchilamino includono dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, metiletilamino, metilisopropilamino e simili.
Il termine “trifluorometile†sta a significare un radicale -CF3.
Il termine “trifluorometossi’’ sta a significare un radicale -OCF3.
V. Sali accettabili dal punto di vista farmaceutico
Si intenderà che, per come vengono utilizzati in questo documento, I riferimenti ai composti di Formula (l) (la) (Ib) intendono includere anche I loro salì o derivati accettabili dal punto di vista farmaceutico.
Per di più, il composto di formula (I) (la), (Ib) può formare un sale di addizione di acido oppure un sale con una base, a seconda del tipo dei sostituenti, e questi sali sono inclusi nella presente invenzione, fintanto che sono dei sali accettabili dal punto di vista farmaceutico.
I termini “il composto dell'invenzione" e “i composti della presente invenzione†e “i composti di Formula (I)" si riferiscono a ognuno dei composti di Formule (I), (la), (Ib), e si intende includono i loro sali, idrati, solvati, e forme cristalline accettabili dal punto di vista farmaceutico e anche qualsiasi forma idonea come illustrato qui di seguito.
Per come viene utilizzato in questo documento, il termine “sale" si riferisce a qualsiasi sale di un composto secondo la presente invenzione preparato a partire da un acido o base inorganici oppure organici e da sali formati internamente. Tipicamente, tali sali hanno un anione oppure un catione accettabili dal punto di vista fisiologico.
Idonei sali accettabili dal punto di vista farmaceutico oppure dal punto di vista fisiologico dei composti della presente invenzione includono cloridrato, acetato, citrato, gluconato, lattato, tartrato, fosfato, borato, maleato, solfato e nitrato, il cloridrato essendo il preferito.
I sali dei composti di Formula I, la , Ib possono essere preparati facendo reagire un composto basico con l’acido desiderato in soluzione.
I sali accettabili dal punto di vista fisiologico o farmaceutico sono particolarmente appropriati per le applicazioni mediche a causa della loro maggiore solubilità in acqua relativamente ai composti di origine.
Dei sali accettabili farmaceutici possono anche essere preparati da altri sali, inclusi altri sali accettabili dal punto di vista farmaceutico, dei composti di formula I, la, Ib, usando metodi convenzionali.
Gli esperti nella tecnica della chimica organica apprezzeranno che molti composti organici possono formare dei complessi con i solventi in cui vengono fatti reagire o da cui vengono fatti precipitare o cristallizzare. Questi complessi sono noti come “solvati†. Per esempio, un complesso con acqua à ̈ noto come “idrato†. I solvati del composto dell’invenzione rientrano nello scopo dell’invenzione. I composti di formula I possono essere facilmente isolati in associazione con molecole del solvente mediante cristallizzazione o evaporazione di un solvente appropriato per dare i solvati corrispondenti.
In aggiunta, sono anche inclusi nel contesto di questa invenzione i profarmaci. Per come viene utilizzato in questo documento, il termine “profarmaco†sta a significare un composto che viene convertito all’interno del corpo, per esempio attraverso l'idrolisi nel sangue, nella sua forma attiva che presenta degli effetti medici. Per esempio, dei profarmaci accettabili dal punto di vista farmaceutico sono descritti in T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Voi.
14 della A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, e in D. Fleisher, S. Ramon e H. Barbra "Improved orai drug delivery: solubility limitations overcome by thà ̈ use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, ognuno dei quali viene incorporato in questo documento come riferimento.
I profarmaci sono qualsiasi supporto legato in modo covalente che rilascia un composto di struttura I, la, Ib in vivo quando tale profarmaco viene somministrato a un paziente. I profarmaci generalmente vengono preparati modificando i gruppi funzionali in modo tale che la modifica venga scissa, o attraverso manipolazione di routine oppure in vivo, dando il composto originario.
I composti (I), (la), (Ib) dell’invenzione possono essere in forme cristalline. In certe forme di realizzazione, le forme cristalline dei composti (I) (la), (Ib) sono polimorfi. L’invenzione in oggetto include anche composti marcati con isotopi, che sono identici a quelli esposti in formula (I) e seguenti, eccetto per il fatto che uno o più atomi sono sostituiti da un atomo che ha una massa atomica oppure un numero di massa diverso dalla massa atomica o dal numero di massa che di solito si riscontra in natura. Esempi di isotopi che si possono incorporare nei composti dell’invenzione e loro sali accettabili dal punto di vista farmaceutico includono isotopi di idrogeno, carbonio, azoto, ossigeno, fosforo, zolfo, fluoro, iodio, e cloro, come<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<17>0,<18>0,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>CI,<123>l e<125>l.
I composti della presente invenzione e i sali accettabili dal punto di vista farmaceutico di tali composti che contengono gli isotopi sopra menzionati e/o altri isotopi di altri atomi rientrano nello scopo della presente invenzione. I composti della presente invenzione marcati con isotopi, per esempio quelli in cui sono incorporati isotopi radioattivi come<3>H,<14>, sono utili nei test dei farmaci e/o di distribuzione nel tessuto del substrato. Gli isotopi triziati, cioà ̈,<3>H, e il carbonio-14, cioà ̈,<14>C, sono particolarmente preferiti per la loro facilità di preparazione e rivelabilità. Gli isotopi<11>C e<18>F sono particolarmente utili nella PET (tomografia a emissione di positroni), e gli isotopi<125>l sono particolarmente utili nella SPECT (tomografia computerizzata a emissione di singoli fotoni), ognuna delle quali à ̈ utile nell'imaging cerebrale. Inoltre, la sostituzione con isotopi più pesanti come il deuterio, ossia,<2>H, può dare certi vantaggi terapeutici che risultano da una maggiore stabilità metabolica, per esempio, un’emivita in vivo incrementata oppure richieste di posologia ridotte e, dunque, può essere preferita in alcune circostanze. I composti marcati con isotopi di formula I e seguenti di questa invenzione generalmente possono essere preparati eseguendo I procedimenti resi noti negli Schemi e/o negli Esempi seguenti, sostituendo un reagente marcato con isotopi prontamente disponibile al posto di un reagente non marcato con isotopi. Certi gruppi/sostituenti inclusi nella presente invenzione possono essere presenti come isomeri o in una o più forme tautomeriche. Conseguentemente, in certe forme di realizzazione, il composto delle Formule (I) (la), (Ib) può esistere nella forma di altri tautomeri o di isomeri geometrici in certi casi, a seconda dei tipi dei sostituenti. Nella presente specificazione, il composto può essere descritto soltanto in una forma di tali isomeri, ma la presente invenzione include tali isomeri, le forme isolate degli isomeri, oppure una loro miscela. Per di più, il composto delle formule (I), (la), (Ib) può avere degli atomi di carbonio asimmetrici oppure delle asimmetrie assiali in alcuni casi, e corrispondentemente, può esistere nella forma di isomeri ottici come una forma (R), una forma (S), e simili. La presente invenzione include nel suo scopo ognuno di tali isomeri, inclusi I racemati, gli enantiomeri e loro miscele.
In particolare, entro lo scopo della presente invenzione si includono tutte le forme stereoisomeriche, inclusi enantiomeri, diastereoisomeri, e loro miscele, inclusi i racemati e il riferimento generale ai composti delle formule (I), (la), (Ib) include tutte le forme stereoisomeriche, a meno che non sia indicato diversamente.
In generale, i composti o i sali dell’invenzione dovrebbero essere interpretati come esclusi quei composti (se esistono) che sono così instabili dal punto di vista chimico, o di per sé oppure in acqua, da essere chiaramente inadatti per l'uso farmaceutico attraverso tutte le vie di somministrazione, siano essere quella orale, parenterale o di altro tipo. Tali composti sono noti al chimico competente. I profarmaci o i composti che sono stabili ex vivo e che sono convertibili nel corpo di un mammifero (per esempio dell’uomo) in composti dell'invenzione sono comunque inclusi.
VI. Metodi per la preparazione dei composti di Formula I, la, Ib
In un ulteriore aspetto la presente invenzione fornisce dei metodi per la preparazione dei composti di formula I, inclusi quelli delle formule (la), (Ib).
I composti di formula I possono essere preparati attraverso un processo che include le trasformazioni di sintesi riportate, per esempio, in Michael Smith, Jerry March - March’ s Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure - Vi Edizione, John Wiley & Sons Ine., 2007, che viene incorporato in questo documento come riferimento. È ben noto a chi possiede delle competenze ordinarie nella tecnica del settore che la trasformazione della funzione chimica in un’altra può richiedere che uno o più centri reattivi nel composto contenente questa funzione siano protetti allo scopo di evitare reazioni collaterali indesiderate. La protezione di tali centri reattivi, e la successiva deprotezione al termine delle trasformazioni di sintesi, possono essere realizzate seguendo dei procedimenti standard descritti, per esempio, in Theodora W. Green e Peter G.M. Wuts -Protective Gruppi in Organic Synthesis, IV Edizione, John Wiley & Sons Ine., 2006, che viene incorporato in questo documento come riferimento.
Si intenderà che, per come vengono utilizzati in questo documento, i riferimenti ai composti di Formula I intendono includere anche i sottoinsiemi dei composti delle Formule la e Ib, come descritto qui di seguito, dove appropriato.
In certe forme di realizzazione, un composto di Formula I può essere ottenuto mediante reazione del composto di Formula II, oppure un suo sale, con un isocianato di Formula III,
Ri
Y— W
R3
II
dove A, R2, R3, Y, e W sono come definito in precedenza, e Ri rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicioalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito.
I composti di Formula II sono o disponibili in commercio oppure possono essere preparati conformemente a metodi di sintesi standard come riportato, per esempio, in Michael Smith, Jerry March - March’s Advanced Organic Chemistry: reaction mechanisms and structure - VI Edizione, John Wiley & Sons Ine., 2007\ oppure in Javier I. Bardagì, Roberto A. Rossi - Organic Preparations and Procedures International, 2009, 41, 479-514 e riferimenti ivi citati, che sono incorporati in questo documento come riferimento.
In una forma di realizzazione, un composto di Formula II può essere ottenuto trattando un altro composto rappresentato dalla stessa Formula II con reagenti appropriati allo scopo di rimuovere uno o più gruppi protettivi introdotti in uno dei passaggi della sintesi, come noto agli esperti nella tecnica del settore. La protezione di tali centri reattivi, e la successiva deprotezione, possono essere realizzate seguendo procedimenti standard descritti, per esempio, in Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts - Protective Gruppi in Organic Synthesis, IV Edizione, John Wiley & Sons Ine., 2006, che viene incorporato in questo documento come riferimento.
In un’altra forma di realizzazione, un composto di Formula II può essere ottenuto trattando un altro composto rappresentato dalla stessa Formula II con reagenti appropriati per trasformare uno o più gruppi funzionali in uno o più nuovi gruppi funzionali.
Un isocianato di Formula III, come definito in precedenza, à ̈ o disponibile in commercio oppure può essere preparato con dei metodi di sintesi come riportato, per esempio, in Molina P., Tarraga A., ArquesA. in Katritzky A. R., Taylor R. J. k., Comprehensive Organic Functional Group Trasformations II, Elsevier, 2004, Voi.
5, Pag. 949-973 ; oppure in Michael Smith, Jerry March - March’s Advanced Organic Chemistry: reaction mechanisms and structure - VI Edizione, John Wiley & Sons Ine., 2007, e riferimenti ivi citati, che sono incorporati in questo documento come riferimento.
Un composto di Formula II, dove Ri e R3rappresentano idrogeno, A à ̈ come definito in precedenza, e rappresenta un gruppo NR7R8, può essere ottenuto mediante reazione di un composto di Formula IV, dove A à ̈ come definito in precedenza, con una ammina secondaria di Formula V,
H H
IV V
dove R7e R8indipendentemente rappresentano idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure quando vengono presi assieme all'atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un eterociclile opzionalmente sostituito. Un’ammina di Formula V, come definito in precedenza, à ̈ o disponibile in commercio oppure può essere preparata a partire da idonei precursori, come noto a un esperto nella tecnica del settore, conformemente a metodi di sintesi standard come riportato, per esempio, in Michael Smith, Jerry March - March’s Advanced Organic Chemistry : reaction mechanisms and structure - VI Edizione, John Wiley & Sons Ine., 2007, e riferimenti ivi citati, che viene incorporato in questo documento come riferimento.
Un composto di Formula II, dove R-ι e A sono come definito in precedenza, R3rappresenta idrogeno, e R2 rappresenta un arile opzionalmente sostituito, può essere ottenuto mediante clivaggio mediato da acido del gruppo benzidrilico di un composto di Formula VI
dove Ri e A sono come definito in precedenza, e R2rappresenta un arile opzionalmente sostituito.
Un composto di Formula VI, come definito in precedenza, può essere ottenuto mediante reazione di accoppiamento incrociato catalizzata da metalli fra un composto di Formula VII, dove Ri e A sono come definito in precedenza, e un acido boronico di Formula Vili
dove R2 rappresenta un arile opzionalmente sostituito.
Un composto di Formula VII, come definito in precedenza, può essere ottenuto mediante reazione di un composto di Formula II, dove R1 e A sono come definito in precedenza, R2à ̈ iodio, e R3à ̈ idrogeno con bromodifenile metano, come noto agli esperti nella tecnica del settore, conformemente a procedimenti di sintesi standard, come riportato, per esempio, in Fan Wu, Musole G. Buhendwa, Donald F. Weaver, Journal of Organic Chemistry, 2004, 69, 9307-9309, e riferimenti ivi citati, che viene incorporato in questo documento come riferimento.
Un acido boronico di Formula Vili, come definito in precedenza, à ̈ o disponibile in commercio oppure può essere preparato a partire da idonei precursori, come noto a un esperto nella tecnica del settore, conformemente a metodi di sintesi standard come riportato, per esempio, in Norio Miyaura e Akira Suzuki, Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds. Chemical Review 1995, 95, 2457-2483, oppure in Michael Smith, Jerry March - March’s Advanced Organic Chemistry: reaction mechanisms and structure - VI Edizione, John Wiley & Sons Ine., 2007, e riferimenti ivi citati, che sono incorporati in questo documento come riferimenti.
In un’altra forma di realizzazione, un composto di Formula II, dove R2e A sono come definito in precedenza, R3rappresenta idrogeno, e Ri rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroariie opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito, può essere ottenuto mediante clivaggio mediato da basi del gruppo tertbutilossicarbonile di un composto di Formula IX
IX
dove R2e A sono come definito in precedenza, e Ri rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroariie opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito.
Un composto di Formula IX, come definito in precedenza, può essere ottenuto mediante reazione del composto di Formula X, dove R2e A sono come definito in precedenza, con un alogenuro di Formula XI,
R., — Hai
XI
dove Hai rappresenta bromo oppure iodio, e Ri à ̈ un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloaichiie opzionalmente sostituito, oppure un arile opzionalmente sostituito.
Un composto di Formula X, come definito in precedenza, può essere ottenuto mediante reazione di un composto di Formula II, dove A e R2 sono come definito in precedenza, e Ri e R3rappresentano idrogeno, con di-tert-butii dicarbonato, conformemente a procedimenti di sintesi standard, come noto agli esperti nella tecnica del settore.
Un alogenuro di Formula XI, come definito in precedenza, à ̈ o disponibile in commercio oppure può essere preparato a partire da idonei precursori, come noto a un esperto nella tecnica del settore, conformemente a metodi di sintesi standard come riportato, per esempio, in Michael Smith, Jerry March - March's Advanced Organic Chemistry: reaction mechanisms and structure - VI Edizione, John Wiley & Sons Ine., 2007, e riferimenti ivi citati, che viene incorporato in questo documento come riferimento.
In un’altra forma di realizzazione, un composto di Formula I, dove A, R-i, R2, R3, Y, e W sono come definito in precedenza, può essere ottenuto per attivazione di un composto di Formula II, dove A, Ri, R2, e R3sono come definito in precedenza, come carbamoile cloruro e successiva reazione con un’ammina di Formula XII,
H2N - Y— w
XII
dove Y e W sono come definito in precedenza.
Un’ammina di Formula XII à ̈ o disponibile in commercio oppure può essere preparata a partire da idonei precursori, come noto a un esperto nella tecnica del settore, conformemente a metodi di sintesi standard come riportato, per esempio, in Michael Smith, Jerry March - March’s Advanced Organic Chemistry: reaction mechanisms and structure - VI Edizione, John Wiley & Sons Ine., 2007, e riferimenti ivi citati, che viene incorporato in questo documento come riferimento. In un’altra forma di realizzazione, un composto di Formula I può essere ottenuto mediante un processo che comprende convertire un composto di Formula I in un altro composto rappresentato dalla stessa Formula I. Tale conversione viene illustrata, ma non à ̈ limitata, dai seguenti esempi.
Un composto di Formula I, dove R3, Y e W sono come definito in precedenza, Ri rappresenta un gruppo (C=0)R5, dove R5à ̈ come definito in precedenza, e R2 rappresenta idrogeno, cloro, bromo, iodio, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra -CN, 0-R6, S-R6, oppure NR7R8, dove R7e Re sono diversi da idrogeno, può essere ottenuto trattando un altro composto rappresentato dalla stessa Formula I, dove R3, Y e W sono come definito in precedenza, Ri rappresenta idrogeno, e R2 rappresenta idrogeno, cloro, bromo, iodio, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra -CN, 0-R6, S-R6, oppure NR7R8, dove R7e R8sono diversi da idrogeno, con un appropriato cloruro di Formula XIII,
O
XIII
dove R5Ã ̈ come definito in precedenza.
Un composto di Formula I, dove R-i, R3, Y e W sono come definito in precedenza, R2rappresenta un gruppo NR7Re, dove R7rappresenta un gruppo (C=0)R5, dove R5à ̈ come definito in precedenza, e R8rappresenta idrogeno oppure un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, può essere ottenuto trattando un altro composto rappresentato dalla stessa Formula I, dove Ri, R3, Y e W sono come definito in precedenza, R2rappresenta un gruppo NR7RB, dove R7rappresenta idrogeno e Rarappresenta idrogeno oppure un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, con un appropriato cloruro di Formula XIII, dove R5à ̈ come definito in precedenza.
Un cloruro di Formula XIII à ̈ o disponibile in commercio oppure può essere preparato a partire da idonei precursori, come noto a un esperto nella tecnica del settore, conformemente a metodi di sintesi standard come riportato, per esempio, in Michael Smith, Jerry March - March’s Advanced Organic Chemistry: reaction mechanisms and structure - VI Edizione, John Wiley & Sons Ine., 2007, e riferimenti ivi citati, che viene incorporato in questo documento come riferimento. La sintesi di un composto di Formula I, secondo i processi di sintesi descritti in precedenza, può essere condotta in una modalità a stadi, per cui ogni intermedio viene isolato e purificato con tecniche di purificazione standard come, per esempio, la cromatografia su colonna, prima di eseguire la reazione successiva. In alternativa, due o più stadi della sequenza di sintesi possono essere seguiti in un cosiddetto procedimento “one-pot†, come noto nella tecnica del settore, per cui soltanto il composto risultante da due o più stadi viene isolato e purificato. I composti descritti in precedenza possono essere preparati come esemplificato nei seguenti procedimenti.
Un composto di Formula I, dove A, R2, R3, Y, e W sono come definito in precedenza, e Ri rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito, può essere ottenuto mediante reazione di un composto di Formula II, come definito in precedenza, con un isocianato di Formula III, come definito in precedenza. La reazione viene preferibilmente condotta in solventi, polari aprotici, anidri come piridina, dimetilsolfossido (DMSO), tetraidrofurano (THF), diclorometano, e simili, a una temperatura variabile dalla temperatura ambiente a 100 °C, e per un periodo di tempo da 10 minuti a 18 ore.
La reazione può essere condotta in presenza di ammine terziarie come 4-dimetilaminopiridina, di-isopropil etil ammina e simili.
Un composto di Formula II, dove R-ι e R3rappresentano idrogeno, A à ̈ come definito in precedenza, e R2rappresenta un gruppo NR7R8, può essere ottenuto mediante reazione di un composto di Formula IV, come definito in precedenza, con una ammina secondaria di Formula V, come definito in precedenza. La reazione viene preferibilmente condotta senza solvente, con irradiazione di microonde a una temperatura variabile da 90 °C a 160 °C, e per un periodo di tempo da 10 minuti a 6 ore.
Un composto di Formula II, dove R1 e A sono come definito in precedenza, R3rappresenta idrogeno, e R2 rappresenta un arile opzionalmente sostituito, può essere ottenuto trattando un composto di Formula VI, come definito in precedenza, con forti acidi inorganici, come acido trifluorometansolfonico. La reazione viene condotta preferibilmente in acido trifluoroacetico (TFA), a una temperatura variabile da -10 °C alla temperatura ambiente, e per un periodo di tempo da 1 ora a 5 ore.
Un composto di Formula VI, dove Ri e A sono come definito in precedenza, e R2rappresenta un arile opzionalmente sostituito, può essere ottenuto mediante reazione di accoppiamento incrociato catalizzata da metalli fra un composto di Formula VII, come definito in precedenza, e un acido boronico di Formula Vili, come definito in precedenza. La reazione viene preferibilmente condotta in una miscela di solventi come toluene/etanolo, acetonitrile/acqua, tetraidrofurano/acqua, oppure solventi come N ,N-dimetilformamide (DMF), dimetossietano (DME), diossano, a una temperatura variabile dalla temperatura ambiente a 160 °C e per un periodo di tempo da 10 minuti a 48 ore. La reazione richiede la presenza di una base inorganica, come sodio carbonato (Na2C03), potassio carbonato (K2C03), cesio carbonato (Cs2C03), bario idrossido (Ba(OH)2), sodio idrossido (NaOH), potassio fluoruro (KF), e simili, e un catalizzatore contenente palladio, come tetrakis(trifenilfosfina) palladio(O), palladio (II) acetato, e simili.
Un composto di Formula VII, dove Ri e A sono come definito in precedenza, può essere ottenuto mediante reazione di un composto di Formula II, dove Ri e A sono come definito in precedenza, R2à ̈ iodio e R3à ̈ idrogeno, con bromodifenile metano. La reazione viene condotta in un solvente appropriato come acetonitrile, tetraidrofurano (THF), e simili, a una temperatura variabile dalla temperatura ambiente a 90 °C e per un periodo di tempo da 2 ore to 10 ore. La reazione viene condotta in presenza di reagenti O-protettivi contenenti silile, come bis(trimetilsilil)acetammide (BSA) e simili, e in presenza di catalizzatori, come iodio (l2) e tetrabutilammonio iodio, e simili.
Un composto di Formula II, dove R2e A sono come definito in precedenza, R3rappresenta idrogeno, e R-i rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito, può essere ottenuto mediante clivaggio mediato da basi del gruppo tert-butilossicarbonile di un composto di Formula IX, come definito in precedenza. La reazione viene condotta in un solvente polare pratico come acqua, metanolo, etanolo, e simili, e in presenza di una base come potassio carbonato (K2CO3), potassio tert- butossido, e simili. La reazione viene condotta a una temperatura variabile da 0 °C a 100 °C e per un periodo di tempo da 15 minuti a 18 ore.
Un composto di Formula IX, dove R2e A sono come definito in precedenza, e Ri rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito, può essere ottenuto mediante reazione di un composto di Formula X, come definito in precedenza, con un alogenuro di Formula XI, come definito in precedenza. La reazione viene condotta in un solvente appropriato come N,N /-dimetilformamide (DMF), acetonitrile (MeCN), tetraidrofurano (THF), e simili, e in presenza di una base inorganica come sodio idruro (NaH), sodio carbonato (Na2C03), potassio carbonato (K2C03), cesio carbonato (Cs2C03), e simili, a una temperatura variabile da 0 °C a 40 °C e per un periodo di tempo da 1 ora a 18 ore.
Un composto di Formula X, dove R2e A sono come definito in precedenza, può essere ottenuto mediante reazione di un composto di Formula II, dove A à ̈ come definito in precedenza, e R1 e R3rappresentano idrogeno, con di-tertbutildicarbonato. La reazione viene condotta in un solvente appropriato come acetonitrile, tetraidrofurano (THF), N,N -dimetilformamide (DMF), diclorometano, dimetossietano (DME), e simili, a una temperatura variabile da 0 °C a 50 °C e per un periodo di tempo da 1 ora a 18 ore. Occasionalmente, la reazione può essere condotta in presenza di ammine terziarie come 4-dimetilaminopiridina, di-isopropil etil ammina, imidazolo, trietilammina, e simili.
Un composto di Formula I, come definito in precedenza, può essere preparato trattando un composto di Formula 11, come definito in precedenza, con un agente di attivazione come fosgene, etile cloroformiato, p-nitrofenilecloroformiato, 1,1’-carbonildiimidazolo, trifosgene, e simili, e la successiva reazione con un’ammina di Formula XII, come definito in precedenza. Tale reazione viene condotta in un cosiddetto procedimento “one-pot†, in un solvente appropriato come diclorometano, cloroformio, acetonitrile, tetraidrofurano, piridina, oppure loro miscele, e in presenza di una base appropriata come trietilammina, diisopropiletilammina, oppure piridina, a una temperatura variabile da
-10 °C a 40 °C, e per un periodo di tempo da 1 ora a 72 ore.
Un composto di Formula I, dove R3, Y e W sono come definito in precedenza, R1 rappresenta un gruppo (C=0)R5, e R2rappresenta idrogeno, cloro, bromo, iodio, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra -CN, 0-R6, S-R6, oppure NR7R8, dove R7e R8sono diversi da idrogeno, può essere ottenuto trattando un altro composto rappresentato dalla stessa Formula I, dove Ri, R3, Y e W sono come definito in precedenza, R2rappresenta idrogeno, cloro, bromo, iodio, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra -CN, Ο-R6, S-R6, oppure un gruppo NR7R8, dove R7e R8sono diversi da idrogeno, con un cloruro di Formula XIII, come definito in precedenza. Tale reazione viene condotta in un solvente appropriato come diclorometano, cloroformio, acetonitrile, tetraidrofurano, piridina, oppure loro miscele, e in presenza di una base appropriata come trietilammina, di-isopropil etil ammina, oppure piridina, a una temperatura variabile da -10 °C a 40 °C, e per un periodo di tempo da 1 ora a 72 ore.
Un composto di Formula I, dove Ri, R3, Y e W sono come definito in precedenza, e R2rappresenta un gruppo NR7R8dove R7rappresenta un gruppo (C=0)R5e Re rappresenta idrogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito, può essere ottenuto trattando un altro composto rappresentato dalla stessa Formula I, dove Ri, R3, Y e W sono come definito in precedenza, R2rappresenta un gruppo NR7R8, dove R7rappresenta idrogeno e R8rappresenta idrogeno oppure un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, con un cloruro di Formula XIII, come definito in precedenza. Tale reazione viene condotta in un solvente appropriato come diclorometano, cloroformio, acetonitrile, tetraidrofurano, piridina, oppure loro miscele, e in presenza di una base appropriata come trietilammina, diisopropiletilammina, oppure piridina, a una temperatura variabile da -10 °C a 40 °C, e per un periodo di tempo da 1 ora a 72 ore.
VII. Usi medici dei composti di Formula I, la, Ib
In accordo con il secondo aspetto della presente invenzione si forniscono i composti di Formula I, la, Ib per l’uso come medicinale.
In accordo con un aspetto addizionale, la presente invenzione fornisce i composti di Formula I, la, Ib per l’uso per l’uso nella cura di malattie o disturbi associati a dei livelli incrementati (relativamente a quelli fisiologici o desiderati) della proteina ceramidasi acida o della funzione, per esempio, in soggetti in cui la proteina ceramidasi acida à ̈ iperattiva oppure sovraespressa.
Secondo un aspetto addizionale, si fornisce anche un metodo di cura di malattie o disturbi associati a livelli incrementati (relativamente a quelli fisiologici o desiderati) della proteina ceramidasi acida oppure della funzione, per esempio in soggetti in cui la proteina ceramidasi acida à ̈ iperattiva oppure in cui viene sovraespressa.
In alcune forme di realizzazione, i composti di Formula I, la, Ib, e loro composizioni farmaceutiche e i metodi per la loro somministrazione, sono utili nel curare malattie o disturbi che comportano la sovraproliferazione cellulare e/o la trasduzione di segnali sfingolipidici disfunzionali.
Queste malattie e disturbi, includono, ma non si limitano a, le malattie neoplastiche primarie e metastatiche. Le malattie e i disturbi che comportano sovraproliferazione cellulare includono, ma non si limitano a le condizioni premaligne, per esempio iperplasia, metaplasia oppure displasia, cancri, metastasi del cancro, tumori benigni, disturbi iperproliferativi e disturbi disproliferativi benigni.
Il trattamento può essere profilattico o terapeutico.
Il soggetto da trattare può essere un animale (per esempio, topo, ratto, primato non umano e mammifero non umano) oppure un essere umano.
Le malattie neoplastiche primarie e metastatiche e I disturbi correlati che si possono curare e/o prevenire con I metodi, I composti e le composizioni dell’oggetto attualmente divulgato includono, ma non si limitano a, i cancri della prostata, cancri del colon retto, cancro del fegato, cancro della testa e del collo, cancro del seno, melanoma, melanoma metastatico, condizioni precancerose della pelle, come cheratosi attinica, cancri della pelle quali carcinoma a cellule squamose e carcinoma delle cellule basali, e tumori maligni ematologici come la leucemia mielogena cronica. In accordo con certe forme di realizzazione la presente invenzione fornisce un metodo per la cura o la prevenzione di cancro, metastasi del cancro, infiammazione, dolore neuropatico, asma, aterosclerosi, stenosi, psoriasi o dermatite atopica, comprendente la somministrazione di un composto efficace dal punto di vista terapeutico di Formula I, la, Ib secondo una o più delle forme di realizzazione sopra descritte, in un soggetto che necessiti di trattamento. I cancri e I disturbi correlati che si possono trattare e/o prevenire con I metodi e le composizioni dell’oggetto attualmente divulgato includono, ma non si limitano a, leucemia acuta e cronica; policitemia vera; linfomi come il morbo di Hodgkin, il morbo non-Hodgkin; mielomi multipli, plasmacitoma; acroglobulinemia di Waldenstrom; gammopatia; malattia della catena pesante; sarcomi ossei e del tessuto connettivo; tumori cerebrali; cancro del seno; cancro delle surrenali; cancro della tiroide; cancro pancreatico; cancri pituitari; cancri oculari; cancri vaginali; cancro vulvare; cancri della cervice; cancri dell’utero; cancri ovarici; cancri della testa e del collo a cellule squamose (HNSCC), cancri dell’esofago; cancri dello stomaco; cancri del colon; cancri rettali; cancri del fegato; colangiocarcinomi; cancri testicolari, cancri della prostata; cancri del pene; cancri orali; cancri basali; cancri delle ghiandole salivari; cancri della faringe; cancri cutanei; cancri del rene; tumore di Wilms; cancri della vescica, mixosarcoma, sarcoma osteogenico, endoteliosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, emangioblastoma, carcinoma epiteliale, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogenico, carcinoma delle ghiandole sudoripare, carcinoma delle ghiandole sebacee, carcinoma papillare e adenocarcinomi papillari. In certe forme di realizzazione, la presente invenzione fornisce i composti di Formula I, la, Ib per l’uso nel trattamento e/o nella prevenzione del cancro del seno, cancro della prostata, melanoma, cancro alveolare, oppure cancro della testa e del collo.
In alcune forme di realizzazione, i composti di Formula I, e loro composizioni farmaceutiche e i metodi per la loro somministrazione, sono utili nel curare oppure prevenire una malattia oppure un disturbo quando vengono somministrati in combinazione con altri trattamenti.
In un aspetto addizionale la presente invenzione concerne altresì terapie di combinazione oppure il trattamento con un composto di formula I, la, Ib oppure una composizione farmaceutica contenente gli stessi.
In alcune forme di realizzazione, i composti di Formula I, e loro composizioni farmaceutiche e i metodi per la loro somministrazione, sono utili nel curare vari cancri quando somministrati in combinazione con altri agenti farmacologici o ingredienti attivi.
In certe forme di realizzazione questi agenti farmacologici sono agenti chemioterapici che includono, ma non si limitano a, doxorubicina, daunorubicina, etoposide, cisplatino, ossaliplatino, carboplatino, gemcitabina, 5-fluorouracile, capecitabina, tegafur-uracile (UFT), dacarbazina, fenretinida, camptotecina, irinotecan, fludarabina, vinblastina, tassolo, mitomicina C.
In alcune forme di realizzazione, i composti di Formula I, e loro composizioni farmaceutiche e i metodi per la loro somministrazione, sono utili nel curare vari cancri quando vengono somministrati prima, durante oppure dopo il trattamento del paziente con radioterapia.
In accordo con un aspetto addizionale, la presente invenzione fornisce un metodo per inibire l’attività collegata alla ceramidasi attraverso il contatto di un campione biologico con un composto di Formula I, la, Ib come descritto qui in precedenza. In certe forme di realizzazione il campione biologico à ̈ un campione di cellule in vitro oppure un campione di cellule in vivo. Il campione biologico include cellule in terreni di coltura o cellule lisate contenenti ceramidasi acida. Il campione biologico include cellule presenti nel plasma, neH’urina, in un tessuto o in un campione di organo o presenti in un soggetto. Conseguentemente in certe forme di realizzazione i metodi dell’invenzione possono essere utilizzati nella ricerca medica o scientifica collegata alla ceramidasi acida e all'attività correlata alla ceramidasi.
Vili. Composizioni Farmaceutiche
In un terzo aspetto, l'invenzione fornisce delle composizioni farmaceutiche di composti di Formula I, la, Ib.
Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione includono qualunque composizione prodotta miscelando un composto della presente invenzione e un coadiuvante accettabile dal punto di vista farmaceutico. Tali composizioni sono idonee per l’uso farmaceutico in un animale oppure nell’uomo. Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione includono una quantità efficace dal punto di vista terapeutico di uno o più composti di Formula I, la, oppure Ib, oppure un loro sale accettabile dal punto di vista farmaceutico, e un coadiuvante accettabile dal punto di vista farmaceutico. Una composizione farmaceutica può opzionalmente contenere altri ingredienti attivi.
Il termine “coadiuvante" si riferisce a un veicolo, eccipiente, diluente, oppure adiuvante con cui viene somministrato l'ingrediente terapeutico o attivo. Qualsiasi coadiuvante e/o eccipiente idoneo per la forma di preparazione desiderata per la somministrazione à ̈ contemplato per l’uso con i composti divulgati in questo documento. Il coadiuvante può assumere un’ampia varietà di forme a seconda della forma di preparazione desiderata per la somministrazione, per esempio, quella orale o parenterale (inclusa quella intravenosa). Nella preparazione delle composizioni per la forma orale di dosaggio, si può impiegare uno qualsiasi dei mezzi farmaceutici usuali come, per esempio, acqua, glicoli, oli, alcoli, agenti aromatizzanti, conservanti, coloranti e simili nel caso delle preparazioni liquide orali come, per esempio, sospensioni, elisir e soluzioni; oppure coadiuvanti come amidi, zuccheri, cellulosa microcristallina, diluenti, agenti di granulazione, lubrificanti, leganti, agenti disintegranti e simili nel caso di preparazioni solide orali come, per esempio, polveri, capsule dure e morbide e compresse, con le preparazioni orali solide preferite rispetto alle preparazioni liquide.
In certe forme di realizzazione, i composti della presente invenzione possono essere combinati come ingrediente attivo in una miscela intima con un coadiuvante e/o eccipiente farmaceutico idoneo conformemente a tecniche convenzionali di produzione di composti farmaceutici.
Le composizioni includono composizioni idonee per la somministrazione parenterale inclusa quella sottocutanea, intramuscolare e intravenosa, quella polmonare, nasale, rettale, tipica oppure orale. La via di somministrazione appropriata in qualsiasi caso dato dipenderà in parte dalla natura e dalla gravità delle condizioni da trattare e dalla natura dell'ingrediente attivo. Una via di somministrazione esemplificativa à ̈ la via orale. Le composizioni possono essere convenientemente presentate in forma monodose e preparate con uno qualsiasi dei metodi ben noti nella tecnica farmaceutica. Le composizioni preferite includono composizioni adeguate per la somministrazione orale, parenterale, topica, sottocutanea, o polmonare, nella forma dell'inalazione nasale oppure buccale. Le composizioni possono essere preparate con uno qualsiasi dei metodi ben noti nella tecnica farmaceutica. Le composizioni farmaceutiche possono essere in forma di compresse, pillole, capsule, soluzioni, sospensioni, emulsioni, polveri, supposte e come formulazioni a rilascio sostenuto.
Se desiderato, le compresse possono essere rivestite con delle tecniche standard acquose o non acquose. In certe forme di realizzazione tali composizioni e preparazioni possono contenere almeno 0.1% di composto attivo. La percentuale di composto attivo in queste composizioni, può, naturalmente, essere variata e convenientemente può essere compresa fra circa 1% e circa 60% del peso dell’unità. La quantità di composto attivo in tali composizioni utili dal punto di vista terapeutico à ̈ tale che si otterrà una posologia efficace dal punto di vista terapeutico. I composti attivi possono anche essere somministrati per via intranasale come, per esempio, gocce liquide o spray. Le compresse, pillole, capsule e simili possono anche contenere un legante come gomma adragante, acacia, amido di mais o gelatina; eccipienti come dicalcio fosfato; un agente disintegrante come amido di mais, amido di patate, acido alginico; un lubrificante come magnesio stearato; e un agente dolcificante come saccarosio, lattosio oppure saccarina. Quando una forma monodose à ̈ una capsula, questa può contenere, oltre ai materiali del tipo sopra menzionato, un supporto liquido come un olio grasso. Vari altri materiali possono essere presenti come rivestimenti oppure per modificare la forma fisica della monodose. Per esempio, le compresse possono essere rivestite di gommalacca, zucchero o entrambi. Uno sciroppo oppure un elisir possono contenere, oltre all’ingrediente attivo, saccarosio come agente dolcificante, metil e propil parabeni come conservanti, un colorante e un aromatizzante come l’aroma di ciliegia o di arancia. Per impedire la disgregazione durante il transito attraverso la porzione superiore del tratto gastrointestinale, la composizione può essere una formulazione dotata di rivestimento gastroresistente. Le composizioni per la somministrazione topica includono, ma non si limitano a, unguenti, creme, lozioni, soluzioni, paste, gel, stick, liposomi, nanoparticelle, cerotti, bende e medicazioni per di ferite. In certe forme di realizzazione, la formulazione topica include un potenziatore di penetrazione. Le composizioni per la somministrazione polmonare includono, ma non si limitano a, composizioni a base di polveri secche consistenti nella polvere di un composto di Formula I, la, Ib oppure un suo sale, e la polvere di un appropriato coadiuvante e/o lubrificante. Le composizioni per la somministrazione polmonare possono essere inalate da qualsiasi dispositivo inalatore appropriato per polveri secche noto all’esperto nella tecnica del settore. La somministrazione delle composizioni viene effettuata seguendo un protocollo e a una posologia sufficiente a ridurre l’infiammazione e il dolore nel soggetto. In certe forme di realizzazione, nelle composizioni farmaceutiche della presente invenzione il principio attivo o i principi attivi generalmente vengono formulati in unità di dosaggio. L’unità di dosaggio può contenere da 0.1 a 1000 mg di un composto di Formula I, la e Ib per unità di dosaggio per la somministrazione giornaliera. In alcune forme di realizzazione, le quantità efficaci per la formulazione topica dipenderanno dalla gravità della malattia, del disturbo o della condizione, dalla terapia precedente, dallo stato di salute dell'individuo e dalla risposta al farmaco, In alcune forme di realizzazione, la dose appartiene all'intervallo che va da 0.001 % in peso a circa 60% in peso della formulazione. Quando viene utilizzato in combinazione con uno o più altri ingredienti attivi, il composto della presente invenzione e gli altri ingredienti attivi possono essere utilizzati in dosi minori rispetto a quando ognuno viene utilizzato singolarmente. Per quanto riguarda le formulazioni relativamente a qualsiasi varietà di via di somministrazione, i metodi e le formulazioni per la somministrazione di farmaci sono resi noti in Remington’s Pharmaceutical Sciences, XVII Edizione, Gennaro et al. Ed., Mack Publishing Co., 1985, e Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. XX Edizione, 2000, Williams & Wilkins PA, USA, e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, XXI Edizione, Lippincott Williams & Wilkins Ed., 2005\ e in Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Vili Edizione. Lippincott Williams & Wilkins Ed., 2005, che vengono qui incorporati come riferimento.
IX. Metodi per eseguire test sui composti per CA
Una preparazione della proteina ceramidasi acida (CA) di ratto lisosomiale à ̈ stata ottenuta da cellule che esprimono stabilmente CA risospesa in Tris HCI 20 mM (pH 7.5) con saccarosio 0.32 M. I campioni sono stati sonicati e centrifugati a 800xg per 15 min a 4 °C. I supernatanti sono stati poi centrifugati a 12000xg per 30 min a 4 °C. I pellet sono stati risospesi in PBS pH 7.4 e sottoposti a due cicli di congelamento-scongelamento a -80 °C. La sospensione à ̈ stata infine centrifugata a 105000xg per 1 ora a 4 °C e il supernatante contenente CA di ratto à ̈ stato poi utilizzato nel test enzimatico. Dei campioni di proteina CA sono stati pre-incubati con varie concentrazioni di composti di prova o di controllo con veicolo in NaH2PO4/tampone citrato 100 mM pH 4.5, Nonidet P-40 0.1%, DTT 3 mM per 30 min a 37 °C. I campioni sono stati incubati con N-lauroil ceramide 100 Î1⁄4Îœ (Nu-Chek Prep, Elysian, MN) a 37 °C per 30 min. La reazione à ̈ stata bloccata con l'aggiunta di una miscela di cloroformio/metanolo (2:1 vol/vol) contenente 1 nmol di acido eptadecanoico (HDA; NuChek Prep). Le fasi organiche sono state raccolte, fatte essiccare sotto azoto, e analizzate con LC/MS nella modalità a ioni negativi usando l’acido eptadecanoico (HDA) come standard interno (m/z = 199 per l’acido laurico, m/z = 269 per HDA). HDA à ̈ stato eluito su una colonna XDB Eclipse C18 isocraticamente a 2.2 mL/min per 1 min con una miscela di solventi di metanolo 95% e acqua 5%, entrambi contenenti acido acetico 0.25% e ammonio acetato 5 mM. La temperatura della colonna era 50 °C. L’ionizzazione elettrospray (ESI) era nella modalità negativa, la tensione del capillare era 4 kV, e la tensione del frammentatore era 100 V. L’azoto à ̈ stato usato come gas di essiccazione a una portata di 13 L/min e a una temperatura di 350 °C. La pressione del nebulizzatore à ̈ stata impostata a 60 psi. Si à ̈ monitorato [M-H]<'>nella modalità di monitoraggio degli ioni selezionati (SIM) usando HDA come standard interno. L’inibizione dell'attività di CA à ̈ stata calcolata come riduzione dell’acido laurico nei campioni confrontata con i controlli con veicolo. I valori della concentrazione inibitoria mediana (IC50) sono stati calcolati mediante analisi di regressione non lineare di curve log[concentrazione]/inibizione usando GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, Ine., USA) applicando una interpolazione con curve a pendenza standard. I valori IC50 di specifici composti rappresentativi descritti negli Esempi sono riportati nella Tabella 1.
Tabella 1. Valori IC50di composti rappresentativi dell’invenzione
Esempio IC50(Î1⁄4Îœ)
1 65% inib.
@ 0.3 Î1⁄4Îœ
3 0.067
4 0.01
5 0.051
7 0.42
14 34% inib.
@ 0.3 Î1⁄4Îœ
16 0.04
Metodi per eseguire lo screening di composti per una attività terapeutica Estrazione dei lipidi e analisi della ceramide.
I lipidi sono stati estratti usando una miscela di cloroformio/metanolo (2:1 vol/vol, 3 mL) contenente standard interni. Le fasi organiche sono stata raccolte, fatte essiccare sotto azoto, e disciolte in metanolo/cloroformio (3:1 vol/vol) per le analisi LC/MS.
Le ceramidi sono state analizzate mediante LC/MS<n>, usando un sistema 1100-LC (Agilent Technologies) equipaggiato con una lon Trap XCT e interfacciato con ESI (Agilent Technologies). Sono state separate su una colonna Poroshell 300 SB C18 (2.1 x 75 mm i.d., 5 Î1⁄4m; Agilent Technologies) mantenuta a 30 °C. Un gradiente lineare di metanolo in acqua contenente ammonio acetato 5 mM e acido acetico 0.25% (da 80% a 100% di metanolo in 3 min) à ̈ stato applicato a una portata di 1 mL/min. La rivelazione era nella modalità positiva, la tensione del capillare era 4.5 kV, tensione dello skimmer a -40 V, e l’uscita del capillare -151 V. L’azoto à ̈ stato utilizzato come gas di essiccamento e una portata di 10 L/min, temperature of 350 °C, e pressione del nebulizzatore di 80 psi. L’elio à ̈ stato utilizzato come gas per le collisioni.
Le ceramidi derivate da tessuti sono state identificate per confronto dei loro tempi di ritenzione LC e dei pattern di frammentazione MS<n>con quelli di standard autentici (Avanti Polar Lipids). I cromatogrammi degli ioni estratti sono stati utilizzati per quantificare miristoil ceramide (C14:0, m/z 510.5 > 492.5 > 264.3), palmitoil ceramide (C16:0, m/z 538.5 > 520.3 > 264.3), stearoil ceramide (C18:0 mlz 566.5 > 548.3 > 264.3), lignoceroil ceramide (C24:0 m/z 650.5 > 632.3 > 264.3), nervonoil ceramide (C24:1 m/z 648.5 > 630.3 > 264.3) e usando lo standard lauroil ceramide ( mlz 482.5 > 464.5 > 264.3). La rivelazione e l’analisi sono state controllate con il software Agilent/Bruker Daltonics versione 5.2. Gli spettri MS sono stati elaborati usando MS Processor della Advanced Chemistry Development.
I composti 4 e 5 hanno incrementato i livelli di ceramide C14:0, C16:0 e C18:0 nella linea SW403 di cellule dell’adenocarcinoma del colon umano, come illustrato in Figura 1. Le cellule sono state trattate per 3 ore con il composto 4 e con il composto 5, alla concentrazione di 3 Î1⁄4Îœ, poi sono stati misurati i livelli della ceramide.
Test di vitalità e proliferazione cellulare.
La vitalità cellulare può essere definita come il numero di cellule vive in un campione. Vi sono molti metodi ben descritti e ampiamente utilizzati per valutare la vitalità cellulare come l’esclusione del colorante blu tripano, la riduzione MTT oppure il violetto di genziana [per una rassegna, si veda Stoddart MJ, Celi viability assays: introduction, Methods in Molecular Biology, 2011, Voi. 740].
Le cellule sono state seminate in piastre da 12 oppure da 96 pozzetti in terreno completo 24 ore prima del trattamento e poi incubate per 24 ore (singolo trattamento) o per 72 ore (trattamenti multipli) con differenti concentrazioni di farmaci in terreni senza siero. Si à ̈ poi valutata la vitalità cellulare.
Il test di esclusione del blu tripano si basa sul principio secondo il quale le cellule vitali hanno la membrana cellulare intatta e pertanto possono escludere il colorante blu tripano. La vitalità cellulare à ̈ stata misurata dopo 24 ore di incubazione con il farmaco. Le cellule sono state raccolte, centrifugate a 1200 giri/min per 10 min e i pellet sono stati risospesi in PBS. Per valutare la vitalità, le cellule sono state diluite 1:1 con il colorante blu tripano 0.4% (Sigma), incubate per 1 min e le cellule bianche (vitali) sono state contate con un emocitometro. In alternativa, la vitalità cellulare à ̈ stata valutata misurando la funzionalità mitocondriale per mezzo del test MTT, che si basa sulla riduzione del sale di tetrazolio solubile MTT [(3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniletetrazolio bromuro] in formazano insolubile da parte dei mitocondri. In breve, dopo il trattamento, le cellule sono state lavate con PBS e incubate con MTT 0.5 mg/ml per 2 ore a temperatura ambiente. La riduzione di MTT à ̈ stata quantificata attraverso l’assorbanza a 570 nm utilizzando un lettore di piastre nel visibile-UV.
Infine, il test del violetto di genziana à ̈ stato usato per valutare la morfologia e la proliferazione delle cellule: a istanti di tempo specifici (ogni 24 ore per 7 giorni) i terreni sono stati rimossi, le cellule sono state lavate una volta con PBS e fissate con formaldeide 4% per 10 min. le cellule sono state colorate con violetto di genziana 0.4% in MeOH 50% per 20 min e lavate completamente con acqua per rimuovere il colorante in eccesso. Il violetto di genziana à ̈ stato disciolto in DMSO. L'assorbanza del colorante disciolto, corrispondente al numero delle cellule vitali, à ̈ stata misurata in un lettore di piastre nel visibile-UV a 570 nm.
Analisi isobolografica.
L’interazione fra farmaci à ̈ stata valutata con l’analisi isobolografica, basata sul concetto di equivalenza di dosi che segue dalle curve dose-effetto dei singoli farmaci (Tal landa RJ, Interactions between drugs and occupied receptors. Pharmacol. Ther. 2007, 113, 197-209 ; Tallarida RJ, Rafia RB, The application of drug dose equivalence in thà ̈ quantitative analysis of receptor occupation and drug combinations. Pharmacol. Ther. 2010, 127, 165-174). Specificamente, la potenza e l’efficacia dei singoli farmaci consentono di calcolare l’effetto atteso di una combinazione dei due farmaci.
Nell’esperimento del trattamento combinato, sono stati costruiti degli isobologrammi graficando sugli assi verticali e orizzontali i dati di ED50dei singoli farmaci misurati con il test del blu tripano dopo trattamento subcronico per 72 ore. La retta con intercette assiali rappresenta l’isobolo di attività e permette di calcolare la dose additiva teorica. La sinergia à ̈ indicata da una coppia (x, y) osservata che viene disegnata al di sotto dell’isobolo per l’effetto specificato, mentre la subadditività à ̈ indicata quando una coppia (x, y) osservata viene disegnata al di sopra dell’isobolo.
I composti 4 e 5 hanno causato una riduzione della vitalità .della linea cellulare SW403, di adenocarcinoma del colon umano, come misurato attraverso il test del blu tripano (Figura 2) oppure con il test MTT (Figura 3). I composti 4 e 5 hanno anche mostrato un effetto sinergico con due agenti anti-neoplastici distinti, 5-fluorouracile (5-FU, Figura 2 e Figura 3) e tassolo (Figura 2) nel ridurre la vitalità delle cellule SW403.
Statistica.
II software GraphPad Prism (GraphPad Software, Ine., USA) à ̈ stato usato per l’analisi statistica. I dati sono stati analizzati usando il test t di Student oppure ANOVA a una via seguito dal test di Bonferroni post hoc per confronti multipli. Si à ̈ utilizzata ANOVA a due vie per confrontare le medie dei dati con due variabili indipendenti. Le differenze fra i gruppi sono state considerate significative dal punto di vista statistico a valori di p < 0.05.
I risultati sono espressi come media ± SEM.
Purificazione generale e metodi analitici
Fluidic Organizer e 515 HPLC Pump. Le purificazioni sono state eseguite su un . Le analisi UPLC-MS sono state eseguite su uno strumento Waters ACQUITY UPLC-MS consistente in un SQD Single Quadropole Mass Spectrometer equipaggiato con un’interfaccia di ionizzazione elettrospray e un rivelatore a schiera di fotodiodi. Le analisi sono state seguite su una colonna ACQUITY UPLC BEH C18 (50x2.1 mmID, granulometria 1.7 Î1⁄4m) con una pre-colonna VanGuard BEH C18 (5x2.1 mmID, granulometria 1.7 Î1⁄4m). Le fasi mobili erano ammonio acetato 10 mM a pH 5 regolato con acido acetico (A) e ammonio acetato 10 mM in acetonitrile-acqua (95:5) a pH 5 (B). La ionizzazione elettrospray nella modalità positiva e negativa à ̈ stata usata nell’intervallo di scansione di masse 100-500Da. La purificazione con cromatografia su colonna automatizzata à ̈ stata eseguita usando un apparato Teledyne ISCO (CombiFlash® Rf) con colonne di gel di silice pre-impaccate con fasi normali di dimensioni differenti (da 4g fino a 40g). la tipica cromatografia su colonna di gel di silice à ̈ intesa come una purificazione effettuata usando delle normali colonne in vetro riempite con gel di silice 60 Merck (maglia 230-400) come fase stazionaria. In entrambi i casi, miscele di polarità crescente di cicloesano o di etere di petrolio ed etile acetato sono state usate come eluenti. La cromatografia flash su colonna à ̈ stata eseguita manualmente su cartucce di silice pre-impaccate (2 g oppure 5 g) da Biotage oppure su colonne di vetro usando gel di silice 60 Merck (maglia 230-400) come fase stazionaria. Le purificazioni mediante HPLC-MS preparativa sono state fatte procedere su un sistema Waters Autopurification consistente in un 3100 Single Quadropole Mass Spectrometer equipaggiato con un’interfaccia di ionizzazione elettrospray e un rivelatore a schiera di fotodiodi 2998. Il sistema HPLC includeva un 2747 Sample Manager, 2545 Binary Gradient Module, colonna System XBridgeâ„¢ Prep Ci8OBD (100x1 9mmlD, granulometria 5 pm) con una XBridgeâ„¢ Prep Ci8(10x19mmlD, granulometria 5 pm) Guard Cartridge. Le fasi mobili erano o 1) acqua e acetonitrile (B) oppure 2) ammonio acetato 10 mM a pH 5 regolato con acido acetico (A) e ammonio acetato 10 mM in acetonitrile-acqua (95:5) a pH 5 (B). La ionizzazione elettrospray nella modalità positiva e negativa à ̈ stata usata nell'intervallo di scansione di masse 100-500 Da.
Le reazioni di idrogenazione del flusso sono state eseguite sull’apparato H-Cube della Thalesnano Nanotechnology Ine. usando cartucce di vari catalizzatori commerciali eterogenei pre-impaccati. Sono state adottate cartucce di piccolo formato (s-cart) (30<χ>4 mm, contenente -140 mg di catalizzatore).
Il riscaldamento con microonde à ̈ stato eseguito usando Io strumento Explorer<®>a 48 posizioni (CEM). Gli esperimenti NMR sono stati fatti procedere su un sistema Bruker Avance III 400 (400.13 MHz per<1>H, e 100.62 MHz per<13>C), equipaggiato con una sonda inversa BBI e Z-gradienti. A meno che non sia indicato, gli spettri sono stati acquisiti a 300 K, usando dimetilsolfossido deuterato (DMSO-d6) e cloroformio deuterato (CDCI3) come solventi. Con lo scopo di illustrare meglio la presente invenzione, senza limitarla, si forniscono gli esempi riportati in Tabella 2.
Tabella 2. Esempi di composti dell’invenzione
Esempio Struttura Formula Nome
1C15H-17N3O3 2,4-dioxo-/V-(4-VY « femlbutil)pirimidina- 1 -carbossamide
2C19H17N3O3 iV-(2,2-difeniletil)-2,4-<H>dioxo-pirimidina- 1 -YY° „ Y carbossamide
T u
3
°r V C11H16CIN3O3 5 -cloro-iV-esil-2,4-H dioxo-pirimidina- 1 -ocarbossamide
4 C12H16F3N3O3 JV-esil-2,4-dioxo-5-°Y<N>Y° H (trifluorometil)pirimidi na- 1 -carbossamide F O
5 CnHi6BrN303 5-bromo-TV-esil-2,4-°T V H dioxo-pirimidina-1-
O carbossamide
6C12H-16N4O35-ciano-iV-esil-2,4-°Î³<Î >γ° » dioxo-pirimidina-1-
carbossamide
o
7C12H19N3O4iV-esil-5-(idrossimetil)-YY° « 2,4-dioxo-pirimidina- 1 -0carbossamide
8C11H16IN3O3yV-esil-5-iodo-2,4-
VY H dioxo-pirimidina- 1 -
carbossamide
o
Tabella 2 (continuata)
Esempio Struttura Formula Nome
9 Ci2H-|gN304iV-esil-5-metossi-2,4-VY H dioxo-pirimidina- 1 -
carbossamide
0
10 CigH26N4035-(benzil (metil)
°rY H amino)-iV-esil-2,4-
dioxo-pirimidina- 1 -
carbossamide Y "
11 C12H20N4O3 iV-esil- 5 -metilamino-°YY « 2,4-dioxo-pirimidina- 1 -
<H>carbossamide
0
12 C15H24N404 7V-esil-5-morfolino-2,4-YY° H dioxo-pirimidina- 1 -carbossamide o
13 C16H27N503 iV-esil-5-(4-metilpiperazin- 1 -il)-2,4-dioxo-pirimidina- 1 -carbossamide
14 C17H21 N303 TV-esil-2,4-dioxo-5-°r<N>Y°Hfenil-pirimidina-1-carbossamide
IZ
15 C13H21 N303 iV-esil-5,6-dimetil-2,4-°r<N>Yf° V- «" dioxo-pirimidina-1-10carbossamide
<\ Q>
Tabella 2 (continuata)
Esempio Struttura Formula Nome
16 C16H25N3O3 3-(ciclopropilmetil) -N-esil-5 -metil-2,4-dioxo-V V H pirimidina-1-/V<N>Y<N>\Y\/\Y carbossamide
0
17 C19H24N4O4 5-[benzoil(metil)
jYV°. amino] -iV-esil-2,4-dioxo-pirimidina- 1 -carbossamide
I composti riportati in Tabella 2 sono stati sintetizzati come descritto di seguito.
ESEMPI
I seguenti esempi forniscono delle forme di realizzazione illustrative. Alla luce della presente divulgazione e del livello generale di competenze nella tecnica del settore, gli esperti possono apprezzare che i seguenti esempi sono intesi essere solamente esemplificativi e che si possono effettuare numerose variazioni, modifiche, e alterazioni senza discostarsi dallo scopo dell’oggetto attualmente divulgato.
Materiali e Metodi
Nel procedimento che segue, dopo i materiali di partenza, tipicamente viene fornito un riferimento a una descrizione. Il materiale di partenza può non necessariamente essere stato preparato dalla descrizione a cui si à ̈ fatto riferimento.
I solventi e i reagenti utilizzati nel seguenti esempi erano disponibili in commercio da vari fornitori e sono stati utilizzati senza ulteriore purificazione. Per semplicità, i solventi e i reagenti sono stati indicati come segue.
Acetonitrile (MeCN), ammonio cloruro (NH4CI), 4-(dimetilamino)-piridina (DMAP), N,N-di-isopropiletilammina (DIPEA), N,N-dimetilformamide (DMF), dimetilsolfossido (DMSO), etile acetato (EtOAc), acido cloridrico (HCI), iodio (l2), metanolo (MeOH), silice (SI), sodio bicarbonato (NaHC03), sodio idruro (NaH), sodio solfato (Na2S04), tetraidrofurano (THF), trifluoroacido acetico (TFA).
Esempio 1. 2,4-dioxo-/V-(4-fenilbutil)pirimidina-1-carbossamide
Uracile (0.10 g, 0.89 mmol) à ̈ stato disciolto in piridina secca (4.4 mL). DMAP (0.12 g, 0.96 mmol) à ̈ stato aggiunto e la miscela di reazione à ̈ stata agitata sotto atmosfera di azoto a temperatura ambiente per 30 min. 4-Fenil butil isocianato (0.27 mL, 1.60 mmol, 1.8 equiv) à ̈ stato poi aggiunto e la miscela risultante à ̈ stata agitata per 12 ore. Il solvente à ̈ stato fatto evaporare a pressione ridotta e il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna usando un apparato Teledyne ISCO (cicloesano:EtOAc da 50:50 a 30:70) per fornire il composto del titolo (0.10 g, 59%) come polvere bianca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 1.59-1.82 (m, 4H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29-3.60 (m, 2H), 5.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11-7.22 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 2H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1 H). 8.66 (s, 1 H), 9.06 (t, J = 5.7 Hz, 1 H).
<13>C NMR (101 MHz, CDCI3): Î ́ 28.69, 28.92, 35.56, 41.23, 77.16, 104.01, 126.06, 128.53, 139.08, 141.95, 149.84, 151.51, 162.30. ESI-MS: 310 [M-Na].
Esempio 2. /V-(2,2-difeniletil)-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
Il composto del titolo à ̈ stato ottenuto secondo il procedimento descritto per la sintesi dell’Esempio 1, partendo da uracile (0.37 g, 3.34 mmol); 1.3 equivalenti di 2,2-difeniletil isocianato sono stati ivi utilizzati. Il grezzo à ̈ stato ripreso in diclorometano; il composto del titolo à ̈ stato fatto precipitare ed à ̈ stato rimosso per filtrazione. Il composto del titolo (0.85 g, 76%) à ̈ stato isolato come polvere bianca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Î ́ 3.97 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.27 - 7.39 (m, 8H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 9.20 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 11.66 (s, 1 H).
<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6): Î ́ 44.93, 50.61, 103.98, 127.09, 127.18, 128.60, 138.79, 142.58, 142.91 150.27, 151.93, 161.03. ESI-MS: 334 [M-H]<'>.
Esempio 3. 5-Cloro-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
Il composto del titolo à ̈ stato ottenuto secondo il procedimento descritto per la sintesi dell’Esempio 1, partendo da 5-clorouracile (0.10 g, 0.68 mmol); 1.2 equivalenti di esil isocianato sono stati ivi utilizzati. Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna usando un apparato Teledyne ISCO (etere di petrolio: EtOAc da 70:30 a 50:50) per fornire il composto del titolo (0.06 g, 31%) come polvere bianca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Î ́ 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21-1.35 (m, 6H), 1.46-1.54 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 9.07 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 12.24 (s, 1 H).
<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d0): Î ́ 13.85, 21.97, 25.81, 28.57, 30.82, 40.55, 109.55, 135.56, 149.21, 150.61, 158.78. ESI-MS: 272 [M-H]<'>.
Esempio 4. N/-esil-2,4-dioxo-5-(trifluorometil)pirimidina-1-carbossamide
Il composto del titolo à ̈ stato ottenuto secondo il procedimento descritto per la sintesi dell’Esempio 1, partendo da 5-(trifluorometil)uracile (0.20 g, 1.11 mmol). Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna usando una cartuccia SI (5 g) (etere di petrolio:EtOAc 90:10) per fornire il composto del titolo (0.12 g, 34%) come polvere bianca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.16-1.49 (m, 6H), 1.49-1.75 (m, 2H), 3.41 (dt, J = 5.7, 7.1 Hz, 2H), 7.48 (s, 1 H), 8.93 (m, 2H).
<13>C NMR (101 MHz, CDCI3): Î ́ 14.14, 22.56, 26.56, 31.33, 31.41, 41.71, 108.21, 121.27 (q, J = 270.7 Hz), 140.13, 148.48, 150.25, 157.41. ESI-MS: 306 [M-H]<'>. Esempio 5. 5-bromo-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
Il composto del titolo à ̈ stato ottenuto secondo il procedimento descritto per la sintesi del composto di Esempio 1, partendo da 5-bromouracile (0.03 g, 1.57 mmol). Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna usando un apparato Teledyne ISCO (etere di petrolio: EtOAc da 60:40 a 100% EtOAc) per fornire il composto del titolo (0.31 g, 62%) come polvere bianca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): Î ́ 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.24-1.32 (m, 6H), 1.40-1.61 (m, 2H), 3.26 (td, J = 7.0, 5.7 Hz, 2H), 8.47 (s, 1H), 9.07 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 12.20 (s, 1H).
<13>C NMR (101 MHz, CDCI3): Î ́ 14.12, 22.65, 26.61, 29.23, 31.49, 41.63, 77.16, 100.15, 138.41, 148.91, 150.70, 158.08. ESI-MS: 317 [M-H]<'>.
Esempio 6. 5-ciano-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
5-CianouraciIe (0.10 g, 0.73 mmol) à ̈ stato disciolto in piridina secca (5.0 mL) ed à ̈ stato aggiunto esile isocianato (0.08 mL, 1.10 mmol). La miscela à ̈ stata riscaldata con irradiazione di microonde a 100 °C per 10 min e poi à ̈ stata versata in acqua (50 mL). Il prodotto à ̈ stato estratto con diclorometano (2 x 50 mL), gli strati organici combinati sono stati fatti essiccare su Na2S04e il solvente à ̈ stato concentrato a pressione ridotta. Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna usando una cartuccia SI (2 g) (diclorometano) e successivamente lavato con eptano tiepido per fornire il composto del titolo (0.03 g, 16%) come polvere bianca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Î ́ 0.86-0.96 (m, 3H), 1.29-1.41 (m, 6H), 1.57-1.70 (m, 2H), 3.44 (q, J = 6.4, 2H), 5.01 (s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H). ESI-MS: 263 [M-H]<'>.
Esempio 7. N -esil-5-(idrossimetil)-2,4-dioxo-pirimidina-1 -carbossamide
Il composto del titolo à ̈ stato ottenuto secondo il procedimento descritto per la sintesi dell’Esempio 6, partendo da 5-(idrossimetil)uracile (0.07 g, 0.49 mmol) e 1.1 equiv. di esile isocianato. Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (diclorometano:acetone 60:40) per fornire il composto del titolo (0.04 g, 27%) come polvere bianca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26-1.42 (m, 6H), 1.58-1.67 (m, 2H), 2.40 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.39 (td, J = 7.1, 5.6 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.00 (s, 1H).
<13>C NMR (101 MHz, CDCI3): Î ́ 14.13, 22.66, 26.63, 29.27, 31.51, 41.47, 58.82, 115.26, 136.19, 149.74, 151.09, 162.49. ESI-MS: 268 [M-H].
Esempio 8. N-esil-5-iodo-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
Il composto del titolo à ̈ stato ottenuto secondo il procedimento descritto per la sintesi dell’Esempio 1, partendo da 5-iodouracìle (0.10 g, 0.42 mmol). Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna usando una cartuccia SI (5 g) (cicloesano:EtOAc 90:10) per fornire il composto del titolo (0.30 g, 19%) come polvere bianca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 0.77-0.95 (m, 3H), 1.22-1.46 (m, 6H), 1.55-1.66 (m, 2H), 3.41 (dt, J = 5.6, 7.1 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.96 (t, J = 5.6 Hz, 1 H).
<13>C NMR (101 MHz, CDCI3): Î ́ 13.98, 22.50, 26.46, 29.08, 31.34, 41.42, 134.64, 143.41, 148.71, 150.97, 159.06. ESI-MS: 366 [M-H]<+>.
Esempio 9. N-esil-5-metossi-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
5-Metossiuracile (0.05 g, 0.33 mmol) à ̈ stato disciolto in DMSO secco (1.6 mL) ed à ̈ stato aggiunto esile isocianato (0.09 mL, 0.59 mmol). La miscela à ̈ stata riscaldata a 50 °C per 4 ore. La reazione à ̈ stata versata in acqua (5 mL), il precipitato formato à ̈ stato filtrato e lavato con acqua e esano. Il grezzo à ̈ stato triturato con cicloesano per fornire il composto del titolo (0.05 g, 56%) come polvere bianca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Î ́ 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 - 1.39 (m, 6H), 1.42 - 1.60 (m, 2H), 3.27 (td, J = 7.0, 5.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 7.71 (s, 1 H), 9.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 11.94 (s, 1H).
<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6): Î ́ 13.86, 21.97, 25.87, 28.67, 30.83, 40.35, 56.49, 116.17, 136.52, 150.13, 150.24, 158.78. ESI-MS: 268 [M-H].
Esempio 10. 5-(benzil(metil)amino)-N -esil-2,4-dioxo-pirimidina-1 -carbossamide
Stadio 1. Preparazione di 5-[benzil(metil)amino]-1/-/-pirimidina-2,4-dione
5-Bromouracile (0.15 g, 0.78 mmol) à ̈ stato disperso in N-benzilmetilammina (2.0 mL, 15.70 mmol) e riscaldato a 120 °C per 1 ora con irradiazione di microonde. La miscela di reazione à ̈ stata diluita con acqua (1 mL) e concentrata. Il solido bianco ottenuto à ̈ stato lavato con acqua (10 mL), MeOH (5 mL) e quindi raccolto mediante dispersione in EtOAc (10 mL). Il solvente à ̈ stato rimosso mediante evaporazione per fornire il composto del titolo (0.22 g, 86%) come polvere bianca. I dati analitici erano consistenti con quelli riportati in letteratura ( Tetrahedron 2005, 61(12), 3107-3113).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Î ́ 2.42 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.15-7.39 (m, 5H), 10.40 (brs, 1H), 11.07 (s, 1H). ESI-MS: 232 [M-H]<+>.
Stadio 2. Preparazione di 5-(benzil(metil)amino)-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
II composto del titolo à ̈ stato ottenuto secondo il procedimento descritto per la sintesi dell'Esempio 1, partendo da 5-[benzil(metil)amino]-1H pirimidina-2,4-dione (0.12 g, 0.52 mmol). Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna usando una cartuccia SI (5 g) (etere di petrolio:EtOAc 60:40) per fornire il composto del titolo (0.14 g, 76%) come polvere bianca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17-1.43 (m, 6H), 1.48-1.68 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.36 (dt, J = 5.7, 7.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 7.19-7.38 (m, 5H), 7.70 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.15 (t, J= 5.7 Hz, 1H).
<13>C NMR (101 MHz, CDCI3): Î ́ 13.99, 22.50, 26.52, 29.19, 31.39, 38.99, 41.23, 57.44, 122.21, 127.46, 128.11, 128.36, 128.88, 137.04, 150.22, 150.42, 160.32. ESl-MS: 359 [M-H]<+>.
Esempio 11. N-esil-5-metilamino-2,4-dioxo-pirimidina-1 -carbossamide
5-(Benzil(metil)amino)-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide (0.10 g, 0.28 mmol) à ̈ stata disciolta in EtOAc (30 mL) e idrogenata in un apparato H-Cube (usando Pd/C 10% come catalizzatore, pressione 1 bar di idrogeno, a 40 °C). La miscela di reazione à ̈ stata concentrata a pressione ridotta. Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna usando una cartuccia SI (2 g) (cicloesano: EtOAc 85:15) per fornire il composto del titolo (0.02 g, 27%) come polvere bianca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Î ́ 0.78-0.99 (m, 3H), 1.17-1.36 (m, 6H), 1.50 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 5.7, 6.9 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 7.05 (s, 1 H), 9.32 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 11.87 (s, 1 H).
<13>C NMR (101 MHz, CDCI3): Î ́ 14.34, 22.46, 26.38, 29.21, 30.19, 31.32, 40.69, 107.22, 126.98, 150.50, 151.17, 160.50. ESI-MS: 267 [M-H]<'>.
Esempio 12. N-esil-5-morfolino-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide Stadio 1. Preparazione di 5-morfolino-1H-pirimidina-2,4-dione
Il composto del titolo à ̈ stato ottenuto secondo il procedimento descritto per la sintesi dell’Esempio 10 (Stadio 1), partendo da 5-bromouracile (0.10 g, 0.52 mmol) e 20 equivalenti di morfolìna. Il grezzo à ̈ stato purificato mediante precipitazione in acqua acidula (10 mL, pH 5) per fornire il composto del titolo (0.08 g, 76%) come polvere bianca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Î ́ 2.74-2.84 (m, 4H), 3.64 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.72 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 11.05 (s, 1 H).
Stadio 2. Preparazione di N-esil-5-morfolino-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide Il composto del titolo à ̈ stato ottenuto secondo il procedimento descritto per la sintesi dell’Esempio 1, partendo da 5-morfolino-1H -pirimidina-2,4-dione (0.06 g, 0.32 mmol). Il prodotto grezzo à ̈ stato purificato mediante HPLC-MS preparativa per fornire il composto del titolo (0.04 g, 60%) come polvere bianca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 0.77-0.95 (m, 3H), 1.26-1.43 (m, 6H), 1.51-1.66 (m, 2H), 2.90-3.07 (m, 4H), 3.36 (dt, J = 5.7, 7.1 Hz, 2H), 3.73-3.94 (m, 4H), 7.83 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 9.10 (t, J = 5.7 Hz, 1 H).
<13>C NMR (101 MHz, CDCI3): Î ́ 13.98, 22.50, 26.50, 29.18, 31.37, 41.28, 50.32, 66.54, 122.44, 128.33, 150.06, 150.14, 159.59. ESI-MS: 323 [M-H]<'>.
Esempio 13. N-esil-5-(4-metilpiperazin-1 -il)-2,4-dioxo-pirimidina-1 -carbossamide
Stadio 1. Preparazione di 5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H -pirimidina-2,4-dione
Il composto del titolo à ̈ stato ottenuto secondo il procedimento descritto per la sintesi dell’Esempio 10 (Stadio 1), partendo da 5-bromouracile (0.10 g, 0.52 mmol) e 20 equivalenti di 1-metil piperazina. Il grezzo à ̈ stato purificato mediante lavaggio con acqua (10 mL), diclorometano (5 mL) e poi raccolto mediante dispersione in EtOAc (10 mL). Il solvente à ̈ stato rimosso mediante evaporazione per fornire il composto del titolo (0.15 g, 91%) come polvere bianca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Î ́ 2.18 (s, 3H), 2.34-2.42 (m, 4H), 2.74-2.84 (m, 4H), 6.72 (s, 1H). 10.41 (br s, 1H), 11.04 (br s, 1H).
Stadio 2. Preparazione di N-esil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
Il composto del titolo à ̈ stato ottenuto secondo il procedimento descritto per la sintesi dell’Esempio 1 , partendo da 5-(4-metilpiperazin-1-il)-1/-/-pirimidina-2,4-dione (0.15 g, 0.71 mmol). Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna usando una cartuccia SI (5 g) (etere di petrolio :EtOAc 60:40) per fornire il composto del titolo (0.04 g, 17%) come polvere bianca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Î ́ 0.83-0.94 (m, 3H), 1.20-1.37 (m, 6H), 1.45-1.55 (m, 2H), 2.27 (br s, 3H), 2.94 (br s, 4H), 3.23-3.36 (m, 6H), 7.55 (s, 1H), 9.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 11.79 (br s, 1H).
<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6): Î ́ 14.35, 22.45, 26.35, 29.14, 31.31, 40.80, 45.88, 49.37, 54.65, 121.17, 128.26, 150.72, 150.86, 160.61. ESI-MS: 336 [M-H]\
Esempio 14. N-esil-2,4-dioxo-5-fenil-pirimidina-1-carbossamide
Stadio 1. Preparazione di 1-benzidril-5-iodo-pirimidina-2,4-dione
5-lodouracile (0.10 g, 0.42 mmol) à ̈ stato sospeso in MeCN secco (2.1 ml_) e Λ/,Ο-bis(trimetilsilil)acetammide (0.25 mL, 1.05 mmol) à ̈ stata aggiunta sotto atmosfera di azoto. Quando la miscela di reazione à ̈ diventata limpida, sono stati aggiunti bromodifenile metano (0.15 g, 0.63 mmol) e una quantità catalitica di l2e la miscela di reazione à ̈ stata riscaldata a 84 °C per 4 ore. Dopo raffreddamento alla temperatura ambiente, la miscela à ̈ stata concentrata a pressione ridotta, diluita con EtOAc e lavata con acqua. La fase acquosa à ̈ stata estratta con EtOAc (3 x 15 mL), gli strati organici combinati sono stati lavati con salamoia, fatti essiccare su Na2S04e il solvente à ̈ stato rimosso a pressione ridotta. Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna usando un apparato Teledyne ISCO (cicloesano: EtOAc 60:40) per fornire il composto del titolo (0.15 g, 87%) come solido bianco.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 7.02 (s, 1H), 7.14-7.18 (m, 4H), 7.38-7.45 (m, 6H), 7.46 (s, 1H), 8.20 (s, 1H). ESI-MS: 405 [M-H]<+>.
Stadio 2. Preparazione di 1-benzidril-5-fenile-pirimidina-2,4-dione 1-Benzidril-5-iodo-pirimidina-2,4-dione (0.06 g, 0.15 mmol) à ̈ stato sospeso in una miscela 1 :1 toluene/etanolo (1.6 mL). È stato aggiunto acido fenilboronico (0.03 g, 0.22 mmol) seguito da soluzione acquosa 2 M di sodio carbonato (0.082 mL, 0.16 mmol). La sospensione risultante à ̈ stata degassata sotto atmosfera di azoto per 10 min, poi à ̈ stato aggiunto tetrakis(trifenilfosfina) palladio(O) (0.017 g, 0.015 mmol). La reazione à ̈ stata riscaldata con irradiazione di microonde a 100 °C per 30 min. La miscela di reazione à ̈ stata diluita con EtOAc ed à ̈ stata aggiunta acqua. Le due fasi sono state separate e lo strato acquoso à ̈ stato estratto con EtOAc (3 x 15 mL). Le fasi organiche combinate sono state fatte essiccare su Na2S04 e il solvente à ̈ stato rimosso a pressione ridotta. Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna usando un apparato Teledyne ISCO (cicloesano: EtOAc 60:40) per fornire il composto del titolo (0.03 g, 62%) come solido giallo pallido.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 7.13 (s, 1H), 7.20-7.24 (m, 5H), 7.25 (s, 1 H), 7.32-7.35 (m, 5H), 7.37-7.44 (m, 5H), 8.19 (br s, 1 H). ESI-MS: 355 [M-H]<+>.
Stadio 3. Preparazione di 5-fenile-1H -pirimidina-2,4-dione
1-Benzidril-5-fenile-pirimidina-2,4-dione (0.13 g, 0.35 mmol) à ̈ stato aggiunto alla soluzione di acido triflico (0.09 mL, 0.99 mmol) in TFA (0.87 mL) raffreddato a 0 °C. La miscela di reazione à ̈ stata agitata per 2 ore sotto azoto e poi bloccata con l'aggiunta di ghiaccio. Il precipitato bianco à ̈ stato filtrato e fatto essiccare. Il filtrato à ̈ stato diluito con EtOAc e le due fasi sono state separate. Lo strato acquoso à ̈ stato ulteriormente estratto con EtOAc (3 x 15 mL), le fasi organiche combinate sono state fatte essiccare su Na2S04e il solvente à ̈ stato rimosso a pressione ridotta. Il grezzo à ̈ stato ripreso con una miscela 1:1 diclorometano/dietil etere; il prodotto à ̈ stato fatto precipitare come solido bianco che à ̈ stato filtrato e combinato con la prima frazione isolata (0.06 g, 65%). I dati analitici erano consistenti con quelli riportati in letteratura ( J . Org. Chem. 1990, 55, 1396-1399);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Î ́ 7.25-7.30 (m, 1 H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.60 (s, 1 H), 11.10 (br s, 1 H), 11.22 (br s, 1 H). ESI-MS: 187[M-H].
Stadio 4. Preparazione di N-esil-2,4-dioxo-5-fenile-pirimidina-1-carbossamide 11 composto del titolo à ̈ stato ottenuto secondo il procedimento descritto per la sintesi dell’Esempio 1 , partendo da 5-feniluracile (0.05 g, 0.26 mmol); 1.8 equivalenti di esile isocianato sono stati ivi utilizzati. Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cicloesano:EtOAc 70:30) per fornire il composto del titolo (0.04 g, 44%) come polvere bianca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Î ́ 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16-1.37 (m, 6H), 1.43-1.61 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 2H), 7.30-7.46 (m, 3H), 7.48-7.57 (m, 2H), 8.28 (s, 1 H), 9.19 (t, J = 5.6, 5.6 Hz, 1 H), 11.94 (s, 1 H).
<13>C NMR (101 MHz, CDCI3): Î ́ 14.14, 22.67, 26.66, 29.31, 31.53, 41.50, 77.16, 116.87, 128.53, 128.76, 131.49, 136.05, 149.92, 151.03, 161.31. ESI-MS: 314 [M-H].
sempio 15. N-esil-5,6-dimetil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide Trifosgene (0.12 g, 0.71 mmol) à ̈ stato aggiunto a piridina secca (2.0 ml_) a 0 °C. La miscela à ̈ stata agitata per 10 min, poi una soluzione di 5,6-dimetiluracile (0.10 g, 0.71 mmol) in piridina secca (3.0 mL) à ̈ stata aggiunta a gocce. La sospensione giallo pallido formata à ̈ stata agitata a temperatura ambiente per 5 ore, quindi raffreddata a 0 °C prima di aggiungere esilammina (0.10 mL, 0.71 mmol). La miscela di reazione à ̈ stata agitata a temperatura ambiente per 18 ore. È stata aggiunta acqua (30 mL) e il prodotto à ̈ stato estratto con EtOAc (3 x 30 mL). Lo strato organico combinato à ̈ stato fatto essiccare su Na2S04e il solvente à ̈ stato rimosso a pressione ridotta. Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna usando un apparato Teledyne ISCO (cicloesano: EtOAc 90:10) per fornire il composto del titolo (0.02 g, 6%) come polvere bianca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.25-1.38 (m, 6H), 1.53-1.67 (m, 2H), 1.83 (br s, 3H), 2.19 (br s, 3H), 3.30 (dt, J = 5.6, 7.0 Hz, 2H), 7.42-7.65 (m, 1H), 9.68 (br s, 1 H).
<13>C NMR (101 MHz, CDCI3): Î ́ 9.00, 13.34, 15.77, 22.35, 26.12, 28.91 , 31.30, 40.70, 104.68, 146.24, 149.35, 162.15, 164.20. ESI-MS: 266 [M-H]\
Esempio 16. 3-(ciclopropilmetil)-N-esil-5-metil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
Stadio 1 . Preparazione di tert-butil 3-(ciclopropilmetil)-5-metil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossilato
Terf-butil 5-metil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossilato (0.10 g, 0.44 mmol) à ̈ stato disciolto in MeCN secco (2.2 mL) e cesio carbonato à ̈ stato aggiunto (0.22 g, 0.66 mmol), seguito da (bromometil)ciclopropano (0.13 ml_, 1.33 mmol). La miscela di reazione à ̈ stata agitata sotto atmosfera di azoto a temperatura ambiente per 18 ore. La reazione à ̈ stata poi diluita con EtOAc ed à ̈ stata aggiunta una soluzione acquosa satura di NH4CI. Lo strato acquoso à ̈ stato estratto con EtOAc (3 x 15 mL), le fasi organiche combinate sono state lavate con salamoia, fatte essiccare su Na2S04e il solvente à ̈ stato rimosso a pressione ridotta. Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna usando un apparato Teledyne ISCO (etere di petrolio: EtOAc 80:20) per fornire il composto del titolo (0.09 g, 72%) come solido bianco.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 0.38-0.43 (m, 2H), 0.43-0.50 (m, 2H), 1.21-1.32 (m, 1 H), 1 .61 (s, 9H), 1 .97 (s, 3H), 3.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.64 (s, 1 H). ESI-MS: 303 [M-Na].
Stadio 2. Preparazione di 3-(ciclopropilmetil)-5-metil-1/-/-pirimidina-2,4-dione Il composto del titolo à ̈ stato ottenuto secondo il procedimento descritto in letteratura ( Synthetic Comm. 2001, 31, 3739-3746) partendo da tert-butil 3-(ciclopropilmetil)-5-metil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossilato (0.09 g, 0.32 mmol). Il prodotto grezzo (0.06 g) à ̈ stato ottenuto come polvere bianca, ed à ̈ stato utilizzato nello stadio successivo senza ulteriore purificazione.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 0.37-0.43 (m, 2H), 0.44-0.52 (m, 2H), 1.15-1.37 (m, 1 H), 1.94 (s, 3H), 3.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.92-7.11 (m, 1 H), 9.94 (s, 1 H). ESl-MS: 179 [M-H]<'>.
Stadio 3. Preparazione di 3-(ciclopropilmetil)-N -esil-5-metil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
Il composto del titolo à ̈ stato ottenuto secondo il procedimento descritto per la sintesi dell’Esempio 1 , partendo da 3-(ciclopropilmetiI)-5-metil-1H-pirimidina-2,4-dione (0.05 g, 0.30 mmol); 1.8 equivalenti di esile isocianato sono stati ivi utilizzati. Il prodotto grezzo à ̈ stato purificato mediante HPLC-MS preparativa per fornire il composto del titolo (0.02 g, 23%) come olio incolore.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 0.36-0.44 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.17-1.48 (m, 6H), 1.50-1.77 (m, 3H), 2.00 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.38 (td, J = 7.1 , 5.5 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.23 (q, J = 1 .3 Hz, 1 H), 9.37 (t, J = 5.5 Hz, 1 H).
<13>C NMR (101 MHz, CDCI3): Î ́ 4.02, 9.76, 13.47, 14.15, 22.66, 26.70, 29.35, 31.55, 41.34, 46.25, 111.81, 132.62, 150.77, 152.71, 163.16. ESI-MS: 308 [M-H]<+>.
Esempio 17. 5-[benzoil(metil)amino]-N -esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide
N-esil-5-metilamino-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide (0.08 g, 0.30 mmol) à ̈ stata disciolta in piridina secca (4 mL). Alla soluzione risultante, à ̈ stato aggiunto benzoile cloruro (0.04 mL, 0.39 mmol). La reazione à ̈ stata agitata a temperatura ambiente sotto atmosfera di azoto per 18 ore, poi concentrata a pressione ridotta. Il grezzo à ̈ stato purificato mediante cromatografia su colonna usando una cartuccia SI (5 g) (cicloesano:EtOAc 84:16) per fornire il composto del titolo (0.05 g, 45%) come olio incolore.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): Î ́ 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28-1.33 (m, 6H), 1.53-1.59 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.34 (dt, J = 5.7, 7.0 Hz, 2H), 7.33-7.43 (m, 5H), 8.22 (br s, 1 H), 8.31 (br s, 1 H) 8.88 (t, J = 5.7 Hz, 1 H).
<13>C NMR (101 MHz, CDCI3): Î ́ 13.96, 22.48, 26.44, 29.04, 31.31, 37.17, 41.41, 121.47, 127.17, 128.43, 130.27, 135.29, 137.63, 149.03, 150.05, 159.01, 171.78. ESI-MS: 371 [M-H].

Claims (15)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un composto di Formula I oppure suoi sali accettabili dal punto di vista farmaceutico R1 R3 O Formula I dove: A rappresenta O oppure S; Y, se presente, rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un alchinile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-; W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R4; R1 rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R5; R2rappresenta idrogeno, cloro, bromo, iodio, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra -CN, 0-R6, S-R6, oppure NR7R8; R3rappresenta idrogeno, alogeno, oppure un alchile opzionalmente sostituito; Q rappresenta O, S, NRg, C(=0); Z rappresenta O, S, NRg; R4rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito; Re rappresenta idrogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra O-R-io oppure S-R10; Re rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito; R7e Re indipendentemente rappresentano idrogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un gruppo (C=0)R5, oppure quando vengono presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un eterociclile opzionalmente sostituito; Rg rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito; R10rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra. Rb, Re. Rd, Re. Rf. Rg. Rh. e Ri sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi. n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12; m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12; p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6; oppure un loro sale accettabile dal punto di vista farmaceutico, a condizione che: quando A rappresenta ossigeno, R-i, R2e R3rappresentano idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta metile, n-propile, n-es\\e, /n-dodecile, n-esadecile, cicloesile oppure fenile; quando A rappresenta ossigeno, R1 rappresenta metile, R2e R3rappresentano idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta n-esile; quando A rappresenta ossigeno, R1 rappresenta idrogeno, R2rappresenta metile e R3rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta metile, n-esile, 2-propen-1-ile, cicloesile, fenile, oppure a lisina oppure un residuo lisina oppure ornitina; quando A rappresenta ossigeno, R1 rappresenta idrogeno, R2rappresenta fluorometile e R3rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta n-esile; quando A rappresenta ossigeno, R1 rappresenta idrogeno, R2rappresenta bromo, e R3rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta metile; quando A rappresenta ossigeno, R1 rappresenta /-propile, R2rappresenta bromo, e R3rappresenta metile, allora il gruppo Y-W non rappresenta fenile; quando A rappresenta ossigeno, R1 rappresenta idrogeno, R2rappresenta iodio, e R3rappresenta idrogeno, allora il gruppo Y-W non rappresenta fenile.
  2. 2. Un composto di Formula I dove A Ã ̈ O.
  3. 3. Un composto secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 1 oppure 2, dove A rappresenta O; Y, se presente, rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-; W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R4; R1 rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R5; R2rappresenta idrogeno, cloro, bromo, iodio, un aichile inferiore opzionalmente sostituito, un eterocicliie opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra 0-R6oppure NR7R8; R3rappresenta idrogeno; Q rappresenta O, NRg; Z rappresenta O, NR9; R4rappresenta idrogeno, un aichile opzionalmente sostituito, un cicioalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterocicliie opzionalmente sostituito; R5 rappresenta un aichile inferiore opzionalmente sostituito, un cicioalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo O-R10; R6rappresenta idrogeno, aichile opzionalmente sostituito oppure un cicioalchile opzionalmente sostituito; R7e R8 indipendentemente rappresentano idrogeno, un aichile inferiore opzionalmente sostituito, un cicioalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un gruppo (C=0)R5, oppure quando vengono presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un eterocicliie opzionalmente sostituito; Rg rappresenta idrogeno, un aichile opzionalmente sostituito, un cicioalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito; R10 rappresenta un aichile opzionalmente sostituito, un cicioalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterocicliie opzionalmente sostituito; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, e Ri sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un aichile inferiore opzionalmente sostituito, un cicioalchile opzionalmente sostituito, un eterocicliie opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi. n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12; m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12; p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6.
  4. 4. Un composto secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 1 di Formula la R1 R3 O Formula la dove A rappresenta O R1 rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R5 R2 e R3 rappresentano idrogeno Y, se presente, rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R4; Q rappresenta O, NRg; Z rappresenta O, NRg; R4rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito; Rs rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo O-R10; Rgrappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito; Rio rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, e Ri sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arìlossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi. n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12; m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12; p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6 con la condizione che quando W rappresenta idrogeno, Y rappresenta un cicloalchile opzionalmente sostituito oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-
  5. 5. Un composto di Formula la secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 4 dove A rappresenta O, R1 rappresenta idrogeno, un cicloalchile opzionalmente sostituito oppure un gruppo C(=0)R5 in cui R5 rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile, alfa oppure beta naftile, indanile, e bifenile, e un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra tiofene, ossazolo, tiazolo, ossadiazolo, imidazolo, pirazolo piridina, piridazina, pirimidina, e pirazina, oppure un gruppo O-R10; R2 e R3 rappresentano idrogeno; Y à ̈ un alchile opzionalmente sostituito oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-; W à ̈ un arile oppure eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito; Q rappresenta O; R10 rappresenta un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra, Rb, Rc. Rd, sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi. n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12; m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12.
  6. 6. Un composto di Formula la secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 5 dove W Ã ̈ un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile, alfa oppure beta naftile, indanile, bifenile, oppure un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra tiofene, tiazolo, ossadiazolo, pirazolo, piridina piridazina oppure pirimidina, oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, oppure cicloesano.
  7. 7. Un composto di Formula lb R1 R3 O Formula Ib dove A rappresenta O Y, se presente, rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-; W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo -(CReRf)p-CRgRhRi oppure un gruppo Z-R4; Ri rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R5; R2rappresenta cloro, bromo, iodio, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra 0-R6oppure NR7R8; R3rappresenta idrogeno; Q rappresenta O, NRg; Z rappresenta O, NRg; R4rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito; R5rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo O-R10; R6rappresenta idrogeno, alchile opzionalmente sostituito oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito; R7e Re indipendentemente rappresentano idrogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, un gruppo (C=0)R5, oppure quando vengono presi assieme aH’atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un eterociclile opzionalmente sostituito; R9rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito; R10 rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra, Rb. Re. Rd. Re, Rf, Rg, Rh, e Ri sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloaichilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi. n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12; m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12; p à ̈ un numero intero che va da 0 a 6.
  8. 8. Un composto di Formula Ib secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 7 dove A rappresenta O, Y rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito; oppure un gruppo -(CRaRb)n-Q-(CRcRd)m-; W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito; Ri rappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un alchenile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R5; R2rappresenta cloro, bromo, iodio, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo scelto fra Ο-Re oppure NR7R8; R3rappresenta idrogeno; Q rappresenta O, NRg; R5rappresenta un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo O-R10; R6rappresenta idrogeno, alchile opzionalmente sostituito oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito; R7e R8indipendentemente rappresentano idrogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure quando vengono presi assieme all’atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un eterociclile opzionalmente sostituito; Rgrappresenta idrogeno, un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito; R10 rappresenta un alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, un eteroarile opzionalmente sostituito, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito; Ra, Rb. Re, Rd, sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un alchile inferiore opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito, un arile opzionalmente sostituito, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi. n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12; m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12.
  9. 9. Un composto di Formula Ib secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 7 dove A rappresenta O, Y rappresenta un C1-C8 alchile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo -(C RaRb)n<—>Q<—>( C RcRd)m<—>i W rappresenta idrogeno, un arile opzionalmente sostituito, oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito; Ri rappresenta idrogeno, un C1-C8 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo C(=0)R5; R2 rappresenta cloro, bromo, iodio, un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un eterociclile opzionalmente sostituito scelto fra azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, e morfolina, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile, alfa oppure beta naftile, indanile, e bifenile, oppure un gruppo scelto fra 0-R6oppure NR7R8; R3rappresenta idrogeno; Q rappresenta O; Rs rappresenta un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile oppure cicloesile, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile, oppure bifenile, un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra tiofene, tiazolo, ossadiazolo, imidazolo, pirazolo oppure piridina, oppure un gruppo O-R10; R6rappresenta idrogeno, un C1-C8 alchile opzionalmente sostituito oppure un cicloalchile opzionalmente sostituito; R7e Re indipendentemente rappresentano idrogeno, un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile oppure cicloesile, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile, alfa oppure beta naftile, indanile, e bifenile, un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra tiofene, ossazolo, tiazolo, ossadiazolo, imidazolo, pirazolo piridina, piridazina, pirimidina oppure pirazina, oppure quando vengono presi assieme atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un eterociclile opzionalmente sostituito scelto fra azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, e morfolina. R10 rappresenta un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, oppure cicloesano, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile oppure bifenile, un eteroarile opzionalmente sostituito scelto fra pirazolo oppure piridina, oppure un eterociclile opzionalmente sostituito scelto fra ossetano, tetraidrofurano, tetraidropirano, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, oppure piperazina; Ra, Rb, Rc. Rd. sono scelti indipendentemente nel gruppo consistente in idrogeno, alogeno, un C1-C6 alchile opzionalmente sostituito, un cicloalchile opzionalmente sostituito scelto fra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, oppure cicloesano, un eterociclile opzionalmente sostituito scelto fra ossetano, tetraidrofurano, oppure tetraidropirano, un arile opzionalmente sostituito scelto fra fenile oppure bifenile, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, eteroarilossi, eterociclilossi, oppure trifluorometossi. n à ̈ un numero intero che va da 1 a 12; m à ̈ un numero intero che va da 0 a 12.
  10. 10. Un composto secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 1 dove il composto di Formula I Ã ̈ scelto nel gruppo consistente in 2,4-dioxo-N-(4-fenilbutil)pirimidina-1-carbossamide N-(2,2-difeniletil)-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide 5-cloro-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide N-esil-2,4-dioxo-5-(trifluorometil)pirimidina-1-carbossamide 5-bromo-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide N-esil-5-(idrossimetil)-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide N-esil-5-morfolino-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide 5-[benzil(metil)amino]-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide N-esil-5-metilamino-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide N-esil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide N-esil-2,4-dioxo-5-fenile-pirimidina-1-carbossamide 5-[benzoil(metil)amino]-N-esil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide N-esil-5-iodo-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide N-esil-5-metossi-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide 3-(ciclopropilmetil)-N-esil-5-metil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide 3-buten-3-il-N-esil-5-metil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carbossamide.
  11. 11. Una composizione farmaceutica comprendente una quantità efficace del composto di formula (I), (la), oppure (Ib) secondo quanto rivendicato in ognuna delle rivendicazioni 1-10 oppure un suo sale accettabile dal punto di vista farmaceutico e un eccipiente accettabile dal punto di vista farmaceutico.
  12. 12. Un composto di Formula (I), (la), oppure (Ib) secondo quanto rivendicato in ognuna delle rivendicazioni 1-10 per l’uso come medicinale.
  13. 13. Un composto di Formula (I), (la) oppure (Ib) secondo quanto rivendicato in ognuna delle rivendicazioni 1-10 oppure una composizione farmaceutica secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 10 per l’uso nella cura oppure nella prevenzione di una malattia oppure di un disturbo associati all’attività non fisiologica della ceramidasi acida in un mammifero.
  14. 14. Un composto di Formula (I), (la) oppure (Ib) secondo quanto rivendicato in ognuna delle rivendicazioni 1-10 oppure una composizione farmaceutica secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 10 per l’uso nella cura oppure nella prevenzione di una malattia oppure un disturbo scelti fra cancro, metastasi del cancro, iperplasia, metaplasia, displasia, disturbi iperproliferativi, disturbi disproliferativi benigni, psoriasi e dolore neuropatico.
  15. 15. Un composto di Formula (I), (la) oppure (Ib) secondo quanto rivendicato in ognuna delle rivendicazioni 1-10 oppure una composizione farmaceutica secondo quanto rivendicato nella rivendicazione 10 per l’uso in combinazione con un ingrediente attivo, preferibilmente un agente anti-cancro.
IT000921A 2012-05-28 2012-05-28 Inibitori della ceramidasi acida e loro usi come medicamenti ITMI20120921A1 (it)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000921A ITMI20120921A1 (it) 2012-05-28 2012-05-28 Inibitori della ceramidasi acida e loro usi come medicamenti
JP2015514447A JP5826972B2 (ja) 2012-05-28 2013-05-27 酸セラミダーゼインヒビターおよびそれらの医薬としての使用
US14/404,226 US9428465B2 (en) 2012-05-28 2013-05-27 Acid ceramidase inhibitors and their use as medicaments
PCT/EP2013/060846 WO2013178576A1 (en) 2012-05-28 2013-05-27 Acid ceramidase inhibitors and their use as medicaments
EP13739362.5A EP2875006B1 (en) 2012-05-28 2013-05-27 Acid ceramidase inhibitors and their use as medicaments

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000921A ITMI20120921A1 (it) 2012-05-28 2012-05-28 Inibitori della ceramidasi acida e loro usi come medicamenti

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ITMI20120921A1 true ITMI20120921A1 (it) 2013-11-29

Family

ID=46582921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT000921A ITMI20120921A1 (it) 2012-05-28 2012-05-28 Inibitori della ceramidasi acida e loro usi come medicamenti

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9428465B2 (it)
EP (1) EP2875006B1 (it)
JP (1) JP5826972B2 (it)
IT (1) ITMI20120921A1 (it)
WO (1) WO2013178576A1 (it)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015173168A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia Benzoxazolone derivatives as acid ceramidase inhibitors, and their use as medicaments
WO2015173169A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia Substituted benzoxazolone derivatives as acid ceramidase inhibitors, and their use as medicaments
EP3313387A4 (en) * 2015-06-25 2019-02-20 Lysosomal Therapeutics Inc. METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES
EP3313386A4 (en) * 2015-06-25 2019-02-20 Lysosomal Therapeutics Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF LYSOSOMAL STORAGE DISORDERS
CN105503741A (zh) * 2015-12-25 2016-04-20 厦门稀土材料研究所 一种氨基甲酰尿嘧啶衍生物及其应用
WO2017123823A1 (en) * 2016-01-12 2017-07-20 Bioelectron Technology Corporation Alkyl-, acyl-, urea-, and aza-uracil sulfide:quinone oxidoreductase inhibitors
EP3806831A2 (en) 2018-06-18 2021-04-21 Anadolu Universitesi Lipid nanoparticles loaded with ceranib-2 as anticancer agents
AU2020351178A1 (en) * 2019-09-17 2022-03-17 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted, saturated and unsaturated N-heterocyclic carboxamides and related compounds for their use in the treatment of medical disorders
CN114787135A (zh) * 2019-09-17 2022-07-22 比亚尔R&D投资股份公司 经取代的咪唑甲酰胺及其在治疗医学病症中的用途
CN114761386A (zh) * 2019-09-17 2022-07-15 比亚尔R&D投资股份公司 作为酸性神经酰胺酶抑制剂的经取代n-杂环甲酰胺及其作为药物的用途
WO2023023156A1 (en) * 2021-08-18 2023-02-23 The Regents Of The University Of California Acid ceramidase inhibitors and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010054223A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Musc Foundation For Research Development Lysosomotropic inhibitors of acid ceramidase
WO2010078247A1 (en) * 2008-12-30 2010-07-08 Musc Foundation For Research Development Sphingo-guanidines and their use as inhibitors of sphingosine kinase

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB968666A (en) 1960-08-15 1964-09-02 Du Pont Herbicidal compositions containing 3-substituted uracils
JPS53130679A (en) * 1977-04-20 1978-11-14 Mitsui Toatsu Chem Inc Preparation of 1-carbamoyl-uracil
GB2016921B (en) * 1978-03-27 1982-08-18 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Anti cancer compositions containing uracil derivatives
JPS55136267A (en) * 1979-04-08 1980-10-23 Tokyo Kinzoku Kogyo Kk Pyrimidine derivative
JPS55136287A (en) * 1979-04-10 1980-10-23 Mitsui Toatsu Chem Inc Novel penicillin, cephalosporin, and their preparation
JPS5663966A (en) * 1979-10-29 1981-05-30 Tokyo Kinzoku Kogyo Kk Pyrimidine derivative and its preparation
JPS61155390A (ja) * 1984-12-28 1986-07-15 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk 新規な有機珪素化合物、その非毒性塩、これらの製法並びにそれを有効成分とする抗腫瘍剤
US5539082A (en) * 1993-04-26 1996-07-23 Nielsen; Peter E. Peptide nucleic acids
JPH08297343A (ja) * 1995-04-27 1996-11-12 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料及び画像形成方法
JP2001064179A (ja) * 1999-08-30 2001-03-13 Mitsui Chemicals Inc カルバモイル誘導体を有効成分として含有する抗癌剤
EP1287815A1 (en) 2001-08-31 2003-03-05 Cosmoferm B.V. Use of a sphingoid base for inhibiting ceramidase activity
ES2233204B1 (es) 2003-11-25 2006-08-01 Consejo Sup. Investig. Cientificas Utilizacion de derivados de ciclopropenilesfingosina para la elaboracion de una composicion farmaceutica moduladora de la actividad de ceramidasa, y sus aplicaciones.
EP1814854B1 (en) 2004-10-29 2015-02-25 MUSC Foundation For Research Development Cationic ceramides, and analogs thereof, and their use for preventing or treating cancer
JP2007246502A (ja) * 2006-03-17 2007-09-27 Tokyo Kasei Kogyo Kk カルバメート新規合成法
WO2007136635A1 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Musc Foundation For Research Development Enhancement of radiation therapy and/or chemotherapy with acid ceramidase modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010054223A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Musc Foundation For Research Development Lysosomotropic inhibitors of acid ceramidase
WO2010078247A1 (en) * 2008-12-30 2010-07-08 Musc Foundation For Research Development Sphingo-guanidines and their use as inhibitors of sphingosine kinase

Also Published As

Publication number Publication date
JP5826972B2 (ja) 2015-12-02
US20150111892A1 (en) 2015-04-23
EP2875006A1 (en) 2015-05-27
US9428465B2 (en) 2016-08-30
JP2015518019A (ja) 2015-06-25
WO2013178576A1 (en) 2013-12-05
EP2875006B1 (en) 2018-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITMI20120921A1 (it) Inibitori della ceramidasi acida e loro usi come medicamenti
CA2997051C (en) Novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof
ES2868748T3 (es) Compuesto de piridina
ES2901711T3 (es) Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
ES2672797T3 (es) Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
CN107074818B (zh) 作为nik抑制剂的吡唑衍生物
WO2021027911A1 (zh) 新型螺环类K-Ras G12C抑制剂
CN102105448B (zh) 苯氧基吡啶基酰胺衍生物和它们在治疗由pde4介导的病症中的用途
US10213416B2 (en) Substituted benzoxazolone derivatives as acid ceramidase inhibitors, and their use as medicaments
WO2015044269A1 (en) NEW 3-(1H-PYRAZOL-4-YL)-1H-PYRROLO[2,3-c]PYRIDINE DERIVATIVES AS NIK INHIBITORS
TW201713646A (zh) 含有ｄｎａ烷化劑之氮丙啶
JP2016532648A (ja) Ｎａｍｐｔ阻害剤として有用な新規ピリジルオキシアセチルテトラヒドロイソキノリン化合物
CN111712499A (zh) 一种atr抑制剂及其应用
US10561681B2 (en) Antimetastatic 2H-selenopheno[3,2-h]chromenes, synthesis thereof, and methods of using same agents
CN110831940B (zh) 作为nik抑制剂的新取代的氮杂吲哚啉衍生物
ITMI20120923A1 (it) Inibitori della ceramidasi acida e loro usi come medicamenti
CN108727343A (zh) 含有3-氨基四氢吡咯的喹唑啉酮类parp-1/2抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途
ES2914526T3 (es) Composiciones de biarilo y métodos para modular una cascada de cinasa
WO2022007841A1 (zh) 一种egfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
JP2022546410A (ja) Ｐｅｒｋ阻害化合物
WO2020229595A1 (en) Quinazoline-2,4-dione derivatives as parp inhibitors
WO2023011416A1 (zh) 靶向于hdac和nad合成的多靶点抑制剂及其用途
RU2656603C1 (ru) Замещенные 2-метилиден-5-(фениламино)-2,3-дигидротиофен-3-оны для лечения лейкозов с транслокациями mll-гена и других онкологических заболеваний
CN113801135A (zh) 噻吩并吡唑类化合物，包含其的药物组合物及其用途
CN117062819A (zh) 多环化合物及其用途