JPWO2019107530A1 - 炎症性腸疾患の治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕
以下の(a)から(c)のいずれかに記載の物質(以下、物質Aと称する)を含有する、炎症性腸疾患の予防および/または治療のための医薬組成物:
(a)配列番号:1に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド;
(b)配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含むペプチド; および
(c)配列番号:1に記載のアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチド。
〔2〕
炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、〔1〕に記載の医薬組成物。
〔3〕
非特異的炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、〔2〕に記載の医薬組成物。
〔4〕
非特異的炎症性腸疾患がクローン病である、〔2〕に記載の医薬組成物。
〔5〕
物質Aを含有する、炎症性腸疾患の患者において体重減少または腸管粘膜の損傷を抑制するための医薬組成物。
〔6〕
炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、〔5〕に記載の医薬組成物。
〔A1〕
物質Aの有効量を対象に投与する工程を含む、炎症性腸疾患を予防および/または治療する方法。
〔A2〕
炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、〔A1〕に記載の方法。
〔A3〕
非特異的炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、〔A2〕に記載の方法。
〔A4〕
非特異的炎症性腸疾患がクローン病である、〔A2〕に記載の方法。
〔A5〕
物質Aの有効量を炎症性腸疾患の患者に投与する工程を含む、該患者において体重減少または腸管粘膜の損傷を抑制する方法。
〔A6〕
炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、〔A5〕に記載の方法。
〔B1〕
炎症性腸疾患の予防および/または治療に用いるための物質A。
〔B2〕
炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、〔B1〕に記載の物質A。
〔B3〕
非特異的炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、〔B2〕に記載の物質A。
〔B4〕
非特異的炎症性腸疾患がクローン病である、〔B2〕に記載の物質A。
〔B5〕
炎症性腸疾患の患者において体重減少または腸管粘膜の損傷の抑制に用いるための物質A。
〔B6〕
炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、〔B5〕に記載の物質A。
〔C1〕
炎症性腸疾患の予防および/または治療のための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔C2〕
炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、〔C1〕に記載の使用。
〔C3〕
非特異的炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、〔C2〕に記載の使用。
〔C4〕
非特異的炎症性腸疾患がクローン病である、〔C2〕に記載の使用。
〔C5〕
炎症性腸疾患の患者において体重減少または腸管粘膜の損傷を抑制するための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔C6〕
炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、〔C5〕に記載の使用。
i) 配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数個(例えば1個〜10個、1個〜9個、1個〜8個、1個〜7個、1個〜6個、1個〜5個、1個〜4個、1個〜3個、または1個若しくは2個)のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含むペプチド;
ii) 配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数個(例えば1個〜10個、1個〜9個、1個〜8個、1個〜7個、1個〜6個、1個〜5個、1個〜4個、1個〜3個、または1個若しくは2個)のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなるペプチド;
iii) 配列番号:1に記載のアミノ酸配列と約80%以上、例えば約85%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上または約99%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチド;
iv) 配列番号:1に記載のアミノ酸配列と約80%以上、例えば約85%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上または約99%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるペプチド。
炎症性腸疾患に対するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価(1)
i)薬剤調製
デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)(分子量5,000〜6,000、ナカライテスク社製、カタログ番号10930-94)を水に溶解し、3%(w/v)のDSS水溶液を調製した。また、ヒト由来のHMGB1タンパク質のアミノ酸残基1-44(配列番号:1)からなるペプチドを固相法により化学合成した。以下、当該HMGB1断片ペプチドをHMGB1ペプチド(1-44)と称し、実施例に対応する図面においては「1-44」と省略して表記する。
C57BL/6マウス(8〜10週齢、オス、体重約20g)に精製水(RO水)に代えて3%DSS水溶液を自由飲水させることにより、大腸炎を誘発した(DSS水溶液の飲水は大腸の摘出時まで継続した)。また、精製水(RO水)を自由飲水させたマウス(以下、「正常マウス」と称する)を比較対象として用いた。
上記の通り作成したIBDモデルマウスをHMGB1ペプチド(1-44)投与群(n=3)および対照群(n=3)に分けた。被験物質の投与は、DSS水溶液の飲水開始後6日目および7日目に、生理食塩水を溶媒として0.5mg/mLの濃度に調整したHMGB1ペプチド(1-44)溶液を200μL/匹の量(ペプチドの投与量としては5mg/kg)で静脈に注入することにより行った。対照群には、DSS水溶液の飲水開始後6日目および7日目に、生理食塩水を200μL/匹の量で静脈に注入した。正常マウス(n=3)には物質の投与を行わなかった。なお、以下において、「DSS水溶液の飲水開始後X日目」を「DSS飲水X日目」と省略して表記する。
DSS水溶液の飲水開始から大腸の摘出時まで毎日、マウスの体重を測定した。DSS飲水9日目にマウスから大腸を摘出し、大腸長を測定した。摘出した大腸のうち肛門に近い末端部分からmRNAを抽出し、定量PCRによって炎症性サイトカイン(TNF-α、IL-1β、IL-6)の発現量を解析した。
i)体重変化
試験期間中におけるマウスの体重変化を図1に示す(正常マウスについて「Water」、対照群について「DSS+saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「DSS+1-44」参照)。対照群のIBDモデルマウスの体重は日数経過に伴って減少し、DSS飲水9日目には正常マウスより顕著に小さくなった。これに対し、HMGB1ペプチド(1-44)投与群では、一旦減少した体重がペプチドの投与後に回復し、DSS飲水9日目には対照群より顕著に大きくなった。
図2に示すとおり、対照群のIBDモデルマウスの大腸長が正常マウスよりも有意に短くなる条件において、HMGB1ペプチド(1-44)投与群の大腸長は対照群より有意に長かった(正常マウスについて「Water」、対照群について「DSS+saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「DSS+1-44」参照)。かかる結果は、IBD のモデルであるDSS誘発腸炎における大腸の短縮がHMGB1ペプチド(1-44)の投与により抑制されたことを示す。
DSS飲水9日目の大腸における炎症性サイトカインの発現量を図3に示す(正常マウスについて「Water」、対照群について「DSS+saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「DSS+1-44」参照)。対照群のIBDモデルマウスでは、TNF-α、IL-1βおよびIL-6の発現が正常マウスよりも顕著に高かった。一方、HMGB1ペプチド(1-44)投与群におけるTNF-α、IL-1βおよびIL-6の発現は対照群より有意に低かった。かかる結果は、IBD のモデルであるDSS誘発腸炎における炎症性サイトカインの発現がHMGB1ペプチド(1-44)の投与により抑制されたことを示す。
炎症性腸疾患に対するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価(2)
i)薬剤およびマウス
DSS水溶液およびHMGB1ペプチド(1-44)の調製、ならびに炎症性腸疾患モデルマウスの作成については実施例1と同様とした。
実施例1に記載の通り作成したIBDモデルマウスをHMGB1ペプチド(1-44)投与群(n=3)および対照群(n=3)に分けた。被験物質の投与は、DSS飲水1、3、5および7日目に、生理食塩水を溶媒として0.5mg/mLの濃度に調整したHMGB1ペプチド(1-44)溶液を200μL/匹の量(ペプチドの投与量としては5mg/kg)で静脈に注入することにより行った。対照群には、DSS飲水1、3、5および7日目に、生理食塩水を200μL/匹の量で静脈に注入した。正常マウス(n=3)には物質の投与を行わなかった。
DSS水溶液の飲水開始から大腸の摘出時まで毎日、マウスの体重を測定した。DSS飲水10日目にマウスから大腸を摘出し、大腸長を測定した。摘出した大腸のうち肛門に近い末端部分を用いて腸管断面の組織切片を作成し、ヘマトキシリン・エオジン(HE)染色を行った。
i)体重変化
試験期間中におけるマウスの体重変化を図4に示す(正常マウスについて「Water」、対照群について「DSS+saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「DSS+1-44」参照)。IBDモデルマウス(対照群およびHMGB1ペプチド(1-44)投与群)の体重は日数経過に伴って減少し、DSS飲水10日目には正常マウスより顕著に小さくなった。HMGB1ペプチド(1-44)投与群では、対照群と比較して体重減少が抑制されており、DSS飲水10日目の体重は対照群より顕著に大きかった。
図5に示すとおり、対照群のIBDモデルマウスの大腸長が正常マウスよりも有意に短くなる条件において、HMGB1ペプチド(1-44)投与群の大腸長は対照群より有意に長かった(正常マウスについて「Water」、対照群について「DSS+saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「DSS+1-44」参照)。かかる結果は、IBD のモデルであるDSS誘発腸炎における大腸の短縮がHMGB1ペプチド(1-44)の投与により抑制されたことを示す。
DSS飲水10日目における大腸組織のHE染色像を図6に示す(正常マウスについて「Water」、対照群について「DSS+saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「DSS+1-44」参照)。対照群のIBDモデルマウスでは粘膜組織が損傷しているのに対し、HMGB1ペプチド(1-44)投与群では粘膜組織の損傷が抑制されていた。かかる結果は、IBD のモデルであるDSS誘発腸炎における大腸粘膜組織の損傷がHMGB1ペプチド(1-44)の投与により抑制されたことを示す。
炎症性腸疾患に対するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価(3)
i)薬剤およびマウス
DSS水溶液およびHMGB1ペプチド(1-44)の調製、ならびに炎症性腸疾患モデルマウスの作成については実施例1と同様とした。
約5mm×5mmの大きさに切った生体吸収性ハイドロゲル(MedGel(登録商標) PI5、株式会社メドジェル製)に、生理食塩水を溶媒として5μg/μLの濃度に調整したHMGB1ペプチド(1-44)溶液を20μL滴下して含有させ、氷冷下で30分静置したものをHMGB1ペプチド(1-44)投与群のマウスへの埋め込みに用いた。また、これと同様の手順に従い、HMGB1ペプチド(1-44)溶液の代わりに生理食塩水を含有させたハイドロゲルを対照群のマウスへの埋め込みに用いた。
実施例1に記載の通り作成したIBDモデルマウスをHMGB1ペプチド(1-44)投与群(n=3)および対照群(n=3)に分けた。被験物質の投与は、DSS水溶液の飲水開始の1日前に、上記の通り調製したHMGB1ペプチド(1-44)溶液含有ハイドロゲルをマウスの背部に埋め込むことにより行った。対照群のマウスの背部には、DSS水溶液の飲水開始の1日前に、上記の通り調製した生理食塩水含有ハイドロゲルを埋め込んだ。正常マウス(n=3)には物質の投与を行わなかった。
DSS水溶液の飲水開始から大腸の摘出時まで毎日、マウスの体重を測定した。DSS飲水10日目にマウスから大腸を摘出し、大腸長を測定した。
i)体重変化
試験期間中におけるマウスの体重変化を図7に示す(正常マウスについて「Water」、対照群について「DSS+PI5 saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「DSS+PI5 1-44」参照)。IBDモデルマウス(対照群およびHMGB1ペプチド(1-44)投与群)の体重は日数経過に伴って減少し、DSS飲水10日目には正常マウスより小さくなった。HMGB1ペプチド(1-44)投与群では、対照群と比較して体重減少が抑制されており、DSS飲水10日目の体重は対照群より大きかった。
図8に示すとおり、対照群のIBDモデルマウスの大腸長が正常マウスよりも短くなる条件において、HMGB1ペプチド(1-44)投与群の大腸長は対照群より長かった(正常マウスについて「Water」、対照群について「DSS+PI5 saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「DSS+PI5 1-44」参照)。かかる結果は、IBD のモデルであるDSS誘発腸炎における大腸の短縮がHMGB1ペプチド(1-44)の投与により抑制されたことを示す。
炎症性腸疾患モデルにおける間葉系幹細胞(MSCs)の投与
i)薬剤およびマウス
DSS水溶液およびHMGB1ペプチド(1-44)の調製、ならびに炎症性腸疾患モデルマウスの作成については実施例1と同様とした。
実施例1に記載の通り作成したIBDモデルマウスを間葉系幹細胞(MSC)投与群(n=3)および対照群(n=3)に分けた。C57BL/6マウス(6〜8週齢、雄)の大腿骨から骨髄を採取し、培地としてMesenCult(商標)MSC Basal Medium (Mouse)(STEMCELL Technologies社製、10nM Rock inhibitorおよびMesenPureを含む)を用いてプラスチックプレート上で培養することにより付着性コロニーとして間葉系幹細胞を得た。DSS飲水5日目に、3回継代後の前記間葉系幹細胞をPBSに懸濁して1×106個/mLに調整し、MSC投与群のマウスの腹腔内に100μL投与した。対照群のマウスには、DSS飲水5日目に、腹腔内にPBSを100μL投与した。正常マウス(n=3)には物質の投与を行わなかった。
DSS水溶液の飲水開始後9日目まで毎日、マウスの体重を測定した。
試験期間中におけるマウスの体重変化を図9に示す(正常マウスについて「Water」、対照群について「DSS+PBS」、MSC投与群について「DSS+MSCs」参照)。IBDモデルマウス(対照群およびMSC投与群)の体重は日数経過に伴って減少した。MSC投与群と対照群の間では体重変化に差がなく、MSC投与による改善効果は見られなかった。
Claims (6)
- 以下の(a)から(c)のいずれかに記載の物質を含有する、炎症性腸疾患の予防および/または治療のための医薬組成物:
(a)配列番号:1に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド;
(b)配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含むペプチド; および
(c)配列番号:1に記載のアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチド。 - 炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 非特異的炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 非特異的炎症性腸疾患がクローン病である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 以下の(a)から(c)のいずれかに記載の物質を含有する、炎症性腸疾患の患者において体重減少または腸管粘膜の損傷を抑制するための医薬組成物:
(a)配列番号:1に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド;
(b)配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含むペプチド; および
(c)配列番号:1に記載のアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチド。 - 炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、請求項5に記載の医薬組成物。
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