JPWO2018135592A1 - 側鎖に環状ニトロキシドラジカルとトリアルコキシシリルを含む共重合体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(1) 下記式(I)で表される共重合体。
Aは、非置換または置換C1−C12アルコキシを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式R'R"CH−基を表し、ここで、R'およびR"は独立してC1−C4アルコキシまたはR'とR"は一緒になって−OCH2CH2O−、−O(CH2)3O−もしくは−O(CH2)4O−を表す。
単結合、−(CH2)bS−、−CO(CH2)bS−、−(CH2)bNH−、−(CH2)bCO−、−CO−、−OCOO−、−CONH−からなる群より選ばれてもよい。
(a)L2−R1で表され、L2は−(CH2)a−NH−(CH2)a−または−(CH2)a−O−(CH2)a−であり、R1は、式
(b)L3−R2で表され、L3はL2と同義であり、R2は式:−(CH2)k−Si(O−Alk)3で表され、各Alkは同一であるか、若しくは異なるC1-4アルキルである。
(c)R3で表され、R3はクロロ、ブロモまたはヒドロキシルである。
且つ、(a)と(b)と(c)を有するポリマー主鎖中の単位(unit)はランダムに存在し、(a)を有する単位は2〜99の範囲内にあり、(b)を有する単位は1〜98の範囲内にあり、(c)を有する単位は存在しないか、若しくは1〜20の範囲内にあり、ただし、これらの単位の総数はnとなる。
bは1〜5の整数であり、
kは1〜18の整数であり、
mは2〜10,000の整数を表し、
nは3〜100の整数を表す。
Aは−(CH2)j−で表され、jは0又は1〜17の整数であり、
Rは水素原子またはメチルであり、
フェニルは、水素原子の1〜5個の少なくとも1つがC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい、
で表される、化合物である、組成物。
Aは−(CH2)j−で表され、jは0又は1〜17の整数であり、
Rは水素原子またはメチルであり、
フェニルは、水素原子の1〜5個の少なくとも1つがC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい、
で表される、抗菌化合物、またはBNS−22、ソラフェニブ(sorafenib)、カンプトテシン、パクリタキセルおよび抗癌性白金錯体からなる群より選ばれる抗癌剤である、ナノ粒子。
(i)Si(O−Alk)4で表され、各Alkは同一であるか、若しくは異なるC1-4アルキルである、テトラアルコキシシラン、または
(ii)ナノサイズのシリカ粒子を含有する透析容器中の水可溶性溶液に生理活性物質としてのポリ(第四級アミン)抗菌性化合物または疎水性抗癌剤を共存させ、周囲温度以下の温度において水に対して透析する工程を含んでなる、生物活性物質が詰め込まれたシリカ含有レドックスナノ粒子の製造方法。
式(I)で表される共重合体は、代替的に、次の式で表すことができる。
(I−a)
式(I)で表される共重合体は、それら自体でナノサイズの粒子を形成できるが、これらの粒子を形成する際に、Si(O−Alk)4(ここで、各Alkは同一であるか、若しくは異なるC1-4アルキルであり、好ましくは、同一である。)のテトラアルコキシシランまたはナノサイズのシリカ(シリカゾル)を共存させることによる、コア中に存在し得る、シリカの含有量を制御、増大でき、特に、テトラアルコキシシランを用いると、その使用量に応じて増大するシリカ含有量の粒子を得ることができる。こうして、本発明によれば、コア領域にシリカを含有し、その周辺に式(I)の共重合体に由来する疎水性セグメント部が存在し、当該コアを取り巻くシェル部に親水性セグメント部のPEG鎖が存在する、ナノサイズのシリカ含有粒子を提供できる。かようなナノサイズのシリカ含有粒子は、それらに含まれるシリカを利用して、例えば、体内の汚染物質を吸着除去するのに使用できる点でも、有用である。
Aは−(CH2)j−で表され、jは0又は1〜17の整数であり、
Rは水素原子またはメチルであり、
フェニルは、水素原子の1〜5個の少なくとも1つがC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてもよい、
で表される、抗菌化合物を挙げることができる。他方、疎水性抗癌剤としては、BNS−22〔8−[(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)カルボニル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン〕、ソラフェニブ(sorafenib)、カンプトテシン、パクリタキセル、抗癌性白金錯体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン)等を挙げることができる。
PEG−b−PCMSは、次の合成スキーム1に従い合成した:
PEG−b−PMNT−Siは以下のスキーム2に従って合成した;
BMA−PEG−b−PDMAEMAは以下のスキーム3に従って合成された:
BDMA−PEG−b−PTMAEMAは以下のスキーム4にしたがって合成された:
製造例2で得られたPEG−b−PMNT−Si反応混合物を2.8g(活性成分480mg含有)、テトラエトキシシラン(TEOS)を333mgおよびDMF48mLを混合し、透析チューブ(分画分子量12KDa−14kDa)に入れ、2Lの水に対して透析した。12時間ごとに水を5回交換した。得られた溶液を高イオン強度水(NaCl=0.3M)および酸性水(pH=2.0)に調製し、24時間後に光散乱およびゼータ電位を測定した結果を図4に纏める。
製造例2で得られたPEG−b−PMNT−Si反応混合物を2.8g(活性成分480mg含有)、メタノールシリカゾル(日産化学製、10−15nm)を320mgおよびDMF48mLを混合し、透析チューブ(分画分子量1KDa−14kDa)に入れ、2Lの水に対して透析する。12時間ごとに水を5回交換した。得られた溶液を高イオン強度水(NaCl=0.3M)および酸性水(pH=2.0)に調製し、24時間後に光散乱およびゼータ電位を測定した結果を図6に纏める。図6から高イオン強度下での平均粒径および表面のゼータ電位は、それぞれ42.0nm、−0.17mVであり、pH=2.0下での平均粒径および表面のゼータ電位は、それぞれ36.2nm、15.2mVであり、高イオン強度下での凝集がなく、酸性下でアミノ基のプロトン化状態でも崩壊しない安定な粒子であることが確認される。
製造例2で得られたPEG−b−PMNT−Si反応混合物を2.8g(活性成分480mg含有)、DMF48mLを混合し、透析チューブ(分画分子量12KDa−14kDa)に入れ、)の水に対して透析する。12時間ごとに水を)5回交換した。得られた溶液を高イオン強度水(NaCl=0.3M)および酸性水(pH=2.0)に調製し、24時間後に光散乱およびゼータ電位を測定した結果を図7に纏める。図7から高イオン強度下での平均粒径および表面のゼータ電位は、73.1nm、1.26mVであり、酸性下の平均粒径および表面のゼータ電位は45.9nm、20.2mVであり、高イオン強度下での凝集がなく、酸性下でアミノ基のプロトン化状態でも崩壊しない安定な粒子であることが確認される。
DMF中に溶解したPEG−b−PMNT−Si(130.9mg)とTHFに溶解したBDMA−PEG−b−PTMAEMA(104mg)とTEOSを混合した後アンモニア水(0.7mL)を加えて撹拌し透析膜に入れて水に対して透析を行った。混合量は表1に従う。12時間後6時間後3時間後と2Lの水を3回交換し、動的散乱光によって平均粒子径を測定した。これにより30〜60nmのナノ粒子が形成されていることを確認した。シリカの混合量依存的に粒子径が変わることを確認した。これらの結果を表2に示す。
上記のように作製したCation siRNPをミューラーヒントン培養液と混合して段階希釈し、50μLごと分注し、そこに同培養液中の1×106 CFU/mLのStaphylococcus aureus(JCM2151)(国立研究開発法人 理化学研究所 バイオリソースセンター 微生物材料開発室から入手)を50μずつ96ウェルプレート中で混合した。20時間培養し最小増殖阻止濃度(MIC)を算出することによりその抗菌能を確認した。濃度はPEG―b―PMNT―Siポリマー換算による。その結果を表4に示す。
決定したMIC濃度での毒性を正常組織細胞であるBovine aortic endothelial cell(BAEC)を用いて評価した。
(1)ナノ粒子の製造例
ナノ粒子中にBNS−22を封入するために、DMF中に溶解したPEG−b−PMNT−Si(50mg)溶液中にBNS−22を10mg(ポリマー重量に対して20重量%)若しくは20mg(ポリマー重量に対して40重量%)加えて24時間撹拌した。次いで、24時間水に対して透析を行った。こうして得られたナノ粒子をsiRNPと略称する。
(1)にしたがって得られた各ナノ粒子含有溶液を酸性水(pH=2.5:胃の中の状態)に調製し、粒子の形状を経時的にDLS測定により評価した。結果を図11に示す。
siRNP+TEOSを0.5重量%の水溶液(pH=2.5およびpH=7.5)を室温下に静置し、遊離の薬物量を経時的に測定した。その結果を図12に示す。
上記(1)で得られるBNS−22含有siRNP(BNS−22@siRNP+TEOS:上記で一番薬物内包率の高かったもの)の0.75重量%の水溶液を8週齢のマウス(ICR mice)に経口摂取させた。動物から経時的に血液を採取し、薬物の血漿濃度を検出した。対照として、薬物0.5重量%のカルボキシメチルセルロース液(BNS−22(CMC0.5%))を同様に経口摂取させた。結果を図13に示す。
この試験は、作製したカチオン性シリカ含有レドックスナノ粒子(Cationic siRNP)を用いて、腹膜透析患者において腹腔内に菌が入り込む状況を想定しマウスを用いて抗菌能の評価を行った。
ICRマウスの腹腔内にバクテリアであるStaphylococcus aureus(JCM2151株)を1×108 CFU注射した。その後Cationic siRNPをPEG−b−PMNT−Si濃度に換算して250mg/Kg(マウス体重),125mg/Kg,61.25mg/Kg投与した。12時間後に腹腔内を生理食塩水で洗浄し、洗浄液をTSB−agar培地で培養しコロニー数を比較した。
8週齢のICR(Cr)マウスの腹腔内にS.aureus(JCM2151) 1×108 CFU(500μL)を注入。試験は、1群6匹で実施した。プロトコールの概要を図15に示し、試験の結果を図16に示す。
図16から、250mg/Kgの濃度で顕著に抗菌能を示しそれ以下の濃度においてもその傾向が見られたことがわかる。
腹腔内にCationic siRNPを投与したときの毒性を血中マーカー及び血中電解質濃度を測定することで評価した。すなわちICRマウス(9週齢、ICR(Cr);1群5匹)腹腔内にPEG−b−PMNT−Si濃度換算で250mg/Kg(マウス体重)(G.2群)、 62.5mg/Kg(G.3群)でCationic siRNPの投与を行った。なお、非処置対照を(G.1群)とした。24時間後に心臓より採血を行い、次いで遠心分離を行って血球細胞を除去した後、血清中のタンパクについてFUJIFILM乾式臨床化学分析装置富士ドライケム7000V(富士フィルム株式買会社製)を用いて測定した。結果を図17、18、19に示す。これらの図から、Cationic siRNPはマウス腹腔内において抗菌性を示す濃度において顕著な全身毒性が認められないものとみなせる。
はじめに、経口キナーゼ阻害剤であるソラフェニブ(sorafenib)は、進行性肝癌や腎癌の使用されてきた。最近、動物の肝線維症モデルにおいて抗線維症活性を示すことも知られている。しかし、水中での極めて低い溶解性や低いバイオアベイラビティーに起因して臨床環境下でのその使用は限定されていた。
種々のTEOS(SiO2の〜75%)含有DMFの1mL中にPEG−siPMNTの100mgを入れたバイアルにソラフェニブ10mgを加えた。次いで、NH320μLを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を透析膜チューブ(MWCO 3.5kDa)に移し、蒸留水に対し透析した。透析中、透析液を数度交換した。
肝線維症の病原において重要な役割を担う肝星細胞(hepatic stella cell)の不死化細胞株:TWNT−1(CVCL J364)を用いソラフェニブおよびsorafenib@siRNPについて抗線維症活性を評価した。増殖アッセイ(MMT kit)を用い、種々の濃度のソラフェニブおよびsorafenib@siRNPを96−ウエルプレート(5000細胞/well)に加え、2日間インキュベートした。このアッセイでは、sorafenib@siRNPはリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)に溶解できたが、遊離のソラフェニブはジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解する必要があったことに注意する必要がある。評価の結果を図20に示す。左図はTWNT−1に対する評価結果であり、右図は正常な内皮細胞(BAEC)に対する評価結果である。
Claims (10)
- 下記式(I)で表される共重合体。
式中、
Aは、非置換または置換C1−C12アルコキシを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式R'R"CH−基を表し、ここで、R'およびR"は独立してC1−C4アルコキシまたはR'とR"は一緒になって−OCH2CH2O−、−O(CH2)3O−もしくは−O(CH2)4O−を表す。
L1は、式
で表される基から選ばれるか、または
単結合、−(CH2)bS−、−CO(CH2)bS−、−(CH2)bNH−、−(CH2)bCO−、−CO−、−OCOO−、−CONH−からなる群より選ばれてもよい。
Xは、個々に次の(a)、(b)および(c)に記載される基を含んでなり:
(a)L2−R1で表され、L2は−(CH2)a−NH−(CH2)a−または−(CH2)a−O−(CH2)a−であり、R1は、式
のいずれかである。
(b)L3−R2で表され、L3はL2と同義であり、R2は式:−(CH2)k−Si(O−Alk)3で表され、各Alkは同一であるか、若しくは異なるC1-4アルキルである。
(c)R3で表され、R3はクロロ、ブロモまたはヒドロキシルである。
且つ、(a)と(b)と(c)を有するポリマー主鎖中の単位(unit)はランダムに存在し、(a)を有する単位は2〜99の範囲内にあり、(b)を有する単位は1〜98の範囲内にあり、(c)を有する単位は存在しないか、若しくは1〜20の範囲内にあり、ただし、これらの単位の総数はnとなる。
ZはH、SHまたはS(C=S)−Phであり、Phは1または2個のメチルまたはメトキシで置換されていてもよいフェニルを表す。
各aは、独立して0又は1〜5の整数であり、
bは1〜5の整数であり、
kは1〜18の整数であり、
mは2〜10,000の整数を表し、
nは3〜100の整数を表す。 - L1がパラキシリレン,メタキシリレンまたは−CH2CH2S−であり、L2が−NH−または−O−であり、Alkが同一である、請求項1の共重合体。
- 請求項1の式(I)で表される共重合体とポリ(第四級アミン)抗菌活性化合物とを含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項1の式(I)で表される共重合体と疎水性抗癌剤とを含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項5の組成物であって、疎水性抗癌剤がBNS−22〔8−[(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)カルボニル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン〕、ソラフェニブ(sorafenib)、カンプトテシン、パクリタキセルおよび抗癌性白金錯体からなる群より選ばれる、組成物。
- 請求項3〜6のいずれか1の組成物であって、水性媒体中でナノサイズのミセル粒子を形成する、組成物。
- 生物活性物質が封入または内包された製薬学的シリカ含有レドックスナノ粒子であって、該シリカ含有ナノ粒子は、ナノサイズのシリカ粒子に請求項1で定義した式(I)で表される共重合体の−L3−(CH2)k−Si(O−Alk)3を介して固定されており、かつ、該シリカ粒子に生理活性物質が結合または吸着されている構造を有する、シリカ含有レドックスナノ粒子。
- 請求項1の共重合体単独または当該共重合体と
(i)Si(O−Alk)4で表され、各Alkは同一であるか、若しくは異なるC1-4アルキルである、テトラアルコキシシラン、または
(ii)ナノサイズのシリカ粒子を含有する透析容器中の水可溶性溶液に生理活性物質としてのポリ(第四級アミン)抗菌性化合物または疎水性抗癌剤を共存させ、周囲温度以下の温度において水に対して透析する工程を含んでなる、生物活性物質が封入または内包されたシリカ含有レドックスナノ粒子の製造方法。
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