JPWO2018021368A1 - 細胞培養モジュール - Google Patents
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Abstract
Description
ポリイミド多孔質膜は、本出願前よりフィルター、低誘電率フィルム、燃料電池用電解質膜など、特に電池関係を中心とする用途のために利用されてきた。特許文献2〜4は、特に、気体などの物質透過性に優れ、空孔率の高い、両表面の平滑性が優れ、相対的に強度が高く、高空孔率にもかかわらず、膜厚み方向への圧縮応力に対する耐力に優れるマクロボイドを多数有するポリイミド多孔質膜を記載している。これらはいずれも、アミック酸を経由して作成されたポリイミド多孔質膜である。
[1] 細胞の培養方法であって、
(1)懸濁された細胞を含む第1培地に、細胞培養モジュールを適用する工程、
(2)細胞培養可能な温度に維持し、前記細胞培養モジュールへ前記細胞を吸着させる工程、及び、
(3)前記細胞を吸着させた前記細胞培養モジュールを、培養容器にて、第2培地にて培養する工程、
を含み、
ここで、前記細胞培養モジュールが、
ポリマー多孔質膜と、
2以上の培地流出入口を有し、前記ポリマー多孔質膜が収容されたケーシングと、を備えた細胞培養モジュールであって、
ここで、前記ポリマー多孔質膜が、複数の孔を有する表面層A及び表面層Bと、前記表面層A及び表面層Bの間に挟まれたマクロボイド層とを有する三層構造のポリマー多孔質膜であって、ここで前記表面層Aに存在する孔の平均孔径は、前記表面層Bに存在する孔の平均孔径よりも小さく、前記マクロボイド層は、前記表面層A及びBに結合した隔壁と、当該隔壁並びに前記表面層A及びBに囲まれた複数のマクロボイドとを有し、前記表面層A及びBにおける孔が前記マクロボイドに連通し、
ここで、前記ケーシング内に
(i)2以上の独立した前記ポリマー多孔質膜が、集約されて、
(ii)前記ポリマー多孔質膜が、折り畳まれて、
(iii)前記ポリマー多孔質膜が、ロール状に巻き込まれて、及び/又は、
(iv)前記ポリマー多孔質膜が、縄状に結ばれて、
収容されていて、
ここで、前記第2培地が、界面活性剤を含まない、方法。
[2] 前記培地流出入口の径が、前記細胞の径よりも大きく、かつ、前記ポリマー多孔質膜が流出する径よりも小さい、[1]に記載の方法。
[3] 前記ケーシングが、メッシュ状の構造を有する、[1]又は[2]に記載の方法。
[4] 前記ケーシングが、非可撓性素材からなる、[1]〜[3]のいずれか1項に記載の方法。
[5] 前記工程(2)が、静置、振盪及び/又は攪拌しながら、前記ポリマー多孔質膜へ前記細胞を吸着させる工程である、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の方法。
[6] 前記工程(3)における培養において、前記細胞培養培地が、前記培養容器内へ連続的又は間歇的に供給される系で行われる、[1]〜[5]のいずれか1項に記載の方法。
[7] 前記工程(3)における培養において、前記ポリマー多孔質膜の一部分が、細胞培養培地の液相と接触しない培養である、[1]〜[6]のいずれか1項に記載の方法。
[8] 前記工程(3)における培養において、前記培養容器が、可撓性バッグ型培養容器である、[1]〜[7]のいずれか1項に記載の方法。
[9] 前記工程(3)における培養において、前記培養容器が、攪拌培養型容器である、[1]〜[7]のいずれか1項に記載の方法。
[10] 前記ポリマー多孔質膜が、平均孔径0.01〜100μmの複数の細孔を有する、[1]〜[9]のいずれか1項に記載の方法。
[11] 前記表面層Aの平均孔径が、0.01〜50μmである、[1]〜[10]のいずれか1項に記載の方法。
[12] 前記表面層Bの平均孔径が、20〜100μmである、[1]〜[11]のいずれか1項に記載の方法。
[13] 前記ポリマー多孔質膜の総膜厚が、5〜500μmである、[1]〜[12]のいずれか1項に記載の方法。
[14] 前記ポリマー多孔質膜が、ポリイミド多孔質膜である、[1]〜[13]のいずれか1項に記載の方法。
[15] 前記ポリイミド多孔質膜が、テトラカルボン酸二無水物とジアミンとから得られるポリイミドを含む、ポリイミド多孔質膜である、[14]に記載の方法。
[16] 前記ポリイミド多孔質膜が、テトラカルボン酸二無水物とジアミンとから得られるポリアミック酸溶液と着色前駆体とを含むポリアミック酸溶液組成物を成形した後、250℃以上で熱処理することにより得られる着色したポリイミド多孔質膜である、[14]又は[15]に記載の方法。
[17] 前記ポリマー多孔質膜が、ポリエーテルスルホン(PES)多孔質膜である、[1]〜[13]のいずれか1項に記載の方法。
[18] 前記細胞が、接着細胞である、[1]〜[17]のいずれか1項に記載の方法。
[19] 前記細胞が、CHO細胞、Vero細胞、及びMDCK細胞、線維芽細胞からなる群より選択される、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の方法。
(1)懸濁された細胞を含む培地に、ポリマー多孔質膜を適用する工程、
(2)細胞培養可能な温度に維持し、前記ポリマー多孔質膜へ前記細胞を吸着させる工程、
を含み、
ここで、前記ポリマー多孔質膜が、複数の孔を有する表面層A及び表面層Bと、前記表面層A及び表面層Bの間に挟まれたマクロボイド層とを有する三層構造のポリマー多孔質膜であって、ここで前記表面層Aに存在する孔の平均孔径は、前記表面層Bに存在する孔の平均孔径よりも小さく、前記マクロボイド層は、前記表面層A及びBに結合した隔壁と、当該隔壁並びに前記表面層A及びBに囲まれた複数のマクロボイドとを有する、方法。
(1)懸濁された細胞を含む第1培地に、ポリマー多孔質膜を適用する工程、
(2)細胞培養可能な温度に維持し、前記ポリマー多孔質膜へ前記細胞を吸着させる工程、及び、
(3)前記細胞を吸着させた前記ポリマー多孔質膜を培養容器中の第2培地に浮遊させて、前記ポリマー多孔質膜を継続的に形態変化させて培養する工程、
を含み、
ここで、前記ポリマー多孔質膜が、複数の孔を有する表面層A及び表面層Bと、前記表面層A及び表面層Bの間に挟まれたマクロボイド層とを有する三層構造のポリマー多孔質膜であって、ここで前記表面層Aに存在する孔の平均孔径は、前記表面層Bに存在する孔の平均孔径よりも小さく、前記マクロボイド層は、前記表面層A及びBに結合した隔壁と、当該隔壁並びに前記表面層A及びBに囲まれた複数のマクロボイドとを有し、前記表面層A及びBにおける孔が前記マクロボイドに連通し、
ここで、前記第2培地が、界面活性剤を含まない、方法。
2以上の培地流出入口を有し、前記ポリマー多孔質膜が収容されたケーシングと
を備えた細胞培養モジュールであって、
ここで、前記ポリマー多孔質膜が、複数の孔を有する表面層A及び表面層Bと、前記表面層A及び表面層Bの間に挟まれたマクロボイド層とを有する三層構造のポリマー多孔質膜であって、ここで前記表面層Aに存在する孔の平均孔径は、前記表面層Bに存在する孔の平均孔径よりも小さく、前記マクロボイド層は、前記表面層A及びBに結合した隔壁と、当該隔壁並びに前記表面層A及びBに囲まれた複数のマクロボイドとを有し、前記表面層A及びBにおける孔が前記マクロボイドに連通し、
ここで、前記ケーシング内に
(i)2以上の独立した前記ポリマー多孔質膜が、集約されて、
(ii)前記ポリマー多孔質膜が、折り畳まれて、
(iii)前記ポリマー多孔質膜が、ロール状に巻き込まれて、及び/又は、
(iv)前記ポリマー多孔質膜が、縄状に結ばれて、
収容されている、細胞培養モジュール。
[23] 前記培地流出入口の径が、前記細胞の径よりも大きく、かつ、前記ポリマー多孔質膜が流出する径よりも小さい、[22]に記載の細胞培養モジュール。
[24] 前記ケーシングが、メッシュ状の構造を有する、[22]又は[23]に記載の細胞培養モジュール。
[25] 前記ケーシングが、非可撓性素材からなる、[22]〜[24]のいずれか1項に記載の細胞培養モジュール。
[26] 前記ポリマー多孔質膜が、平均孔径0.01〜100μmの複数の細孔を有する、[22]〜[25]のいずれか1項に記載の細胞培養モジュール。
[27] 前記表面層Aの平均孔径が、0.01〜50μmである、[22]〜[26]のいずれか1項に記載の細胞培養モジュール。
[28] 前記表面層Bの平均孔径が、20〜100μmである、[22]〜[27]のいずれか1項に記載の細胞培養モジュール。
[29] 前記ポリマー多孔質膜の総膜厚が、5〜500μmである、[22]〜[28]のいずれか1項に記載の細胞培養モジュール。
[30] 前記ポリマー多孔質膜が、ポリイミド多孔質膜である、[22]〜[29]のいずれか1項に記載の細胞培養モジュール。
[31] 前記ポリイミド多孔質膜が、テトラカルボン酸二無水物とジアミンとから得られるポリイミドを含む、ポリイミド多孔質膜である、[30]に記載の細胞培養モジュール。
[32] 前記ポリイミド多孔質膜が、テトラカルボン酸二無水物とジアミンとから得られるポリアミック酸溶液と着色前駆体とを含むポリアミック酸溶液組成物を成形した後、250℃以上で熱処理することにより得られる着色したポリイミド多孔質膜である、[30]又は[31]に記載の細胞培養モジュール。
[33] 前記ポリマー多孔質膜が、ポリエーテルスルホン(PES)多孔質膜である、[22]〜[29]のいずれか1項に記載の細胞培養モジュール。
ポリマー多孔質膜と、
2以上の培地流出入口を有し、前記ポリマー多孔質膜が収容されたケーシングと
を備えた細胞培養モジュールであって、
ここで、前記ポリマー多孔質膜が、複数の孔を有する表面層A及び表面層Bと、前記表面層A及び表面層Bの間に挟まれたマクロボイド層とを有する三層構造のポリマー多孔質膜であって、ここで前記表面層Aに存在する孔の平均孔径は、前記表面層Bに存在する孔の平均孔径よりも小さく、前記マクロボイド層は、前記表面層A及びBに結合した隔壁と、当該隔壁並びに前記表面層A及びBに囲まれた複数のマクロボイドとを有し、前記表面層A及びBにおける孔が前記マクロボイドに連通し、
ここで、前記ケーシング内に
(i)2以上の独立した前記ポリマー多孔質膜が、集約されて、
(ii)前記ポリマー多孔質膜が、折り畳まれて、
(iii)前記ポリマー多孔質膜が、ロール状に巻き込まれて、及び/又は、
(iv)前記ポリマー多孔質膜が、縄状に結ばれて、
収容されている、細胞培養モジュールに関する。該細胞培養モジュールを、以下で、「本発明の細胞培養モジュール」とも呼ぶ。なお、本明細書において、「細胞培養モジュール」との記載は、単に「モジュール」と記載することができ、相互に変更しても同一のことを意味する。
(i)2以上の独立した前記ポリマー多孔質膜が、集約されて、
(ii)前記ポリマー多孔質膜が、折り畳まれて、
(iii)前記ポリマー多孔質膜が、ロール状に巻き込まれて、及び/又は、
(iv)前記ポリマー多孔質膜が、縄状に結ばれて、
収容されている。
本明細書において、「細胞培養装置」とは、一般に、細胞培養システム、バイオリアクター、又はリアクターと同義に扱われる用語であって、相互に入れ替えても同一の意味を有する。本発明の細胞培養モジュールは、以下に例示する細胞培養装置に適用することができる。また、以下に例示する装置以外の市販の装置においても適用可能である。
本発明の細胞培養モジュールは、図9及び図24に示す、サイフォン式培養装置において適用可能である。サイフォン式培養装置とは、ポリマー多孔質膜と、前記ポリマー多孔質膜が収容された細胞培養部と、前記細胞培養部を内部に格納した液溜め部と、前記液溜め部の上部に配置された培地供給手段と、前記液溜め部の底部で連通された逆U字管と、前記逆U字管の他端の下部に設置された培地回収手段と、前記培地回収手段に配置された培地排出手段とを備え、ここで、前記ポリマー多孔質膜が、複数の孔を有する表面層A及び表面層Bと、前記表面層A及び表面層Bの間に挟まれたマクロボイド層とを有する三層構造のポリマー多孔質膜であって、ここで前記表面層Aに存在する孔の平均孔径は、前記表面層Bに存在する孔の平均孔径よりも小さく、前記マクロボイド層は、前記表面層A及びBに結合した隔壁と、当該隔壁並びに前記表面層A及びBに囲まれた複数のマクロボイドとを有し、前記表面層A及びBにおける孔が前記マクロボイドに連通し、ここで、前記培地供給手段から前記液溜め部に供給された培地の液面が前記逆U字管の頂上部に達したとき、サイフォンの原理により培地が前記培地回収手段に間歇的に吐出されることを特徴とする、細胞培養装置である。当該装置において、ポリマー多孔質膜を細胞培養モジュールに置き換えて使用することが可能である。
本発明の細胞培養モジュールは、図10、図11及び図21に示す、筒型気相培養装置において適用可能である。一実施形態において、筒型気相培養装置とは、ポリマー多孔質膜と、前記ポリマー多孔質膜が収容された細胞培養部と、前記細胞培養部の上部に配置された培地供給手段と、前記細胞培養部の下部に配置された培地回収手段と、を備え、ここで、前記ポリマー多孔質膜が、複数の孔を有する表面層A及び表面層Bと、前記表面層A及び表面層Bの間に挟まれたマクロボイド層とを有する三層構造のポリマー多孔質膜であって、ここで前記表面層Aに存在する孔の平均孔径は、前記表面層Bに存在する孔の平均孔径よりも小さく、前記マクロボイド層は、前記表面層A及びBに結合した隔壁と、当該隔壁並びに前記表面層A及びBに囲まれた複数のマクロボイドとを有し、ここで、前記細胞培養部が、1以上の培地排出口を有する底部と、前記底部に略垂直に配置された側部とを備えた、細胞培養装置である。また、一実施形態において、筒型気相培養装置とは、ポリマー多孔質膜と、前記ポリマー多孔質膜が収容された細胞培養部と、前記細胞培養部の上部に配置された培地供給手段と、前記細胞培養部の下部に配置された培地回収手段と、を備え、ここで、複数の孔を有する表面層A及び表面層Bと、前記表面層A及び表面層Bの間に挟まれたマクロボイド層とを有する三層構造のポリマー多孔質膜であって、ここで前記表面層Aに存在する孔の平均孔径は、前記表面層Bに存在する孔の平均孔径よりも小さく、前記マクロボイド層は、前記表面層A及びBに結合した隔壁と、当該隔壁並びに前記表面層A及びBに囲まれた複数のマクロボイドとを有し、前記表面層A及びBにおける孔が前記マクロボイドに連通し、ここで、前記培地回収手段が、前記細胞培養部を収容する外筒の一部である、細胞培養装置である。当該装置において、ポリマー多孔質膜を細胞培養モジュールに置き換えて使用することが可能である。
本発明の細胞培養モジュールは、図12に示す、ミスト及びシャワー型培養装置において適用可能である。ミスト及びシャワー型培養装置とは、
ポリマー多孔質膜と、前記ポリマー多孔質膜が載置されたポリマー多孔質膜載置部と、前記ポリマー多孔質膜載置部が収容された筐体と、前記筐体の内部に配置された液滴化培地供給部と、前記液滴化培地供給部と連通した培地供給ラインと、前記培地供給ラインに連通した培地貯留部と、前記培地供給ラインの一部に設けられたポンプと、
を備え、
ここで、前記ポリマー多孔質膜が、複数の孔を有する表面層A及び表面層Bと、前記表面層A及び表面層Bの間に挟まれたマクロボイド層とを有する三層構造のポリマー多孔質膜であって、ここで前記表面層Aに存在する孔の平均孔径は、前記表面層Bに存在する孔の平均孔径よりも小さく、前記マクロボイド層は、前記表面層A及びBに結合した隔壁と、当該隔壁並びに前記表面層A及びBに囲まれた複数のマクロボイドとを有し、前記表面層A及びBにおける孔が前記マクロボイドに連通し、
ここで、前記ポリマー多孔質膜載置部が、スリット状又はメッシュ状の複数の培地排出口を備えた、細胞培養装置である。当該装置において、ポリマー多孔質膜を細胞培養モジュールに置き換えて使用することが可能である。
本発明の細胞培養モジュールは、図13、14及び図20に示す、回転培養装置において適用可能である。気相露出型回転培養装置とは、
ポリマー多孔質膜と、前記ポリマー多孔質膜を有する細胞培養部と、前記細胞培養部を貫通した軸と、前記軸を回転するための回転モータと、前記細胞培養部の少なくとも一部を浸漬する培地槽と、を備え、
ここで、前記ポリマー多孔質膜が、複数の孔を有する表面層A及び表面層Bと、前記表面層A及び表面層Bの間に挟まれたマクロボイド層とを有する三層構造のポリマー多孔質膜であって、ここで前記表面層Aに存在する孔の平均孔径は、前記表面層Bに存在する孔の平均孔径よりも小さく、前記マクロボイド層は、前記表面層A及びBに結合した隔壁と、当該隔壁並びに前記表面層A及びBに囲まれた複数のマクロボイドとを有し、前記表面層A及びBにおける孔が前記マクロボイドに連通し、
前記軸を中心として前記細胞培養部が回転し、前記ポリマー多孔質膜に担持された細胞が気相及び液相において交互に培養されることを特徴とする、細胞培養装置である。当該装置において、ポリマー多孔質膜を細胞培養モジュールに置き換えて使用することが可能である。
本発明で使用されるポリマー多孔質膜中の表面層A(以下で、「A面」又は「メッシュ面」とも呼ぶ)に存在する孔の平均孔径は、特に限定されないが、例えば、0.01μm以上200μm未満、0.01〜150μm、0.01〜100μm、0.01〜50μm、0.01μm〜40μm、0.01μm〜30μm、0.01μm〜20μm、又は0.01μm〜15μmであり、好ましくは、0.01μm〜15μmである。
ポリイミドとは、繰り返し単位にイミド結合を含む高分子の総称であり、通常は、芳香族化合物が直接イミド結合で連結された芳香族ポリイミドを意味する。芳香族ポリイミドは芳香族と芳香族とがイミド結合を介して共役構造を持つため、剛直で強固な分子構造を持ち、かつ、イミド結合が強い分子間力を持つために非常に高いレベルの熱的、機械的、化学的性質を有する。
1)1,4−ジアミノベンゼン(パラフェニレンジアミン)、1,3−ジアミノベンゼン、2,4−ジアミノトルエン、2,6−ジアミノトルエンなどのベンゼン核1つのべンゼンジアミン;
2)4,4’−ジアミノジフェニルエーテル、3,4’−ジアミノジフェニルエーテルなどのジアミノジフェニルエーテル、4,4’−ジアミノジフェニルメタン、3,3’−ジメチル−4,4’−ジアミノビフェニル、2,2’−ジメチル−4,4’−ジアミノビフェニル、2,2’−ビス(トリフルオロメチル)−4,4’−ジアミノビフェニル、3,3’−ジメチル−4,4’−ジアミノジフェニルメタン、3,3’−ジカルボキシ−4,4’−ジアミノジフェニルメタン、3,3’,5,5’−テトラメチル−4,4’−ジアミノジフェニルメタン、ビス(4−アミノフェニル)スルフィド、4,4’−ジアミノベンズアニリド、3,3’−ジクロロベンジジン、3,3’−ジメチルベンジジン、2,2’−ジメチルベンジジン、3,3’−ジメトキシベンジジン、2,2’−ジメトキシベンジジン、3,3’−ジアミノジフェニルエーテル、3,4’−ジアミノジフェニルエーテル、4,4’−ジアミノジフェニルエーテル、3,3’−ジアミノジフェニルスルフィド、3,4’−ジアミノジフェニルスルフィド、4,4’−ジアミノジフェニルスルフィド、3,3’−ジアミノジフェニルスルホン、3,4’−ジアミノジフェニルスルホン、4,4’−ジアミノジフェニルスルホン、3,3’−ジアミノベンゾフェノン、3,3’−ジアミノ−4,4’−ジクロロベンゾフェノン、3,3’−ジアミノ−4,4’−ジメトキシベンゾフェノン、3,3’−ジアミノジフェニルメタン、3,4’−ジアミノジフェニルメタン、4,4’−ジアミノジフェニルメタン、2,2−ビス(3−アミノフェニル)プロパン、2,2−ビス(4−アミノフェニル)プロパン、2,2−ビス(3−アミノフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン、2,2−ビス(4−アミノフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン、3,3’−ジアミノジフェニルスルホキシド、3,4’−ジアミノジフェニルスルホキシド、4,4’−ジアミノジフェニルスルホキシドなどのベンゼン核2つのジアミン;
3)1,3−ビス(3−アミノフェニル)ベンゼン、1,3−ビス(4−アミノフェニル)ベンゼン、1,4−ビス(3−アミノフェニル)ベンゼン、1,4−ビス(4−アミノフェニル)ベンゼン、1,3−ビス(4−アミノフェノキシ)ベンゼン、1,4−ビス(3−アミノフェノキシ)ベンゼン、1,4−ビス(4−アミノフェノキシ)ベンゼン、1,3−ビス(3−アミノフェノキシ)−4−トリフルオロメチルベンゼン、3,3’−ジアミノ−4−(4−フェニル)フェノキシベンゾフェノン、3,3’−ジアミノ−4,4’−ジ(4−フェニルフェノキシ)ベンゾフェノン、1,3−ビス(3−アミノフェニルスルフィド)ベンゼン、1,3−ビス(4−アミノフェニルスルフィド)ベンゼン、1,4−ビス(4−アミノフェニルスルフィド)ベンゼン、1,3−ビス(3−アミノフェニルスルホン)ベンゼン、1,3−ビス(4−アミノフェニルスルホン)ベンゼン、1,4−ビス(4−アミノフェニルスルホン)ベンゼン、1,3−ビス〔2−(4−アミノフェニル)イソプロピル〕ベンゼン、1,4−ビス〔2−(3−アミノフェニル)イソプロピル〕ベンゼン、1,4−ビス〔2−(4−アミノフェニル)イソプロピル〕ベンゼンなどのベンゼン核3つのジアミン;
4)3,3’−ビス(3−アミノフェノキシ)ビフェニル、3,3’−ビス(4−アミノフェノキシ)ビフェニル、4,4’−ビス(3−アミノフェノキシ)ビフェニル、4,4’−ビス(4−アミノフェノキシ)ビフェニル、ビス〔3−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕エーテル、ビス〔3−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕エーテル、ビス〔4−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕エーテル、ビス〔4−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕エーテル、ビス〔3−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕ケトン、ビス〔3−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕ケトン、ビス〔4−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕ケトン、ビス〔4−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕ケトン、ビス〔3−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕スルフィド、ビス〔3−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕スルフィド、ビス〔4−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕スルフィド、ビス〔4−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕スルフィド、ビス〔3−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕スルホン、ビス〔3−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕スルホン、ビス〔4−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕スルホン、ビス〔4−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕スルホン、ビス〔3−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕メタン、ビス〔3−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕メタン、ビス〔4−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕メタン、ビス〔4−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕メタン、2,2−ビス〔3−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕プロパン、2,2−ビス〔3−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕プロパン、2,2−ビス〔4−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕プロパン、2,2−ビス〔4−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕プロパン、2,2−ビス〔3−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン、2,2−ビス〔3−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン、2,2−ビス〔4−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン、2,2−ビス〔4−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパンなどのベンゼン核4つのジアミン。
(i)ビフェニルテトラカルボン酸単位及びピロメリット酸単位からなる群から選ばれる少なくとも一種のテトラカルボン酸単位と、芳香族ジアミン単位とからなる芳香族ポリイミド、
(ii)テトラカルボン酸単位と、ベンゼンジアミン単位、ジアミノジフェニルエーテル単位及びビス(アミノフェノキシ)フェニル単位からなる群から選ばれる少なくとも一種の芳香族ジアミン単位とからなる芳香族ポリイミド、
及び/又は、
(iii)ビフェニルテトラカルボン酸単位及びピロメリット酸単位からなる群から選ばれる少なくとも一種のテトラカルボン酸単位と、ベンゼンジアミン単位、ジアミノジフェニルエーテル単位及びビス(アミノフェノキシ)フェニル単位からなる群から選ばれる少なくとも一種の芳香族ジアミン単位とからなる芳香族ポリイミド。
本発明で使用され得るPES多孔質膜は、ポリエーテルスルホンを含み、典型的には実質的にポリエーテルスルホンからなる。ポリエーテルスルホンは当業者に公知の方法で合成されたものであってよく、例えば、二価フェノール、アルカリ金属化合物及びジハロゲノジフェニル化合物を有機極性溶媒中で重縮合反応させる方法、二価フェノールのアルカリ金属二塩を予め合成しジハロゲノジフェニル化合物と有機極性溶媒中で重縮合反応させる方法等によって製造できる。
対数粘度0.5〜1.0のポリエーテルスルホンの0.3質量%〜60質量%と有機極性溶媒40質量%〜99.7質量%とを含むポリエーテルスルホン溶液を、フィルム状に流延し、ポリエーテルスルホンの貧溶媒又は非溶媒を必須成分とする凝固溶媒に浸漬又は接触させて、空孔を有する凝固膜を作製する工程、及び
前記工程で得られた空孔を有する凝固膜を熱処理して前記空孔を粗大化させて、PES多孔質膜を得る工程
を含み、前記熱処理は、前記空孔を有する凝固膜を、前記ポリエーテルスルホンのガラス転移温度以上、若しくは240℃以上まで昇温させることを含む、方法で製造されてもよい。
前記マクロボイド層は、前記表面層A及びBに結合した隔壁と、当該隔壁並びに前記表面層A及びBに囲まれた、膜平面方向の平均孔径が10μm〜500μmである複数のマクロボイドとを有し、
前記マクロボイド層の隔壁は、厚さが0.1μm〜50μmであり、
前記表面層A及びBはそれぞれ、厚さが0.1μm〜50μmであり、
前記表面層A及びBのうち、一方が平均孔径5μm超200μm以下の複数の細孔を有し、かつ他方が平均孔径0.01μm以上200μm未満の複数の細孔を有し、
表面層A及び表面層Bの、一方の表面開口率が15%以上であり、他方の表面層の表面開口率が10%以上であり、
前記表面層A及び前記表面層Bの前記細孔が前記マクロボイドに連通しており、
前記PES多孔質膜は、総膜厚が5μm〜500μmであり、かつ空孔率が50%〜95%である、
PES多孔質膜である。
(1)懸濁された細胞を含む第1培地に、細胞培養モジュールに適用する工程、
(2)細胞培養可能な温度に維持し、前記細胞培養モジュールへ前記細胞を吸着させる工程、及び、
(3)前記細胞を吸着させた前記細胞培養モジュールを、培養容器中で、第2培地にて培養する工程、
を含み、
ここで、細胞培養モジュールが、
ポリマー多孔質膜と、
2以上の培地流出入口を有し、前記ポリマー多孔質膜が収容されたケーシングと、を備えた細胞培養モジュールであって、
ここで、前記ポリマー多孔質膜が、複数の孔を有する表面層A及び表面層Bと、前記表面層A及び表面層Bの間に挟まれたマクロボイド層とを有する三層構造のポリマー多孔質膜であって、ここで前記表面層Aに存在する孔の平均孔径は、前記表面層Bに存在する孔の平均孔径よりも小さく、前記マクロボイド層は、前記表面層A及びBに結合した隔壁と、当該隔壁並びに前記表面層A及びBに囲まれた複数のマクロボイドとを有し、
ここで、前記ケーシング内に
(i)2以上の独立した前記ポリマー多孔質膜が、集約されて、
(ii)前記ポリマー多孔質膜が、折り畳まれて、
(iii)前記ポリマー多孔質膜が、ロール状に巻き込まれて、及び/又は、
(iv)前記ポリマー多孔質膜が、縄状に結ばれて、
収容されていて、
ここで、前記第2培地が、界面活性剤を含まない、細胞の培養方法に関する。本発明の細胞の培養方法を、以下で、「本発明の細胞の培養方法」とも呼ぶ。
(1)懸濁された細胞を含む第1培地に、ポリマー多孔質膜を適用する工程、
(2)細胞培養可能な温度に維持し、前記ポリマー多孔質膜へ前記細胞を吸着させる工程、
を含み、
ここで、前記ポリマー多孔質膜が、複数の孔を有する表面層A及び表面層Bと、前記表面層A及び表面層Bの間に挟まれたマクロボイド層とを有する三層構造のポリマー多孔質膜であって、ここで前記表面層Aに存在する孔の平均孔径は、前記表面層Bに存在する孔の平均孔径よりも小さく、前記マクロボイド層は、前記表面層A及びBに結合した隔壁と、当該隔壁並びに前記表面層A及びBに囲まれた複数のマクロボイドとを有する、懸濁された細胞の除去方法に関する。本発明の細胞の除去方法を、以下で、「本発明の細胞の除去方法」とも呼ぶ。
(1)懸濁された細胞を含む第1培地に、ポリマー多孔質膜を適用する工程、
(2)細胞培養可能な温度に維持し、前記ポリマー多孔質膜へ前記細胞を吸着させる工程、及び、
(3)前記細胞を吸着させた前記ポリマー多孔質膜を培養容器中の第2培地に浮遊させて、前記ポリマー多孔質膜を継続的に形態変化させて培養する工程、
を含み、
ここで、前記ポリマー多孔質膜が、複数の孔を有する表面層A及び表面層Bと、前記表面層A及び表面層Bの間に挟まれたマクロボイド層とを有する三層構造のポリマー多孔質膜であって、ここで前記表面層Aに存在する孔の平均孔径は、前記表面層Bに存在する孔の平均孔径よりも小さく、前記マクロボイド層は、前記表面層A及びBに結合した隔壁と、当該隔壁並びに前記表面層A及びBに囲まれた複数のマクロボイドとを有し、前記表面層A及びBにおける孔が前記マクロボイドに連通し、ここで、前記第2培地が、界面活性剤を含まない、懸濁された細胞を死滅させる方法に関する。本発明の細胞を死滅させる方法を、以下で、「本発明の細胞の死滅方法」とも呼ぶ。
バッグ型モジュールリアクターを用いた細胞培養
サイフォン式培養装置によるポリイミド多孔質膜を用いた細胞培養法
サイフォン式培養装置によるポリイミド多孔質膜を用いた細胞培養法
筒型気相培養装置によるポリイミド多孔質膜を用いた細胞培養法
筒型気相培養装置によるポリイミド多孔質膜を用いた細胞培養法
ミスト及びシャワー型培養装置によるポリイミド多孔質膜を用いた細胞培養法
ミスト及びシャワー型培養装置によるポリイミド多孔質膜を用いた細胞培養法
気相露出型回転培養装置
気相露出型回転培養装置
様々なモジュールによるCHO−DP12細胞のバッグ培養
培地交換型新規培養法
ヒト間葉系幹細胞のポリイミド多孔質膜を含むモジュールを用いた細胞培養法
ポリイミド多孔質膜を含むモジュールとWAVE型バイオリアクターを用いた物質産生法
<ステンレス綱製ケーシングを有するモジュール化ポリマー多孔質膜(以下、「メタルモジュール」という)及びステンレス綱製細胞培養部(以下、「メタルドラム」という)の作製>
ポリイミド多孔質膜の有する耐熱性を最大限に活用し、簡単な全体乾熱滅菌で滅菌作業を完了すべく、ステンレス鋼メッシュ製のケーシング、中敷、及びポリイミド多孔質膜で構成されるメタルモジュールを作製した(図20(A)を参照)。具体的には、1cm×1cmのポリイミド多孔質膜及びポリイミド多孔質膜と同面積のステンレス鋼メッシュ(「中敷」という。図示しない)を積層したもの(ポリイミド多孔質3枚、中敷1枚、ポリイミド多孔質4枚、中敷1枚、ポリイミド多孔質3枚、の順番で積層)を、ステンレスメッシュ製のケーシングで封止して、メタルモジュールを作製した(図20(A))。作業は、開放空間下で非滅菌的に実施した。このメタルモジュールを運用するためのメタルドラムも、同様にステンレス綱メッシュにて作製し(図20(B))、内部にメタルモジュール20個を入れた状態で、非滅菌的に組み立てた。その後、メタルモジュールを含むメタルドラムをアルミホイルで包み、摂氏190度にて80分間乾熱滅菌し、放冷した。
抗ヒトIL−8抗体産生CHO−DP12細胞(ATCC CRL−12445)を馴化・浮遊化した細胞を、培地(BalanCD(商標) CHO GROWTH A)を用いて浮遊培養し、1mlあたりの生細胞数が、1.1×106になるまで培養を継続した。図20(C)に示す様にメタルモジュールを含むメタルドラムを滅菌的に据え付け、クリーン環境下で回転可能な状態に準備した(図20(C))。上記のように細胞を浮遊培養して得た培地34mlと、新鮮な培地(BalanCD(商標) CHO GROWTH A)6mlを培養槽(図13(A)の培養槽に相当)に注加した後、メタルドラムを毎分1回転の速度で回転させ、ポリイミド多孔質膜に培地を湿潤させた。この装置全体を、CO2インキュベータ内で21時間放置した後、上部液溜めの培地を排除し、メタルドラムの回転は継続させたまま、200mlの培地(KBM−270)を貯留した培地排出槽(図13(A)の培地排出槽に相当)より、同培地をチューブポンプ経由で毎分10mlの速度で循環させた。4日間培養した時点で、細胞密度3.9×105Cells/cm2で総細胞数7.8×107個の細胞が観察された。その後、上部液溜め及び下部液溜め全量の培地を新鮮な培地(KBM−270)に交換し、更に2日間同条件で培養を継続した。その時点で細胞密度1.3×106Cells/cm2、総細胞数2.6×108個の細胞が観察された。
ステンレス綱製ケーシングを有するモジュール化ポリマー多孔質膜(以下、「メタルモジュール」という)による筒型気相培養装置(以下、「気筒型バイオリアクター」という)の準備及びそれを使用した細胞培養
※2:細胞吸着率とは、播種に使用した細胞懸濁液中の細胞がどれだけポリイミド多孔質膜に吸着したかを示している。
※3:初期予想成熟度とは、ポリイミド多孔質膜での細胞の最大生息数を100%とした場合の、実際の細胞の吸着細胞数を%として表したものである。
※4:※3と同じものを示している(培養5日目を測定して算出した)。上部;最上部のモジュール、下部;最上部のモジュール、の値をそれぞれ示している。
メタルモジュール及びガラス製耐熱サイフォンリアクター
ポリイミド多孔質膜の有する耐熱性を最大限に活用し、簡単な全体乾熱滅菌で滅菌作業を完了すべく、ステンレス鋼メッシュ製のケーシング、中敷、及びポリイミド多孔質膜で構成されるメタルモジュールを作製した(図20(A))。具体的には、1cm×1cmのポリイミド多孔質膜及びポリイミド多孔質膜と同面積のステンレス鋼メッシュ(「中敷」という。図示しない)を積層したもの(ポリイミド多孔質3枚、中敷1枚、ポリイミド多孔質4枚、中敷1枚、ポリイミド多孔質3枚、の順番で積層)を、ステンレスメッシュ製のケーシングで封止して、メタルモジュールを作製した(図20(A))。作業は、開放空間下で非滅菌的に実施した。
ポリイミド多孔質膜の可撓性を利用した動物細胞の除去方法
Claims (12)
- ポリマー多孔質膜と、
2以上の培地流出入口を有し、前記ポリマー多孔質膜が収容されたケーシングと
を備えた細胞培養モジュールであって、
ここで、前記ポリマー多孔質膜が、複数の孔を有する表面層A及び表面層Bと、前記表面層A及び表面層Bの間に挟まれたマクロボイド層とを有する三層構造のポリマー多孔質膜であって、ここで前記表面層Aに存在する孔の平均孔径は、前記表面層Bに存在する孔の平均孔径よりも小さく、前記マクロボイド層は、前記表面層A及びBに結合した隔壁と、当該隔壁並びに前記表面層A及びBに囲まれた複数のマクロボイドとを有し、前記表面層A及びBにおける孔が前記マクロボイドに連通し、
ここで、前記ケーシング内に
(i)2以上の独立した前記ポリマー多孔質膜が、集約されて、
(ii)前記ポリマー多孔質膜が、折り畳まれて、
(iii)前記ポリマー多孔質膜が、ロール状に巻き込まれて、及び/又は、
(iv)前記ポリマー多孔質膜が、縄状に結ばれて、
収容されている、細胞培養モジュール。 - 前記培地流出入口の径が、細胞の径よりも大きく、かつ、前記ポリマー多孔質膜が流出する径よりも小さい、請求項1に記載の細胞培養モジュール。
- 前記ケーシングが、メッシュ状の構造を有する、請求項1又は2に記載の細胞培養モジュール。
- 前記ケーシングが、非可撓性素材からなる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の細胞培養モジュール。
- 前記ポリマー多孔質膜が、平均孔径0.01〜100μmの複数の細孔を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の細胞培養モジュール。
- 前記表面層Aの平均孔径が、0.01〜50μmである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の細胞培養モジュール。
- 前記表面層Bの平均孔径が、20〜100μmである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の細胞培養モジュール。
- 前記ポリマー多孔質膜の総膜厚が、5〜500μmである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の細胞培養モジュール。
- 前記ポリマー多孔質膜が、ポリイミド多孔質膜である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の細胞培養モジュール。
- 前記ポリイミド多孔質膜が、テトラカルボン酸二無水物とジアミンとから得られるポリイミドを含む、ポリイミド多孔質膜である、請求項9に記載の細胞培養モジュール。
- 前記ポリイミド多孔質膜が、テトラカルボン酸二無水物とジアミンとから得られるポリアミック酸溶液と着色前駆体とを含むポリアミック酸溶液組成物を成形した後、250℃以上で熱処理することにより得られる着色したポリイミド多孔質膜である、請求項9又は10に記載の細胞培養モジュール。
- 前記ポリマー多孔質膜が、ポリエーテルスルホン(PES)多孔質膜である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の細胞培養モジュール。
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