JPWO2016035881A1 - グルコース濃度の定量方法及びグルコース濃度測定装置 - Google Patents
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Abstract
Description
他の従来手法として、特に、中赤外領域での定量定性分析においては、複数の成分が夫々有している吸光特性に由来する多数のピークを備えた複合スペクトルから、各成分のコンポーネントスペクトルに分離するカーブフィッティング法と呼ばれる手法が知られている(例えば、特許文献1参照)。
また、成分スペクトルからスペクトルを合成する類似の従来手法としてCLS(Classical Least Squares:古典的最小二乗法)と呼ばれる手法が知られている。
CLS手法の長所として
・スペクトル合成に用いる成分数の見積りが重要で、正しければ、正確な定量が可能である。
という項目があるが、その反面、短所として
・予期せぬ外乱要因、特に成分数を見誤ると定量精度が劣化する。
・上記成分数には、予知不能成分や装置誤差なども含まれてしまう。
という項目があるといわれている。
そのため、カーブフィッティング法やCLS手法のようなスペクトル合成法を従来手法のまま近赤外スペクトルを用いた微量成分の定量に適用することや、実データを多変量解析し作成する検量線(検量モデル)により再現性よく定量することは困難である。
本発明の目的は、未知の外乱混入に耐性があって再現性が高く、高精度の測定アルゴリズムを実現することが可能なグルコース濃度の定量方法及びグルコース濃度測定装置を提供することである。
第7の発明のグルコース濃度の定量方法は、第4の発明のグルコース濃度の定量方法であって、測定スペクトル又は差分スペクトルと、水成分スペクトルと、グルコース成分スペクトルと、第1の仮想スペクトルとは、1400±20nmから選択した波長で基準化されている。
第11の発明のグルコース濃度の定量方法は、第8〜第10のいずれかの発明のグルコース濃度の定量方法であって、補正工程は誤差濃度指標による補正を、算出したグルコース成分の濃度指標から算出した誤差濃度指標を減算することによって行なう。
(第1実施形態)
本発明にかかる実施形態1のグルコース濃度測定装置及びグルコース濃度測定方法に関して説明する。なお本明細書では、血液中に含まれる糖分を“血糖”、細胞間質液に含まれる糖分を“グルコース”と用語を使い分けて説明している。また、特に、血糖値を推定する場合は、推定したグルコース濃度を血糖値としている。
本実施形態に係るグルコース濃度測定装置について、図1を参照しながら説明する。まず、ハロゲンランプ1から発光された近赤外光は、熱遮蔽板2、ピンホール3、レンズ4、光ファイババンドル5A、及び測定用プローブ9を介して生体組織6(第1実施形態においては血糖を測定する者の皮膚)に入射される。光ファイババンドル5Aには測定用光ファイバ7の一端とリファレンス用光ファイバ8の一端が接続されている。測定用光ファイバ7の他端は測定用プローブ9に接続されており、リファレンス用光ファイバ8の他端はリファレンス用プローブ10に接続されている。さらに、測定用プローブ9は、光ファイバ5Bを介して測定側出射体11に接続されており、リファレンス用プローブ10は,光ファイバ5Bを介してリファレンス側出射体12に接続されている。
リファレンス測定は、例えばセラミック板である基準板18を反射した光を測定することで行われ、この反射した光が基準光とされる。
すなわち、ハロゲンランプ1から光ファイババンドル5Aに入射した近赤外光はリファレンス用光ファイバ8を通して、リファレンス用プローブ10の先端から基準板18の表面に照射される。基準板18に照射された光の反射光はリファレンス用プローブ10の先端に配置された受光側光ファイバ19を介してリファレンス側出射体12から出射される。
上記の測定側出射体11とレンズ13の間、及びこのリファレンス側出射体12とレンズ13の間にはそれぞれシャッター21が配置してあり、シャッター21の開閉によって測定側出射体11からの光とリファレンス側出射体12からの光のいずれか一方が選択的に通過する。
(演算装置の制御構成)
図2は、本実施形態1のグルコース濃度測定装置の演算装置17の制御構成を示すブロック図である。
スペクトルデータ受信部201は、A/Dコンバーター16によってデジタル変換されたスペクトルのデータを受信し、記憶部210へと送信する。
基準化部203は、差分スペクトルの吸光度を、その1400nmの吸光度で引き算することによって差分スペクトルの基準化を行う。
グルコース濃度算出部209は、濃度指標算出部206によって算出された濃度指標CGと、記憶部210に記憶されている換算係数の積を計算することによってグルコース濃度を算出する。
<1−2.血糖値測定方法>
以下に、血糖値測定方法(グルコース濃度の定量方法の一例)について説明する。
図3は、本実施形態1の血糖値測定方法を示すフロー図である。
(1)はじめに、血糖値測定を行う者に対し、前述の図1(b)に示す測定用プローブ9が、左前腕内側部分に接触圧力が、例えば10g重/cm2以下で軽く接触する程度に両面テープで貼付けられる。
1)血糖値を測定するためスペクトル測定が行われ、測定スペクトルが得られる(ステップS2)。演算装置17は、スペクトルデータ受信部201を介して測定スペクトルを受信し、記憶部210に記憶させる。
スペクトル合成は以下の手順で行われる。ステップS4およびステップS5が、濃度指標算出工程の一例に対応する。
図6に示す生体成分スペクトルは、1400nmの吸光度によって基準化されている。また、図7は、差分スペクトルの合成に用いる行列式(3行3列)を示す図である。図7に示すように、生体成分スペクトルの各波長の吸光度から作成した正方行列に、各成分の濃度指標(基準スペクトル測定時からの濃度指標の変化)をかけたものが各波長における差分吸光度となる。式中のWは水成分、Gはグルコース成分、Fは脂肪成分、Cは成分濃度指標、ΔODは差分吸光度を表し、右下の添え字は対応する波長あるいは成分を表す。たとえばW1450は1450nmにおける水成分の吸光度を表し、CWは水成分の濃度指標を表す。
c)正方行列は逆行列を有するので、図7に示すように、算出した逆行列を行列式の左右の項に同方向にかけると、各成分の濃度指標は逆行列と差分スペクトルの積で求められる。
4)グルコース濃度算出部209によって、グルコース成分の濃度指標を用いて血糖値が算出される。グルコース濃度指標からグルコース濃度を算出するには、予め求められている換算係数(α)を用いる(ステップS6)。具体的には、換算計数(α)と濃度指標(CG)の積を演算することにより、グルコース濃度の変化量が算出される。この血糖値の変化量に、基準スペクトル測定時に採血により計測した血糖値(V0)を足し合わせることにより、測定スペクトルの測定時におけるグルコース濃度(Vt)が算出される。すなわち、Vt=V0+α×CGの式によって、血糖値Vtが算出される。このステップS6が、グルコース算出工程の一例に対応する。
なお、換算係数は、特定の患者と特定のグルコース測定装置との間で予め求められる係数である。換算係数は、例えば、複数箇所の濃度において採血による血糖値と、グルコース濃度指標との値をとり、血糖値をグルコース濃度指標で割り平均を求めること等により求めることができる。
以上のように、本実施の形態のグルコース濃度測定装置では、換算係数を予め測定しておき、基準スペクトルを測定する際に採血による血糖値測定が行うだけで後のグルコース濃度は、採血を行わず非侵襲で測定できる。そのため、患者のグルコース濃度の時間変化を監視する際に、患者への負担を出来るだけ軽減できる。例えば、病院において患者の血糖値変化を常に監視する必要がある場合などにおいて、有用である。
次に、実施例1を用いて、本実施形態1のグルコース濃度測定装置およびグルコース濃度の定量方法について実験例としての(実施例1)を用いてより詳細に説明する。
<1−3.実施例1>
本実施例1は、皮膚組織の拡散反射スペクトルにより皮膚組織中のグルコース成分の濃度指標を求め、血糖値変化の算出を行った実験例である。
この手法によれば、近赤外スペクトルのように形状がブロードで急峻な吸収ピークを持たない成分スペクトルにおいても外乱の影響を受けない解析が可能である上に、解析が容易で演算時間が短く、高性能のCPUや大きな容量のメモリを必要としない。このことから、測定装置の小型化、低コストが期待できる上、生体成分スペクトルをパラメータとするので、現象の直感的な理解にも役立つ利点を有する。
本実施例1では、図1において説明したグルコース濃度測定装置を用いた。
上記測定装置を用いた近赤外光によるスペクトル測定にあたっては、座位の被験者に対し、図1(b)に示すような直径0.2mmの受光側光ファイバ19を中心とし、12本
の発光ファイバ20を半径L=0.65mmの円周上に並ばせた構成の測定用プローブ9を用いた。そして、この測定用プローブ9を左前腕内側部分に接触圧力が10g重/cm2以下で軽く接触する程度に両面テープで貼付し、5分間隔で1350nmから1900nmの波長範囲での近赤外吸光度スペクトル測定を繰り返した。
本実施形態においては、測定スペクトルが安定する一定の時間が経過した時点(センサ装着後約45分後)に測定したスペクトルを基準スペクトルとしたが、基準スペクトルに用いるスペクトルはこれに限定することはなく、例えば以下の(i)、(ii)のような規定による基準スペクトルを用いてもよい。
(i)測定スペクトルの安定性の判断基準を設け、その時点の測定スペクトルを基準スペクトルとする。
(ii)何本かあるいは全部のスペクトルを平均化したものを用いて基準スペクトルとする。
また、蛋白成分116のスペクトルが点線で示されている。
グルコース成分102の変化については、実験中に濃度が100 mg/dL近く変化していたにもかかわらず、図9の差分スペクトルにはグルコース成分102に起因するようなスペクトル形状変化は明確には現れていない。
本実施形態における皮膚組織中のグルコース濃度の経時的変化の推定は、図9のような差分スペクトルを図6に示した水101、グルコース成分102、脂肪成分103のような生体成分単体の吸光度スペクトルを用いて合成し、合成に用いたグルコース成分の濃度指標より血糖値を求めるものであり、いわゆる、CLS(Classical Least Squares:古典的最小二乗法)と呼ばれる分光分析の定量手法を応用したものである。
差分スペクトル合成にはCLS法に使われる一般的な行列式手法を利用した合成手法を用いることができる。したがって、測定スペクトルの波長全体を用いての合成も、有用な波長や波長範囲をピックアップし合成を行なうことも行列理論の手法を用いることで可能である。たとえば、本実施形態で述べるような正方行列によらなくとも、スペクトル解析に通常に用いられるように、転置行列と逆行列を組合すことで、正方行列でなくとも解を得ることは可能である。
このように、差分スペクトルを生体成分スペクトルから合成することで、近赤外分光手法で一般に用いられるような予備実験によるデータ収集を行なうことなしに、外乱の影響を抑制したスペクトル合成、あるいは、検量式の作成が可能となる。
本実施例1の血糖値推定は、図3で説明したフローチャートの手順で行なった。
測定用プローブ9を両面テープにより皮膚表面に装着し、その45分後を測定開始時間とする。
ステップS2(図3ではS2と表示)において、スペクトル測定が行なわれる。
ステップS3(図3ではS3と表示)において、測定スペクトル毎に基準スペクトルからの差スペクトルが求められ差分スペクトルが算出される。
ステップS5(図3ではS5と表示)において、グルコース成分の濃度指標CGが算出される。ステップS4およびステップS5が、濃度指標算出工程の一例に対応する。
ステップS6(図3ではS6と表示)において、グルコース成分の濃度指標CGを血糖値に変換して推定血糖値が得られる。ステップS6が、グルコース濃度算出工程の一例に対応する。
上記手法で、5分毎に測定した差分スペクトル毎に各成分濃度指標CW,CG,CFを計算し、各成分スペクトルと各成分濃度指標より合成した差分スペクトルが図10に示されている。ここで、CW,CG,CFを成分濃度指標と称するのは、差分スペクトルの合成に用いた各生体成分スペクトルの最大値、最小値を吸光度1、0に一致させ、1400nmで基準化したものを用いているので、CW,CG,CFが実際の濃度に対して相対的な意味しか持たないためである。血糖値算出には推定したグルコース成分の濃度指標CGに換算係数を掛け算する必要がある。この換算係数は実際の血糖値変動にグルコース成分の濃度指標CGの変動が一致するように実験的に求めたものである。すなわち、採血して計測を行う簡易血糖計による血糖値と濃度指標CGとを比較して、予め換算係数が求められている。
ここでのグルコースGの濃度指標CGの値を血糖値変化に換算し、測定開始時(基準スペクトル測定時)の推定血糖値104が実測血糖値105と一致するように定数項を定め、血糖値推定を行なったグラフが図11に示されている。
また、濃度指標をグルコース濃度へ変換するときの換算係数(α)として0.00005(mg/dL )-1を用いた。測定開始時の実測血糖値(V0)は98mg/dLであった。
このように、本実施例1の結果より、本実施形態のグルコース濃度測定装置によって、採血によって実測した測定値と同様の血糖値変化が得られることがわかった。
たとえば、差分スペクトルの変化を見ながら、ベースライン変化が小さい場合に本実施形態の手法を血糖値推定に用いることも可能であり、1550〜1680nmの波長における吸光度変化で差分スペクトルのべースライン成長の有無を判断し、ベースラインの成長が無い場合は上記のアルゴリズムで血糖値測定を行なうことが可能である。
また、ベースライン変動が起こりにくい測定条件下で、生体スペクトル測定を行なうことも有用である。前述のように、適度な水成分スペクトルの成長はベースライン上昇を抑えるので、測定プローブと皮膚が接触する部分に水成分成長を促す処理を行なうことが望ましい。たとえば、接触圧力を少し高めに設定したり、環境温度を高めに設定したりすることも有用である。
以下に、本発明にかかる実施形態2におけるグルコース濃度測定装置およびグルコース濃度の定量方法について説明する。
本実施形態2では、実施形態1と比較して、ベースラインの変動も考慮してスペクトル合成を行っている点が異なっている。
はじめにベースライン変動について説明する。
第1実施形態では散乱等に起因するベースライン変動の影響を軽減するために、前述のように1400nmにおける吸光度での基準化を実測スペクトル及び各成分スペクトルに対して行い、基準化後の差分スペクトルに対して、スペクトル合成を行った。しかし、CLS手法の短所でも述べたように、予期せぬ外乱要因、特に成分数を見誤ると定量精度が劣化してしまう。特に、生体成分ではないが、いわゆるベースライン変化による差分スペクトル変化の影響が大きい事例においては、1400nmでの基準化だけではベースライン変動等の外乱を十分に除去できない。
図12に示す差分スペクトル106及び差分スペクトル107は、おのおの異なる日時に実施した実験の測定開始から約3時間後のものである。図12に示すように、差分スペクトル106は、皮膚組織における散乱係数変化の影響が大きくベースライン108が時間経過とともに上昇している。一方、差分スペクトル107は、皮膚組織における散乱係数変化の影響が大きくなく、時間経過とともにベースライン109の下降が生じている。ベースラインの下降は、1450nmにピークを有する変動が大きく出現していることから水の散乱係数に与える影響と推定できる。
このような散乱係数変化に起因するベースライン変化の挙動の違いは、スペクトル測定を行った皮膚の色、部位、厚さ、水分量、表面荒さ、体温等の皮膚要因並びに室温、湿度等の環境要因によると考えられており、皮膚組織中グルコース定量において無視できない誤差要因となっている。したがって、CLS手法によるスペクトル合成を行なう上で、ベースライン挙動の見極めが定量精度を決めるといっても過言ではない。
測定開始時において受光側光ファイバ19及び発光ファイバ20は皮膚と接触しているが、皮膚表面は皮溝、皮丘が存在するために、比較的凸凹な状態にある。皮膚表面が凸凹の状態の場合、皮膚表面での光の散乱が大きくなり、皮膚内部に入る光量が小さくなる。その受光側光ファイバ19及び発光ファイバ20と接触する皮膚表面が時間変化とともに凸凹構造が無くなり平らな面に変化する。それにより皮膚表面での光の散乱が小さくなり、皮膚内部に入る光量が大きくなる。光量が大きくなると皮膚深部の皮下組織(脂肪層)に到達する光の量が増え1727nmにおけるピーク成長が生じる。また、皮膚表面の散乱係数が小さくなると、皮膚組織表面をショートパスするような光路を通る光が少なくなり、ベースラインが上昇することになる。
<2−2.グルコース濃度測定装置>
図13は、本実施形態2のグルコース濃度測定装置の演算装置17の制御構成を示すブロック図である。
スペクトルデータ受信部201および差分スペクトル作成部202は、実施形態1と同様の構成であるため説明を省略する。
濃度指標算出部206は、第1の仮想スペクトル、記憶部210に記憶されている水成分のスペクトルデータ、及びグルコース成分のスペクトルデータを用いて、グルコース濃度測定時のスペクトルから基準スペクトルが差分されて更に基準化された差分スペクトルを合成し、濃度指標CGを算出する。
記憶部210は、濃度指標CGの値をグルコース濃度変化に換算する換算係数、グルコース濃度測定時のスペクトルデータ、基準スペクトルデータ、差分スペクトル、1400nmで基準化された差分スペクトル、第1の仮想スペクトルデータ、水成分のスペクトルデータ、及びグルコース成分のスペクトルデータなどが記憶されている。
前述のグルコース濃度測定装置を用いて血糖を測定する者の血糖値測定を行う手順について述べる。
図14は、本実施形態2の血糖値の定量方法を示すフロー図である。本実施形態2のグルコース濃度測定方法におけるステップS11、S12、S13は、実施形態1と同様であるため説明を省略する。
ii)5分毎に測定スペクトルの基準スペクトルからの変化(Δsn, Δfn)を算出する。(nは測定回数)
iii)測定時点までの変化と基準スペクトル測定時における吸光度を逐次加算及び、加算した個数で割っていく。
(Δf0+Δf1+Δf2+・・・+Δfn)/(n+1)
iv)得られた値をスムージングした値とする。以下、上記の平均化(スムージング)手段で得られた値を積算平均と呼ぶ。2つの積算平均値の割合でベースラインスペクトルと脂肪スペクトルを加算し仮想スペクトルが作成される。
a)図6の各生体成分スペクトルから水101の特異吸収波長である1450nm、グルコース成分102の特異吸収波長である1600nm、仮想スペクトルの特異吸収波長として脂肪成分の特異吸収である1727nm(図15参照)での吸光度から3行3列の正方行列が作成される。
c)正方行列は逆行列を有するので、算出した逆行列を行列式の左右の項に同方向にかけると、各成分の濃度指標は逆行列と差分スペクトルの積で求められる
(3)濃度指標算出部206は、実施形態1と同様に、前記グルコース成分の濃度指標を用いて血糖値を算出する(ステップS17)。グルコース濃度指標から血糖値を算出するには、予め求められている換算係数αが用いられる。すなわち、Vt=V0+α×CGの式によって、グルコース濃度Vtが算出される。このステップS17が、グルコース濃度算出工程の一例に対応する。
以上のように、本実施形態2では、グルコース成分の濃度指標CGを求める際に、実施形態1における脂肪成分スペクトルに代えてベースラインスペクトルと脂肪成分のスペクトルから求められた仮想スペクトルが用いられる。
<2−4.実施例2>
実験は実施例1と同様に健常な被験者に対して経口での糖負荷を実施し、その血糖値変化(生体組織中グルコース濃度変化)の定量を行った。
ステップS11(図14ではS11と表示)において測定開始時の測定スペクトルが基準スペクトルとされる。
ステップS12(図14では、S12と表示)において、スペクトル測定が行なわれる。
ステップS14(図14では、S14と表示)において、スムージング処理したベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化より仮想的なスペクトルが作成される。ステップS14が、第1の仮想スペクトル作成工程の一例に対応する。
ステップS16(図14では、S16と表示)において、グルコース成分の濃度指標CGが算出される。ステップS15およびステップS16が、濃度指標作成工程の一例に対応する。
ステップS18(図14では、S18と表示)において、測定終了まで5分毎にステップS12以降の操作が繰り返される。
図16は、測定開始時の皮膚組織スペクトルを基準として各測定スペクトルとの差を取った差分スペクトルの経時変化を示す図である。図16の差分スペクトルは前述のように1400nmの吸光度で基準化されている。
図15に示すように、仮想スペクトル110は測定毎に脂肪とベースライン変化を足し合わせて求められる。足し合わせにあたっては、差分スペクトル111のベースラインの特徴を表す1650nmでの吸光度変化Δs分のベースライン変化と、脂肪成分の特異吸収波長である1727nmと1650nmの吸光度差の変化Δf分の脂肪スペクトル変化をもとに、両スペクトルを相当分ずつ加算することにより行なわれる。本実施形態においてベースライン変化としては図12の差分スペクトル106に示したような1400nmを基準とする単調増加の曲線(ベースライン108)が用いられた。
(1)基準スペクトル測定時における2つの指標を(Δs0, Δf0)を基準0とする。
(2)5分毎に測定スペクトルの基準スペクトルからの変化(Δsn, Δfn)を算出する 。
(nは測定回数)
(3)測定時点までの変化と基準スペクトル測定時における吸光度を加算し、加算した個数で割る。
(Δf0+Δf1+Δf2+・・・+Δfn)/(n+1)
(4)得られた値をスムージングした値とする。
以下、上記の平均化(スムージング)手段で得られた値を積算平均と呼ぶ。
各差分スペクトルの1650nmでの吸光度Δsと1727nmと1650nmの吸光度差の変化Δfをスムージング処理する理由は、図6の成分スペクトルからもわかるように、グルコース成分のスペクトルが1650nmと1727nmにおいても大きな吸収を有するためで、この2つの波長の生データにはグルコース濃度の変動が重畳しているからである。そこで、経時的に測定した値をスムージング処理することで時定数の異なるグルコース変化とベースライン変化を分離し、ベースライン変化に重畳するグルコースの影響を軽減することを意図している。つまり、健常人においては2時間程度で変化する血糖値と、4時間以上数時間にわたって変化する散乱係数変化に起因するベースライン変化を時定数の違いで分離しようというものである。
スムージング処理を行なう手法としては、サベツキーゴーレイ手法、フーリエ変換法、n次曲線による回帰近似、平均化手法等が一般的であるが、本実施形態においては1650nmと1727nmの各波長の差分吸光度を積算し、測定開始からその時点までの積算回数で割った値を用いた。スムージング処理に用いる手法についてはこれに限るものではなく、スムージング処理できる手法であれば、どの手法を用いてもかまわない。また、健常人での血糖値変化の特性を考えるとスムージングを行なう時間については、その手法の特性によるが、2時間以上の時間を選択することが適切である。
図17(a)は、1650nmでの吸光度変化112と、1727nmの吸光度から1650nmの吸光度を引いた値113の時系列変化に対してスムージング処理を実行した状態を示す図であり、図17(b)はスムージング処理を実行していない生データを示す図である。図17(b)のスムージング処理を行わない1650nmでの吸光度変化112(生データ)には、糖負荷を原因とする血糖値変動に相当する明らかな変化が吸光度上昇として観察できる。それに対して、左の積算平均を用いてスムージング処理を行なった1650nmでの吸光度変化112では、生データにおいて14:30付近に目立った変化が軽減されている。前述したように、スムージング処理により時定数の異なるグルコース濃度変化の影響が軽減されており、積算平均のようなスムージング処理が有効であることがわかる。
図18は、本実施形態においてグルコース定量に用いた仮想スペクトルの経時的な変化(初期から最終までの変化)を示す図である。仮想スペクトルは測定開始時から終了まで比較的類似の形状が保持されていることがわかる。
上述のスムージング処理によりグルコース濃度変化を除去した仮想スペクトルが得られるので、以下に説明する行列式演算よりグルコース濃度指標を正確に算出することができる。
しかしながら、脂肪ピークといわゆるベースライン変化の関係を決定する要因として、皮膚組織の散乱状態を決定する因子、たとえば、皮膚組織の色、部位、厚さ、水分量、表面荒さ、体温等の皮膚組織要因と室温、湿度等の環境要因が考えられるが、現状ではそれらの寄与を明確にすることはできない。
本実施形態において濃度指標をグルコース濃度へ変換するときの換算係数(α)として0.00005(mg/dL)-1を用いた。また測定開始時の実測血糖値(V0)は98mg/dlである。
また、水、グルコース、脂肪に加え、ベースラインが差分スペクトルの変化要因となる場合、ベースライン変化を他の生体成分と同様に差分スペクトル合成のための要因として扱い、たとえば、第1実施形態で行なった水、グルコース、脂肪の生体成分スペクトルで作成した3行3列の行列式に対して、ベースラインを加えた4行4列の行列式を用いることが考えられる。しかしながら、その手法では、グルコース成分のスペクトル形状とベースライン変化の形状が類似であるため大きな誤差要因となってしまう。そこで、出現機序が類似のベースライン変動と脂肪スペクトル変化から仮想スペクトルを作成して差分スペクトルを合成するようにしたので、グルコース成分とベースライン変化の分離がより確実に出来るようになり、推定精度の向上が図れた。
(第3実施形態)
以下に、本発明にかかる第3実施形態のグルコース濃度測定装置およびグルコース濃度の定量方法について説明する。
本実施形態3のグルコース濃度測定装置の第1の仮想スペクトル作成部204は、第2実施形態でもちいたスムージング処理手法である積算平均手法の代わりに移動平均手法を用いてスムージング処理を行う。
第3実施形態のグルコース濃度測定装置および測定方法について、実施例3を用いて詳細に説明する。
実験は実施例1と同様に健常な被験者に対して経口での糖負荷を実施し、その血糖値変化(生体組織中グルコース濃度変化)の定量を行った。血糖値の推定は実施例2と同様に、図14に示すようなフローチャートの手順で行なわれた。
図21は、測定開始時の皮膚組織スペクトルを基準として各測定スペクトルとの差を取った差分スペクトルの経時変化を示す図である。図21の差分スペクトルは前述のように1400nmの吸光度で基準化されている。差分スペクトルには第2実施例ほどではないが、1650nmにおいてベースラインの上昇が観察される。
脂肪成分103とベースライン変化の足し合わせにあたっては第2実施形態と同様に、図15に示すように、差分スペクトル111のベースラインの特徴を表す1650nmでの吸光度変化Δs分のベースライン変化と、脂肪成分の特異吸収波長である1727nmと1650nmの吸光度差の変化Δf分の脂肪スペクトル変化相当分を加算することにより仮想スペクトルが算出できる。
また、本実施形態において濃度指標をグルコース濃度へ変換するときの換算係数(α)として0.00005(mg/dL)-1を用いた。また測定開始時の実測血糖値(V0)は80mg/dlであった。
(第4実施形態)
以下に、本発明にかかる実施形態4におけるグルコース濃度測定装置について説明する。
<4−1.グルコース濃度測定装置>
本実施形態4のグルコース濃度測定装置は、第1〜3実施形態と演算装置17の構成が異なっているため、相違点を中心に説明する。
図24に示すように、本実施形態のグルコース濃度測定装置の演算装置17は、スペクトルデータ受信部201と、差分スペクトル作成部202と、基準化部203と、第1の仮想スペクトル作成部204と、第2の仮想スペクトル作成部205と、濃度指標算出部206と、誤差濃度指標算出部207と、補正部208と、グルコース濃度算出部209と、記憶部210を備えている。
差分スペクトル作成部202は、グルコース濃度測定時にスペクトルデータ受信部201によって受信されたスペクトルと、その前に受信されて記憶部210に記憶されている基準スペクトルとの差を演算し、差分スペクトルを作成する。
第1の仮想スペクトル作成部204は、平均化手段を含み、第2実施形態又は第3実施形態と同様に平均化出段により基準化後の差分スペクトルがスムージング処理され、そのスペクトルにおけるベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化より第1の仮想スペクトルを作成する。
濃度指標算出部206は、第1の仮想スペクトル、記憶部210に記憶されている水成分のスペクトルデータ、及びグルコース成分のスペクトルデータを用いて、グルコース濃度測定時のスペクトルから基準スペクトルが差分されて更に基準化された差分スペクトルを合成し、濃度指標CGを算出する。
補正部208は、濃度指標CGから誤差濃度指標CErrorを差し引くことによって濃度指標CGの補正を行う。
記憶部210は、濃度指標CGの値をグルコース濃度変化に換算する換算係数、グルコース濃度測定時のスペクトルデータ、基準スペクトルデータ、差分スペクトル、1400nmで基準化された差分スペクトル、第1の仮想スペクトルデータ、第2の仮想スペクトルデータ、水成分のスペクトルデータ、及びグルコース成分のスペクトルデータなどが記憶されている。
血糖値の推定は、予期せぬ外乱要因が血糖推定値に与える誤差を算出する以外は、第2実施形態と同様で、図25に示すようなフローチャートの手順で行なわれる。
測定用プローブ9を装着した45分後を測定開始時間とする。
ステップS21(図25ではS21と表示)において、測定開始時の測定スペクトルが基準スペクトルとされる。
ステップS23(図25ではS23と表示)において、差分スペクトル作成部202によって測定スペクトル毎に基準スペクトルからの差スペクトルが求められ差分スペクトルが算出される。ここで、基準化部203によって、差分スペクトルの1400nmの吸光度による基準化が行われ(基準化工程の一例)、基準化された差分スペクトルが記憶部210に記憶される。
ステップS25(図25ではS25と表示)において、スムージング処理しない基準化後の差分スペクトルにおけるベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化より、第2の仮想スペクトル作成部205が第2の仮想的なスペクトルを作成する。このステップS25が、第2の仮想スペクトル作成工程の一例である。
ステップS29(図25ではS29と表示)において、グルコース濃度算出部209が、ステップS28において上記の差補正したグルコース成分の濃度指標CG’を血糖値に変換する。このステップS29が、グルコース濃度算出の一例である。すなわち、Vt=V0+α×CG´の式によって、グルコース濃度Vtが算出される。
図25のフローチャートのステップS27に記述されている誤差濃度指標CErrorは、ステップS25においてスムージング処理しないベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化を用いて第2の仮想スペクトルを作成し、グルコース成分の濃度指標を算出するのと同じ手法で差分スペクトルを合成することにより得られる。
具体的には、図26(b)に示すように、第2の仮想スペクトルを用いて3行3列の行列式を作成し、逆行列を用いることでグルコースの誤差濃度指標CErrorが算出される。この図26(b)において、I2は第2の仮想スペクトルを示す。
得られた誤差濃度指標CErrorは、第1の仮想スペクトルから得たグルコース濃度指標CGに含まれる誤差と考えることができる。以下にその理由を述べる。
図25のフローチャートのステップS25に記述されている脂肪のスペクトルとベースライン変化の足し合わせにあたっては、スムージング処理を行なわない生データを用いて、図15に示した第2実施形態の場合と同様な手順で、差分スペクトルのベースラインの特徴を表す1650nmでの吸光度変化Δs分のベースライン変化と、脂肪成分の特異吸収波長である1727nmと1650nmの吸光度差の変化Δf分の脂肪スペクトル変化を加算することにより第2の仮想スペクトル2(I2(Δs,Δf))が算出される。
当然のことながら、実際には上記の仮定のようにベースラインスペクトルがグルコーススペクトルは完全に一致する訳ではないので、不一致分に起因する誤差は生じることとなる。
以上の述べたように、測定スペクトルから基準スペクトルを引いて得られた差分スペクトルを1400nmで基準化した後にスムージング処理し、スムージング処理したスペクトルにおけるベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化によって第1の仮想スペクトルが得られる。この第1の仮想スペクトルは、スムージング処理を行うことによってベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化からグルコース濃度変化の重畳が出来るだけ低減されている。この第1の仮想スペクトル、水、及びグルコースの成分スペクトルを用いてスペクトル合成を行うことによってグルコース成分の濃度指標CGが得られる。
<4−3.実施例4>
本実施例4は実施例1および実施例2と同様に健常な被験者に対して、経口での糖負荷を実施し、その血糖値変化の推定を行った実験事例である。血糖値推定の手順については図25に示したフローチャートに従って行なった。
図27(a)は、スムージング処理を行なった場合のグルコース濃度指標(CG)を濃度換算した推定血糖値104のグラフを示す図である。図27(b)は、スムージング処理を行なわない生データを用いた場合の指標に含まれる誤差(CError)を濃度換算した推定誤差114のグラフを示す図である。
また、13:00の糖負荷以降は明確ではないが、糖負荷による血糖値変動が重畳しているように見える。
実施例1及び実施例2における換算係数(0.00005(mg/dL)-1)より本実施形態の換算係数(0.000035(mg/dL)-1)が若干小さめになっているのは、誤差(CError)にもグルコース成分が残存したためと考えられる。その原因としては、グルコーススペクトルとベースライン変動の形状が完全に一致するのではなく、多少の相違があるためと推定される。
このように、生体中の成分濃度、特に、グルコース濃度の定量を、差分スペクトルを合成するとともに、誤差量を補正することにより簡便に且つ精度良く行うことができる。
本実施例5におけるグルコース濃度の推定は、実施例4と同様で、健常な被験者に対して、図25に示すようなフローチャートの手順で行なった。実施例5が本実施形態の実施例4と異なる点は、一回目の糖負荷後、グルコース濃度が初期値程度に戻った時に二回目の糖負荷を行なったことである。
皮膚組織中のグルコース濃度の経時的変化の算出するために、図29に示す差分スペクトルに対して、図6に示した水101、グルコース成分102の各成分単体のスペクトルと、スペクトル測定毎に作成する第1の仮想スペクトル、および、第2の仮想スペクトルを用いて、差分スペクトルの合成が行われた。図30は、合成した差分スペクトルの経時変化を示す図である。本実施形態におけるスムージングには積算平均手法が用いられた。
5分毎に得られる差分スペクトル毎に、積算平均手法でスムージング処理を行なった場合のグルコース濃度指標(CG)と、スムージング処理を行なわない生データから得られた誤差(CError)の差をとり誤差補正した推定血糖値115と実測血糖値105の関係が図31に示されている。濃度換算するときの換算係数(α)として0.000035(mg/dL)-1が用いられた。
実測血糖値と推定血糖値の相関係数は0.78であった。
本実施形態のように2回の糖負荷を行なった複雑な血糖値変化においても、良好な血糖値推定が可能であることが確認できた。
(第5実施形態)
以下に、本発明にかかる実施形態5のグルコース濃度測定装置およびグルコース濃度定量方法について説明する。
実施形態5と同様のグルコース濃度測定装置の演算装置17(図1参照)の構成を有し、本実施形態のグルコース濃度測定装置の演算装置17は、スペクトルデータ受信部201と、差分スペクトル作成部202と、基準化部203と、第1の仮想スペクトル作成部204と、第2の仮想スペクトル作成部205と、濃度指標算出部206と、誤差濃度指標算出部207と、補正部208と、グルコース濃度算出部209と、記憶部210を備えている。
差分スペクトル作成部202は、グルコース濃度測定時にスペクトルデータ受信部201によって受信されたスペクトルと、その前に受信されて記憶部210に記憶されている基準スペクトルとの差を演算し、差分スペクトルを作成する。
第1の仮想スペクトル作成部204は、平均化手段を含み、平均化出段により基準化後の差分スペクトルがスムージング処理され、そのスペクトルにおけるベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化より第1の仮想スペクトルを作成する。
濃度指標算出部206は、第1の仮想スペクトル、記憶部210に記憶されている水成分のスペクトルデータ、蛋白(コラーゲン)成分のスペクトルデータ、及びグルコース成分のスペクトルデータを用いて、グルコース濃度測定時のスペクトルから基準スペクトルが差分されて更に基準化された差分スペクトルを図32に示すような4行4列の行列式を用いて合成し、濃度指標CGを算出する。蛋白成分スペクトルの特徴波長としては1510nmを利用した。図32のI1は第1の仮想スペクトルを示す。また、図32のPは蛋白成分スペクトルを示し、Wは水成分スペクトルを示し、Gはグルコース成分スペクトルを示す。
グルコース濃度算出部209は、基準スペクトル測定時のグルコース濃度を、その時の実測血糖値に合わせ、補正された濃度指標CGの値をグルコース濃度変化に換算し、基準スペクトル測定時のグルコース濃度に換算したグルコース濃度変化を加えることによってグルコース濃度を算出する。
次に、本実施形態5のグルコース濃度の定量方法について説明する。
血糖値の推定は、図25に示すようなフローチャートの手順で行なわれる。
測定用プローブ9を装着した例えば45分後を測定開始時間とする。
ステップS21(図25ではS21と表示)において、測定開始時の測定スペクトルが基準スペクトルとされる。
ステップS23(図25ではS23と表示)において、差分スペクトル作成部202によって測定スペクトル毎に基準スペクトルからの差スペクトルが求められ差分スペクトルが算出される。ここで、基準化部203によって、差分スペクトルの1400nmの吸光度による基準化が行われ(基準化工程の一例)、基準化された差分スペクトルが記憶部210に記憶される。
ステップS25(図25ではS25と表示)において、スムージング処理しない基準化後の差分スペクトルにおけるベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化より、第2の仮想スペクトル作成部205が第2の仮想的なスペクトルを作成する。このステップS25が、第2の仮想スペクトル作成工程の一例である。
ステップS29(図25ではS29と表示)において、グルコース濃度算出部209が、ステップS28において上記の差補正したグルコース成分の濃度指標を血糖値に変換する。このステップS29が、グルコース濃度算出の一例である。
図25のフローチャートのステップS27に記述されている誤差濃度指標CErrorは、ステップS25においてスムージング処理しないベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化を用いて第2の仮想スペクトルを作成し、グルコース成分の濃度指標を算出するのと同じ手法で差分スペクトルを合成することにより得られる。
<5−3.実施例6>
本実施例6は実施例1〜実施例5と同様に健常な被験者に対して、経口での糖負荷を実施し、その血糖値変化(生体組織中グルコース濃度変化)の推定を行った実験事例である。血糖値推定の手順については図25に示したフローチャートに従って行なった。
図34は、スムージング処理を行なった場合のグルコース濃度指標(CG)を濃度換算した推定血糖値104、及びスムージング処理を行なわない生データを用いた場合の指標に含まれる誤差(CError)を濃度換算した推定誤差114のグラフを示す図である。
図34のグラフの104はスムージング処理を行なった場合のグルコース濃度推定指標(CG)を換算係数0.00007(mg/dL)-1で血糖値に換算した推定血糖値の経時的変化であり、実測血糖値105と比較すると、12:00以降の血糖値に対して、血糖推定値が右上りに上昇していることがわかる。これは、第2実施形態に示した手法によっても取り切れていない未知の誤差が生じていることを示唆している。また、12:00の糖負荷以降は明確ではないが、糖負荷による血糖値変動が重畳しているように見える。
本実施形態の手法によれば、未知外乱成分に由来する誤差を補正することができるので、スペクトル合成手法の欠点である計測したスペクトルと合成に用いる成分スペクトルの成分数が一致せず、未知の外乱が混入するような事例においても、精度良くグルコース濃度を定量することが出来る。
なお、上述した実施形態1〜5の演算装置17は、図36に示すようなハードウェア構成により実施されていてもよい。演算装置17は、パーソナルコンピュータや携帯可能なコンピュータ端末等によって構成されており、例えば、CPU(Central Processing Unit)910、RAM(Random Access Memory)920、出力部930、通信機940、入力部950、表示装置970、記憶装置960などを備えている。
CPU910は、各種の演算処理等を実行するとともに、RAM920に読み込まれて展開される所定の制御プログラムを実行する。この制御プログラムにより、差分スペクトル作成部202、基準化部203、第1の仮想スペクトル作成部204、第2の仮想スペクトル作成部205、濃度指標算出部206、誤差濃度指標算出部207、補正部208、およびグルコース濃度算出部209などの各構成の機能が実行される。RAM920は、SRAMまたはDRAM等のメモリ素子によって構成され、CPU910の処理過程で発生したデータ等の記憶を行う。
記憶装置960は、半導体メモリ、磁気記録媒体、光記録媒体等によって構成される。記憶装置960は、例えば記憶部210を構成し、濃度指標CGの値をグルコース濃度変化に換算する換算係数、グルコース濃度測定時のスペクトルデータ、基準スペクトルデータ、差分スペクトル、1400nmで基準化された差分スペクトル、第1の仮想スペクトルデータ、第2の仮想スペクトルデータ、水成分のスペクトルデータ、蛋白(コラーゲン)成分のスペクトルデータ、及びグルコース成分のスペクトルデータなどを記憶する。
すなわち、グルコース濃度の連続測定が望まれる糖尿病患者や、ICU(集中治療室)や手術室での患者の管理のためのグルコース濃度測定装置として、広く活用が期待されるものである。
2 熱遮蔽板
3 ピンホール
4 レンズ
5A 光ファイババンドル
5B 光ファイバ
6 生体組織(模擬皮膚ファントム)
7 測定用光ファイバ
8 リファレンス用光ファイバ
9 測定用プローブ
10 リファレンス用プローブ
11 測定側出射体
12 リファレンス側出射体
13 レンズ
14 回折格子
15 受光素子
16 A/Dコンバーター
17 演算装置
18 基準板
19 受光側光ファイバ
20 発光ファイバ
21 シャッター
101 水
102 グルコース成分
103 脂肪成分
104 推定グルコース濃度
105 実測血糖値
106、107 差分スペクトル
108、109 ベースライン
110 仮想スペクトル
111 差分スペクトル
112 1650nmでの吸光度変化
113 1727nmの吸光度から1650nmの吸光度を引いた値
114 推定誤差
115 誤差補正した推定グルコース濃度
116 蛋白成分
201 スペクトルデータ受信部
202 差分スペクトル作成部
203 基準化部
204 第1の仮想スペクトル作成部
205 第2の仮想スペクトル作成部
206 濃度指標算出部
207 誤差濃度指標算出部
208 補正部
209 グルコース濃度算出部
210 記憶部
Claims (15)
- 生体に近赤外光を照射して生体組織からの拡散反射光あるいは透過光を受光して得られた信号から生体組織中のグルコース濃度を測定するグルコース濃度の定量方法であって、
グルコース濃度測定時の測定スペクトルと、前記測定スペクトルより前に得られた基準とするスペクトルとの差分スペクトルを、少なくとも水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、及び脂肪成分スペクトルを用いて合成することにより、グルコース成分の濃度指標を算出する濃度指標算出工程と、
算出された前記濃度指標を用いて生体中のグルコース濃度を算出するグルコース濃度算出工程と、
を備えた、グルコース濃度の定量方法。 - 前記濃度指標算出工程は、
前記水成分スペクトルを表す指標として、水成分の特徴的な波長範囲1450±30nmから選択した第1特徴波長における吸光信号と、
前記グルコース成分スペクトルを表す指標として、グルコース成分の特徴的な吸収波長範囲1600±30nmから選択した第2特徴波長における吸光信号と、
前記脂肪成分スペクトルを表す指標として、脂肪成分の特徴的な吸収波長範囲1727±30nmから選択した第3特徴波長における吸光信号の少なくとも3つの吸収信号を利用して、前記グルコース成分の前記濃度指標を算出する、
請求項1に記載のグルコース濃度の定量方法。 - 前記濃度指標算出工程は、
前記第1特徴波長における前記水成分スペクトル、前記グルコース成分スペクトル、および前記脂肪成分スペクトルの吸光信号と、
前記第2特徴波長における前記水成分スペクトル、前記グルコース成分スペクトル、および前記脂肪成分スペクトルの吸光信号と、
前記第3特徴波長における前記水成分スペクトル、前記グルコース成分スペクトル、および前記脂肪成分スペクトルの吸光信号と、から正方行列を作成し、
その逆行列から前記グルコース成分の濃度指標を算出する、
請求項2に記載のグルコース濃度の定量方法。 - グルコース濃度測定時の測定スペクトルにおけるベースライン変動の特徴波長と脂肪成分スペクトルの特徴波長から第1の仮想スペクトルを作成する第1の仮想スペクトル作成工程を更に備え、
前記濃度指標算出工程は、前記脂肪成分スペクトルに代えて前記第1の仮想スペクトルを用いて、前記グルコース成分の濃度指標を算出する、
請求項1に記載のグルコース濃度の定量方法。 - 前記第1の仮想スペクトル作成工程は、
前記脂肪成分スペクトルの特徴的な吸収波長である波長帯1727±30nmと、前記ベースライン変動により生ずるスペクトル変動の特徴的な波長範囲1650±30nmとから選択した特徴波長における吸光度に基づいて、前記第1の仮想スペクトル及び前記第2の仮想スペクトルを作成する、
請求項4に記載のグルコース濃度の定量方法。 - 前記第1の仮想スペクトル作成工程は、
スムージング処理が行なわれたグルコース濃度測定時の前記測定スペクトルにおけるベースライン変動の特徴波長と脂肪成分スペクトルの特徴波長から第1の仮想スペクトルを作成する、
請求項4または5に記載のグルコース濃度の定量方法。 - 前記測定スペクトル又は前記差分スペクトルと、前記水成分スペクトルと、前記グルコース成分スペクトルと、前記第1の仮想スペクトルとは、1400±20nmから選択した波長で基準化されている、
請求項4に記載のグルコース濃度の定量方法。 - 前記スムージング処理が行なわれていない前記測定スペクトルにおける前記ベースライン変動の特徴波長と前記脂肪成分スペクトルの特徴波長から第2の仮想スペクトルを作成する第2の仮想スペクトル作成工程と、
前記差分スペクトルを、少なくとも水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、及び前記第2の仮想スペクトルを用いて合成することにより、誤差濃度指標を算出する誤差濃度指標算出工程と、
算出された前記誤差濃度指標を用いて、算出された前記濃度指標を補正する補正工程と、を更に備え、
前記グルコース濃度算出工程は、補正された前記濃度指標を用いて生体中のグルコース濃度を算出する、
請求項6に記載のグルコース濃度の定量方法。 - 前記第2の仮想スペクトル作成工程は、前記脂肪成分スペクトルの特徴的な吸収波長である波長帯1727±30nmと、前記ベースライン変動により生ずるスペクトル変動の特徴的な波長範囲1650±30nmとから選択した特徴波長における吸光度に基づいて、前記第1の仮想スペクトル及び前記第2の仮想スペクトルを作成する、
請求項8に記載のグルコース濃度の定量方法。 - 前記測定スペクトル又は前記差分スペクトルと、前記水成分スペクトルと、前記グルコース成分スペクトルと、前記第1の仮想スペクトルと、前記第2の仮想スペクトルとは、1400±20nmから選択した波長で基準化されている、
請求項8又は9に記載のグルコース濃度の定量方法。 - 前記補正工程は、前記誤差濃度指標による補正を、前記算出したグルコース成分の濃度指標から前記算出した誤差濃度指標を減算することによって行なう、
請求項8〜10のいずれか1項に記載のグルコース濃度の定量方法。 - 前記濃度指標算出工程は、前記測定スペクトルと、前記測定スペクトルより前に得られた基準とするスペクトルとの差分スペクトルを、前記水成分スペクトル、前記グルコース成分スペクトル、前記第1の仮想スペクトル、及び蛋白成分スペクトルを用いて合成することにより、グルコース成分の濃度指標を算出し、
前記誤差濃度指標算出工程は、前記差分スペクトルを、少なくとも水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、前記第2の仮想スペクトル及び前記蛋白成分スペクトルを用いて合成することにより、誤差濃度指標を算出する、
請求項8に記載のグルコース濃度の定量方法。 - 近赤外光を出力する光源と、
前記光源から生体表面に照射した近赤外光の生体透過光、若しくは生体反射光を分光の後に受光する受光部と、
グルコース濃度測定時の測定スペクトルと、前記測定スペクトルより前に前記受光部によって得られた基準とするスペクトルとの差分スペクトルを、少なくとも水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、及び脂肪成分スペクトルを用いて合成することにより、グルコース成分の濃度指標を算出する濃度指標算出部と、
算出された前記濃度指標を用いて生体中のグルコース濃度を算出するグルコース濃度算出部と、
を備えた、グルコース濃度測定装置。 - スムージング処理が行われたグルコース濃度測定時の測定スペクトルにおけるベースライン変動の特徴波長と脂肪成分スペクトルの特徴波長から第1の仮想スペクトルを作成する第1の仮想スペクトル作成部を更に備え、
前記濃度指標算出部は、前記脂肪成分スペクトルに代えて前記第1の仮想スペクトルを用いて前記グルコース成分の濃度指標を算出する、
請求項13に記載のグルコース濃度測定装置。 - 前記スムージング処理が行なわれていない前記測定スペクトルにおける前記ベースライン変動の特徴波長と前記脂肪成分スペクトルの特徴波長から第2の仮想スペクトルを作成する第2の仮想スペクトル作成部と、
前記差分スペクトルを、少なくとも水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、及び前記第2の仮想スペクトルを用いて合成することにより、誤差濃度指標を算出する誤差濃度指標算出部と、
算出された前記誤差濃度指標を用いて、算出された前記濃度指標を補正する補正部と、を更に備え、
前記グルコース濃度算出部は、補正された前記濃度指標を用いて生体中のグルコース濃度を算出する、
請求項14に記載のグルコース濃度測定装置。
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