JPWO2016031987A1 - オートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
一方、動物の組織や臓器は、コラーゲン等の線維により構造が維持されているが、組織が何らかの傷害を受けると、コラーゲン産生を伴う創傷治癒の過程により元の組織に修復される。しかしながら、組織が免疫的、化学的、機械的、代謝的、あるいはその他の傷害を複数回にわたって受けたり、その傷害の程度が大きいと、過剰な線維性結合組織の蓄積が生じる場合がある。このような結合組織の蓄積は不可逆的であり、線維が異常に増えてしまうと、組織や臓器が正常な機能を果たさなくなる線維化疾患が引き起こされる。
特許文献3には抗HIV剤であるピリミジノン誘導体が開示されている。
特許文献4にはカルシウム受容体阻害剤であるピリミジノン誘導体が開示されている。
特許文献5または6にはエンドセリン受容体阻害剤であるピリミジノン誘導体が開示されている。
特許文献7にはアルドース還元酵素阻害剤であるピリミジノン誘導体が開示されている。
非特許文献2には、免疫抑制活性を有するピリミジノン誘導体が開示されている。
特許文献8には、ホスホジエステラーゼであるジヒドロプリノン誘導体が開示されている。
特許文献9〜11には、免疫抑制剤として2−(ベンズイミダゾイル)プリノン誘導体が記載されている。
非特許文献3〜5には、ジヒドロプリノン誘導体が開示されている。
非特許文献6には、テトラヒドロピリジノピリミジノン誘導体が開示されている。
しかしながら、当該化合物がオートタキシン阻害作用を有することや慢性腎臓病の治療剤になるうることについては何ら記載も示唆もされていない。
一方、特許文献12および13には、オートタキシン阻害活性を有するイミダゾピリミジノン誘導体が開示されている。
(1)以下の(Ia)〜(Ic)または(II)のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
R2は式:
Xは単結合またはOであり、
環Bはベンゼン環、6員の芳香族複素環、6員の非芳香族炭素環または6員の非芳香族複素環であり、
R6はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
R7はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
nは0〜4の整数である。)で示される基であり、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
R4aはハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R4cは、OまたはN(R9)であり、
R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
R5は、式:R11−(C(R10a)(R10b))m−
(式中、R10aはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R10bはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
または同一の炭素原子に結合するR10aおよびR10bが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
mは1〜6の整数であり、
R11は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである)で示される基であり、
2つの破線は、どちらか一方が結合の存在を示し、他方は非存在を示し、
R15は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R13はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、同一の炭素原子に結合する2つのR13が一緒になって、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
または異なる炭素原子に結合する2つのR13が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
R14は置換基群A(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオおよび置換もしくは非置換のアミノ)から選択される1以上の置換基で置換されたC1−C2アルキル、置換もしくは非置換のC3−C10アルキル、置換もしくは非置換のC3−C10アルケニル、置換もしくは非置換のC3−C10アルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
sは0〜4の整数である。)であり、
(b−1)
X1がNまたはC(R16)であり、
R16は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
X2はN(R17)またはC(R18)(R19)であり、
R17は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
R18およびR19はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
(b−2)
X1がOであり、
X2はNまたはC(R20)であり、
R20は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。)で示される化合物、
(ただし、下記(i)〜(v)の化合物を除く、
(i)(Ib)で示される化合物において、(a)R1が水素であり、かつR11がカルボキシ、非置換メチルオキシカルボニルまたは非置換エチルオキシカルボニルである化合物、および(b)R1が水素であり、R4aが非置換メチルオキシメチルまたは非置換メチルであり、かつR11が置換もしくは非置換のフェニルである化合物、
(ii)(Ic)で示される化合物において、(a)R2が非置換メチルフェニルであり、R3が非置換メチルチオフェニルである化合物、および(b)R3が非置換メチルであり、R11が非置換ナフチルまたは非置換イソキノリニルで置換されたピペラジニルである化合物、
(iii)(Ia)で示される化合物において、R1が水素またはシアノであり、R2がp−非置換メチルオキシフェニルであり、R4aが非置換メチルである化合物、
(iv)(II)で示される化合物において、式:
X1がNであり、
X2がN(R17)であり、
R17が水素であり、
R15が置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のピリジルであり、
R13が非置換アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルメチルであり、
R14が非置換プロピルまたは非置換フェニルアミノである化合物、および
(v)以下に示す化合物:
(2)式(Ia)で示される、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(3)式(Ib)で示される、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(4)式(Ic)で示される、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(5)R1が水素またはハロゲンである、上記(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(6)R4aが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオである、上記(2)または(5)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(7)R4aが置換基群α(シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ)から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、置換群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキルチオ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルチオ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルチオである、上記(6)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(8)R11がカルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである、上記(2)〜(7)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(9)R11が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記(8)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(10)
R11が置換基群β(カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル)から選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環式基、置換基群βから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環式基、置換基群βから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環式基または置換基群βから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環式基である、上記(9)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(11)R11が置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである、上記(9)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(12)R11が置換基群γ(置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基および置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基)から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいカルバモイルである、上記(9)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(13)R1が水素であり、R4aが置換もしくは非置換のC2−C10アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記(3)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(14)R1が水素であり、R3が置換メチル、置換もしくは非置換のC2−C10アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記(5)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(15)式(II)で示される、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(16)R15が置換芳香族炭素環式基、置換芳香族複素環式基、置換非芳香族炭素環式基または置換非芳香族複素環式基であり、
である、上記(15)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(17)
示される部分構造である、上記(16)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(18)R12が置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、上記(15)〜(17)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(19)R12が置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである、上記(15)〜(17)のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(20)R13はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記(15)〜(19)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(21)sが1〜4の整数である、上記(20)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(22)R14が置換基群Aから選択される1以上の置換基で置換されたC1−C2アルキル、置換もしくは非置換のC3−C10アルキル、置換もしくは非置換のC3−C10アルケニルまたは置換もしくは非置換のC3−C10アルキニルである、上記(15)〜(21)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(23)R14が置換もしくは非置換のC3−C10アルキル、置換もしくは非置換のC3−C10アルケニルまたは置換もしくは非置換のC3−C10アルキニルである、上記(15)〜(21)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(24)式:
である、上記(15)〜(23)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(25)X1がNであり、
X2はN(R16)であり、
R16は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記(24)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(26)上記(1)〜(25)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
(27)オートタキシン阻害剤である、上記(26)記載の医薬組成物。
(28)上記(1)〜(25)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、オートタキシンが関与する疾患の治療または予防方法。
(29)オートタキシンが関与する疾患を治療または予防するための、上記(1)〜(25)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(29−1)オートタキシンの関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、上記(1)〜(25)のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩の使用。
(30)式(II’):
環A’は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の芳香族炭素環であり、 R4’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
(i)
X1’がNまたはC(R5’)であり、
R5’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
X2’はN(R6’)またはC(R7’)(R8’)であり、
R6’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
R7’およびR8’はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
(ii)
X1’はOであり
X2’はNまたはC(R9’)であり
R9’は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
(1’)以下の(Ia)〜(Ic)のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり
R2、R3およびR4aはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり(ただし、R1、R2およびR4aの少なくとも1つは水素以外から選択される置換基である。);
R4cは、OまたはN(R9)であり、
R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
R5は、式:R11−(C(R10a)(R10b))m−
(式中、R10aおよびR10bはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、または同一の炭素原子に結合するR10aおよびR10bが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
mは1〜6の整数であり、
R11は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルである)で示される基である)。
(1’’)以下の(Ia)〜(Ic)のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり
R2、R3およびR4aはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり(ただし、R1、R2およびR4aの少なくとも1つは水素以外から選択される置換基である。);
R4cは、OまたはN(R9)であり、
R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
R5は、式:R11−(C(R10a)(R10b))m−
(式中、R10aはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R10bはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、または同一の炭素原子に結合するR10aおよびR10bが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
mは1〜6の整数であり、
R11は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである)で示される基である)。
(2’)R2が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アミノまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環アミノである、上記(1’)または(1’’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
(3’)以下の(Ia)〜(Ic)のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R2は式:
Xは単結合またはOであり、
環Bはベンゼン環、6員の芳香族複素環、6員の非芳香族炭素環または6員の非芳香族複素環、
R6はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
R7はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
nは0〜4の整数である。)で示される基であり、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
R4aはハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R4cは、OまたはN(R9)であり、
R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
R5は、式:R11−(C(R10a)(R10b))m−
(式中、R10aはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R10bはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
または同一の炭素原子に結合するR10aおよびR10bが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
mは1〜6の整数であり、
R11は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルである)で示される基、
(ただし、下記(i)〜(iii)の化合物を除く、
(i)(Ib)で示される化合物において、(a)R1が水素であり、かつR11がカルボキシ、非置換メチルオキシカルボニルまたはエチルオキシカルボニルである化合物、および(b)R1が水素であり、R4aが非置換メチルオキシメチルまたは非置換メチルであり、かつR11が置換もしくは非置換のフェニルである化合物、
(ii)(Ic)で示される化合物において、(a)R2がメチルフェニルであり、R3がメチルチオフェニルである化合物、および(b)R3がメチルであり、R11がナフチルまたはイソキノリニルで置換されたピペラジニルである化合物、
(iii)以下に示す化合物:
(3’’)以下の(Ia)〜(Ic)のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R2は式:
Xは単結合またはOであり、
環Bはベンゼン環、6員の芳香族複素環、6員の非芳香族炭素環または6員の非芳香族複素環、
R6はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
R7はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
nは0〜4の整数である。)で示される基であり、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
R4aはハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R4cは、OまたはN(R9)であり、
R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
R5は、式:R11−(C(R10a)(R10b))m−
(式中、R10aはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R10bはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
または同一の炭素原子に結合するR10aおよびR10bが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
mは1〜6の整数であり、
R11は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである)で示される基、
(ただし、下記(i)〜(iii)の化合物を除く、
(i)(Ib)で示される化合物において、(a)R1が水素であり、かつR11がカルボキシ、非置換メチルオキシカルボニルまたは非置換エチルオキシカルボニルである化合物、および(b)R1が水素であり、R4aが非置換メチルオキシメチルまたは非置換メチルであり、かつR11が置換もしくは非置換フェニルである化合物、
(ii)(Ic)で示される化合物において、(a)R2が非置換メチルフェニルであり、R3が非置換メチルチオフェニルである化合物、および(b)R3が非置換メチルであり、R11が非置換ナフチルまたは非置換イソキノリニルで置換されたピペラジニルである化合物、
(iii)(Ia)で示される化合物において、R1が水素またはシアノであり、R2がp−非置換メチルオキシフェニルであり、R4aが非置換メチルである化合物、
(iv)以下に示す化合物:
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(4’)式(Ia)で示される、上記(3’)または(3’’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(5’)式(Ib)で示される、上記(3’)または(3’’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(6’)式(Ic)で示される、上記(3’)または(3’’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(7’)R1が水素またはハロゲンである、上記(4’)〜(6’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(8’)R4aが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオである、上記(4’)〜(7’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(9’)R4aが置換基群α(シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ)から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、置換群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキルチオ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルチオまたは置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルチオである、上記(8’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(10’)R11がカルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである、上記(4’)〜(9’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(11’)R11が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記(10’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(12’)R11が置換基群β(カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル)からなる群から選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環式基、置換基群βからなる群から選択される1以上の基で置換された芳香族複素環式基、置換基群βからなる群から選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環式基または置換基群βからなる群から選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環式基である、上記(11’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(13’)R11が置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである、上記(10’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(14’)R11が置換基群γ(置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基および置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基)から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいカルバモイルである、上記(10’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(15’)R1が水素であり、R4aが置換もしくは非置換のC2−C10アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記(5’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(16’)R1が水素であり、R3が置換メチル、置換もしくは非置換のC2−C10アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、上記(6’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(17’)上記(3’’)または(3’)〜(16’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
(18’)オートタキシン阻害剤である、上記(17’)記載の医薬組成物。
(19’)オートタキシンが関与する疾患の予防または治療のための、上記(17’)記載の医薬組成物。
(20’)オートタキシンの関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、上記(2’)〜(16’)のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩の使用。
(21’)上記(2’)〜(16’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とするオートタキシンの関与する疾患の治療又は予防方法。
「C1−C2アルキル」としては、メチル、エチルが挙げられる。
「C3−C10アルキル」としては、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、n−へプチル、イソヘプチル、n−オクチル、イソオクチル、n−ノニル、n−デシル等が挙げられる。
R3における「アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が挙げられる。特に、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、ヘキシル等が好ましい。
R4aにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が挙げられる。特に、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が好ましい。
R12における「アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が好ましい。
R13における「アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が好ましい。
R14における「C3−C10アルキル」としては、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が挙げられる。特に、n−プロピル、N−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が好ましい。
例えば「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ、n−ヘプチルオキシ、n−オクチルオキシ、イソブチルメチルヘキシルオキシ、n−ノニルオキシ等が挙げられる、特に、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
R4aにおける「アルキルオキシ」としては、特に、n−プロピルオキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシが好ましい。
例えば「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオ、n−ヘプチルチオ、n−オクチルチオ、イソブチルメチルヘキシルチオ、n−ノニルチオ等が挙げられる、特に、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ等が挙げられる。
R4aにおける「アルキルチオ」としては、特に、メチルチオが好ましい。
R12における「アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
R12における「アルキルカルボニル」としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル等が挙げられる。
R12における「アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
R4aにおける「ハロアルキル」としては、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル等が挙げられる。特に、モノトリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、モノトリフルオロモノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、トリフルオロペンチルが好ましい。
「C3−C10アルケニル」としては、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
「アルケニルオキシ」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アルケニルスルフィニル」、「アルケニルスルホニル」および「アルケニルチオ」等のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。
「C3−C10アルキニル」としては、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、イソペンチニル、ヘキシニル、イソヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニル、デシニル等が挙げられる。
「アルキニルオキシ」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルキニルカルボニル」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」および「アルキニルチオ」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同意義である。
「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が好ましい。特に、炭素数3〜6の「シクロアルキル」、炭素数5または6の「シクロアルキル」が好ましい。
炭素数3〜8の環状飽和炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。特に、炭素数3〜6の環状飽和炭化水素基、炭素数5または6の環状飽和炭化水素基が好ましい。
炭素数3〜8の環状飽和炭化水素基に縮合する環としては、非芳香族炭素環(例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環)等)、複素環(芳香族複素環(ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。なお、結合手は、炭素数3〜8の環状飽和炭化水素基から出ているものとする。
炭素数3〜8の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する環としては、炭素環(芳香族炭素環(例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等)、非芳香族炭素環(例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)等))、複素環(芳香族複素環(ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。なお、結合手は、炭素数3〜8の環状不飽和脂肪族炭化水素基から出ているものとする。
R2における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等が挙げられる。特にシクロヘキシル、シクロヘキセニルが好ましい。
R2における「非芳香族炭素環オキシ」としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキセニルオキシ等が挙げられる。特にシクロヘキシルオキシ、シクロヘキセニルオキシが好ましい。
R11における「非芳香族炭素環カルボニル」としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル等が挙げられる。特にシクロヘキシルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニルが好ましい。
R13における「非芳香族炭素環カルボニル」しては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が好ましい。
単環または多環の芳香族炭素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環(例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。なお、結合手は、単環または多環の芳香族炭素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も芳香族炭素環式基として例示され、芳香族炭素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
R11における「芳香族炭素環式基」としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特に、フェニルが好ましい。
R11における「芳香族炭素環カルボニル」としては、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル等が挙げられる。特に、フェニルカルボニルが好ましい。
「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環アミノ」、「芳香族炭素環スルフィニル」、「芳香族炭素環スルホニル」および「芳香族炭素環チオ」等の芳香族炭素環部分は、上記「芳香族炭素環式基」と同意義である。
R13における「芳香族炭素環カルボニル」しては、フェニルカルボニル等が好ましい。
例えば、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族複素環;
インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン等の、縮合した芳香族複素環が挙げられる。
R15における「芳香族複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。ピリジルが好ましく、特に2−ピリジル、3−ピリジルが好ましい。
それらが独立して2個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子および/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5〜7員の芳香族環が、1以上の上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」と縮合した環、環内に窒素原子、酸素原子、および/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5〜7員の非芳香族複素環が、1以上の上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の、単環の非芳香族複素環、
例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。
「単環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に5員または6員の芳香族複素環式基が好ましく、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。
「多環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に5員または6員の環が縮合した芳香族複素環式基が好ましく、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等の2環の芳香族へテロ環式基;カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の3環の芳香族へテロ環式基等が挙げられる。多環の芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
単環または多環の芳香族へテロ環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環(例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。なお、結合手は、単環または多環の芳香族へテロ環式基から出ているものとする。
R11における「芳香族複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。特に、ピリジルが好ましい。
R15における「芳香族複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。ピリジルが好ましく、特に2−ピリジル、3−ピリジルが好ましい。
R11における「芳香族複素環カルボニル」としては、ピロリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、トリアジニルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、オキサジアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル等が挙げられる。特に、ピリジルカルボニルが好ましい。
R13における「芳香族複素環カルボニル」しては、ピラゾリルカルボニル、チオフェニルカルボニル等が好ましい。
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環アミノ」、「芳香族複素環スルフィニル」、「芳香族複素環スルホニル」および「芳香族複素環チオ」の芳香族複素環部分は、上記「芳香族複素環」と同意義である。
「単環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリジル、チアゾリジル等が挙げられる。
「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、イソマンニル等が挙げられる。多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
R2における「非芳香族複素環式基」としては、アセチジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、2−オキサー6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル等が挙げられる。特に、アセチジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ等が好ましい。
R11における「非芳香族複素環カルボニル」としては、アセチジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピペラジノカルボニル、モルホリニルカルボニル、モルホリノカルボニル等が挙げられる。特に、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、モルホリノカルボニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニルカルボニル等が挙げられる。特に、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニルカルボニル等が好ましい。
R13における「非芳香族複素環カルボニル」しては、ピロリジニルカルボニル、イミダゾリジニルカルボニル、テトラヒドロチオフェニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル等が好ましい。
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環アミノ」、「非芳香族複素環スルフィニル」、「非芳香族複素環スルホニル」および「非芳香族複素環チオ」の非芳香族複素環部分は、上記「非芳香族複素環」と同意義である。
さらには、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が1〜数個、置換されていてもよい。
「置換C3−C10アルキル」、「置換アルキルオキシ」、「置換C3−C10アルケニル」、「置換アルケニルオキシ」、「置換C3−C10アルキニル」、「置換アルキニルオキシ」の置換基も同様である。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が1〜数個、置換されていてもよい。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が1〜数個、置換されていてもよい。
R4aおよびR3における「置換アルキル」の置換基としては、
置換基群α(シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ)等が挙げられる。
好ましくは、置換基群α’(シアノ、ハロゲン、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび非芳香族炭素環アルキルオキシ)等が挙げられる。
R7における「置換アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、スルファニル、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル等が挙げられる。
好ましくはヒドロキシ等が挙げられる。
R4aにおける「置換アルキルオキシ」の置換基としては、
置換基群α(シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ)等が挙げられる。
好ましくは、置換基群α’(シアノ、ハロゲン、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび非芳香族炭素環アルキルオキシ)等が挙げられる。
R4aにおける「置換アルキルチオ」の置換基としては、
置換基群α(シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ)等が挙げられる。
好ましくは、置換基群α’(シアノ、ハロゲン、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび非芳香族炭素環アルキルオキシ)等が挙げられる。
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が1〜数個、置換されていてもよい。
R4aにおける「置換アミノ」の置換基としては、置換基群α(シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ)から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル等が挙げられる。
好ましくは、置換基群α’(シアノ、ハロゲン、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシおよび非芳香族炭素環アルキルオキシ)から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換基群α’から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、置換基群α’から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル等が挙げられる。
R7における「置換アミノ」の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル等が挙げられる。
好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニル等が挙げられる。
R11における「置換アミノ」の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル等が挙げられる。
好ましくは、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
R12における「置換カルバモイル」としては、アルキルカルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、芳香族炭素環カルバモイルが挙げられる。特に、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソプロピル(メチル)カルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、フェニルカルバモイル等が好ましい。「アルキルカルバモイル」、「非芳香族炭素環カルバモイル」、「芳香族炭素環カルバモイル」はさらに、「アルキル」、「非芳香族炭素環」および「芳香族炭素環」について以下に定義する1以上の置換基で置換されていてもよい。
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルが挙げられる。
R1の好ましい態様としては、水素またはハロゲン挙げられる。
Xは単結合またはOであり、
環Bはベンゼン環、6員の芳香族複素環、6員の非芳香族炭素環または6員の非芳香族複素環、
R6はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
R7はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
nは0〜4の整数である。)で示される基が挙げられる。
Xの別の好ましい態様としては、Oが挙げられる。
環Bの別の好ましい態様としては、6員の非芳香族炭素環または6員の非芳香族複素環が挙げられる。
環Bの特に好ましい態様としては、ベンゼン環が挙げられる。
R6の別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルが挙げられる。
R6の特に好ましい態様としては、ハロゲン、シアノ、ハロゲンで置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアルキルオキシが挙げられる。
R7の好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオが挙げられる。
基が挙げられる。
R7の別の好ましい態様としては、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルが挙げられる。
R7の特に好ましい態様としては、それぞれ独立して、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルアミノ、非芳香族炭素環カルボニルアミノまたはアルキルオキシカルボニルアミノが挙げられる。
nの好ましい態様としては、0〜2の整数が挙げられる。
nの別の好ましい態様としては、1〜2の整数が挙げられる。
R4aの別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオが挙げられる。
R4aのさらに別の好ましい態様としては、置換基群α(シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ)から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、置換群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキルチオ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルチオまたは置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルチオが挙げられる。
R4aの特に好ましい態様としては、置換基群α(シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ)から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキルが挙げられる。
R10aとしては、それぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R10bとしては、それぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、または同一の炭素原子に結合するR10aおよびR10bが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい基が挙げられる。
R10aおよびR10bの好ましい態様としては、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
R10aおよびR10bの別の好ましい態様としては、それぞれ独立して水素またはハロゲンが挙げられる。
R11の好ましい態様としては、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
R11の別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
R11のさらに別の好ましい態様としては、置換基群β(カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル)から選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環式基、置換基群βから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環式基、置換基群βから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環式基または置換基群βから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環式基が挙げられる。
R11のさらに別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
R11のさらに別の好ましい態様としては、置換基群γ(置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基および置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基)から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいカルバモイルが挙げられる。
mの好ましい態様としては、1〜3の整数が挙げられる。
mの別の好ましい態様としては、mは1である。
R1’としては、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
R1’の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。
R1’のさらに別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。
R1’のさらに別の好ましい態様としては、式:
R10’はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシであり、
R11’はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
pは0〜4の整数である。)で示される基が挙げられる。
環B’の好ましい態様としては、ベンゼン環が挙げられる。
環B’の別の好ましい態様としては、ピリジン、ピリミジンまたはピラジンが挙げられる。
R10’の好ましい態様としては、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシが挙げられる。
R11’の好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
で示される部分構造が挙げられる。
好ましい態様としては、
で示される部分構造が挙げられる。
さらに好ましい態様としては、
で示される部分構造が挙げられる。
R2’の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
R2’のさらに好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
R2’の別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
R2’の別のさらに好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルが挙げられる。
異なる炭素原子に結合する2つのR3’が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい。
R3’の好ましい態様としては、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが好ましい。
R3’のさらに好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルが好ましい。
R3’のさらに好ましい態様としては、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルが好ましい。
R3’の別の好ましい態様としては、同一の炭素原子に結合する2つのR3’が一緒になって、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい。
R3’の別のさらに好ましい態様としては、同一の炭素原子に結合する2つのR3’が一緒になって、オキソが挙げられる。
R3’の別の好ましい態様としては、異なる炭素原子に結合する2つのR3’が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい。
R3’のさらに別の好ましい態様としては、異なる炭素原子に結合する2つのR3’が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい。
n’の好ましい態様としては、0が挙げられる。
n’の別の好ましい態様としては、1〜4の整数が挙げられる。
R4’の好ましい態様としては、置換基群Aから選択される1以上の置換基で置換されたC1−C2アルキル、置換もしくは非置換のC3−C10アルキル、置換もしくは非置換のC3−C10アルケニルまたは置換もしくは非置換のC3−C10アルキニルが挙げられる。
R4’のさらに好ましい態様としては置換もしくは非置換のC3−C10アルキル、置換もしくは非置換のC3−C10アルケニルまたは置換もしくは非置換のC3−C10アルキニルが挙げられる。
R4’のさらに好ましい態様としては置換もしくは非置換のC3−C10アルキルが挙げられる。
(i)
X1’がNまたはC(R5’)であり、
R5’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
X2’はN(R6’)またはC(R7’)(R8’)であり、
R6’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
R7’およびR8’はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
(ii)
X1’はOであり
X2’はNまたはC(R9’)であり
R9’は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
X1’がNまたはC(R5’)であり、
R5’は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
X2’はN(R6’)またはC(R7’)(R8’)であり、
R6’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
R7’およびR8’はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
X1’がNであり、
X2’はN(R6’)であり、
R6’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。
X1’はOであり
X2’はNまたはC(R9’)であり
R9’は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
X1’はOであり
X2’はC(R9’)であり
R9’は水素が挙げられる。
(i)式(Ia’):
R1は水素であり、
R6はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
R7はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
nは0〜4の整数であり、
R5は、式:R11−(C(R10a)(R10b))m−
(式中、R10aはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R10bはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R11はカルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
mは1〜6の整数である)で示される基であり、
R4aは置換もしくは非置換のアルキルである。)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(ii)式(Ia’):
R1は水素であり、
R6はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
R7はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
nは0〜4の整数であり、
R5は、式:R11−(C(R10a)(R10b))m−
(式中、R10aはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R10bはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R11はカルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
mは1〜6の整数である)で示される基であり、
R4aは置換もしくは非置換のアルキルである。)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(iii)式(Ia’):
R1は水素であり、
R6はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
R7はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
nは0〜4の整数であり、
R5は、式:R11−(C(R10a)(R10b))m−
(式中、R10aはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R10bはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R11は置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
mは1〜6の整数である)で示される基であり、
R4aは置換もしくは非置換のアルキルである。)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(iv)式(Ia’):
R1は水素であり、
R6はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
R7はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
nは0〜4の整数であり、
R5は、式:R11−(C(R10a)(R10b))m−
(式中、R10aはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R10bはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R11は置換もしくは非置換のアミノであり、
mは1〜6の整数である)で示される基であり、
R4aは置換もしくは非置換のアルキルである。)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
例えば、下記の通り、互変異性体を含有する。
化合物b1を、酸存在下、塩化アンモニウムまたはアンモニアと反応させることにより、化合物b2を得ることができる。
反応溶媒としては、トルエン、メタノール、エタノール、ジクロロエタン、DMF、THF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩化アンモニウムまたはアンモニアは、化合物b1に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
酸としては、トリメチルアルミニウム、塩酸等が挙げられ、化合物b1に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、室温〜150℃、好ましくは50〜100℃である。
反応時間は、1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間である。
化合物b2を、塩基存在下、化合物b3と反応させることにより、化合物b4を得ることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、tert−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、化合物b2に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
化合物b3は、化合物b2に対して、0.5〜2当量、好ましくは0.5〜1.5当量用いることができる。
反応温度は、室温〜150℃、好ましくは50〜100℃である。
反応時間は、0.1時間〜12時間、好ましくは0.5時間〜3時間である。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等が挙げられ、化合物b4に対して、2当量〜大過剰、好ましくは5当量〜大過剰用いることができる。
反応温度は、室温〜150℃、好ましくは50〜100℃である。
反応時間は、0.5時間〜6時間、好ましくは1時間〜3時間である。
化合物b5を、塩基存在下、化合物b6と反応させることにより、化合物b7を得ることができる。
反応溶媒としては、DMF、THF、メタノール、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物b5に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
化合物b6としては、p−メトキシベンジルアルコール、メタノール、ベンジルアルコール等が挙げられ、化合物b5に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、−50℃〜室温、好ましくは−30〜−10℃である。
反応時間は、0.1時間〜6時間、好ましくは0.1時間〜1時間である。
化合物b7を、脱保護剤と反応させることにより、化合物b8を得ることができる。
脱保護剤としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム等が挙げられ、化合物b7に対して、1当量〜大過剰、好ましくは1〜50当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜加熱還流下、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、0.1時間〜6時間、好ましくは0.1時間〜3時間である。
mは1〜6の整数であり、
R11は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノ、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物b8を、塩基存在下、化合物b9と反応させることにより、化合物b10を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、DMF、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物b8に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
化合物b9は、化合物b8に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜100℃、好ましくは氷冷下〜60℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
化合物b13を、金属触媒および塩基存在下、化合物b14と反応させることにより、化合物b15を得ることができる。
反応溶媒としては、DMF、トルエン、メタノール、エタノール、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、tert−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物b13に対して1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
化合物b14は、化合物b13に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
金属触媒としては、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられ、化合物b13に対して、0.01〜1当量、好ましくは0.05〜0.2当量用いることができる。
反応温度は、50〜200℃、好ましくは80〜150℃である。場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行ってもよい。
反応時間は、0.1時間〜12時間、好ましくは0.1時間〜6時間である。
化合物b10を、加水分解することにより、化合物b11を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、エタノール、水、ジクロロメタン、DMF、メタノール、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
添加剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化トリメチルスズ、塩酸、硫酸等が挙げられ、化合物b10に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは0.1時間〜5時間である。
化合物b11を、塩基および縮合剤の存在下、アミンb12と反応させることにより、化合物b13を得ることができる。
反応溶媒としては、DMF、エタノール、水、ジクロロメタン、THF、メタノール、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、DBU等が挙げられ、化合物b11に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
縮合剤としては、HATU、WSC、DCC等が挙げられ、化合物b11に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
アミンb12は、化合物b11に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜5時間である。
化合物b24を、還元剤と反応させることにより、化合物b25を得ることができる。
反応溶媒としては、エタノール、メタノール、酢酸エチル、THF、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、塩化スズ、鉄、パラジウム−炭素等が挙げられ、化合物b24に対して、0.01〜10当量、好ましくは0.05〜5当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温〜加熱還流下である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜6時間である。
化合物b25を、塩基存在下、ハロゲン化アシルと反応させることにより、化合物b26を得ることができる。
反応溶媒としては、ピリジン、ジクロロメタン、THF、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物b25に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温〜加熱還流下である。
反応時間は、0.1時間〜12時間、好ましくは0.5時間〜3時間である。
化合物b27を、塩基および金属触媒存在下、ボロン酸エステルと反応させることにより、化合物b28を得ることができる。
反応溶媒としては、ジオキサン、THF、トルエン、DMF、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、n−ブチルリチウム等が挙げられ、化合物b27に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
ボロン酸エステルは化合物b27に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは50℃〜加熱還流下である。
反応時間は、0.5時間〜12時間、好ましくは0.5時間〜6時間である。
Xは単結合またはOであり、
環Bはベンゼン環、6員の芳香族複素環、6員の非芳香族炭素環または6員の非芳香族複素環)で示される基、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物b29を、金属触媒および塩基存在下、化合物b28と反応させることにより、化合物b30を得ることができる。
反応溶媒としては、DMF、THF、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物b29に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
化合物b28は、化合物b29に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
金属触媒としては、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物b29に対して、0.01〜0.5当量、好ましくは0.05〜0.2当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜100℃である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間である。
化合物b33を、塩基存在下、アルコールと反応させることにより、化合物b35を得ることができる。
反応溶媒としては、DMF、THF、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、tert−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物b33に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
アルコールは、化合物b33に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは50〜100℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
化合物b13を、塩基存在下、アミンと反応させることにより、化合物b41を得ることができる。
反応溶媒としては、DMF、THF、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、tert−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物b13に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
アミンは、化合物b13に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは50〜100℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
化合物b47を、塩基存在下、アルコールと反応させることにより、化合物b49を得ることができる。
反応溶媒としては、DMF、THF、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、tert−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物b47に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
アルコールは、化合物b47に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、−78℃〜室温、好ましくは−78℃〜−20℃である。
反応時間は、0.1時間〜6時間、好ましくは0.5時間〜3時間である。
化合物b56を、金属試薬と反応させることにより、化合物b57を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属試薬としては、アルキルマグネシウムブロミド、アリールマグネシウムブロミド、アルキルリチウム等が挙げられ、化合物b56に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、0.1時間〜6時間、好ましくは0.5時間〜3時間である。
化合物b67を、塩基存在下、化合物b66と反応させることにより、化合物b68を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、DMF、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物b67に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
化合物b66は、化合物b67に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜100℃、好ましくは氷冷下〜60℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
化合物b68を、塩基存在下、化合物b69と反応させることにより、化合物b70を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、DMF、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物b68に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
化合物b69は、化合物b68に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜100℃、好ましくは氷冷下〜60℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
化合物b85を、グアニジンと反応させることにより、化合物b86を得ることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
グアニジンは、化合物b85に対して、0.5〜2当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、室温〜150℃、好ましくは50〜100℃である。
反応時間は、0.1時間〜12時間、好ましくは0.5時間〜6時間である。
化合物b58を、塩基存在下、化合物b59と反応させることにより、化合物b60を得ることができる。
反応溶媒としては、アセトン、THF、DMF、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、tert−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム等が挙げられ、化合物b58に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜加熱還流下、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、1時間〜24時間、好ましくは3時間〜18時間である。
化合物b60を、塩基存在下、化合物b61と反応させることにより、化合物b62を得ることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、tert−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、化合物b60に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
化合物b61は、化合物b60に対して、0.5〜2当量、好ましくは0.5〜1.5当量用いることができる。
反応温度は、室温〜150℃、好ましくは50〜100℃である。
反応時間は、0.1時間〜12時間、好ましくは0.5時間〜3時間である。
化合物b89を、塩基存在下、化合物b90と反応させることにより、化合物b91を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、DMF、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物b90に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
化合物b90は、化合物b89に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜100℃、好ましくは氷冷下〜60℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
化合物b91を、塩基存在下、化合物b92と反応させることにより、化合物b93を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、DMF、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物b91に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
化合物b92は、化合物b91に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜100℃、好ましくは氷冷下〜60℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
化合物b91を、金属触媒および塩基存在下、化合物b14と反応させることにより、化合物b94を得ることができる。
反応溶媒としては、DMF、THF、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物b91に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
化合物b14は、化合物b91に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
金属触媒としては、金属触媒としては、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物b91に対して、0.01〜0.5当量、好ましくは0.05〜0.2当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜100℃である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間である。
化合物b95を、脱保護剤と反応させることにより、化合物b97を得ることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、ヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム、パラジウム−炭素、トリフルオロ酢酸、テトラブチルアンモニウムフロリド等が挙げられ、化合物b95に対して、0.01当量〜大過剰、好ましくは0.05当量〜大過剰用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜100℃、好ましくは室温〜70℃である。
反応時間は、0.5時間〜12時間、好ましくは1時間〜6時間である。
化合物b97を、塩基存在下、化合物b98と反応させることにより、化合物b99および化合物b100を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、DMF、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム等が挙げられ、化合物b97に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
化合物b98は、化合物b97に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、氷冷下〜100℃、好ましくは氷冷下〜60℃である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
同一の炭素原子に結合する2つのR3’が一緒になって、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、または
異なる炭素原子に結合する2つのR3’が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、Pr1’は、Boc等のアミノ基の保護基、Rb1’は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、n’は0〜4の整数、p’はそれぞれ独立して0〜2の整数である。)
化合物c1の溶液を、塩基存在下、求電子剤と反応させることにより、化合物c2を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、ジクロロメタン、ジオキサンが挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロギ酸エステル、酸ハライド等が挙げられ、化合物c1に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
塩基としては、LDA、アルキルリチウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、化合物b1に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2.5当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜室温、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、1時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
化合物c2の溶液を、塩基存在下、化合物c3と反応させることにより、化合物c4を得ることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、DMF、THF、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
化合物c3としては、化合物c2に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
塩基としては、t−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ピリジン等が挙げられ、化合物c2に対して、2〜5当量、好ましくは2〜3当量用いることができる。
反応温度は、0〜100℃、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、1時間〜24時間、好ましくは3時間〜16時間である。
化合物c5の溶液を、脱保護剤と反応させることにより、化合物c6を得ることができる。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独もしくは混合または無溶媒で用いることができる。
脱保護剤としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられ、化合物c5に対して、1当量〜大過剰、好ましくは1〜5当量用いることができる。
反応温度は、0〜100℃、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、0.1時間〜12時間、好ましくは0.1時間〜1時間である。
化合物c6の溶液を、縮合剤および塩基存在下、化合物c7と反応させることにより、化合物c8を得ることができる。
反応溶媒としては、DMF、THF、ジオキサン、NMP等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
縮合剤としては、HATU、HBTU、WSC、DMT−MM、DCC,DIC等が挙げられ、化合物c6に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、化合物c6に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
化合物c7としては、化合物c6に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、0〜100℃、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは0.1時間〜6時間である。
化合物c6の溶液を、塩基存在下、化合物c9と反応させることにより、化合物c10を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、化合物c6に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
化合物c9としては、化合物c6に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、0〜50℃、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
化合物c6の溶液を、塩基存在下、化合物c11と反応させることにより、化合物c8を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、ジクロロメタン、酢酸エチル、ピリジン、DMF、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、DIEA、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、化合物c6に対して、1当量〜大過剰、好ましくは1〜2当量用いることができる。
化合物c11としては、化合物c6に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、0〜100℃、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
化合物c2の溶液を、塩基存在下、トリフラート化剤と反応させることにより、化合物c13を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、ジクロロメタン、トルエン、DMF、ヘキサン、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムヘキサメチルジシラジド、トリエチルアミン、LDA、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられ、化合物c2に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
トリフラート化剤としては、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)、無水トリフラート等が挙げられ、化合物c2に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、−20〜50℃、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、1時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
化合物c13の溶液を、塩基存在下、化合物c3と反応させることにより、化合物c4を得ることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、DMF、THF、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
化合物c3としては、化合物c13に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
塩基としては、t−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ピリジン等が挙げられ、化合物c13に対して、2〜5当量、好ましくは2〜3当量用いることができる。
反応温度は、0〜150℃、好ましくは室温〜120℃である。マクロウェーブ照射下で反応させてもよい。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは0.1時間〜12時間である。
化合物c6の溶液を、塩基存在下、化合物c14と反応させることにより、化合物c15を得ることができる。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、DMF、THF、ジエチルエーテル、ジオキサンが挙げられ、単独または混合して用いることができる。
化合物c14としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロギ酸エステル、酸ハライド等が挙げられ、化合物c6に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、LDA、アルキルリチウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物c6に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2.5当量用いることができる。
反応温度は、−20〜100℃、好ましくは0〜50℃である。
反応時間は、0.5時間〜12時間、好ましくは1時間〜6時間である。
化合物c16の溶液を、化合物c17および酸とさせた後、還元剤と反応させることにより、化合物c18を得ることができる。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、THF、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、酢酸等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
化合物c17としては、アルキルアミン、芳香族炭素環アミン、非芳香族炭素環アミン、芳香族複素環アミン、非芳香族複素環アミン、アンモニア等が挙げられ、化合物c16に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
酸としては、酢酸、ギ酸、塩酸等が挙げられ、化合物c16に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、パラジウム−炭素等が挙げられ、化合物c16に対して、0.1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、0〜50℃、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間である。
化合物c20の溶液に、金属触媒および配位子存在下、メチル化剤と反応させた後、塩基存在下で加水分解することにより、化合物c21を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、DMF,NMP、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ヨウ化銅、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、パラジウムジクロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド等が挙げられ、化合物c20に対して、0.001〜0.5当量、好ましくは0.01〜0.1当量用いることができる。
配位子としては、キサントホス、トリフェニルホスフィン、ジベンジリデンアセトン等が挙げられ、化合物c20に対して、0.001〜0.5当量、好ましくは0.01〜0.1当量用いることができる。
メチル化剤としては、ジメチル亜鉛、メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、テトラメチルスズ、メチルボロン酸等が挙げられ、化合物c20に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、−20〜50℃、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
加水分解の反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、THF、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられ、化合物c20に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜加熱還流下、好ましくは室温〜加熱還流下である。
反応時間は、0.5時間〜12時間、好ましくは1時間〜6時間である。
化合物c21の溶液を、塩基と反応させた後、化合物c22と反応させることにより、化合物c23を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、ジクロロメタン、ヘキサン、DMF、水、アセトン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、LDA、n−ブチルリチウム、DIEA、炭酸カリウム、ピリジン等が挙げられ、化合物c21に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
化合物c22としては、アルキルニトリル、芳香族炭素環ニトリル、非芳香族炭素環ニトリル、芳香族複素環ニトリル、非芳香族複素環ニトリル等が挙げられ、化合物c21に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、0〜50℃、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間である。
1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾールの懸濁溶液を、ハロゲン化剤と反応させた後、化合物c24と反応させることにより、化合物c25を得ることができる。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、THF、ジエチルエーテル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、塩酸等が挙げられ、化合物c24に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、0〜50℃、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間である。
化合物c26の溶液を、塩基と反応させた後、HMPAの存在または非存在下で化合物c25と反応させ、さらに塩基存在下で、環化させることにより、化合物c27を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、LDA、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられ、化合物c26に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、−78℃〜室温、好ましくは−60〜−20℃である。
反応時間は、1時間〜12時間、好ましくは1時間〜6時間である。
環化反応の溶媒としては、DMF、NMP、ジクロロメタン、THF、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、DIEA、トリエチルアミン、t−ブトキシカリウム等としては、化合物c26に対して、1〜10当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、室温〜100℃、好ましくは50〜80℃である。
反応時間は、0.5時間〜12時間、好ましくは1時間〜5時間である。
化合物c28の溶液を、化合物c29と反応させた後、化合物c30と反応させることにより、化合物c31を得ることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、DMF、THF、ジクロロメタン、酢酸エチル、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
化合物c29としては、1,1,1−トリアルコキシアルカン、1,1,1−トリアルコキシ芳香族炭素環、1,1,1−トリアルコキシ非芳香族炭素環、1,1,1−トリアルコキシ芳香族複素環、1,1,1−トリアルコキシ非芳香族複素環等が挙げられ、化合物c28に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
化合物c30としては、アンモニア、1級アミン等が挙げられ、化合物c28に対して、1〜5当量、好ましくは1〜3当量用いることができる。
反応温度は、室温〜100℃、好ましくは50〜100℃である。
反応時間は、0.1時間〜12時間、好ましくは0.1時間〜5時間である。
化合物c31の溶液を、塩基存在下、化合物c32と反応させることにより、化合物c33を得ることができる。
反応溶媒としては、THF、ジクロロメタン、酢酸エチル、ピリジン、DMF、水が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、DIEA、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、化合物c31に対して、1当量〜大過剰、好ましくは1〜2当量用いることができる。
化合物c32としては、化合物b31に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、0〜100℃、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜6時間である。
化合物c33の溶液を、塩基存在下で反応させることにより、化合物c34を得ることができる。
反応溶媒としては、t−ブタノール、エタノール、ジオキサン、ジクロロメタン、DMF、メタノール、THF、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、t−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物c33に対して、1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いることができる。また、溶媒として使用することもできる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは50℃〜加熱還流下である。
反応時間は、1時間〜48時間、好ましくは1時間〜10時間である。
本発明化合物は、オートタキシン阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有し得る。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4等) に対する阻害作用が弱い。
b)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)貧血誘発作用等の毒性が低い。
d)代謝安定性が高い。
e)水溶性が高い。
f)脳移行性が高い。
g)消化管障害(例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等)を起こさない。
Me:メチル
Et:エチル
Bu:ブチル
Ph:フェニル
PPh3、TPP:トリフェニルホスフィン
AcOEt:酢酸エチル
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
TFA:トリフルオロ酢酸
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
DIEA、Hunig’s Base:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオライド
SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
OAc:酢酸基
mCPBA:メタクロロ過安息香酸
NMP:1−メチルピロリジン−2−オン
LAH:水素化リチウムアルミニウム
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM:塩化メチレン
TEA:トリエチルアミン
TMS:テトラメチルシラン
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’,−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩
DPPA:ジフェニルリン酸アジド
LC/MSは以下の条件で測定した。
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(Method B)
カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(Method C)
カラム::Boston ODS−3 250x4.6mm
流速:1.0mL/分
UV検出波長:246nm
移動相:[A]は水、[B]はアセトニトリル溶液
グラジェント:0−10分まで60%溶媒[B]を維持し、5分間で60%−90%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った。
(Method D)
カラム:Waters X Bridge C18(3.5 um、50mmx4.6 mm)
流速:2.0mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.05%TFA含有水溶液、[B]は0.05%TFA含有アセトニトリル溶液
グラジェント:1.6分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1.4分間、100%溶媒[B]を維持した。
(Method E)
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.55 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(Method F)
カラム:Waters X Bridge C18(3.5 um、50mmx4.6 mm)
流速:2.0mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.01%NH4HCO3水溶液、[B]はアセトニトリル
グラジェント:1.6分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1.4分間、100%溶媒[B]を維持した。
第1工程 化合物a2の製造方法
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.17 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.50-2.46 (m, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.85-1.83 (m, 2H).
第2工程 化合物a4の製造方法
LC-MS: m/z=241. [M+H]+
LC/MSメソッド:Method A、保持時間:0.74分
第3工程 化合物a5の製造方法
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.56 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.33-2.29 (m, 2H), 1.86-1.84 (m, 2H).
第4工程 化合物a7の製造方法
LC-MS: m/z=379. [M+H]+
LC/MSメソッド:Method A、保持時間:2.84分
第5工程 化合物a8の製造方法
LC-MS: m/z=259. [M+H]+
LC/MSメソッド:Method A、保持時間:1.65分
第6工程 化合物a10の製造方法
LC-MS: m/z=331. [M+H]+
LC/MSメソッド:Method A、保持時間:2.05分
第7工程 化合物a11の製造方法
第8工程 化合物a13の製造方法
LC-MS: m/z=381. [M+H]+
LC/MSメソッド:Method A、保持時間:1.87分
第9工程 化合物a15(I−0218)の製造方法
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.99 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.73 (s, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.33-2.18 (m, 4H), 1.57-1.56 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 2H).
第1工程 化合物a17の製造方法
LC-MS: m/z=317. [M+H]+
第2工程 化合物a18(I−0254)の製造方法
LC-MS: m/z=389. [M+H]+
第3工程 化合物a19(I−0110)の製造方法
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.11 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 6.94 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.86 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H).
第4工程 化合物a21(I−0111)の製造方法
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.97 (dd, 3H, J = 14.4, 7.7 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.79 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.24-2.11 (m, 4H).
第5工程 化合物a23(I−0112)の製造方法
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.15 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.87 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H).
第1工程 化合物a25の製造方法
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.30 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.75 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.15 (br s, 2H).
第2工程 化合物a26の製造方法
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 2.25 (s, 3H).
第3工程 化合物a28の製造方法
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.50 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.15 (s, 3H), 1.37 (s, 13H).
第4工程 化合物a30の製造方法
LC/MSメソッド:Method A、保持時間:2.31分
第5工程 化合物a31の製造方法
第6工程 化合物a32(I−0205)の製造方法
LC/MSメソッド:Method A、保持時間:2.11分
第1工程 化合物a33の製造方法
LC/MSメソッド:Method A、保持時間:1.77分
第2工程 化合物a35(I−0208)の製造方法
LC/MSメソッド:Method A、保持時間:1.85分
第1工程 化合物a38(I−0254)の製造方法
LC-MS: m/z=423. [M+H]+
LC/MSメソッド:Method B、保持時間:2.37分
第2工程 化合物a39(I−0255)の製造方法
LC-MS: m/z=409. [M+H]+
LC/MSメソッド:Method B、保持時間:2.18分
LC/MSメソッド:Method A、保持時間:2.19分
第1工程 化合物a43の製造方法
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.42 (1H, s), 5.35 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.56 (3H, s).
LC-MS: m/z=297. [M+H]+
第2工程 化合物a44の製造方法
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.26 (1H,s), 6.30 (1H, s), 2.49 (3H, s).
LC-MS: m/z=177. [M+H]+
第3工程 化合物a45の製造方法
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.31 (1H, s), 4.81 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.62 (3H, s).
LC-MS: m/z=249. [M+H]+
第4工程 化合物a46の製造方法
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.68 (1H, s), 4.89 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.71 (3H, s).
LC-MS: m/z=325. [M+H]+
LC/MSメソッド:Method B、保持時間:1.85分
第5工程 化合物a47の製造方法
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, s), 5.19 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.56 (3H, s).
LC-MS: m/z=357. [M+H]+
LC/MSメソッド:Method B、保持時間:1.90分
第6工程 化合物a49の製造方法
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.63 (1H, s), 4.82-4.75 (4H, m), 3.78 (3H, s), 2.68-2.62 (2H, m).
LC-MS: m/z=391. [M+H]+
LC/MSメソッド:Method B、保持時間:2.25分
第7工程 化合物a50の製造方法
第8工程 化合物a52(I−0242)の製造方法
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 7.9 Hz),6.61 (1H, s,), 4.70 (1H, t, J =7.8hz), 4.66 (1H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.8Hz), 1.57-1.56 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 2H).
LC-MS: m/z=441. [M+H]+
LC/MSメソッド:Method B、保持時間:1.77分
第1工程 化合物a53の製造方法
LC/MSメソッド:Method B、保持時間:1.60分
第2工程 化合物a54の製造方法
第3工程 化合物a55(I−0243)の製造方法
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.88 (1H, s), 9.29 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.46 (1H, s), 4.66 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.52-1.51 (2H, m), 1.16-1.14 (2H, m).
LC-MS: m/z=432. [M+H]+
LC/MSメソッド:Method B、保持時間:1.97分
第1工程 化合物a60の製造方法
第2工程 化合物a62の製造方法
第3工程 化合物a63(I−0002)の製造方法
LC-MS: m/z=411. [M+H]+
第1工程 化合物a66の製造方法
LC-MS: m/z=271. [M+H]+
第2工程 化合物a68の製造方法
LC-MS: m/z=336. [M+H]+
第1工程 化合物a70の製造方法
LC-MS: m/z=406 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.59 (b, 1H), 3.31 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.43-1.38 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H), 1.02-0.96 (m, 2H), 0.79 (t, J=7.2 Hz, 3H)
第2工程 化合物a71の製造方法
LC-MS: m/z=516. [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): 8.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.60 (b, 1H), 3.44 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.60 (s, 9H), ,1.52-1.45 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H)
第3工程 化合物a72の製造方法
LC-MS: m/z=460. [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): 8.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.83 (J=7.6 Hz, 4H), 7.48 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (b, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.42 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 2H), 0.76 (t, J=7.2 Hz, 3H)
第4工程 化合物a74(I−0014)の製造方法
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.7 (brs, 1H), 8.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.69 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.28-7.22 (m, 6H), 7.14 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 6.45 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.59-4.57 (m, 1H), 3.39 (q, 1H, J = 6.2 Hz), 3.17 (dd, 1H, J = 13.7, 4.5 Hz), 3.07-3.04 (m, 1H), 1.51-1.50 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 4H), 0.76 (t, 3H, J = 7.2 Hz).LC-MS: m/z=607. [M+H]+
第1工程 化合物a77の製造方法
LC-MS: m/z=303. [M+H]+
LC/MSメソッド:Method B、保持時間:1.61分
第2工程 化合物a80(I−0205)の製造方法
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.06 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.28 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 6.54 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.61 (q, 2H, J = 6.2 Hz), 2.11 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.89-1.87 (m, 2H).
LC-MS: m/z=370 [M+H]+
第1工程 化合物a82の製造方法
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 1.35 (s, 13H).
第2工程 化合物a84(I−0201)の製造方法
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 1.38-1.37 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 1H), 0.81 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
第1工程 化合物a86の製造方法
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.94 (1H, br s), 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.67 (2H, br s), 6.13 (1H, s).
LC-MS: m/z=222. [M+H]+
第2工程 化合物a87の製造方法
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, br s), 6.24 (1H, s), 3.29 (3H, s).
LC-MS: m/z=236. [M+H]+
第3工程 化合物a88(I−0001)の製造方法
LC-MS: m/z=306 [M+H]+
LC/MSメソッド:Method B、保持時間:2.49分
第1工程 化合物a91の製造方法
LC-MS: m/z=265 [M-H]+
LC/MSメソッド:Method B、保持時間:1.52分
第2工程 化合物a92の製造方法
LC-MS: m/z=339 [M+H]+
LC/MSメソッド:Method B、保持時間:1.84分
第3工程 化合物a93の製造方法
LC-MS: m/z=415 [M+H]+
LC/MSメソッド:Method B、保持時間:2.17分
第4工程 化合物a94の製造方法
LC-MS: m/z=401. [M+H]+
LC/MSメソッド:Method B、保持時間:2.00分
第5工程 化合物a95の製造方法
LC-MS: m/z=562 [M+H]+
LC/MSメソッド:Method B、保持時間:2.32分
第6工程 化合物a96(I−0107)の製造方法
LC-MS: m/z=548 [M+H]+
LC/MSメソッド:Method B、保持時間:2.13分
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.21-7.19 (m, 3H), 7.08 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.79-6.74 (m, 4H), 6.51 (br s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.86 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.25-3.13 (m, 2H), 1.26 (s, 4H), 0.88 (t, 2H, J = 6.3 Hz).
第1工程 化合物a97の製造方法
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.57 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.17 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
第2工程 化合物a98およびa99の製造方法
LC-MS: m/z=509 [M+H]+
化合物a98
LC/MSメソッド:Method B、保持時間:1.95分
化合物a99
LC/MSメソッド:Method B、保持時間:2.16分
第3工程 化合物a100(I−0115)およびa101(I−0116)の製造方法
化合物a100
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.25-7.20 (m, 8H), 7.08 (br s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.63-4.57 (m, 2H), 4.18 (br s, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.21-3.19 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.19 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.75 (t, 2H, J = 6.9 Hz).
化合物a101
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.72 (d, 3H, J = 60.5 Hz), 7.24-7.19 (m, 9H), 6.40 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.48-4.27 (m, 4H), 3.26 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.26 (s, 2H), 1.87 (s, 2H).
工程1 化合物d3の製造方法
MS:270[M−56+H]+,RT:2.27、LC/MSメソッド:F
MS:272[M−56+H]+、RT:2.33、LC/MSメソッド:F
MS:418[M+H]+、RT:2.21、LC/MSメソッド:F
工程1 化合物d8の製造方法
MS:418[M+H]+、RT:2.74、LC/MSメソッド:E
MS:494[M+H]+、RT:2.47、LC/MSメソッド:E
MS:480[M+H]+、RT:2.19、LC/MSメソッド:E
工程1 化合物d13の製造方法
MS:363[M+H]+、RT:1.38、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (DMSO−D6) δ:9.54 (2H, s), 8.32 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.99 (2H, dd, J = 21.9, 16.6 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 12.5, 5.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 12.6, 8.0 Hz), 3.06 (1H, s), 2.57 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.12−2.10 (1H, m), 1.81−1.72 (3H, m).
MS:468[M+H]+、RT:1.88、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (DMSO−D6) δ:8.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.08−7.05 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.12 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.79−3.76 (1H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.72−2.70 (1H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.84−1.81 (3H, m), 1.57−1.55 (1H, m).
工程1 化合物d15の製造方法
MS:449[M+H]+、RT:2.03、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (DMSO−D6) δ:8.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.88−4.82 (1H, m), 4.50−4.42 (1H, m), 4.05−3.96 (2H, m), 2.73 (1H, s), 2.58−2.57 (2H, m), 1.91−1.70 (3H, m), 1.53−1.51 (1H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.1 Hz).
工程1 化合物d18の製造方法
MS:619[M+H]+、RT:2.23、LC/MSメソッド:E
工程1 化合物d20の製造方法
MS:476[M+H]+、RT:1.41、LC/MSメソッド:E
MS:571[M+H]+、RT:1.58、LC/MSメソッド:E
工程1 化合物d23製造方法
MS:585[M+H]+、RT:2.34、LC/MSメソッド:E
工程1 化合物d25の製造方法
MS:416[M+H]+、RT:2.12,2.21、LC/MSメソッド:E
MS:418[M+H]+、RT:2.09,2.17,2.28、LC/MSメソッド:E
工程1 化合物d28の製造方法
MS:342[M+H]+、RT:2.91、LC/MSメソッド:E
MS:418[M+H]+、RT:2.91、LC/MSメソッド:E
MS:432[M+H]+RT:2.74、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (CDCl3) δ:0.90−0.91 (3H, m), 1.26−1.85 (15H, m), 2.79−2.82 (1H, m), 3.04−3.36 (3H, m), 3.51−3.55 (1H, m), 3.76−3.90 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.7 Hz), 12.75−12.80 (1H, m).
MS:374[M+H]+、RT:2.06、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (CDCl3) δ:0.87−0.94 (3H, m), 1.26−1.48 (4H, m), 1.62−1.96 (2H, m), 2.15−2.22 (3H, m), 2.79−3.99 (7H, m), 7.51−7.53 (2H, m), 8.16−8.21 (2H, m), 12.63−12.77 (1H, m).
MS:375[M+H]+、RT:2.04、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (CDCl3) δ:8.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.70−4.68 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.25 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 13.3, 4.3 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 13.3, 4.0 Hz), 2.90 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.76−2.73 (1H, m), 1.88−1.85 (1H, m), 1.61−1.37 (7H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz).
工程1 化合物d37の製造方法
MS:264[M+H]+、RT:1.41、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (CDCl3) δ:1.24 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.58 (9H, s), 2.38 (1H, dd, J = 15.8, 1.5 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 15.8, 6.8 Hz), 3.81 (3H, s), 4.66 (1H, dt, J = 8.5, 3.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 1.3 Hz).
1H−NMR (CDCl3) δ:1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (9H, s), 2.02−2.09 (1H, m), 2.65−2.71 (1H, m), 3.62 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.78 (3H, s), 4.42−4.48 (1H, m), 4.57−4.63 (1H, m), 11.97 (1H, s).
1H−NMR (CDCl3) δ:0.91 (3H, s), 1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.21−1.51 (16H, m), 2.02−2.04 (1H, m), 3.57−3.77 (4H, m), 4.33−4.54 (2H, m), 11.98 (1H, d, J = 0.4 Hz).
MS:432、RT:2.78、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (CDCl3) δ:0.86−1.02 (4H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.24−1.73 (23H, m), 2.41−2.55 (1H, m), 3.94−4.12 (1H, m), 4.56−4.94 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (2H, d, J = 7.2 Hz), 12.77−12.90 (1H, m).
MS:374[M+H]+,RT:2.07、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (CDCl3) δ:0.91−1.62 (19H, m), 2.24 (3H, s), 2.55−2.62 (1H, m), 3.94−4.58 (2H, m), 5.12−5.21 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.14−8.22 (2H, m), 12.61 (1H, s).
工程1 化合物d45の製造方法
MS:284[M+H]+、RT:2.21、LC/MSメソッド:E
MS:340[M+H]+、RT:2.80、LC/MSメソッド:E
MS:472[M+H]+、RT:2.95、LC/MSメソッド:E
MS:444、RT:2.80、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (CDCl3) δ:0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.33−1.73 (20H, m), 1.84−2.41 (6H, m), 4.59 (1H, s), 5.40 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 12.81 (1H, s).
工程1 化合物d50の製造方法
MS:360.0[M+H]+、RT:2.01、LC/MSメソッド:A
工程1 化合物d57の製造方法
MS:346[M+H]+、RT:1.75、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (CDCl3) δ:8.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, dt, J = 9.1, 2.3 Hz), 3.45 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.17−3.10 (1H, m), 2.88−2.86 (1H, m), 2.72−2.62 (3H, m), 2.51−2.46 (1H, m), 1.88−1.79 (2H, m), 1.53−1.31 (7H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz).
工程1 化合物d59の製造方法
MS:271[M+H]+、RT:2.46、LC/MSメソッド:E
MS:402[M+H]+、RT:2.61、LC/MSメソッド:E
工程3 化合物d61の製造方法
MS:375[M+H]+、RT:2.46、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (CDCl3) δ:0.94 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.35−1.44 (4H, m), 1.69 (1H, dd, J = 12.5, 6.7 Hz), 1.81 (1H, t, J = 11.8 Hz), 2.08−2.13 (1H, m), 2.19−2.24 (1H, m), 2.73 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.91 (1H, d, J = 17.8 Hz), 3.00 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.00−4.14 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 12.77 (1H, s).
工程4 化合物d62の製造方法
MS:331[M+H]+、RT:2.24、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (DMSO−D6) δ:0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.29−1.46 (5H, m), 1.71 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.9, 6.1 Hz), 3.07−3.14 (2H, m), 3.31−3.36 (1H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 12.81 (1H, s).
MS:331[M+H]+、RT:2.24、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (DMSO−D6) δ:0.89 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.21−1.34 (5H, m), 1.53 (1H, s), 1.99 (1H, dd, J = 15.9, 8.0 Hz), 2.10−2.22 (2H, m), 2.62−2.74 (2H, m), 2.91 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.81 (2H, d, J = 3.5 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.0 Hz).
MS:331[M+H]+、RT:2.24、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (DMSO−D6) δ:0.89 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.20−1.39 (5H, m), 1.64 (1H, s), 1.86 (2H, d, J = 10.8 Hz), 2.17 (1H, dd, J = 17.3, 7.8 Hz), 2.61−2.75 (2H, m), 2.87 (1H, s), 3.80 (2H, d, J = 14.3 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.30 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.0 Hz).
工程1 化合物d66の製造方法
1H−NMR (CDCl3) δ:0.86−0.92 (3H, m), 1.17−1.35 (8H, m), 1.74−2.07 (3H, m), 2.22−2.50 (5H, m), 2.74−2.88 (1H, m), 4.12−4.25 (2H, m).
MS:417[M+H]+、RT:2.74、LC/MSメソッド:E
MS:389[M+H]+、RT:2.65、2.69、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (DMSO−D6) δ:0.91 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.17−1.58 (9H, m), 1.88−2.40 (4H, m), 2.57−2.84 (4H, m), 4.07−4.17 (2H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (2H, t, J = 7.3 Hz), 12.65 (1H, s).
MS:361[M+H]+、RT:2.21、2.25、LC/MSメソッド:E
MS:360、RT:2.01、2.05、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (CDCl3) δ:0.95 (3H, t, J = 6.1 Hz), 1.37−1.45 (4H, m), 1.61−1.68 (1H, m), 1.83 (1H, q, J = 11.9 Hz), 2.20−2.30 (1H, m), 2.48 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.70−2.85 (3H, m), 3.19 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.8 Hz), 12.77 (1H, s).
工程1 化合物d74の製造方法
MS:482[M+Na]、RT:2.95、LC/MSメソッド:E
MS:298[M+H]+、RT:2.38、LC/MSメソッド:E
MS:417[M+H]+、RT:2.64、LC/MSメソッド:E
MS:317[M+H]+、RT:1.54、LC/MSメソッド:E
MS:479[M+H]+、RT:2.38、LC/MSメソッド:E
MS:465[M+H]+、RT:2.13、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (DMSO−D6) δ:0.70−1.63 (10H, m), 2.63−2.73 (1H, m), 3.59 (1H, s), 4.14−5.00 (3H, m), 6.54 (1H, s), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.75 (2H, s), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 11.85 (1H, s).
工程1 化合物d81の製造方法
1H−NMR (CDCl3) δ:7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.72 (3H, dd, J = 16.0, 8.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz).
MS:362[M+H]+、RT:2.31、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (CDCl3) δ:1.49 (9H, s), 2.78 (2H, s), 3.76 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.36 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz).
MS:418[M+H]+、RT:2.82、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (CDCl3) δ:0.92−0.96 (3H, m), 1.32−1.86 (24H, m), 2.68−2.84 (1H, m), 3.33−3.57 (1H, m), 3.80−4.27 (2H, m), 4.40−4.70 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.46−7.48 (2H, m), 7.64−7.69 (2H, m).
MS:360[M+H]+、RT:2.22、LC/MSメソッド:E
1H−NMR (CDCl3) δ:0.95 (3H, t, J = 15.4 Hz), 1.36−1.83 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.78−2.88 (1H, m), 3.60 (1H, dd, J = 13.2, 3.6 Hz), 4.09−4.14 (1H, m), 4.39 (2H, dd, J = 44.3, 17.2 Hz), 6.71 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.8 Hz).
工程1 化合物d87の製造方法
MS:330.9[M+H]+、RT:2.13、LC/MSメソッド:A
同様にして、以下の化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.02 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.29 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.62 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 6.9, 5.3 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
以下の化合物も同様に合成した。
化合物の物理恒数を以下に示す。RTは保持時間(分)、MSは[M+H]+を示す。
25mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、100mM NaCl、5mM MgCl2、0.1% BSAからなる溶液Aを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Aで希釈したヒトオートタキシン酵素(R&D systems社製)を5μl添加した。さらに、溶液Aで希釈した0.5μM TG-mTMPを5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液に、溶液Aで希釈した150mM EDTAを5μl添加して反応を停止させ、反応により生成される蛍光色素TokyoGreenを検出した。
TokyoGreenの検出には測定機器ViewLux(PerkinElmer社製)を用い、励起波長480nm/蛍光波長540nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
100mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、150mM NaCl、5mM MgCl2、0.05% Triton X-100からなる溶液Bを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Bで希釈したヒトオートタキシン酵素(R&D systems社製)を2.5μl添加した。さらに、溶液Bで希釈した200μM 18:0 Lyso PC(Avanti Polar Lipids社製)を2.5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、100mM Tris-HCl緩衝液(pH7.5)、5mM MgCl2、77μg/mlコリンオキシダーゼ、10μg/ml ペルオキシダーゼ、25μM 10-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサジン、過剰のオートタキシン阻害剤からなるコリン定量試薬を15μl添加して室温で20分間反応させた。反応により生成される蛍光色素レゾルフィンを検出した。
レゾルフィンの検出には測定機器ViewLux(PerkinElmer社製)を用い、励起波長531nm/蛍光波長598nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
本発明化合物について、上記試験例2に記載した試験方法により得られた結果を以下の表に示す。
酵素阻害活性:
A:IC50 < 10 nM, B:10 nM ≦ IC50 < 100 nM, C:100 nM ≦ IC50 < 1000 nM,
D:1000 nM ≦ IC50
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7−エトキシレゾルフィンのO−脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価:トリス塩酸バッファー(pH7.4)中にNADPH(終濃度1mM,酸化的代謝の場合)、肝ミクロソーム(終濃度0.5 mg protein/ml)および被検化合物(終濃度2μM)を添加し、37℃で0分および30分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、NADPHに代えてUDPGA(終濃度5mM)を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル/メタノール=1/1(v/v)を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をHPLCで測定した。0分および30分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。
適当な容器に検体を適量入れ、JP−1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとした)、JP−2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加えた)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP−2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとした)を200μLずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し37℃で1時間振とうした。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行った。
本発明化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液2μLをJP−1液またはJP−2液 198uLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水=1/1(V/V)にて10倍希釈し、絶対検量線法によりLC/MSを用いて濾液中濃度を測定した。結果を以下に示す。
化合物II−0054 JP1:>50μmol/L、JP2:>50μmol/L
化合物II−0076 JP1:>50μmol/L、JP2:>50μmol/L
化合物II−0168 JP1:48.3μmol/L、JP2:>50μmol/L
化合物II−0175 JP1:45.7μmol/L、JP2:>50μmol/L
化合物II−0208 JP1:49.9μmol/L、JP2:>50μmol/L
経口吸収性の検討
実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはSDラットを使用した。
(2)飼育条件:マウスあるいはSDラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1〜30mg/kg(n=2〜3)
静脈内投与 0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液又は懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCから本発明化合物のバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝臟で代謝される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソーム0.5mgタンパク質/mLを含む0.2mLの緩衝液(50mmol/L Tris−HCl pH7.4、150mmol/L 塩化カリウム、10mmol/L 塩化マグネシウム)中で、1mmol/L NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた(酸化的反応)。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液の100μLに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。なお、加水分解反応はNADPH非存在下で、グルクロン酸抱合反応はNADPHに換えて5mmol/L UDP−グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による本発明化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験である。CYP3A4酵素(大腸菌発現酵素)により7−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(7−BFC)が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物7−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(7−HFC)が生じる。7−HFC生成反応を指標としてCYP3A4阻害を評価する。
反応条件は以下のとおり:基質、5.6μmol/L 7−BFC;プレ反応時間、0又は30分;反応時間、15分;反応温度、25℃(室温);CYP3A4含量(大腸菌発現酵素)、プレ反応時62.5pmol/mL、反応時6.25pmol/mL(10倍希釈時);本発明化合物濃度、0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L(6点)。
96穴プレートにプレ反応液としてK−Pi緩衝液(pH7.4)中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK−Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し(プレ反応無)、所定の時間反応後、アセトニトリル/0.5mol/L Tris(トリスヒドロキシアミノメタン)=4/1(V/V)を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し(プレ反応有)、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK−Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル/0.5mol/L Tris(トリスヒドロキシアミノメタン)=4/1(V/V)を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である7−HFCの蛍光値を測定した。(Ex=420nm、Em=535nm)
本発明化合物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出した。IC50値の差が5μmol/L以上の場合を(+)とし、3μmol/L以下の場合を(−)とした。
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去した。9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加した。TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2〜3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4−ニトロキノリン−1−オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2−(2−フリル)−3−(5−ニトロ−2−フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。本発明化合物を暴露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを(−)、陽性のものを(+)とした。
本発明化合物の心電図QT間隔延長リスク評価を目的として、human ether−a−go−go related gene (hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(PatchXpress 7000A、AxonInstruments Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−80mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに−50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:135 mmol/L、KCl:5.4 mmol/L、NaH2PO4:0.3mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8mmol/L、MgCl2・6H2O:1mmol/L、グルコース:10mmol/L、HEPES(4−(2−hydroxyethyl)−1−piperazineethanesulfonic acid、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress ver.1、Molecular Devices Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、本発明化合物のIKrへの影響を評価した。
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例1 錠剤
本発明化合物 15mg
デンプン 15mg
乳糖 15mg
結晶性セルロース 19mg
ポリビニルアルコール 3mg
蒸留水 30ml
ステアリン酸カルシウム 3mg
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
本発明化合物 10mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
乳糖 80mg
上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物 30g
乳糖 265g
ステアリン酸マグネシウム 5g
上記成分をよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
Claims (20)
- 以下の(Ia)〜(Ic)または(II)のいずれかの式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R2は式:
(式中、
Xは単結合またはOであり、
環Bはベンゼン環、6員の芳香族複素環、6員の非芳香族炭素環または6員の非芳香族複素環であり、
R6はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
R7はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルであり、
nは0〜4の整数である。)で示される基であり、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
R4aはハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
R4cは、OまたはN(R9)であり、
R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
R5は、式:R11−(C(R10a)(R10b))m−
(式中、R10aはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R10bはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
または同一の炭素原子に結合するR10aおよびR10bが一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
mは1〜6の整数であり、
R11は水素、カルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである)で示される基であり、
2つの破線は、どちらか一方が結合の存在を示し、他方は非存在を示し、
R15は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
で示される部分構造は、
(式中、R12は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、 置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R13はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルボキシ、置換もしくは非置換のカルボニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
同一の炭素原子に結合する2つのR13が一緒になって、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
または異なる炭素原子に結合する2つのR13が一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
R14は置換基群A(置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオおよび置換もしくは非置換のアミノ)から選択される1以上の置換基で置換されたC1−C2アルキル、置換もしくは非置換のC3−C10アルキル、置換もしくは非置換のC3−C10アルケニル、置換もしくは非置換のC3−C10アルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
sは0〜4の整数である。)であり、
(b−1)
で示される部分構造が、
である場合は、
X1がNまたはC(R16)であり、
R16は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
X2はN(R17)またはC(R18)(R19)であり、
R17は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
R18およびR19はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
(b−2)
で示される部分構造が、
である場合は、
X1はOであり、
X2はNまたはC(R20)であり、
R20は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。)で示される化合物、
(ただし、下記(i)〜(v)の化合物を除く、
(i)(Ib)で示される化合物において、(a)R1が水素であり、かつR11がカルボキシ、非置換メチルオキシカルボニルまたは非置換エチルオキシカルボニルである化合物、および(b)R1が水素であり、R4aが非置換メチルオキシメチルまたは非置換メチルであり、かつR11が置換もしくは非置換のフェニルである化合物、
(ii)(Ic)で示される化合物において、(a)R2が非置換メチルフェニルであり、R3が非置換メチルチオフェニルである化合物、および(b)R3が非置換メチルであり、R11が非置換ナフチルまたは非置換イソキノリニルで置換されたピペラジニルである化合物、
(iii)(Ia)で示される化合物において、R1が水素またはシアノであり、R2がp−非置換メチルオキシフェニルであり、R4aが非置換メチルである化合物、
(iv)(II)で示される化合物において、式:
で示される部分構造が、
であり、
X1がNであり、
X2がN(R17)であり、
R17が水素であり、
R15が置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のピリジルであり、
で示される部分構造が
であり、
R13が非置換アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルメチルであり、
R14が非置換プロピルまたは非置換フェニルアミノである化合物、および
(v)以下に示す化合物:
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。 - 式(Ia)で示される、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 式(Ib)で示される、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 式(Ic)で示される、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R1が水素またはハロゲンである、請求項2記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R4aが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオまたは置換もしくは非置換のアルキニルチオである、請求項2または5記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R4aが置換基群α(シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルオキシおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルオキシ)から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、置換群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、置換群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキルチオ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルケニルチオ、置換基群αから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアルキニルチオである、請求項6記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R11がカルボキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである、請求項2〜7のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R11が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、請求項8記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R11が置換基群β(カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル)から選択される1以上の基で置換された芳香族炭素環式基、置換基群βから選択される1以上の基で置換された芳香族複素環式基、置換基群βから選択される1以上の基で置換された非芳香族炭素環式基または置換基群βから選択される1以上の基で置換された非芳香族複素環式基である、請求項9記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R11が置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルである、請求項9記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R11が置換基群γ(置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基および置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基)から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいカルバモイルである、請求項9記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R1が水素であり、R4aが置換もしくは非置換のC2−C10アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、請求項3記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R1が水素であり、R3が置換メチル、置換もしくは非置換のC2−C10アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、請求項5記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 式(II)で示される、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- オートタキシン阻害剤である、請求項16記載の医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、オートタキシンが関与する疾患の治療または予防方法。
- オートタキシンが関与する疾患を治療または予防するための、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- オートタキシンが関与する疾患を治療または予防するための医薬の製造のための、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
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