JPWO2011111764A1 - 保存センサ基板,乾燥センサ基板およびそれらの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
工程(i):上記センサ基板に固定化されている上記生理活性物質に、上記保存液を被覆する工程。
工程(i):上記センサ基板に固定化されている上記生理活性物質に、上記保存液を被覆することによって、本発明の保存センサ基板を得る工程,および
工程(ii):該保存センサ基板に含まれる溶媒を乾燥することによって除去し、乾燥センサ基板を得る工程。
本発明の保存センサ基板は、生理活性物質がその表面に固定化されたセンサ基板と、糖類および非特異タンパク質を含み、該生理活性物質を被覆する保存液とを有することを特徴とする。
本発明で用いるセンサ基板は、その基板表面に生理活性物質が固定化されていればよく、バイオセンサとして様々な測定・検出に用いることができる。
図1に示すように、本発明で用いられるプラズモン励起センサ(5)は、その一方の表面に金属薄膜が形成された透明支持体(1)と;該支持体(1)の一方の表面に形成された自己組織化単分子膜〔SAM〕(2)と;該SAM(2)の一方の表面に固定化された生理活性物質(4)とを含むものである。
本発明で用いられる「透明支持体」としては、石英製やガラス製であっても、ポリカーボネート〔PC〕,シクロオレフィンポリマー〔COP〕などのプラスチック製であってもよく、屈折率〔nd〕が好ましくは1.40〜2.20であり、厚さが好ましくは0.01〜10mm、より好ましくは0.5〜5mmであれば、大きさ(縦×横)は特に限定されない。
上記透明支持体の一方の表面に形成された「金属薄膜」としては、好ましくは、金、銀、アルミニウム、銅、および白金からなる群から選ばれる少なくとも1種の金属からなり、より好ましくは金からなることが望ましく、これら金属の合金であってもよい。このような金属種は、酸化に対して安定であり、かつ表面プラズモンによる電場増強が大きくなることから好適である。
SAM〔Self−Assembled Monolayer;自己組織化単分子膜〕は、金属薄膜の透明支持体とは反対側の面に形成され、生理活性物質、好ましくは親水性高分子を金属薄膜に固定する際の土台としての役割を有する。
親水性高分子層は、SAMと生理活性物質との結合を介在するように設けることが好ましい。親水性高分子層を構成する親水性高分子は、多糖類としてカルボキシメチルデキストラン〔CMD〕等のデキストランが、合成樹脂としてポリアクリル酸が好ましい。これらの高分子は、非特異吸着低減に対する効果が高い官能基として、水酸基〔−OH〕およびカルボキシル基〔−COOH〕を有し、水素結合による水分子の内包により非特異タンパク質の吸着を防ぐことができるため好適である。
生理活性物質は、捕捉対象物質と特異的に結合するタンパク質であってもよく、例えば、抗原と特異的に結合する抗体のように、基質・補酵素に対する酵素,ホルモンに対するレセプタ,抗体に対するプロテインA・プロテインG,ビオチンに対するアビジン類,カルシウムに対するカルモジュリンなどが挙げられ、これらのうち、「捕捉対象物質と特異的に結合するタンパク質」としては抗体が好ましい。
本発明で用いる保存液は、糖類および非特異タンパク質を含むものであり、さらに、リン酸緩衝生理食塩水〔PBS〕,トリス緩衝生理食塩水〔TBS〕またはHEPES緩衝生理食塩水〔HBS〕、ならびにアジ化ナトリウムを極微量含むことが好ましい。
糖類は、単糖,二糖,および3〜10個の単糖から構成されるオリゴ糖からなる群から選択される少なくとも1種の糖類であることが好ましく、その分子量が350未満であることがより好ましい。
非特異タンパク質とは、免疫染色等の際に非特異的吸着をブロッキングするために用いられるタンパク質を意味し、例えば、ウシ血清アルブミン〔BSA〕,カゼインなどが挙げられるが、これらに限定されない。
保存液に含まれてもよい緩衝液として、リン酸緩衝生理食塩水〔PBS〕,トリス緩衝生理食塩水〔TBS〕またはHEPES緩衝生理食塩水〔HBS〕を用いることができ、これらのうち、好ましくはPBSである。
保存液には、その他の成分を極微量成分として含んでいてもよい。例えば、アジ化ナトリウムを0.01〜0.1重量%程度含んでいてもよい。
本発明の乾燥センサ基板は、上述した本発明のセンサ基板を乾燥して得られることを特徴とする。ここで「乾燥」とは、凍結乾燥であっても自然乾燥であってもよい。
保存センサ基板は、少なくとも下記工程(i)を含むことを特徴とする本発明の製造方法に従って製造することができ、他方、乾燥センサ基板は、保存センサ基板の製造方法において、さらに下記工程(ii)を含むことを特徴とする。
工程(i)とは、上記センサ基板に固定化されている上記生理活性物質に、上記保存液を被覆することによって、本発明の保存センサ基板を得る工程である。
工程(ii)とは、工程(i)で得られた保存センサ基板に含まれる溶媒を乾燥することによって除去し、乾燥センサ基板を得る工程である。
本発明の乾燥センサ基板は、通常、測定前に予め洗浄液を流し、保存液に含有されている糖類・非特異タンパク質を取り除くが、低分子量の糖類は容易に試料溶液に溶解することから、直接試料溶液を流して用いることもできる。
(1)センサ基板の作製
工程(a):屈折率〔nd〕1.72,厚さ1mmのガラス製の透明支持体((株)オハラ製の「S−LAL 10」)をプラズマ洗浄し、該支持体の片面にクロム薄膜をスパッタリング法により形成した後、その表面にさらに金薄膜をスパッタリング法により形成した。クロム薄膜の厚さは1〜3nm,金薄膜の厚さは44〜52nmであった。
(1)で得られたセンサ基板上に、保存液としてスクロース(SIGMA社)を3重量%およびBSAを1重量%含有するPBS 0.8mLを滴下し、1時間静置した後ピペットを用いて除去し、自然乾燥させた。
(2)で得られた乾燥センサ基板を2枚製造し、その抗体の抗原結合活性を、一方は製造後直ちに、もう片方は密閉した容器に封入し40℃で4週間保存した後に、以下のようにして4週間後抗体活性残存率を測定した。
得られた結果を表1に示す。
(1)センサ基板の作製
工程(b2):実施例1(1)工程(a)で得られた支持体を、11−アミノ−1−ウンデカンチオールを1mM含むエタノール溶液に24時間以上浸漬し、金薄膜の片面にSAMを形成した。支持体を該溶液から取り出し、エタノールおよびイソプロパノールで洗浄した後、エアガンで乾燥させた。
実施例1において、実施例1(1)で得られたセンサ基板の代わりに、実施例2(1)で得られたセンサ基板を用いた以外は実施例1(2)と同様にして乾燥センサ基板を製造した。
実施例1において、実施例1(2)で得られた乾燥センサ基板の代わりに、実施例2(2)で得られた乾燥センサ基板を用いた以外は実施例1(3)と同様にして、乾燥センサ基板の製造直後および4週間後のアッセイ測定シグナルを計測した。4週間後抗体活性残存率の結果を表1に示す。
実施例1において、保存液に含まれるスクロースの濃度を3重量%から10重量%に変更した以外は、実施例1と同様にして乾燥センサ基板の製造直後および4週間後のアッセイ測定シグナルを計測した。4週間後抗体活性残存率の結果を表1に示す。
実施例2において、保存液に含まれるスクロースの濃度を3重量%から10重量%に変更した以外は、実施例2と同様にして乾燥センサ基板の製造直後および4週間後のアッセイ測定シグナルを計測した。4週間後抗体活性残存率の結果を表1に示す。
実施例1において、保存液に含まれるスクロースの濃度を3重量%から20重量%に変更した以外は、実施例1と同様にして乾燥センサ基板の製造直後および4週間後のアッセイ測定シグナルを計測した。4週間後抗体活性残存率の結果を表1に示す。
実施例2において、保存液に含まれるスクロースの濃度を3重量%から20重量%に変更した以外は、実施例2と同様にして乾燥センサ基板の製造直後および4週間後のアッセイ測定シグナルを計測した。4週間後抗体活性残存率の結果を表1に示す。
実施例1において、保存液に含まれる3重量%のスクロースの代わりに10重量%のトレハロースを用いた以外は、実施例1と同様にして乾燥センサ基板の製造直後および4週間後のアッセイ測定シグナルを計測した。4週間後抗体活性残存率の結果を表1に示す。
実施例2において、保存液に含まれる3重量%のスクロースの代わりに10重量%のトレハロースを用いた以外は、実施例2と同様にして乾燥センサ基板の製造直後および4週間後のアッセイ測定シグナルを計測した。4週間後抗体活性残存率の結果を表1に示す。
実施例1の(2)乾燥センサ基板の製造において、センサ基板を保存液で被覆しなかった以外は実施例1と同様にして乾燥センサ基板の製造直後および4週間後のアッセイ測定シグナルを計測した。4週間後抗体活性残存率の結果を表1に示す。
実施例2の(2)乾燥センサ基板の製造において、センサ基板を保存液で被覆しなかった以外は、実施例2と同様にして乾燥センサ基板の製造直後および4週間後のアッセイ測定シグナルを計測した。4週間後抗体活性残存率の結果を表1に示す。
実施例1において、保存液に含まれる3重量%のスクロースの代わりに10重量%のCMD(分子量4万)を用いた以外は、実施例1と同様にして乾燥センサ基板の製造直後および4週間後のアッセイ測定シグナルを計測した。乾燥センサ基板の製造直後からアッセイ測定シグナルはブランクシグナルとほぼ同じでアッセイシグナルは得られなかった。そのため4週間後抗体活性残存率は得られず、その結果を表1中に(−)で表す。
実施例2において、保存液に含まれる3重量%のスクロースの代わりに10重量%のCMD(分子量4万)を用いた以外は、実施例2と同様にして乾燥センサ基板の製造直後および4週間後のアッセイ測定シグナルを計測した。比較例3と同様にアッセイシグナルは得られなかった。4週間後抗体活性残存率の結果を、表1中に(−)で表す。
実施例3において、BSAを含まない保存液を用いた以外は、実施例3と同様にして乾燥センサ基板の製造直後および4週間後のアッセイ測定シグナルを計測した。4週間後抗体活性残存率の結果を表1に示す。
実施例4において、BSAを含まない保存液を用いた以外は、実施例4と同様にして乾燥センサ基板の製造直後および4週間後のアッセイ測定シグナルを計測した。4週間後抗体活性残存率の結果を表1に示す。
実施例1において、スクロースを含まない保存液を用いた以外は、実施例1と同様にして乾燥センサ基板の製造直後および4週間後のアッセイ測定シグナルを計測した。4週間後抗体活性残存率の結果を表1に示す。
実施例2において、スクロースを含まない保存液を用いた以外は、実施例2と同様にして乾燥センサ基板の製造直後および4週間後のアッセイ測定シグナルを計測した。4週間後抗体活性残存率の結果を表1に示す。
2・・・・・・自己組織化単分子膜〔SAM〕
3・・・・・・親水性高分子層
4・・・・・・生理活性物質
5・・・・・・プラズモン励起センサ
Claims (13)
- 生理活性物質がその表面に固定化されたセンサ基板と、
糖類および非特異タンパク質を含み、該生理活性物質を被覆する保存液とを有すること
を特徴とする保存センサ基板。 - 上記センサ基板が、
透明支持体と;
該支持体の一方の表面に形成された金属薄膜と;
該金属薄膜の、該支持体とは接していないもう一方の表面に形成された自己組織化単分子膜〔SAM〕と;
該SAMの、該金属薄膜とは接していないもう一方の表面に固定化された上記生理活性物質と
を含んでなるプラズモン励起センサである請求項1に記載の保存センサ基板。 - 上記プラズモン励起センサが、さらに、上記SAMの、上記金属薄膜とは接していないもう一方の表面に形成された親水性高分子層を含み、上記生理活性物質が、該親水性高分子層の、該SAMと接していないもう一方の表面に固定化されている請求項1または2に記載の保存センサ基板。
- 上記生理活性物質が、捕捉対象物質と特異的に結合するタンパク質である請求項1〜3のいずれかに記載の保存センサ基板。
- 上記糖類が、単糖,二糖,および3〜10個の単糖から構成されるオリゴ糖からなる群から選択される少なくとも1種の糖類である請求項1〜4のいずれかに記載の保存センサ基板。
- 上記糖類が、350未満の分子量を有する請求項1〜4のいずれかに記載の保存センサ基板。
- 上記糖類が、上記保存液に1〜20重量%含まれる請求項1〜6のいずれかに記載の保存センサ基板。
- 上記非特異タンパク質が、ウシ血清アルブミン〔BSA〕である請求項1〜7のいずれかに記載の保存センサ基板。
- 上記非特異タンパク質が、上記保存液に1〜5重量%含まれる請求項1〜8のいずれかに記載の保存センサ基板。
- 上記保存液が、さらに、リン酸緩衝生理食塩水〔PBS〕,トリス緩衝生理食塩水〔TBS〕またはHEPES緩衝生理食塩水〔HBS〕を含む請求項1〜9のいずれかに記載の保存センサ基板。
- 少なくとも下記工程(i)を含むことを特徴とする請求項1〜10のいずれかに記載の保存センサ基板の製造方法;
工程(i):上記センサ基板に固定化されている上記生理活性物質に、上記保存液を被覆する工程。 - 請求項1〜10のいずれかに記載の保存センサ基板を乾燥して得られることを特徴とする乾燥センサ基板。
- 少なくとも下記工程(i)および(ii)を含むことを特徴とする請求項12に記載の乾燥センサ基板の製造方法;
工程(i):上記センサ基板に固定化されている上記生理活性物質に、上記保存液を被覆することによって、請求項1〜10のいずれかに記載の保存センサ基板を得る工程,および
工程(ii):該保存センサ基板に含まれる溶媒を乾燥することによって除去し、乾燥センサ基板を得る工程。
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