JPWO2011099502A1 - 神経選択的転写抑制因子ＮＲＳＦに特異的に結合するｍＳｉｎ３Ｂに結合する化合物の利用 - Google Patents

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Abstract

神経選択的転写抑制因子NRSFに特異的に結合するmSin3BのPAH1ドメインに結合する化合物を同定し、ハンチントン舞踏病、髄芽腫や神経障害性疼痛などの神経選択的サイレンサー結合因子NRSF/RESTの発現異常又はNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患の予防及び／又は治療剤として利用する。mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物資、例えば、下記式(I)で表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステルを含む医薬組成物。【化１】（式中、nは、０又は１であり、R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素、炭化水素基又は官能基であり、Ｙは、単結合、カルボニル基、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又はスルホニル基であり、Ｚは、置換基を有してもよい窒素含有複素環基、炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有してもよいアミノ基又は置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基である）

Description

本発明は、神経選択的転写抑制因子NRSFに特異的に結合するmSin3Bに結合する化合物の利用に関し、より詳細には、神経選択的転写抑制因子NRSFに特異的に結合するmSin3Bに結合する化合物の医薬への利用に関する。
遺伝子は、適切な時期に適切な場所において、適切な量だけ発現することによって、生体内で正常な細胞、組織そして器官が形成され、正しい機能が発揮されることになる。
例えば、神経の遺伝子は、神経細胞において正しく発現されなければならず、非神経細胞では発現が起こってはならない。NRSE/RE1（neural restrictive silencer element/repressor element 1）は21塩基対からなり、神経特異的遺伝子の近傍に存在し、神経伝達物質合成酵素、イオンチャネル、神経突起伸長関連分子など、約30種類以上の遺伝子の神経細胞特異的な転写制御の中核を担っているサイレンサーである。またこのサイレンサーを持つ遺伝子は神経特異的遺伝子を中心に約1000種類あるといわれている。神経細胞では働かず、非神経細胞で神経特異的遺伝子の発現を抑えることで、神経細胞における神経特異的な遺伝子の発現を保障している。また、神経特異的遺伝子の発現制御に関与するだけでなく、神経細胞の最終分化にも関与していると考えられている。このNRSE/RE1に結合し、非神経細胞での神経特異的遺伝子の発現を抑える転写抑制因子として同定されたものが、神経選択的サイレンサー結合因子NRSF/RESTである。
ダウン症、アルツハイマー病、ハンチントン病といった神経変性疾患や髄芽腫に、NRSF/RESTやNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与しているという報告がなされている。
ダウン症は、第21染色体が3本になったトリソミー変異により生ずる病気であるが、ダウン症で死亡した胎児と正常な胎児の神経組織で、遺伝子の違いを調べたところ、神経突起伸長関連分子SCG10をはじめ、NRSF/RESTのターゲット遺伝子の発現が大きく低下していた。一方、NRSF/REST以外の転写因子で制御されているタンパク質は正常に発現していた（非特許文献１）。
アルツハイマー病は、βアミロイドおよび神経原繊維変化の蓄積と、神経細胞の脱落により生ずる病気であるが、アルツハイマー病脳において、SCG10の発現に変動が見られた（非特許文献２）。
髄芽腫は最も悪性の小児の脳腫瘍であるが、髄芽腫細胞中では、NRSF/RESTの発現レベルが非常に高い。NRSF/RESTに拮抗し、NRSF/RESTのターゲット遺伝子を活性化する組み換えタンパク質REST-VP16は、神経の遺伝子の発現を促進し、さらにカスパーゼカスケードを活性化することにより、アポトーシスを誘導する。REST-VP16は治療薬になる可能性を秘めている（非特許文献３）。
ハンチントン病は、舞踏運動，痴呆，性格変化を主症状とした進行性の神経変性疾患であるが、グルタミン残基の繰り返し構造を持つ異常なハンチンチン分子が、凝集体を形成することによって、神経細胞の変性をもたらすと考えられている。野生型のハンチンチンは細胞質中でNRSF/RESTと結合し、NRSF/RESTのNRSE/RE1への結合を制御している。一方、ハンチントン病では、このコントロールが失われ、神経の遺伝子の発現が十分に起こらない（非特許文献４）。
神経の障害に起因する慢性疼痛（神経障害性疼痛）は、陽性症状（疼痛過敏とアロディニア（触覚刺激により誘発される強い痛み））と陰性症状（知覚鈍麻）が混在する、複雑な疼痛症状を呈する。また、この異常痛は抗炎症薬やモルヒネに抵抗性を示すことから、難治性疼痛と捉えられている。
最近、Uchidaらは、神経障害後の一次知覚神経において、転写抑制因子NRSF/RESTの発現が増加し、エピジェネティクス修飾（ヒストンアセチル化の低下）を介して疼痛関連遺伝子群（Nav1.8, MOP, TRPM8,TRPA1, Kv4.3）の発現をサイレンシングし、神経障害性疼痛の特徴であるC線維性知覚鈍麻とモルヒネ抵抗性を誘発することを明らかにした（非特許文献７、８、９及び１０）。
また、鳴瀬らによって、NRSF/RESTのN末端側転写抑制ドメインは、コリプレッサーmSin3を介してHDACをリクルートし、またC末端側のドメインではCoRESTを介してHDACをリクルートし、クロマチン構造を不活性化することで、転写を抑制することが示唆された（非特許文献５）。
ハンチントン舞踏病、髄芽腫や神経障害性疼痛に関連する神経選択的転写抑制因子NRSFのN末転写抑制ドメインに特異的に結合するコリプレッサーmSin3BのPAH1ドメインとの複合体構造を本発明者らはすでに解析している（特許文献１、非特許文献６）。
しかし、神経選択的転写抑制因子NRSFに特異的に結合するmSin3Bに結合する化合物の報告はなされていない。
本発明は、ハンチントン舞踏病、髄芽腫や神経障害性疼痛に関連する神経選択的転写抑制因子NRSFに特異的に結合するmSin3BのPAH1ドメインに結合する化合物を同定することを目的とする。この化合物はハンチントン舞踏病、髄芽腫や神経障害性疼痛の治療薬のリード化合物として使用できる可能性がある。
本発明者らは、神経選択的転写抑制因子NRSFに特異的に結合するmSin3Bに結合する化合物をNMRにより同定した。さらに、これらの化合物の中から、ヒト髄芽細胞腫細胞株を用いたMTT Assayにより、細胞死を引き起こす化合物や細胞増殖を抑制する化合物を見出した。さらに、神経障害性疼痛時において、C線維特異的な電気刺激（5 Hz）に対する疼痛閾値を評価する“electrical stimulation-induced paw withdrawal（EPW）test”では知覚鈍麻、熱刺激に対する疼痛閾値を評価する“thermal paw withdrawal test”ではモルヒネ鎮痛の消失が観察されるが、これらの変調を回復させる化合物を見出した。本発明は、これらの知見に基づき、完成されたものである。
本発明の要旨は以下の通りである。
（１）mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質を含む医薬組成物。
（２）mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質が下記の式(I)で表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステルである（１）記載の医薬組成物。
（式中、nは、０又は１であり、R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素、炭化水素基又は官能基であり、Ｙは、単結合、カルボニル基、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又はスルホニル基であり、Ｚは、置換基を有してもよい窒素含有複素環基、炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有してもよいアミノ基又は置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基である）
（３）神経選択的サイレンサー結合因子NRSF/RESTの発現異常又はNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患の予防及び／又は治療剤として使用される（１）又は（２）記載の医薬組成物。
（４）神経選択的サイレンサー結合因子NRSF/RESTの発現異常又はNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患が、神経変性疾患、癌、アトピー性皮膚炎、糖尿病、心筋症又は神経障害性疼痛である（３）記載の医薬組成物。
（５）神経変性疾患が、ダウン症、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病である（４）記載の医薬組成物。
（６）癌が髄芽腫である（４）記載の医薬組成物。
（７）式(I)で表される化合物が下記のいずれかの式で表される（１）〜（６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質の医薬的に有効な量を被験者に投与することを含む、神経選択的サイレンサー結合因子NRSF/RESTの発現異常又はNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患を予防及び／又は治療する方法。
（９）神経選択的サイレンサー結合因子NRSF/RESTの発現異常又はNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患の予防薬及び／又は治療薬を製造するための、mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質の使用。
（１０）神経選択的サイレンサー結合因子NRSF/RESTの発現異常又はNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患の予防及び／又は治療のための、mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質の使用。
（１１）神経選択的サイレンサー結合因子NRSF/RESTの発現異常又はNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患を予防及び／又は治療する方法に使用するための、mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質。
（１２）下記の式(Ia)で表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステル。
（式中、naは、０又は１であり、Ra 1、Ra 2、Ra 3、Ra 4及びRa 5は、それぞれ独立に、水素、炭化水素基又は官能基であり、Ｙaは、単結合、カルボニル基、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又はスルホニル基であり、Ｚaは、置換基を有してもよい窒素含有複素環基、炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有してもよいアミノ基又は置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基である）
（１３）下記の式(Ia)で表される化合物が下記のいずれかの式で表される化合物である（８）記載の化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステル。
mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質、例えば、式(I)で表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステルは、医薬、特に、神経選択的サイレンサー結合因子NRSF/RESTの発現異常又はNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患の予防及び／又は治療剤として使用できる。
本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、特願2010‐27066の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
3,5-ジメチルピペリジル3-メチル-4-ニトロフェニルケトンのSTD（飽和移動差）(化合物/mSin3B:400μM/10μM)を示す。 1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(3,5-ジメチルピペリジル)エタン-1-オンのSTD（飽和移動差）(化合物/mSin3B:400μM/10μM)を示す。 化合物5（3,5-dimethylpiperidyl 4-chloro-3-nitrophenyl ketone）のSTD（飽和移動差）(化合物/mSin3B:400μM/10μM)を示す。 化合物15（3,5-dimethylpiperidyl 4-fluorophenyl ketone）のSTD（飽和移動差）(化合物/mSin3B:400μM/10μM)を示す。 化合物23（2-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-N-(2-chloro-4-fluorophenyl)acetamide）のSTD（飽和移動差）(化合物/mSin3B:400μM/10μM)を示す。 化合物NCR6（1-ベンゾイル-3,5-ジメチルピペリジン）のSTD（飽和移動差）(化合物/mSin3B:400μM/10μM)を示す。 化合物NCR7（3,5-ジメチル-1-(3-メチル-4-ニトロベンジル)ピペリジン）のSTD（飽和移動差）(化合物/mSin3B:400μM/10μM)を示す。 化合物NCR11（3,5-ジメチル-1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン）のSTD（飽和移動差）(化合物/mSin3B:400μM/10μM)を示す。 化合物NCR13（3-メチル-4-ニトロ-N,N-ジプロピルベンズアミド）のSTD（飽和移動差）(化合物/mSin3B:400μM/10μM)を示す。 化合物NCR14（N,N-ジイソブチル-3-メチル-4-ニトロベンズアミド）のSTD（飽和移動差）(化合物/mSin3B:400μM/10μM)を示す。 化合物NCR15（N,N-ジイソプロピル-3-メチル-4-ニトロベンズアミド）のSTD（飽和移動差）(化合物/mSin3B:400μM/10μM)を示す。 ヒト髄芽細胞腫細胞増殖抑制活性について、化合物5, 15, 23 (100μg/ml)の容量依存性を示す。 化合物NCR6, 7, 11, 13, 14, 15（200μM, 20μM）でのヒト髄芽細胞腫細胞増殖抑制活性を示す。 神経障害3日後にmSin3B化合物（A28）を単回投与し、投与3、6、12時間後の脊髄後根神経節における疼痛関連遺伝子群（Nav1.8とMOP）のmRNAレベルを解析した（各n=3）結果を示す。 神経障害後の知覚鈍麻に対するmSin3B化合物（A28、155、106（NC））（0.5 nmol i.t.）の有効性について、EPW testを用いて評価した結果を示す。 mSin3B化合物（A28、155）（5 mg/kg）を全身性（腹腔内投与）に3、4、5日と連続投与し、疼痛閾値に及ぼす効果を解析した結果を示す。 神経障害後のモルヒネ抵抗性に対するmSin3B化合物（A28、155、106（NC））（0.5 nmol i.t.）の有効性について、thermal paw withdrawal testを用いて評価した結果を示す。 mSin3B化合物（A28、155）（0.5 nmol i.t.）投与後の脊髄後根神経節におけるNav1.8のmRNAレベルを定量的リアルタイム法により評価した結果を示す。
以下、本発明の実施の形態についてより詳細に説明する。
本発明は、mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質を含む医薬組成物を提供する。mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質として、下記式(I)で表される化合物、その医薬的に許容される塩、その医薬的に許容されるエステルなどを挙げることができる。
（式中、nは、０又は１であり、R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素、炭化水素基又は官能基であり、Ｙは、単結合、カルボニル基、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又はスルホニル基であり、Ｚは、置換基を有してもよい窒素含有複素環基、炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有してもよいアミノ基又は置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基である）
R1、R2、R4及びR5の炭化水素基としては、アルキル基（好ましくは、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルキル基、より好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基など）などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
R1、R2、R4及びR5の官能基としては、アルコキシ基（好ましくは、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルコキシ基、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基など）、置換基を有してもよいスルホニル基、ニトロ基、ハロゲン基（フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基など）、置換基を有してもよいスルファモイル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。スルホニル基及びスルファモイル基の置換基としては、後述の表に記載のものなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
R3の炭化水素基としては、芳香族炭化水素基（好ましくは、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、より好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル、インデニルなど）、置換基を有してもよいアルキル基（アルキル基は、好ましくは、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基などである。）、置換基を有してもよいアルケニル基（アルケニル基は、好ましくは、炭素数２から６の直鎖状または分枝状のアルケニル基であり、より好ましくは、ビニル基、１−イソプロペニル基である。）などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アルキル基及びアルケニル基の置換基としては、後述の表に記載のものなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
R3の官能基としては、ニトロ基、ジフルオロメトキシ基、置換基を有してもよいアミド基、ハロゲン基（フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基など）、置換基を有してもよいアルコキシ基（アルコキシ基は、好ましくは、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などである。）、アセトキシ基、シアノ基、置換基を有してもよいスルホニル基、置換基を有してもよいスルファモイル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいピペリジル基、フェノキシ基、ヒドロキシ基、アシル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ基は、好ましくは、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基などである。）、テトラゾリル基、置換基を有してもよいピラゾリル基、置換基を有してもよいピペリジルカルボニル基、ピロリジニル基、置換基を有してもよいアルキルスルファニル基（アルキル基は、好ましくは、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基などである。）、置換基を有してもよいオキサジアゾリル基、置換基を有してもよい複素環基（複素環基は、好ましくは、１〜３個のヘテロ原子（例えば、硫黄原子、酸素原子、窒素原子など）を含有する５〜１０員複素環基であり、より好ましくは、3H-quinazoline-4-one、2,4,5-trihydroisothiazole-1,1,3-trione、ベンゾイミダゾールなどである。）などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アミド基、アルコキシ基、スルホニル基、スルファモイル基、アミノ基、ピペリジル基、ピラゾリル基、ピペリジルカルボニル基、アルキルスルファニル基、オキサジアゾリル基及び複素環基の置換基並びにアシル基としては、後述の表に記載のものなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
Ｚの置換基を有してもよい窒素含有複素環基の「置換基」としては、飽和鎖式炭化水素基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、1-メチルブチル、ヘキシルなどのC1-6アルキル基など）、不飽和鎖式炭化水素基（例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-メチルアリルなどのC2-6アルケニル基；エチニル、2-プロピニルなどのC2-6アルキニル基など）、脂環式炭化水素基（例えば、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、シクロヘキリデンなど）、芳香族炭化水素基（例えば、ベンジル、トリル、キシリルなど）などを挙げることができ、置換基は１つ以上であってもよい。
Ｚの置換基を有してもよい窒素含有複素環基の「窒素含有複素環基」としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミンなどの含窒素3-8員環などを挙げることができる。
Ｚの炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有してもよいアミノ基の「炭化水素基」としては、飽和鎖式炭化水素基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、1-メチルブチル、ヘキシルなどのC1-6アルキル基など）、不飽和鎖式炭化水素基（例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-メチルアリルなどのC2-6アルケニル基；エチニル、2-プロピニルなどのC2-6アルキニル基など）、脂環式炭化水素基（例えば、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、シクロヘキリデンなど）などを挙げることができ、「芳香族炭化水素基」としては、ベンジル、トリル、キシリルなどを挙げることができる。アミノ基は１つ以上の炭化水素基及び／又は芳香族炭化水素基を有してもよい。
Ｚの置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基の「置換基」としては、飽和鎖式炭化水素基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、1-メチルブチル、ヘキシルなどのC1-6アルキル基など）、不飽和鎖式炭化水素基（例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-メチルアリルなどのC2-6アルケニル基；エチニル、2-プロピニルなどのC2-6アルキニル基など）、脂環式炭化水素基（例えば、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、シクロヘキリデンなど）、芳香族炭化水素基（例えば、ベンジル、トリル、キシリルなど）などを挙げることができ、置換基は１つ以上であってもよい。
Ｚの置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基の「窒素及び酸素含有複素環基」としては、モルホリンなどを挙げることができる。
式(I)で表される化合物の具体例としては、3,5-ジメチルピペリジル3-メチル-4-ニトロフェニルケトン、1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(3,5-ジメチルピペリジル)エタン-1-オン、3,5-dimethylpiperidyl 4-chloro-3-nitrophenyl ketone、3,5-dimethylpiperidyl 4-fluorophenyl ketone、2-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-N-(2-chloro-4-fluorophenyl)acetamide、3,5-ジメチル-1-(3-メチル-4-ニトロベンジル)ピペリジンなどを挙げることができる。3,5-ジメチルピペリジル3-メチル-4-ニトロフェニルケトン(155)、1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(3,5-ジメチルピペリジル)エタン-1-オン(A28)、3,5-dimethylpiperidyl 4-chloro-3-nitrophenyl ketone(5)、3,5-dimethylpiperidyl 4-fluorophenyl ketone(15)、2-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-N-(2-chloro-4-fluorophenyl)acetamide(23)、3,5-ジメチル-1-(3-メチル-4-ニトロベンジル)ピペリジン(NCR7)の構造を下記に示す。
3,5-ジメチルピペリジル3-メチル-4-ニトロフェニルケトンは、SPECS（オランダ）、Asinex Gold（ロシア）、ASDI（アメリカ）から購入することができる。
1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(3,5-ジメチルピペリジル)エタン-1-オンは、Enamine（ウクライナ）から購入することができる。
No.5の化合物は、Vitas-M Laboratory, LTD.(ロシア)から購入することができる。
No.15の化合物は、Vitas-M Laboratory, LTD.(ロシア)から購入することができる。
No.23の化合物は、Enamine(ウクライナ）から購入することができる。
NCR-7は、後述の製造例２１の方法で製造することができる。
また、式(I)で表される化合物は、下記の式(Ia)で表される化合物であってもよい。
（式中、naは、０又は１であり、Ra 1、Ra 2、Ra 3、Ra 4及びRa 5は、それぞれ独立に、水素、炭化水素基又は官能基であり、Ｙaは、単結合、カルボニル基、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又はスルホニル基であり、Ｚaは、置換基を有してもよい窒素含有複素環基、炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有してもよいアミノ基又は置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基である）
Ra1、Ra2、Ra4及びRa5の炭化水素基としては、アルキル基（好ましくは、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルキル基、より好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基など）などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
Ra1、Ra2、Ra4及びRa5の官能基としては、アルコキシ基（好ましくは、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルコキシ基、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基など）、置換基を有してもよいスルホニル基、ニトロ基、ハロゲン基（フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基など）、置換基を有してもよいスルファモイル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。スルホニル基及びスルファモイル基の置換基としては、後述の表に記載のものなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
Ra3の炭化水素基としては、芳香族炭化水素基（好ましくは、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、より好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル、インデニルなど）、置換基を有してもよいアルキル基（アルキル基は、好ましくは、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基などである。）、置換基を有してもよいアルケニル基（アルケニル基は、好ましくは、炭素数２から６の直鎖状または分枝状のアルケニル基であり、より好ましくは、ビニル基、１−イソプロペニル基である。）などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アルキル基及びアルケニル基の置換基としては、後述の表に記載のものなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
Ra3の官能基としては、ニトロ基、ジフルオロメトキシ基、置換基を有してもよいアミド基、ハロゲン基（フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基など）、置換基を有してもよいアルコキシ基（アルコキシ基は、好ましくは、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などである。）、アセトキシ基、シアノ基、置換基を有してもよいスルホニル基、置換基を有してもよいスルファモイル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいピペリジル基、フェノキシ基、ヒドロキシ基、アシル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ基は、好ましくは、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基などである。）、テトラゾリル基、置換基を有してもよいピラゾリル基、置換基を有してもよいピペリジルカルボニル基、ピロリジニル基、置換基を有してもよいアルキルスルファニル基（アルキル基は、好ましくは、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基などである。）、置換基を有してもよいオキサジアゾリル基、置換基を有してもよい複素環基（複素環基は、好ましくは、１〜３個のヘテロ原子（例えば、硫黄原子、酸素原子、窒素原子など）を含有する５〜１０員複素環基であり、より好ましくは、3H-quinazoline-4-one、2,4,5-trihydroisothiazole-1,1,3-trione、ベンゾイミダゾールなどである。）などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アミド基、アルコキシ基、スルホニル基、スルファモイル基、アミノ基、ピペリジル基、ピラゾリル基、ピペリジルカルボニル基、アルキルスルファニル基、オキサジアゾリル基及び複素環基の置換基並びにアシル基としては、後述の表に記載のものなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
Ｚaの置換基を有してもよい窒素含有複素環基の「置換基」としては、飽和鎖式炭化水素基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、1-メチルブチル、ヘキシルなどのC1-6アルキル基など）、不飽和鎖式炭化水素基（例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-メチルアリルなどのC2-6アルケニル基；エチニル、2-プロピニルなどのC2-6アルキニル基など）、脂環式炭化水素基（例えば、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、シクロヘキリデンなど）、芳香族炭化水素基（例えば、ベンジル、トリル、キシリルなど）などを挙げることができ、置換基は１つ以上であってもよい。
Ｚaの置換基を有してもよい窒素含有複素環基の「窒素含有複素環基」としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミンなどの含窒素3-8員環などを挙げることができる。
Ｚaの炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有してもよいアミノ基の「炭化水素基」としては、飽和鎖式炭化水素基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、1-メチルブチル、ヘキシルなどのC1-6アルキル基など）、不飽和鎖式炭化水素基（例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-メチルアリルなどのC2-6アルケニル基；エチニル、2-プロピニルなどのC2-6アルキニル基など）、脂環式炭化水素基（例えば、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、シクロヘキリデンなど）などを挙げることができ、「芳香族炭化水素基」としては、ベンジル、トリル、キシリルなどを挙げることができる。アミノ基は１つ以上の炭化水素基及び／又は芳香族炭化水素基を有してもよい。
Ｚaの置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基の「置換基」としては、飽和鎖式炭化水素基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、1-メチルブチル、ヘキシルなどのC1-6アルキル基など）、不飽和鎖式炭化水素基（例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-メチルアリルなどのC2-6アルケニル基；エチニル、2-プロピニルなどのC2-6アルキニル基など）、脂環式炭化水素基（例えば、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、シクロヘキリデンなど）、芳香族炭化水素基（例えば、ベンジル、トリル、キシリルなど）などを挙げることができ、置換基は１つ以上であってもよい。
Ｚaの置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基の「窒素及び酸素含有複素環基」としては、モルホリンなどを挙げることができる。
式(Ia)で表される化合物は後述の製造例のスキーム１〜４のいずれかの方法又はそれに準じる方法で製造することができる。
本発明は、上記の式(Ia)で表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステルも提供する。
式(Ia)で表される化合物としては、下記のいずれかの式で表される化合物を挙げることができる。
式(I)で表される市販の化合物（3,5-ジメチルピペリジル3-メチル-4-ニトロフェニルケトンと1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(3,5-ジメチルピペリジル)エタン-1-オンを除く）を下記の表にまとめる。
式(I)（式(Ia)も含む）で表される化合物の医薬的に許容される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、シクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、ジエタノールアミン等の有機アミン塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸塩、アンモニウム塩などを例示することができるが、これらに限定されない。
また、式(I)）（式(Ia)も含む）で表される化合物は、常法に従って医薬的に許容されるエステルに変換することができる。「医薬的に許容されるエステル」の種類は特に限定されず、式（Ｉ）で表される化合物と同様に医薬としての有用性を有しており、医薬的に受け入れられるものであれば、特に制限ない。
式(I) （式(Ia)も含む）で表される化合物の分子内に不斉炭素が存在する場合は、ラセミ体および光学活性体も包含される。
また、式(I) （式(Ia)も含む）で表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステルは、様々な溶媒和物、例えば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどとの溶媒和物としても存在でき、これらの溶媒和物を含む医薬組成物も本発明に包含される。
式(I) （式(Ia)も含む）で表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステルは、神経選択的転写抑制因子NRSFに特異的に結合するmSin3Bに結合するので、神経選択的サイレンサー結合因子NRSF/RESTの発現異常又はNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患の予防及び／又は治療剤として使用できる。神経選択的サイレンサー結合因子NRSF/RESTの発現異常又はNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患としては、神経変性疾患（具体的には、ダウン症、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病など）、癌（具体的には、髄芽腫など）、アトピー性皮膚炎、糖尿病、心筋症、神経障害性疼痛などを例示することができる。
ダウン症、アルツハイマー病、ハンチントン病、髄芽腫及び神経障害性疼痛に、NRSF/REST又はNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与していることは上述した。
パーキンソン病患者脳で枯渇するとされるドーパミン合成経路の律速段階となる酵素、チロシン水酸化酵素の遺伝子発現が NRSF/RESTによって制御されることが報告されている（Regulation of human tyrosine hydroxylase gene by neuron-restrictive silencer factor. Kim SM, Yang JW, Park MJ, Lee JK, Kim SU, Lee YS, Lee MA. BBRC 346, 426 (2006); Neuroscience Research, 65-236））。
NRSF/RESTがセマフォリン3A (Sema3A)の受容体であるニューロピリン-1の発現を抑制するリプレッサーであることを示す報告がなされている（Neuron restrictive silencer factor NRSF/REST is a transcriptional repressor of neuropilin-1 and diminishes the ability of semaphorin 3A to inhibit keratinocyte migration. Kurschat P, Bielenberg D, Rossignol-Tallandier M, Stahl A, Klagsbrun M. J Biol Chem. 2006 Feb 3;281(5):2721-9. Epub 2005 Dec 5.）。Sema3Aシグナルの活性化は、アトピー性皮疹の症状軽減に有効であることが報告されており、NRSF/RESTが同疾患治療の新規ターゲット分子となり得ることを示唆する。
NRSF/RESTが、インスリン分泌に必須のコネキシン36の発現調節に関わることを示す報告がなされており（Critical role of the transcriptional repressor neuron-restrictive silencer factor in the specific control of connexin36 in insulin-producing cell lines. Martin D, Tawadros T, Meylan L, Abderrahmani A, Condorelli DF, Waeber G, Haefliger JA. J Biol Chem. 2003 Dec 26;278(52):53082-9. Epub 2003 Oct 16.）、NRSF/RESTが糖尿病治療の新規ターゲット分子となり得ることを示唆する。
心臓でNRSF/RESTのドミナンントネガティブを発現したマウスは拡張型心筋症を示し、不整脈や突発死を生じやすいことが報告されており（NRSF regulates the fetal cardiac gene program and maintains normal cardiac structure and function. K. Kuwahara, Y. Saito, M. Takano, Y. Arai, S. Yasuno, Y. Nakagawa, N. Takahashi, Y. Adachi, G. Takemura, M. Horie, Y. Miyamaoto, T. Morisaki, S. kuratomi, A. Noma, H. Fujiwara, Y. Yoshimasa, H. Kinoshita, R. Kawakami, I. Kishimoto, M. Nakanishi, S. Usami, Y. Saito, M. Harada, K. Nakao, The EMBO Journal, 22, 6310-6321 (2003)）NRSF/RESTが心筋症の新規ターゲット分子となりうることを示唆する。
mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質（例えば、式(I)（式(Ia)も含む）で表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステル）は、常法により製剤化した医薬製剤（例えば、注射剤、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤など）として、ヒト又は動物に投与することができる。例えば、有効成分の量に換算して、１日あたり約0.1〜1000 mg/kg（体重）、好ましくは１日あたり約1〜500 mg/kg（体重）の投与量で、１回または数回に分けて経口投与するとよいが、その投与量や投与回数は、症状、年齢、投与方法などにより適宜変更しうる。注射剤に製剤化する場合には、蒸留水、生理食塩水などの担体を用いるとよく、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤に製剤化する場合には、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウムなどの賦形剤、デンプンのり液、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤など、デンプン、寒天、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤などを用いるとよい。製剤中の有効成分の含有率は、１〜９９重量％の間で変動させることができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの形態をとる場合には、有効成分を５〜８０重量％含有させるのが好ましく、注射剤の場合には、有効成分を１〜１０重量％含有させるのが好ましい。
以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
製造例１〜２２では、下記の3,5-ジメチル-1-(3-メチル-4-ニトロベンゾイル)ピペリジンの誘導体を合成した。
合成法の概略を下記のスキーム１〜４に示す。
〔製造例１〕（スキーム１）
3,5-ジメチル-1-(3-メチルベンゾイル)ピペリジン（NCR-1）の製造
3,5-ジメチルピペリジン（0.73g）とトリエチルアミン（2.25ml）をジクロロメタン（20ml）に溶解し、氷点下、3-メチルベンゾイルクロリド（1.00g）のジクロロメタン（10ml）溶液を滴下した。0℃で30分攪拌後、反応液を水（100ml）に注ぎ、クロロホルム（50ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（100ml）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n-ヘキサン：酢酸エチル＝4 ：1）で精製し、表題化合物（NCR-1 シス体：トランス体＝9：1）（0.95g, 収率63%）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz,δ; ppm) 0.76-1.86 (10H, m), 2.15-2.23 (0.9H, m), 2.36 (3H, s), 2.44-2.49 (0.9H, m), 3.08 (0.1H, m), 3.20 (0.1H, m), 3.32-3.34 (0.1H, m), 3.63-3.65 (0.9H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, s), 7.26 (1H, t, J = 7.6 Hz); MS (EI) m/z: 231 (M+).
〔製造例２〕（スキーム１）
3,5-ジメチル-1-(4-ニトロベンゾイル)ピペリジン（NCR-2）の製造
3-メチルベンゾイルクロリドの代わりに4-ニトロベンゾイルクロリドを用い、製造例１と同様の方法により表題化合物（NCR-2 シス体：トランス体＝9：1）（収率92%）を得た。NCR-2の粗結晶1.31gをn-ヘキサン-クロロホルムより再結晶し、白色結晶0.78gを得た。
mp 120-125°C; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz, δ; ppm) 0.77-1.71 (10H, m), 2.20-2.51 (0.9H, m), 2.51-2.56 (0.9H, m), 2.99 (0.1H, m), 3.22 (0.1H, m), 3.27-3.29 (0.1H, m), 3.42-3.45 (0.9H, m), 3.89-3.91 (0.1H, m), 4.66-4.68 (0.9H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (2H, d, J = 8.7 Hz); MS (EI) m/z: 262 (M+); Anal. Calcd. for C14H18N2O3 : C, 64.10; H, 6.92; N, 10.68. Found: C, 65.51; H, 7.17; N, 10.97.
〔製造例３〕（スキーム１）
3-メチル-1-(4-ニトロベンゾイル)ピペリジン（NCR-4）の製造
3,5-ジメチルピペリジンの代わりに3-メチルピペリジンを、3-メチルベンゾイルクロリドの代わりに4-ニトロベンゾイルクロリドを用い、製造例１と同様の方法により表題化合物（NCR-4）（収率89%）を得た。NCR-4の粗結晶1.19gをn-ヘキサン-クロロホルムより再結晶し、褐色結晶0.83gを得た。
mp 70.2 -71.3°C; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz, δ; ppm) 0.79 (1.5H, d, J = 6.5 Hz), 0.97 (1.5H, d, J = 6.5 Hz), 1.17-1.89 (5H, m), 2.47 (0.5H, m), 2.67 (0.5H, m), 2.84 (0.5H, m), 2.96 (0.5H, m), 3.42 (0.5H, m), 3.49 (0.5H, m), 4.51 (1H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.5 Hz) ; MS (EI) m/z: 248 (M+); Anal. Calcd. for C13H16N2O3: C, 62.89; H, 6.50; N, 11.28; Found: C, 62.78; H, 6.42; N, 11.28.
〔製造例４〕（スキーム１）
3-メチル-1-(3-メチルベンゾイル)ピペリジン（NCR-5）の製造
3,5-ジメチルピペリジンの代わりに3-メチルピペリジンを用い、製造例１と同様の方法により表題化合物（NCR-5）（収率75%）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz,δ; ppm) 0.77 (1.5H, s), 0.94 (1.5H, s), 1.11-1.85 (5H, m), 2.34 (3H, m), 2.41 (0.5H, m), 2.61 (0.5H, m), 2.78 (0.5H, m), 2.90 (0.5H, m), 3.57-3.65 (1H, m), 4.51 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.17-7.18 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz) ; MS (EI) m/z: 217 (M+).
〔製造例５〕（スキーム１）
1-ベンゾイル-3,5-ジメチルピペリジン（NCR-6）の製造
3-メチルベンゾイルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを用い、製造例１と同様の方法により表題化合物（NCR-6 シス体：トランス体＝9：1）（収率76%）を得た。NCR-6の粗結晶1.18gをn-ヘキサン-クロロホルムより再結晶し、白色結晶0.48gを得た。
mp 107.2-108.7°C;1H-NMR (CDCl3, 500MHz,δ; ppm) 0.76-0.96 (6H, m), 1.47-1.87 (4H, m), 2.17-2.22 (0.9H, m), 2.45-2.50 (0.9H, m), 3.07 (0.1H, m), 3.21 (0.1H, m), 3.32-3.34 (0.1H, m), 3.61-3.63 (0.9H, m), 3.88 (0.1H, m), 4.68-4.70 (0.9H, m), 7.36-7.41 (5H, m) ; MS (EI) m/z: 217 (M+); Anal. Calcd. for C14H19NO : C, 77.38; H, 8.81; N, 6.45; Found: C, 77.03; H, 8.72; N, 6.59.
〔製造例６〕（スキーム１）
1-ベンゾイルピペリジン（NCR-10）の製造
3,5-ジメチルピペリジンの代わりにピペリジンを、3-メチルベンゾイルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを用い、製造例１と同様の方法により表題化合物（NCR-10）（収率76%）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz,δ; ppm) 1.41 (2H, s), 1.57 (4H, s), 3.24 (2H, s), 3.62 (2H, s), 7.29 (5H, s) ; MS (EI) m/z: 189 (M+).
〔製造例７〕（スキーム１）
3,5-ジメチル-1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン（NCR-11）の製造
3-メチルベンゾイルクロリドの代わりに4-クロロベンゾイルクロリドを用い、製造例１と同様の方法により表題化合物（NCR-11 シス体：トランス体＝9：1）（収率77%）を得た。NCR-11の粗結晶1.11gをn-ヘキサン-クロロホルムより再結晶し、白色結晶0.53gを得た。
mp 113.5-115.4°C;1H-NMR (CDCl3, 500MHz,δ; ppm) 0.74-0.93 (7H, m), 1.45-1.96 (3H, m), 2.14-2.19 (0.9H, m), 2.45-2.50 (0.9H, m), 3.03 (0.1H, m), 3.17 (0.1H, m), 3.28 (0.1H, m), 3.54-3.56 (0.9H, m), 3.83 (0.1H, m), 4.62-4.64 (0.9H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.33-7.36 (2H, m) ; MS (EI) m/z: 251 (M+); Anal. Calcd. for C14H18NO: C, 66.79; H, 7.21; N, 5.56; Found: C, 66.42; H, 6.96; N, 5.80.
〔製造例８〕（スキーム２）
3-メチル-1-(3-メチル-4-ニトロベンゾイル)ピペリジン（NCR-3）の製造
3-メチル-4-ニトロ安息香酸（1.00g）とN,N-ジメチルホルムアミド（触媒量）をジクロロメタン（20ml）に溶解させ、塩化オキサリル（0.94ml）を加え、0℃で1時間30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン（10ml）に溶解させ、3-メチルピペリジン（1.10g）とトリエチルアミン（1.90ml）をジクロロメタン（20ml）に溶解させた溶液に氷点下、滴下した。0℃で20時間攪拌後、反応液を水（100ml）に注ぎ、クロロホルム（50ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（100ml）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n-ヘキサン：酢酸エチル＝2 ：1）で精製し、表題化合物（NCR-3）（1.37g, 収率94%）を得た。NCR-3の粗結晶1.37gをn-ヘキサン-クロロホルムより再結晶し、白色結晶0.88gを得た。
mp 82.0-82.8°C; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz,δ; ppm) 0.72 (1.5H, d, J = 6.5Hz), 0.89 (1.5H, d, J = 6.5 Hz), 1.08-1.80 (5H, m), 2.34-2.39 (0.5H, m), 2.53 (3H, s), 2.55-2.60 (0.5H, m), 2.72-2.76 (0.5H, m), 2.84-2.89 (0.5H, m), 3.35-3.38 (0.5H, m), 3.42-3.45 (0.5H, m), 4.42-4.44(1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.26 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz) ; MS (EI) m/z: 262 (M+); Anal. Calcd. for C14H18N2O3: C, 64.10; H, 6.92; N, 10.68. Found: C, 65.23; H, 7.13; N, 10.96.
〔製造例９〕（スキーム２）
1-(3-メチル-4-ニトロベンゾイル)ピペリジン（NCR-8）の製造
3-メチルピペリジンの代わりにピペリジンを用い、製造例８と同様の方法により表題化合物（NCR-8）（収率89%）を得た。NCR-8の粗結晶1.22gをn-ヘキサン-クロロホルムより再結晶し、白色結晶0.98gを得た。
mp 71.7-72.2°C; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz,; ppm) 1.52 (2H, s), 1.69 (4H, s), 2.61 (3H, s), 3.29 (2H, s), 3.71 (2H, s), 7.33(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.4 Hz) ; MS (EI) m/z: 248 (M+); Anal. Calcd. for C13H16N2O3 : C, 62.89; H, 6.50; N, 11.28. Found: C, 62.29; H, 6.40; N, 11.17.
〔製造例１０〕（スキーム２）
N,N-ジエチル-3メチル-4-ニトロベンズアミド（NCR-9）の製造
3-メチルピペリジンの代わりにジエチルアミンを用い、製造例８と同様の方法により表題化合物（NCR-9）（収率71%）を得た。NCR-9の粗結晶0.93gをn-ヘキサン-クロロホルムより再結晶し、褐色結晶0.63gを得た。
mp 74.5-76.0°C; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz,δ; ppm) 1.13 (3H, m), 1.26 (3H, m), 2.63 (3H, s), 3.24 (2H, m), 3.36 (2H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.0 Hz) ; MS (EI) m/z: 236 (M+); Anal. Calcd. for C12H16N2O3: C, 61.00; H, 6.83; N, 11.86. Found: C, 60.72; H, 6.94; N, 11.83.
〔製造例１１〕（スキーム２）
3-メチル-4-ニトロ-N,N-ジプロピルベンズアミド（NCR-13）の製造
3-メチルピペリジンの代わりにジプロピルアミンを用い、製造例８と同様の方法により表題化合物（NCR-13）（収率90%）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz,δ; ppm) 0.58-0.61 (3H, m), 0.79-0.82 (3H, m), 1.35-1.39 (2H, m), 1.42-1.57 (2H, s), 2.45 (3H, s), 2.97-3.00 (2H, m), 3.29-3.32 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.3 Hz) ; MS (EI) m/z: 264 (M+).
〔製造例１２〕（スキーム２）
N,N-ジイソブチル-3-メチル-4-ニトロベンズアミド（NCR-14）の製造
3-メチルピペリジンの代わりにジイソブチルアミンを用い、製造例８と同様の方法により表題化合物（NCR-14）（収率99%）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz,δ; ppm) 0.65 (6H, d, J = 6.5 Hz), 0.88 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.75-1.81 (1H, m), 2.01-2.05 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.96 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.27 (2H, d, J= 7.5 Hz), 7.20-7.22 (2H, m), 7.89 (1H, d, J= 9.0 Hz) ; MS (EI) m/z: 292 (M+).
〔製造例１３〕（スキーム２）
N,N-ジイソプロピル-3-メチル-4-ニトロベンズアミド（NCR-15）の製造
3-メチルピペリジンの代わりにジイソプロピルアミンを用い、製造例８と同様の方法により表題化合物（NCR-15）（収率71%）を得た。NCR-15の粗結晶0.94gをn-ヘキサン-クロロホルムより再結晶し、白色結晶0.60gを得た。
mp 107.6-109.7°C; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz,δ; ppm) 1.16 (6H, m), 1.54 (6H, m), 3.54 (1H, m), 3.71 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.3 Hz) ; MS (EI) m/z: 264 (M+); Anal. Calcd. for C14H20N2O3 : C, 63.62; H, 7.63; N, 10.60. Found: C, 63.47; H, 7.47; N, 10.66.
〔製造例１４〕（スキーム２）
N,N-ジ-sec-ブチル-3-メチル-4-ニトロベンズアミド（NCR-16）の製造
3-メチルピペリジンの代わりにジ-sec-ブチルアミンを用い、製造例８と同様の方法により表題化合物（NCR-16）（収率83%）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500MHz,δ; ppm) 0.83-0.86 (3H, m), 0.95-0.98 (3H, m), 1.16-1.17 (3H, m), 1.43 (1H, m), 1.50-1.53 (3H, m), 1.58-1.60 (1H, m), 1.85-2.28 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.15 (1H, m), 3.46 (1H, m), 7.26-7.28 (2H, m), 7.99 (1H, d,J = 8.2 Hz) ; MS (EI) m/z: 292 (M+).
〔製造例１５〕（スキーム２）
2,6-ジメチル-1-(3-メチル-4-ニトロベンゾイル)ピペリジン（NCR-17）の製造
3-メチルピペリジンの代わりにシス-2,6-ジメチルピペリジンを用い、製造例８と同様の方法により表題化合物（NCR-17）（収率82%）を得た。NCR-17の粗結晶1.14gをn-ヘキサン-クロロホルムより再結晶し、白色結晶0.79gを得た。
mp 99.7-100.5°C; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz,δ; ppm) 1.29 (6H, m), 1.55-1.74 (6H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz) ; MS (EI) m/z: 276 (M+); Anal. Calcd. for C15H20N2O3: C, 65.20; H, 7.30; N, 10.14. Found: C, 64.97; H, 7.01; N, 10.07.
〔製造例１６〕（スキーム２）
N,N-ジベンジル-3-メチル-4-ニトロベンズアミド（NCR-18）の製造
3-メチルピペリジンの代わりにジベンジルアミンを用い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーの代わりにn-ヘキサン-クロロホルムで再結晶を行い、製造例８と同様の方法により表題化合物（NCR-18）（収率75%）を白色結晶として得た。
mp 105.8-108.7°C; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz,δ; ppm) 2.58 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.72 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.29-7.43 (10H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz) ; MS (EI) m/z: 360 (M+); Anal. Calcd. for C22H20N2O3: C, 73.32; H, 5.59; N, 7.77. Found: C, 73.10; H, 5.95; N, 8.08.
〔製造例１７〕（スキーム２）
1-(3-メチル-4-ニトロベンゾイル)ピロリジン（NCR-19）の製造
3-メチルピペリジンの代わりにピロリジンを用い、製造例８と同様の方法により表題化合物（NCR-19）（収率96%）を得た。NCR-19の粗結晶1.13gをn-ヘキサン-クロロホルムより再結晶し、黄色結晶0.71gを得た。
mp 61.3-61.9°C; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz,δ; ppm) 1.87-1.91 (2H, m), 1.93-1.97 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.4 Hz) ; MS (EI) m/z: 234 (M+); Anal. Calcd. for C12H14N2O3: C, 61.53; H, 6.02; N, 11.96. Found: C, 61.41; H, 5.98; N, 11.92.
〔製造例１８〕（スキーム２）
1-(3-メチル-4-ニトロベンゾイル)アゼパン（NCR-20）の製造
3-メチルピペリジンの代わりにアゼパンを用い、製造例８と同様の方法により表題化合物（NCR-20）（収率92%）を得た。NCR-20の粗結晶1.21gをn-ヘキサン-クロロホルムより再結晶し、黄色結晶0.69gを得た。
mp 62.5-63.8°C; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz,δ; ppm) 1.62-1.65 (6H, m), 1.82-1.85 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.68 (2H, t, J = 5.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.38 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.3 Hz) ; MS (EI) m/z: 262 (M+); Anal. Calcd. for C14H18N2O3: C, 64.10; H, 6.92; N, 10.68. Found: C, 63.84; H, 6.76; N, 10.70.
〔製造例１９〕（スキーム２）
1-(3-メチル-4-ニトロベンゾイル)アゾカン（NCR-21）の製造
3-メチルピペリジンの代わりにアゾカンを用い、製造例８と同様の方法により表題化合物（NCR-21）（収率64%）を得た。NCR-21の粗結晶0.89gをn-ヘキサン-クロロホルムより再結晶し、黄色結晶0.80gを得た。
mp 75.7-77.0°C; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz,δ; ppm) 1.59 (8H, m), 1.85-1.86 (2H, m), 2.60 (3H, s), 3.26 (2H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8.3
Hz) ; MS (EI) m/z: 276 (M+); Anal. Calcd. for C15H20N2O3: C, 65.20; H, 7.30; N, 10.14. Found: C, 65.09; H, 7.29; N, 10.10.
〔製造例２０〕（スキーム２）
N-シクロヘキシル-3-メチル-4-ニトロベンズアミド（NCR-22）の製造
3-メチルピペリジンの代わりにシクロヘキシルアミンを用い、製造例８と同様の方法により表題化合物（NCR-22）（収率53%）を得た。NCR-22の粗結晶0.70gをn-ヘキサン-クロロホルムより再結晶し、白色結晶0.55gを得た。
mp 134.2-141.0°C;1H-NMR (CDCl3, 500MHz,δ; ppm) 1.20-1.29 (3H, m), 1.40-1.48 (2H, m), 1.66-1.80 (3H, m), 2.04-2.05 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.96-3.99 (1H, m), 5.95 (1H, brs), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.6 Hz) ; MS (EI) m/z: 262 (M+); Anal. Calcd. for C14H18N2O3: C, 64.10; H, 6.92; N, 10.68. Found: C, 63.89; H, 6.72; N, 10.68.
〔製造例２１〕（スキーム３）
3,5-ジメチル-1-(3-メチル-4-ニトロベンジル)ピペリジン（NCR-7）の製造
3-メチル-4-ニトロベンジルブロミド（1.00g）と3,5-ジメチルピペリジン（0.60ml）と炭酸カリウム（0.90g）をアセトン（20ml）に溶解させ、6時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、クロロホルム（10ml）に溶解させ、水（100ml）に注ぎ、クロロホルム（50ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（100ml）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n-ヘキサン：酢酸エチル＝10 ：1）で精製し、表題化合物（NCR-7）（0.70g, 収率61%）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz,δ; ppm) 0.80-0.82 (6H,m), 1.44-1.48 (2H, m), 1.64-1.72 (3H, m), 2.59 (3H, s), 2.71-2.74 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.27-7.29 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 9.0 Hz) ; MS (EI) m/z: 262 (M+);
〔製造例２２〕（スキーム４）
3,5-ジメチル-1-[(3-メチル-4-ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジン（NCR-12）の製造
工程１：3-メチル4-ニトロベンゼンチオール（1）の製造
5-クロロ-2-ニトロトルエン（1.00g）と硫化ナトリウム9水和物（1.01g）と硫黄（136.24mg）と水酸化ナトリウム（233.12mg）をエタノール（20ml）に溶解させ、2時間加熱還流した。反応液を10%塩酸（100ml）に注ぎ、酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（100ml）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n-ヘキサン：酢酸エチル＝15 ：1）で精製し、表題化合物（1）（0.74g, 収率75%）を褐色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO, 500 MHz,δ; ppm) 2.01 (1H,s), 2.48 (3H, s), 7.50-7.63 (2H, m), 7.99 (1H, s).
工程２：3-メチル-4-ニトロベンゼンスルホン酸（2）の製造
全工程で得られた3-メチル4-ニトロベンゼンチオール（1）（0.74g）を酢酸（10ml）に溶解させ、過酸化水素水（5ml）を加え、室温で1時間30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n-ヘキサン：酢酸エチル＝20 ：1）で精製し、表題化合物（2）（0.64g, 収率68%）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (DMSO, 500 MHz,δ; ppm) 2.56 (3H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.4 Hz).
工程３：3,5-ジメチル-1-[(3-メチル-4-ニトロフェニル)スルホニル]ピペリジンの製造
工程２で得られた3-メチル-4-ニトロベンゼンスルホン酸（2）（0.64g）を塩化チオニル（1.2ml）に溶解させ、20時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン（5ml）に溶解させ、3,5-ジメチルピペリジン（0.49ml）とトリエチルアミン（1.20ml）をジクロロメタン（10ml）に溶解させた溶液に氷点下、滴下した。室温で3時間30分攪拌後、反応液を水（50ml）に注ぎ、クロロホルム（20ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（50ml）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n-ヘキサン：酢酸エチル＝10 ：1）で精製し、表題化合物（NCR-12）（155.3mg, 収率17%）を得た。NCR-12の粗結晶155.3mgをn-ヘキサン-クロロホルムより再結晶し、褐色結晶99.2mgを得た。
mp 132.7-138.5°C; 1H-NMR (CDCl3, 500MHz,δ; ppm) 0.88-0.89 (6H, m), 1.58-1.81 (6H, m), 3.76 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.3 Hz) ; MS (EI) m/z: 312 (M+);
Anal. Calcd. for C14H20N2O4S :C, 53.83; H, 6.45; N, 8.97; Found: C, 53.62; H, 6.49; N, 9.11.
〔実施例１〕
以下のSTD-NMR測定条件で実験を行った。
１．試料
(1)タンパク質：15N-mSin3B（WO2006/030722の実施例１に記載の方法により、15N-mSin3B(mSin3BのPAH1ドメイン(a.a.28-107)の15N標識体)を調製した。）
(2)リガンド: 3,5-ジメチルピペリジル3-メチル-4-ニトロフェニルケトン(SPECSから購入)、1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(3,5-ジメチルピペリジル)エタン-1-オン(Enamineから購入)、3,5-dimethylpiperidyl 4-chloro-3-nitrophenyl ketone（Vitas-M Laboratory, LTD.から購入）、3,5-dimethylpiperidyl 4-fluorophenyl ketone（Vitas-M Laboratory, LTD.から購入）、2-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-N-(2-chloro-4-fluorophenyl)acetamide（Enamineから購入）、1-ベンゾイル-3,5-ジメチルピペリジン(NCR6)（製造例５で製造）, 3,5-ジメチル-1-(3-メチル-4-ニトロベンジル)ピペリジン(NCR7) （製造例２１で製造）, 3,5-ジメチル-1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン(NCR11) （製造例７で製造）, 3-メチル-4-ニトロ-N,N-ジプロピルベンズアミド(NCR13) （製造例１１で製造）, N,N-ジイソブチル-3-メチル-4-ニトロベンズアミド(NCR14) （製造例１２で製造）, N,N-ジイソプロピル-3-メチル-4-ニトロベンズアミド(NCR15)（製造例１３で製造）
２．試料調製
(1)測定に必要な試料体積は500uLで調製した。
(2)タンパク質の濃度は10uM、リガンドの濃度は400uMとした。
(3)溶媒は100mMリン酸緩衝液-pH7.2（5%d-DMSO）で行い、タンパク質とリガンドを混合した。
３．NMR測定条件
1H-STD、積算4、測定時間2分
４．NMR装置
Bruker AVANCE 600MHz (cryo-probe), Bruker AVANCE 700MHz (cryo-probe)
結果を図１〜１１に示す。測定に用いたリガンド１１種は、STDスペクトルが観察されたことから、タンパク質との相互作用があると判定された。
〔実施例２〕
3,5-ジメチルピペリジル3-メチル-4-ニトロフェニルケトン（化合物155）と1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(3,5-ジメチルピペリジル)エタン-1-オン（化合物A28）について、細胞増殖効果を調べた（ヒト髄芽腫細胞株を用いたMTT Assay）。
材料及び方法
化合物；3,5-ジメチルピペリジル3-メチル-4-ニトロフェニルケトン（化合物155）(SPECSから購入)、1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(3,5-ジメチルピペリジル)エタン-1-オン(化合物A28)(Enamineから購入)
細胞；DAOY（ヒト髄芽細胞腫細胞株）（横浜市立大学医学部脳神経外科の菅野より供与された）
培地；DMEM (High Glucose, ナカライテスク)
細胞数測定試薬；MTT細胞数測定キット（ナカライテスク）
MTT assay；（操作）
-1日目：96well plateに、DAOYを5x103 cells/wellになるよう播いたプレートを3枚用意し、それぞれ、Day0用、Day1用、Day3用とした。培地は10% FBS入りのDMEMを用いた。
0日目：Day0用のplateを用いてMTT Assayを行い、basalの細胞数における活性を測定した。
Day1用、Day3用については、化合物を最終濃度が100 μg/mlになるように添加した。（コントロールはDMEM only および溶媒のDMSOを含有するDMEMとした）
具体的には、化合物を含むDMEMを用意し、培地交換により添加した。この時、過剰な増殖シグナルによる、化合物の効果のマスキングを防ぐため、FBSの濃度を5%に落とした。
1日目：Day1用のplateを用いてMTT Assayを行った。
3日目：Day3用のplateを用いてMTT Assayを行った。
データ解析；各化合物添加用のWell列に相当する、Day0のMTT活性値（Ab570nm）の平均を100とし、Day1、Day3における増殖率を算出した。
実験は1回の実験を4連で行い、これを3度繰り返した。
Day0の値により相対値化した値をもとに、N = 12wellでのデータを算出し、統計検定を行った。
検定は、DMEM onlyと化合物もしくはDMSO添加細胞数の間におけるT検定により行った。
※MTT Assay：ミトコンドリアの呼吸活性を指標に、細胞数を測定する手法。呼吸活性が高い（Ab570nmの値が高い）と、細胞数が多いと解釈することができる。
結果
下記の表にまとめる。
化合物 No. A28；Day 1において、一過的に異常な細胞増殖を示す。3日目に細胞を観察すると、形態学的に死んでいるように見えた。異常な増殖促進の結果、最終的には培地の栄養分の枯渇などにより死滅するのではないかと考えられる。この化合物の表現型は、MTT Assayをするまでもなく、非常にはっきりしていた。
化合物 No. 155；Day1、Day3ともに、増殖が抑制された。薬剤候補としては一番可能性があるように思われる。
〔実施例３〕
材料及び方法
化合物；No. 5、No. 15、No. 23、NCR 6、NCR 7、NCR 11、NCR 13、NCR 14、NCR 15
細胞； DAOY（ヒト髄芽細胞腫細胞株）
培地； DMEM (High Glucose, ナカライテスク)
細胞数測定試薬；MTT細胞数測定キット（ナカライテスク）※以下、MTT assay
操作
-1日目
96well plateに、DAOYを5x103
cells/wellになるよう播いたプレートを3枚用意し、それぞれ、Day0用、Day1用、Day3用とした。培地は10% FBS入りのDMEMを用いた。
0日目
Day0用のplateの培地を5% FBS入りのDMEMにかえて30分培養後、MTT
Assayを行い、basalの細胞数における活性を測定した。
Day1用、Day3用については、5% FBS入りのDMEMに交換するとともに化合物を添加した。（コントロールとしては、溶媒のDMSOのみを添加したものを用意した）

1日目
Day1用のplateを用いてMTT Assayを行った。

3日目
Day3用のplateを用いてMTT Assayを行った。
データ解析
各化合物添加用のWell列に相当する、Day0のMTT活性値（Ab570nm）の平均を100とし、Day1、Day3における増殖率を算出した。
実験は1回の実験を4連で行った。
検定は、化合物添加細胞とDMSO添加細胞間におけるT検定により行った。
結果
No.5、No15、No23については、最終濃度が100μg/ml、10μg/ml、1μg/ml、0.1μg/mlとなるように添加した細胞における増殖率を調べたところ、いずれも化合物濃度が100μg/mlの場合に、MTT assay測定値が、DMSO添加細胞と比べて有意に減少した。No5は実験期間中、MTT assay測定値が大きく変化しなかったことから、増殖を抑制する作用がある可能性が高い。一方、No15、No23は化合物添加から3日後には、ほぼすべての細胞が死滅していた。従って、No15、No23は細胞殺傷性を有する化合物であることが示唆された（図12）。
NCR 6、NCR 7、NCR 11、NCR 13、NCR 14、 NCR 15については、最終濃度が200μMもしくは、20μMになるように添加したところ、NCR 7を200μM添加した時に殺傷効果が認められた(図13)。
〔実施例４〕慢性疼痛モデル動物に対するmSin3B化合物の有効性評価
方法
C57BL/6J系雄性マウス6-10週令（20-25 g）（株式会社テクサム）を用いて、坐骨神経の部分結紮による神経障害性疼痛モデルを作製した（Inoue et al., Nature Medicine, 10: 712-718, 2004）。mSin3B化合物は100%DMSOに溶解した。投与直前に、人工脳脊髄液にて希釈し（DMSOの最終濃度：0.5%）、0.5 nmol/5 mlにて脊髄くも膜下腔内投与（i.t.）した。対照群には、人工脳脊髄液にて希釈したDMSO（0.5%）をvehicleとして投与した。また、mSin3B化合物の全身性投与を行う実験では、投与直前に生理食塩水にて希釈し（DMSOの最終濃度：10%）、5 mg/kgにて腹腔内投与（i.p.）した。この際の対照群には、生理食塩水にて希釈したDMSO（10%）をvehicleとして投与した。一方、モルヒネは、生理食塩水に溶解し、30 nmol/20 mlにて足蹠皮下投与（i.pl.）した。モルヒネ投与後10分から60分までのAUCを算出し、モルヒネ鎮痛効果を評価した。疼痛に関する行動学的解析には、(1)C線維特異的な電気刺激（5 Hz）に対する疼痛閾値を評価する“electrical stimulation-induced paw withdrawal（EPW）test” （Matsumoto et al., J Pharmacol Exp Ther, 318:735-740, 2006; Ueda, Mol Pain, 4:11, 2008, REVIEW）、(2)熱刺激に対する疼痛閾値を評価する“thermal paw withdrawal test” （Inoue et al., Nature Medicine, 10: 712-718, 2004）を用いた。疼痛関連遺伝子群（Nav1.8とMOP）の発現解析には、神経障害後における一次知覚神経の細胞体（脊髄後根神経節）を用い、定量的リアルタイムPCRにより評価した。
※mSin3B化合物：3,5-ジメチルピペリジル3-メチル-4-ニトロフェニルケトン（化合物155）、1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(3,5-ジメチルピペリジル)エタン-1-オン（化合物A28）、N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N’-(3-メチルブチル)ブタン-1,4-ジアミド（化合物106）
結果と考察
実験(1)
神経障害3日後にmSin3B化合物（A28）を単回投与し、投与3、6、12時間後の脊髄後根神経節における疼痛関連遺伝子群（Nav1.8とMOP）のmRNAレベルを解析した（各n=3）。その結果、神経障害後におけるNav1.8とMOPの発現低下は、A28（0.5 nmol i.t.）処置により10-15%程度回復する傾向が認められた（図14）。効果発現には、3-6時間程度を要することが示唆された。
実験(2)
次に、神経障害後の知覚鈍麻に対するmSin3B化合物（A28、155、106（NC））の有効性について、EPW testを用いて評価した。神経障害3日後には、対照群（sham-veh群 n=6）と比較して、神経障害群（injury-veh群 n=5; injury-A28群 n=6; injury-155群 n=6; injury-106群 n=6）ではC線維刺激に対する疼痛閾値の増加（すなわち知覚鈍麻）が観察された。さらに、mSin3B化合物（A28、155、106（NC））またはVehicleは、行動解析後に1日1回投与した。その結果、injury-A28群および injury-155群では、神経障害4日後（投与開始1日後）から知覚鈍麻の回復傾向が観察され、その傾向は神経障害5日後（投与開始2日後）においてより顕著になった（図15）。統計学的解析を行ったところ、injury-A28および155群では神経障害3日後と神経障害5日後の疼痛閾値に有意差が認められた。一方、injury-106群では疼痛閾値への影響が認められなかった。
実験(3)
次いで、臨床的適応を考慮して、mSin3B化合物 (A28, 155)（5 mg/kg）を全身性（腹腔内投与）に3、4、5日と連続投与し、疼痛閾値に及ぼす効果を解析した。疼痛試験はいずれも化合物投与前に行った。その結果、神経障害3日後（コントロール）における疼痛鈍麻に対し、化合物A28と155のいずれの投与についても経日的に疼痛鈍麻の回復が観察された（各n=3）（図16）。
実験(4)
さらに、神経障害後のモルヒネ抵抗性に対するmSin3B化合物（A28、155、106（NC））の有効性について、thermal paw withdrawal testを用いて評価した。神経障害3日後からmSin3B化合物（A28、155、106（NC））の投与を開始し、神経障害5日後（投与開始2日後）に末梢性モルヒネ（30 nmol i.pl.）鎮痛を解析した（sham-veh群 n=6; injury-veh群 n=5; injury-A28群 n=6; injury-155群 n=6; injury-106群 n=3）。その結果、sham-veh群と比較して、injury-veh群ではモルヒネ鎮痛効果が消失していたが、injury-A28群ではsham-veh群とほぼ同程度のモルヒネ鎮痛が得られた。また、injury-155群においてもモルヒネ鎮痛の有意な回復が認められた。一方、injury-106群では、モルヒネ鎮痛はほとんど認められなかった。これらの結果を図17に示す。
実験(5)
mSin3B化合物(A28, 155)（0.5 nmol i.t.）投与後の脊髄後根神経節におけるNav1.8のmRNAレベルを定量的リアルタイム法により評価したところ、神経障害によるNav1.8の発現低下に対して化合物155は顕著な抑制効果を示したが、A28においては有意な変化が見られなかった（sham-veh群 n=3; injury-veh群 n=3; injury-A28群 n=3; injury-155群 n=2）（図18）。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質、例えば、式(I)で表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステルは、医薬、特に、神経選択的サイレンサー結合因子NRSF/RESTの発現異常又はNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患の予防及び／又は治療剤として使用できる。
WO2006/030722国際公開パンフレット
Bahn S et al. : Lancet, 359, 310-315 (2002) Okazaki T et al. :Neurobiol Aging, 16, 883-894 (1995) Lawinger P et al. :Nature Med., 7, 826-831 (2000) Zuccato C et al. :Nature Genetics, 35, 76-83 (2003) Naruse Y et al. :Proc.Natl Acad. Sci.USA, 96, 13691-13696 (1999) J. Mol. Biol., 354, 903-915 (2005) Uchida et al., Neuroscience 166, 1-4, 2010 Uchida et al., J Neurosci 30, 4806-4814,2010 Ueda, Mol Pain 4:11, 2008, Review Ueda, PharmacolTher 109:57-77, 2006, Review

Claims (13)

  1. mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質を含む医薬組成物。
  2. mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質が下記の式(I)で表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステルである請求項１記載の医薬組成物。
    （式中、nは、０又は１であり、R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素、炭化水素基又は官能基であり、Ｙは、単結合、カルボニル基、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又はスルホニル基であり、Ｚは、置換基を有してもよい窒素含有複素環基、炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有してもよいアミノ基又は置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基である）
  3. 神経選択的サイレンサー結合因子NRSF/RESTの発現異常又はNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患の予防及び／又は治療剤として使用される請求項１又は２記載の医薬組成物。
  4. 神経選択的サイレンサー結合因子NRSF/RESTの発現異常又はNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患が、神経変性疾患、癌、アトピー性皮膚炎、糖尿病、心筋症又は神経障害性疼痛である請求項３記載の医薬組成物。
  5. 神経変性疾患が、ダウン症、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病である請求項４記載の医薬組成物。
  6. 癌が髄芽腫である請求項４記載の医薬組成物。
  7. 式(I)で表される化合物が下記のいずれかの式で表される請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質の医薬的に有効な量を被験者に投与することを含む、神経選択的サイレンサー結合因子NRSF/RESTの発現異常又はNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患を予防及び／又は治療する方法。
  9. 神経選択的サイレンサー結合因子NRSF/RESTの発現異常又はNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患の予防薬及び／又は治療薬を製造するための、mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質の使用。
  10. 神経選択的サイレンサー結合因子NRSF/RESTの発現異常又はNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患の予防及び／又は治療のための、mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質の使用。
  11. 神経選択的サイレンサー結合因子NRSF/RESTの発現異常又はNRSF/RESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患を予防及び／又は治療する方法に使用するための、mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質。
  12. 下記の式(Ia)で表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステル。
    （式中、naは、０又は１であり、Ra 1、Ra 2、Ra 3、Ra 4及びRa 5は、それぞれ独立に、水素、炭化水素基又は官能基であり、Ｙaは、単結合、カルボニル基、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又はスルホニル基であり、Ｚaは、置換基を有してもよい窒素含有複素環基、炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有してもよいアミノ基又は置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基である）
  13. 式(Ia)で表される化合物が下記のいずれかの式で表される化合物である請求項８記載の化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステル。
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