BR112017020118B1 - Derivado aminado cíclico, medicamento e agente analgésico bem como uso do derivado aminado cíclico - Google Patents
Derivado aminado cíclico, medicamento e agente analgésico bem como uso do derivado aminado cíclico Download PDFInfo
- Publication number
- BR112017020118B1 BR112017020118B1 BR112017020118-6A BR112017020118A BR112017020118B1 BR 112017020118 B1 BR112017020118 B1 BR 112017020118B1 BR 112017020118 A BR112017020118 A BR 112017020118A BR 112017020118 B1 BR112017020118 B1 BR 112017020118B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- imidazol
- oxopropyl
- mmol
- compound
- cyclic amino
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
O propósito da presente invenção é fornecer um composto tendo um efeito analgésico potente sobre dor, particularmente dor neuropática e/ou fibromialgia. A presente invenção fornece um derivado aminado cíclico tipificado pela fórmula química (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um derivado aminado cíclico e ao uso farmacêutico do mesmo.
[002] A dor é uma experiência emocional e sensorial desagradável associada com dano em tecido real ou potencial. A dor é classificada, de acordo com a causa, em dor nociceptiva, dor neuropática e dor psicogênica. A dor, causada por uma causa desconhecida, é chamada de síndrome de fibromialgia.
[003] A dor neuropática é dor patológica causada por disfunção do sistema nervoso periférico ou central, mais especificamente, dor causada, por exemplo, por dano direto ou opressão direta do tecido nervoso apesar de nenhum estímulo nociceptivo a um nociceptor. Como o agente terapêutico para dor neuropática, é usado um fármaco anticonvulsivo, um fármaco antidepressivo, um fármaco ansiolítico ou um fármaco antiepiléptico (gabapentina, pregabalina ou semelhantes).
[004] A síndrome de fibromialgia é um distúrbio no qual dor sistêmica é o sintoma principal e sintomas neuropsiquiátricos e neurodegenerativos são sintomas secundários. Como os agentes terapêuticos para a síndrome de fibromialgia, pregabalina, que está aprovada nos Estados Unidos e no Japão, duloxetina e milnaciprana, que estão aprovadas nos Estados Unidos, são principalmente usadas. Também, são utilizados fármacos que não estão aprovados como agente terapêutico para a síndrome de fibromialgia, isto é, um agente anti-inflamatório não esteroidal, um composto opioide, um fármaco antidepressivo, um fármaco anticonvulsivo e um fármaco antiepiléptico. Entretanto, é dito, de modo geral, que agentes anti- inflamatórios e compostos não esteroidais têm baixo efeito terapêutico (Literatura de Não Patente 1).
[005] Diferente destes, a Literatura de Patente 1 revela que piperidinas substituídas têm uma atividade cardiotônica. A Literatura de Patente 2 revela que derivados de imidazol têm um efeito inibitório de FXa. A Literatura de Patente 3 revela que piperidinas substituídas têm uma eficácia farmacêutica potencial contra peso excessivo ou obesidade. A Literatura de Patente 4 revela que um derivado de imidazol tem ação analgésica. LISTA DE CITAÇÕES Literaturas de Patente Literatura de Patente 1: Patente Francesa n° 2567885 Literatura de Patente 2: Publicação de Patente JP (Kokai) n° 2006-008664 Literatura de Patente 3: Publicação Internacional n° WO 2003/031432 Literatura de Patente 4: Publicação Internacional n° WO 2013/147160 Literatura de Não Patente Literatura de Não Patente 1: Pain and Therapy, vol. 2, p. 87-104, 2013
[006] Entretanto, visto que a terapia com um agente terapêutico convencional para dor neuropática está frequentemente associada com efeitos adversos no sistema nervoso central (por exemplo, tonteira, náusea ou vômito), é difícil a administração de longa duração. Dessa forma, tem sido desejado o desenvolvimento de um agente terapêutico novo para dor neuropática.
[007] Mesmo pregabalina, duloxetina e milnaciprana, que estão aprovadas como agentes terapêuticos para a síndrome de fibromialgia, falham em fornecer efeito terapêutico clinicamente satisfatório contra a síndrome de fibromialgia e sua eficácia farmacêutica varia, de modo significativo, dentre os pacientes. No contexto, tem sido intensamente desejado desenvolver um novo agente terapêutico para a síndrome de fibromialgia tendo efeito terapêutico suficiente.
[008] Além disso, a Literatura de Patente 1 sugere que as piperidinas substituídas descritas na mesma têm uma eficácia para enxaqueca e a Literatura de Patente 4 revela que o derivado de imidazol descrito na mesma tem uma ação analgésica. Entretanto, não é fornecida nenhuma revelação do derivado aminado cíclico tendo uma ação analgésica e descoberto pelo presente pedido, nem sugestão sobre uma estrutura química com uma ação analgésica relevante. A Literatura de Patente 2, que descreve derivados de imidazol, e a Literatura de Patente 3, que descreve piperidinas substituídas, não revelam nem sugerem que estes compostos têm ação analgésica.
[009] Nas circunstâncias, um objetivo da presente invenção é fornecer um composto tendo uma forte ação analgésica para dor, em particular, dor neuropática e/ou síndrome de fibromialgia.
[0010] Os presentes inventores conduziram intensivamente estudos com um objetivo de solucionar os problemas supracitados. Como resultado, descobriram um derivado aminado cíclico tendo um forte efeito analgésico contra dor, em particular, dor neuropática e/ou síndrome de fibromialgia.
[0011] Mais especificamente, a presente invenção fornece um derivado aminado cíclico representado pela seguinte fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. [Fórmula 1]
[0012] em que A representa um grupo representado por uma fórmula (IIa) ou (IIb), [Fórmula 2]
[0013] em que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é S, R1 representa um grupo alquila tendo 3 a 8 átomos de carbono; quando A representa um grupo representado pela fórmula (IIa), n representa 2; e quando A representa um grupo representado pela fórmula (IIb), n representa 1.
[0014] No derivado aminado cíclico, A preferencialmente representa um grupo representado pela fórmula (IIa). O derivado aminado cíclico é mais preferencialmente um composto selecionado do grupo que consiste em (S)-3- (2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)propanoato de n-butila, (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-hexila, (S)-3-(2-(3-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-heptila, e (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)propanoato de n-octila. A ação analgésica pode ser intensificada pela definição do derivado aminado cíclico conforme mencionada acima.
[0015] Também no derivado aminado cíclico, A é preferencialmente um grupo representado pela fórmula (IIb). O derivado aminado cíclico é mais preferencialmente um composto selecionado do grupo que consiste em 2-(2- (3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n- propila, 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acetato de n-butila, 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de n-pentila, 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-hexila, 2-(2-(3-(4- morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-heptila, e 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-octila. A ação analgésica pode ser intensificada pela definição conforme mencionada acima.
[0016] A presente invenção também fornece um medicamento contendo um derivado aminado cíclico representado pela fórmula geral (I) acima, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[0017] O medicamento é preferencialmente um agente analgésico, e particularmente preferencialmente um agente terapêutico para dor neuropática ou um agente terapêutico para síndrome de fibromialgia.
[0018] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica contendo um derivado aminado cíclico representado pela fórmula geral (I) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e por exemplo, um excipiente farmacologicamente aceitável.
[0019] A presente invenção também fornece um derivado aminado cíclico representado pela fórmula geral (I) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para uso como um medicamento.
[0020] A presente invenção também fornece um derivado aminado cíclico representado pela fórmula geral (I) acima ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de dor. A dor é preferencialmente dor neuropática ou síndrome de fibromialgia.
[0021] A presente invenção também fornece o uso de um derivado aminado cíclico representado pela fórmula geral (I) acima ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para tratamento de dor. A dor é preferencialmente dor neuropática ou síndrome de fibromialgia.
[0022] A presente invenção também fornece o uso de um derivado aminado cíclico representado pela fórmula geral (I) acima ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo na produção de um medicamento para tratamento de dor. A dor é preferencialmente dor neuropática ou síndrome de fibromialgia.
[0023] A presente invenção também fornece um método para tratamento de dor incluindo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um derivado aminado cíclico representado pela fórmula geral (I) acima ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo a um paciente que necessita da mesma. A dor é preferencialmente dor neuropática ou síndrome de fibromialgia.
[0024] Visto que o derivado aminado cíclico da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem um forte efeito analgésico contra dor, em particular, dor neuropática e síndrome de fibromialgia, ele pode ser usado como um agente analgésico, em particular, um agente terapêutico para dor neuropática e/ou um agente terapêutico para síndrome de fibromialgia
[0025] A Figura 1 é um gráfico mostrando o efeito do composto do Exemplo 4 em um modelo de ligação parcial de nervo ciático de camundongo (administração oral).
[0026] A Figura 2 é um gráfico mostrando o efeito do composto do Exemplo 6 em um modelo de ligação parcial de nervo ciático de camundongo (administração oral).
[0027] A Figura 3 é um gráfico mostrando o efeito do composto do Exemplo 8 em um modelo de ligação parcial de nervo ciático de camundongo (administração oral).
[0028] A Figura 4 é um gráfico mostrando o efeito do composto do Exemplo 10 em um modelo de ligação parcial de nervo ciático de camundongo (administração oral).
[0029] A Figura 5 é um gráfico mostrando o efeito do composto do Exemplo 12 em um modelo de ligação parcial de nervo ciático de camundongo (administração oral).
[0030] A Figura 6 é um gráfico mostrando o efeito do composto do Exemplo 14 em um modelo de ligação parcial de nervo ciático de camundongo (administração oral).
[0031] A Figura 7 é um gráfico mostrando o efeito do composto do Exemplo 16 em um modelo de ligação parcial de nervo ciático de camundongo (administração oral).
[0032] A Figura 8 é um gráfico mostrando o efeito do composto do Exemplo 18 em um modelo de ligação parcial de nervo ciático de camundongo (administração oral).
[0033] A Figura 9 é um gráfico mostrando o efeito do composto do Exemplo 20 em um modelo de ligação parcial de nervo ciático de camundongo (administração oral).
[0034] A Figura 10 é um gráfico mostrando o efeito do composto do Exemplo 6 em um modelo de fibromialgia em rato (administração oral).
[0035] A Figura 11 é um gráfico mostrando o efeito do composto do Exemplo 18 em um modelo de fibromialgia em rato (administração oral).
[0036] Os seguintes termos usados no relatório descritivo são, a não ser que sejam especificados de outra maneira, definidos como segue.
[0037] É caracterizado o fato de que o derivado aminado cíclico da presente invenção é representado pela seguinte fórmula geral (I). [Fórmula 3]
em que A representa um grupo representado pela fórmula (IIa) ou (IIb), [Fórmula 4] 
em que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é S; R1 representa um grupo alquila tendo 3 a 8 átomos de carbono; quando A representa um grupo representado pela fórmula (IIa), n representa 2; e quando A representa um grupo representado pela fórmula (IIb), n representa 1.
[0038] No derivado aminado cíclico, A preferencialmente representa um grupo representado pela fórmula (IIa). O derivado aminado cíclico é mais preferencialmente um composto selecionado do grupo que consiste em (S)-3- (2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)propanoato de n-butila, (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-hexila, (S)-3-(2-(3-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-heptila, e (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)propanoato de n-octila.
[0039] Também no derivado aminado cíclico, A é preferencialmente um grupo representado pela fórmula (IIb). O derivado aminado cíclico é mais preferencialmente um composto selecionado do grupo que consiste em 2-(2- (3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n- propila, 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acetato de n-butila, 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de n-pentila, 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-hexila, 2-(2-(3-(4- morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-heptila, e 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-octila.
[0040] O “grupo alquila tendo 3 a 8 átomos de carbono” refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado linear, ramificado ou cíclico tendo 3 a 8 átomos de carbono; por exemplo, podem ser mencionados um grupo n- propila, um grupo isopropila, um grupo ciclopropila, um grupo n-butila, um grupo sec-butila, um grupo isobutila, um grupo terc-butila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopropilmetila, um grupo n-pentila, um grupo ciclopentila, um grupo n-hexila, um grupo ciclo-hexila, um grupo n-heptila, um grupo ciclo-heptila, um grupo n-octila ou um grupo ciclo-octila.
[0041] Exemplos específicos de um composto preferível como um derivado aminado cíclico representado pela fórmula geral (I) acima (doravante referido como um derivado aminado cíclico (I)) serão mostrados na Tabela 1-1 e na Tabela 1-2; entretanto, a presente invenção não se limita a estes. [Tabela 1-1]
[Tabela 1-2] 
[0042] Observe que, quando o derivado aminado cíclico (I) tem isômeros como enantiômeros e estereoisômeros, qualquer um dentre os isômeros e misturas deles estão incluídos no derivado aminado cíclico (I). Além disso, quando isômeros conformacionais são algumas vezes formados, tais isômeros e misturas destes são incluídos no derivado aminado cíclico (I). Um isômero desejado pode ser obtido por um método conhecido ou um método similar ao mesmo. Por exemplo, quando um enantiômero de um derivado aminado cíclico (I) está presente, o enantiômero separado do derivado aminado cíclico (I) está incluído no derivado aminado cíclico (I).
[0043] Um enantiômero desejado pode ser obtido por um meio conhecido (por exemplo, um intermediário opticamente ativo é usado ou uma mistura racêmica de produtos finais é submetida a um método conhecido ou a um método similar ao mesmo (por exemplo, resolução óptica)).
[0044] Um derivado aminado cíclico (I) pode estar marcado com um isótopo. Exemplos do radioisótopo para uso em marcação incluem 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 15O, 18O e/ou 125I.
[0045] Como o sal farmacologicamente aceitável de um derivado aminado cíclico (I), por exemplo, um sal inorgânico como um cloridrato, um sulfato, um fosfato, ou um bromidrato; ou um sal orgânico como um oxalato, um malonato, um citrato, um fumarato, um lactato, um malato, um succinato, um tartarato, um acetato, um trifluoroacetato, um maleato, um gliconato, um benzoato, um salicilato, um xinafoato, um pamoato, um ascorbato, um adipato, um metanossulfonato, um p-toluenossulfonato ou um cinamato. Estes sais podem estar presentes sob a forma de um hidrato, um solvato ou um polimorfo cristalino.
[0046] Um derivado aminado cíclico (I) pode ser sintetizado pelos métodos de produção que serão descritos abaixo. Observe que, cada um dos derivados aminado cíclicos (I) obtidos pelos seguintes métodos de produção pode ser isolado/purificado por um meio conhecido (por exemplo, extração em solvente, recristalização e/ou cromatografia) e convertido em sais desejados por métodos conhecidos ou um método similar aos mesmos. Quando um derivado aminado cíclico (I) é obtido sob a forma de um sal, ele pode ser convertido em um derivado aminado cíclico (I) ou em outro sal desejado por um método conhecido ou um método similar ao mesmo.
[0047] Em reações individuais dos métodos de produção que serão descritos abaixo, quando um composto de partida tem um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo carboxila, um grupo protetor pode ser introduzido nestes grupos. Um composto desejado pode ser obtido pela remoção do grupo protetor, se necessário, após a reação.
[0048] Como o grupo protetor de um grupo hidroxila, pode ser mencionado, por exemplo, um grupo tritila, um grupo aralquila tendo 7 a 10 átomos de carbono (por exemplo, grupo benzila) ou um grupo silila substituído (por exemplo, grupo trimetilsilila, grupo trietilsilila ou grupo terc- butildimetilsilila).
[0049] Como o grupo protetor de um grupo amino, pode ser mencionado, por exemplo, um grupo alquilcarbonila tendo 2 a 6 átomos de carbono (por exemplo, grupo acetila), um grupo benzoíla, um grupo alquiloxicarbonila tendo 2 a 8 átomos de carbono (por exemplo, um grupo terc-butoxicarbonila ou um grupo benziloxicarbonila), um grupo aralquila tendo 7 a 10 átomos de carbono (por exemplo, benzila) ou um grupo ftaloíla.
[0050] Como o grupo protetor de um grupo carboxila, pode ser mencionado, por exemplo, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, grupo metila, grupo etila ou grupo terc-butila) ou um grupo aralquila tendo 7 a 10 átomos de carbono (por exemplo, grupo benzila).
[0051] A remoção de um grupo protetor, que varia dependendo do tipo de grupo protetor, pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Greene, T. W., “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) ou um método similar ao mesmo. 1-1.Método de produção de derivado aminado cíclico (I): [Fórmula 5]
em que os símbolos de referência individuais são iguais aos definidos acima.
[0052] Um derivado aminado cíclico (I) pode ser obtido, por exemplo, pela reação de condensação entre um composto (III) e um composto (IV) pelo uso de um agente de condensação na presença de ou na ausência de uma base.
[0053] Como o composto (III) e o composto (IV) a serem usados na reação de condensação, compostos disponíveis para comercialização podem ser usados diretamente; entretanto, podem ser sintetizados, por exemplo, de acordo com os métodos de produção que serão descritos abaixo.
[0054] Como a base a ser usada na reação de condensação, pode ser mencionada, por exemplo, uma amina aromática como piridina ou lutidina; ou uma amina terciária como trietilamina, tri-isopropilamina, tributilamina, ciclo-hexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N- metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina ou di- isopropiletilamina (DIEA).
[0055] A quantidade da base a ser usada na reação de condensação é preferencialmente 0,5 a 10 moles em relação a 1 mol de um composto (III) e mais preferencialmente de 0,8 a 5 moles.
[0056] Como o agente de condensação a ser usado na reação de condensação, pode ser mencionado, por exemplo, hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HBTU), ciclo-hexilcarbodi- imida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (EDC) ou um seu cloridrato, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-di-hidroxiquinolina (EEDQ), carbonildi-imidazol (CDI), cianeto de dietilfosforila, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfônio (PyBOP), difenilfosforilazida (DPPA), cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio (DMTMM), cloroformiato de isobutila, cloreto de dietilacetila ou cloreto de trimetilacetila. Estes agentes de condensação são usados sozinhos ou em combinação com um aditivo como N-hidroxissuccinimida (HONSu), hidroxibenzotriazol (HOBT), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-di-hidro-1,2,3- benzotriazina (HOOBT) ou 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
[0057] A quantidade do agente de condensação a ser usada na reação de condensação é preferencialmente de 0,5 a 10 mols em relação a 1 mol de um composto (III) e mais preferencialmente de 0,8 a 5 mols.
[0058] A quantidade do composto (IV) a ser usada na reação de condensação é preferencialmente de 0,5 a 5 mols em relação a 1 mol de um composto (III) e mais preferencialmente de 0,8 a 2 mols.
[0059] A reação de condensação é, de modo geral, realizada em um solvente. O solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, pode ser mencionado, por exemplo, uma amina aromática como piridina; um hidrocarboneto halogenado como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano; um éter como tetra-hidrofurano ou 1,4- dioxano; uma amida como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona; um álcool como metanol, etanol ou 2-propanol; ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Um solvente misto destes pode ser usado. Quando uma amina aromática como piridina é selecionada como o solvente, a reação de condensação pode ser realizada na ausência de uma base.
[0060] Na reação de condensação, a temperatura de reação é preferencialmente de -20°C a 150°C e mais preferencialmente de 0°C a 100°C.
[0061] Na reação de condensação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente de 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente de 30 minutos a 60 horas.
[0062] Os sais farmacologicamente aceitáveis de um derivado aminado cíclico (I) podem ser obtidos, por exemplo, mediante uma reação de formação de sal por misturação do derivado aminado cíclico (I) e um ácido.
[0063] Como o ácido a ser usado em uma reação de formação de sal, pode ser mencionado, por exemplo, um ácido inorgânico como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido bromídrico; e um ácido orgânico como ácido oxálico, ácido malônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido glicônico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido xinafoico, ácido pamoico, ácido ascórbico, ácido adípico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou ácido cinâmico.
[0064] Uma reação de formação de sal é, de modo geral, realizada em um solvente. O solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, pode ser mencionado, por exemplo, um álcool alifático como metanol, etanol ou isopropanol; um éter como éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano ou éter dimetílico de glicol propilênico; uma amida como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona; um sulfóxido como sulfóxido dimetílico; uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila; uma cetona como acetona ou 2-butanona; um éster como acetato de etila, acetato de metila ou acetato de n-butila; ou água. Uma mistura destes solventes pode ser usada. 2. Método de produção de composto (III): [Fórmula 6]
[0065] em que R2 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, como um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila ou um grupo n-butila. Os outros símbolos de referência são iguais aos definidos acima.
[0066] Um composto (VII) pode ser obtido pela reação de condensação de um composto (V) e um composto (VI) com um agente de condensação na presença de ou na ausência de uma base.
[0067] Na reação de condensação, o composto (V) e um seu sal podem ser usados. Como o sal aqui, por exemplo, pode ser mencionado o mesmo sal que um sal farmacologicamente aceitável conforme mencionado acima.
[0068] Como o composto (V) e o composto (VI) a serem usados na reação de condensação, compostos disponíveis para comercialização podem ser diretamente utilizados; entretanto, podem ser sintetizados, por exemplo, de acordo com os métodos de produção que serão descritos abaixo.
[0069] Como a base a ser usada na reação de condensação, pode ser mencionada, por exemplo, uma amina aromática como piridina ou lutidina; ou uma amina terciária como trietilamina, tri-isopropilamina, tributilamina, ciclo-hexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N- metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina ou di- isopropiletilamina (DIEA).
[0070] A quantidade da base a ser usada na reação de condensação é preferencialmente de 0,5 a 10 mols em relação a 1 mol de um composto (V) e mais preferencialmente de 0,8 a 5 mols.
[0071] Como o agente de condensação a ser usado na reação de condensação, pode ser mencionado, por exemplo, hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HBTU), ciclo-hexilcarbodi- imida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodi-imida (EDC) ou um seu cloridrato, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-di-hidroxiquinolina (EEDQ), carbonildi-imidazol (CDI), cianeto de dietilfosforila, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfônio (PyBOP), difenilfosforilazida (DPPA), cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio (DMTMM), cloroformiato de isobutila, cloreto de dietilacetila ou cloreto de trimetilacetila. Estes agentes de condensação são usados sozinhos ou em combinação com um aditivo como N-hidroxissuccinimida (HONSu), hidroxibenzotriazol (HOBT), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-di-hidro-1,2,3- benzotriazina (HOOBT) ou 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
[0072] A quantidade do agente de condensação a ser usada na reação de condensação é preferencialmente de 0,5 a 10 mols em relação a 1 mol de um composto (V) e mais preferencialmente de 0,8 a 5 mols.
[0073] A quantidade do composto (VI) a ser usada na reação de condensação é preferencialmente de 0,5 a 3 mols em relação a 1 mol de um composto (V) e mais preferencialmente de 0,8 a 1,5 mols.
[0074] A reação de condensação é, de modo geral, realizada em um solvente. O solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, pode ser mencionado, por exemplo, uma amina aromática como piridina; um hidrocarboneto halogenado como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano; um éter como tetra-hidrofurano ou 1,4- dioxano; uma amida como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona; um álcool como metanol, etanol ou 2-propanol; ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Um solvente misto destes pode ser usado. Quando uma amina aromática como piridina é selecionada como o solvente, a reação de condensação pode ser realizada na ausência de uma base.
[0075] Na reação de condensação, a temperatura de reação é preferencialmente de -20°C a 150°C e mais preferencialmente de 0°C a 100°C.
[0076] Na reação de condensação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente de 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente de 30 minutos a 60 horas.
[0077] Um composto (III) pode ser obtido pela reação de hidrólise de um composto (VII) na presença de uma base.
[0078] Como a base a ser usada na reação de hidrólise, podem ser mencionadas, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio.
[0079] A quantidade da base a ser usada na reação de hidrólise é preferencialmente de 0,5 a 3 mols em relação a 1 mol de um composto (VII) e mais preferencialmente de 0,8 a 2 mols.
[0080] A reação de hidrólise é, de modo geral, realizada em um solvente. O solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, pode ser mencionado, por exemplo um álcool alifático como metanol, etanol ou propanol; ou água. Uma mistura destes solventes pode ser utilizada.
[0081] Na reação de hidrólise, a temperatura de reação é preferencialmente, de -20°C a 150°C e mais preferencialmente de 0°C a 100°C.
[0082] Na reação de hidrólise, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente de 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente de 30 minutos a 48 horas. 3. Método de produção de composto (VI):
em que L representa um grupo de saída como um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo, R3 representa um grupo aralquila tendo 7 a 10 átomos de carbono como um grupo benzila, e os outros símbolos de referência são iguais aos definidos acima.
[0083] Um composto (IX) pode ser obtido por uma reação de olefinação de um composto (VIII) com um agente de olefinação na presença de ou na ausência de uma base.
[0084] Como o composto (VIII) a ser usado na reação de olefinação, um composto disponível para comercialização pode ser utilizado.
[0085] Como a base a ser usada na reação de olefinação, pode ser mencionada, por exemplo, hidreto de sódio.
[0086] A quantidade da base a ser usada na reação de olefinação é preferencialmente de 0,5 a 10 mols em relação a 1 mol do composto (VIII) e mais preferencialmente de 0,8 a 5 mols.
[0087] Como o reagente de olefinação a ser usado na reação de olefinação, pode ser mencionado, por exemplo, um reagente de Horner- Emmons como dimetilfosfonoacetato de benzila; ou um reagente de Wittig como 2-(trifenilfosforanilideno)acetato de benzila. Como um reagente de Horner-Emmons ou um reagente de Wittig, pode ser diretamente utilizado um composto disponível para comercialização.
[0088] A quantidade do reagente de olefinação a ser usada na reação de olefinação é preferencialmente de 0,5 a 3 mols em relação a 1 mol de um composto (VIII) e mais preferencialmente de 0,8 a 2 mols.
[0089] A reação de olefinação é, de modo geral, realizada em um solvente. O solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, pode ser mencionado, por exemplo um hidrocarboneto aromático como tolueno, clorobenzeno ou xileno; um éter como tetra- hidrofurano ou 1,4-dioxano; uma amida como N,N-dimetilformamida ou N- metilpirrolidona; ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura destes solventes pode ser utilizada.
[0090] Na reação de olefinação, a temperatura de reação é preferencialmente de -20°C a 150°C e mais preferencialmente de 0°C a 100°C.
[0091] Na reação de olefinação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente de 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente de 30 minutos a 48 horas.
[0092] Um composto (X) pode ser obtido por desprotonação de um composto (IX) com uma base, seguida por uma reação de alquilação com um reagente alquilante (LI).
[0093] Como a base a ser usada na reação de alquilação, pode ser mencionada, por exemplo, um carbonato de metal como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio; um hidreto de metal alcalino como hidreto de sódio ou hidreto de potássio; ou um butil-lítio como n-butil- lítio, sec-butil-lítio ou terc-butil-lítio.
[0094] A quantidade da base a ser usada na reação de alquilação é preferencialmente de 0,5 a 3 mols em relação a 1 mol de um composto (IX) e mais preferencialmente de 0,8 a 2 mols.
[0095] A quantidade do agente alquilante (LI) a ser usada na reação de alquilação é preferencialmente de 0,5 a 3 mols em relação a 1 mol de um composto (IX) e mais preferencialmente de 0,8 a 2 mols.
[0096] A reação de alquilação é, de modo geral, realizada em um solvente. O solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, pode ser mencionado, por exemplo um éter como tetra- hidrofurano ou 1,4-dioxano; uma amida como N,N-dimetilformamida ou N- metilpirrolidona; ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura destes solventes pode ser utilizada.
[0097] Na reação de alquilação, a temperatura de reação é preferencialmente, de -20°C a 150°C e mais preferencialmente de 0°C a 100°C.
[0098] Na reação de alquilação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente de 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente de 30 minutos a 48 horas.
[0099] Um composto (XI) pode ser obtido por desprotonação de um composto (VIII) com uma base, seguida por uma reação de alquilação com um reagente alquilante (LI).
[00100] Como a base a ser usada na reação de alquilação, pode ser mencionado, por exemplo, um carbonato de metal como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio; um hidreto de metal alcalino como hidreto de sódio ou hidreto de potássio; ou um butil-lítio como n-butil- lítio, sec-butil-lítio ou terc-butil-lítio.
[00101] A quantidade da base a ser usada na reação de alquilação é preferencialmente de 0,5 a 3 mols em relação a 1 mol de um composto (VIII) e mais preferencialmente de 0,8 a 2 mols.
[00102] Como o reagente alquilante (LI) a ser usado na reação de alquilação, pode ser usado um produto disponível para comercialização.
[00103] A quantidade do agente alquilante (LI) a ser usada na reação de alquilação é preferencialmente de 0,5 a 10 mols em relação a 1 mol de um composto (VIII) e mais preferencialmente de 0,8 a 5 mols.
[00104] A reação de alquilação é, de modo geral, realizada em um solvente. O solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, pode ser mencionado, por exemplo um hidrocarboneto alifático como heptano ou hexano; ou um éter como tetra-hidrofurano, éter dietílico ou 1,4-dioxano. Uma mistura destes solventes pode ser utilizada.
[00105] Na reação de alquilação, a temperatura de reação é preferencialmente de -20°C a 150°C e mais preferencialmente de 0°C a 100°C.
[00106] Na reação de alquilação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente de 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente de 30 minutos a 48 horas.
[00107] Um composto (X) pode ser obtido por uma reação de olefinação de um composto (XI) com um agente de olefinação na presença de ou na ausência de uma base.
[00108] Como a base a ser usada na reação de olefinação, pode ser mencionada, por exemplo, hidreto de sódio.
[00109] A quantidade da base a ser usada na reação de olefinação é preferencialmente de 0,5 a 10 mols em relação a 1 mol do composto (XI) e mais preferencialmente de 0,8 a 5 mols.
[00110] Como o reagente de olefinação a ser usado na reação de olefinação, pode ser mencionado, por exemplo, um reagente de Horner- Emmons como dimetilfosfonoacetato de benzila; ou um reagente de Wittig como 2-(trifenilfosforanilideno)acetato de benzila. Como um reagente de Horner-Emmons ou um reagente de Wittig, pode ser diretamente utilizado um composto disponível para comercialização.
[00111] A quantidade do reagente de olefinação a ser usado na reação de olefinação, é preferencialmente de 0,5 a 3 mols em relação a 1 mol de um composto (XI) e mais preferencialmente de 0,8 a 2 mols.
[00112] A reação de olefinação é, de modo geral, realizada em um solvente. O solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, pode ser mencionado, por exemplo um hidrocarboneto aromático como tolueno, clorobenzeno ou xileno; um éter como tetra- hidrofurano ou 1,4-dioxano; uma amida como N,N-dimetilformamida ou N- metilpirrolidona; ou uma nitrila alifática como acetonitrila ou propionitrila. Uma mistura destes solventes pode ser utilizada.
[00113] Na reação de olefinação, a temperatura de reação é preferencialmente de -20°C a 150°C e mais preferencialmente de 0°C a 100°C.
[00114] Na reação de olefinação, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente de 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente de 30 minutos a 48 horas.
[00115] Um composto (VI) pode ser obtido pela reação de redução de um composto (X) na presença de um catalisador de metal de transição sob uma atmosfera de hidrogênio.
[00116] Como o catalisador de metal a ser usado na reação de redução, pode ser mencionado, por exemplo, paládio-carbono.
[00117] A quantidade do catalisador de metal de transição a ser usado na reação de redução é preferencialmente de 0,1% a 100% em peso em relação a um composto (X) e mais preferencialmente de 1% a 50% em peso.
[00118] A reação de redução é, de modo geral, realizada em um solvente. O solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Como o solvente, pode ser mencionado, por exemplo um hidrocarboneto alifático como heptano ou hexano; ou um álcool alifático como metanol, etanol ou propanol. Uma mistura destes solventes pode ser utilizada.
[00119] Na reação de redução, a temperatura de reação é preferencialmente de 0°C a 80°C e mais preferencialmente de 10°C a 40°C.
[00120] Na reação de redução, o tempo de reação, que varia dependendo das condições de reação, é preferencialmente de 5 minutos a 72 horas, e mais preferencialmente de 30 minutos a 48 horas. 4. Método de produção de um composto (Va): [Fórmula 8]
em que PG representa um grupo protetor; e os outros símbolos de referência são iguais aos definidos acima.
[00121] Um composto (XIV) pode ser obtido pela reação de aminação redutiva entre um composto (XII) e um composto (XIII).
[00122] Como o composto (XII) e um composto (XIII) a ser usado na reação de aminação redutiva, pode ser diretamente utilizado um composto disponível para comercialização.
[00123] A reação de aminação redutiva pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, vol. 68, p. 770-779, 2003) ou um método similar ao mesmo.
[00124] Um composto (V) em que A representa um grupo representado pela fórmula geral (IIb), isto é, um composto (Va), pode ser obtido por desproteção de um composto (XIV).
[00125] A remoção de um grupo protetor, que varia dependendo do tipo de grupo protetor, pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Greene, T. W., “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) ou um método similar ao mesmo.
[00126] A ação analgésica de um derivado aminado cíclico (I) ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, particularmente o efeito terapêutico sobre dor neuropática e síndrome de fibromialgia pode ser avaliado pelo uso de um modelo em animal apropriado. Como o modelo em animal apropriado para dor neuropática, pode ser mencionado, por exemplo, um modelo de ligação parcial de nervo ciático de camundongo ou rato (Malmberg et al., Pain, vol. 76, p. 215-222, 1998) ou um modelo de ligação de nervo espinhal em camundongo ou rato (Kim et al., Pain, vol. 50, p. 355363, 1992). Como o modelo em animal apropriado para síndrome de fibromialgia, podem ser mencionados, por exemplo, modelos de síndrome de fibromialgia em rato (Sluka et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 302, p. 1146-1150, 2002; Nagakura et al., Pain, vol. 146, p. 26-33, 2009; Sluka et al., Pain, vol. 146, p. 3-4, 2009).
[00127] O derivado aminado cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, visto que tem uma excelente ação analgésica, particularmente um efeito terapêutico sobre dor neuropática e/ou síndrome de fibromialgia, pode ser usado como um medicamento, preferencialmente usado como um agente analgésico, e particularmente preferencialmente como um agente terapêutico para dor neuropática e/ou síndrome de fibromialgia.
[00128] O derivado aminado cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser administrado durante períodos prolongados no tratamento de dor neuropática e/ou síndrome de fibromialgia porque os efeitos adversos no sistema nervoso central podem ser supostamente reduzidos.
[00129] Como a dor neuropática aqui, pode ser mencionada, por exemplo, dor de câncer, dor de herpes-zoster, neuralgia pós-herpética, neuralgia relacionada à AIDS, neuropatia diabética dolorosa ou neuralgia trigeminal.
[00130] A “síndrome de fibromialgia” é um sintoma diagnosticado por um médico especialista como síndrome de fibromialgia. O diagnóstico por um médico especialista é, de modo geral, realizado com referência ao padrão de classificação do “American College of Rheumatology”.
[00131] O derivado aminado cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é também útil para tratar dor aguda e dor crônica. A dor aguda habitualmente permanece durante um período curto e, podem ser mencionadas, por exemplo, dor pós-operatória, dor após extração de dente ou neuralgia trigeminal. A dor crônica é definida como dor que habitualmente permanece durante 3 a 6 meses e inclui dor somatogênica e dor psicogênica, e, podem ser mencionadas, por exemplo, artrite reumatoide crônica, osteoartrite ou neuralgia pós-herpética.
[00132] Um medicamento contendo um derivado aminado cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável como um ingrediente ativo, exerce uma excelente ação analgésica, particularmente um efeito terapêutico sobre dor neuropática e/ou síndrome de fibromialgia quando é administrado a um mamífero (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, vaca, ovelha/carneiro, macaco ou humano), especialmente para um humano.
[00133] Quando um derivado aminado cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é usado como um medicamento, o derivado aminado cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo diretamente ou em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável pode ser oral ou parenteralmente administrado.
[00134] Como a forma de dosagem quando um medicamento contendo um derivado aminado cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo é oralmente administrado, podem ser mencionados, por exemplo, comprimido (incluindo comprimidos revestidos com açúcar e comprimidos revestidos com filme), pílulas, grânulos, cápsulas (incluindo cápsulas moles e microcápsulas), xaropes, emulsões ou suspensões. Como a forma de dosagem quando um medicamento contendo um derivado aminado cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo é parenteralmente administrado, podem ser mencionados, por exemplo, injeções, infusões, gotas, supositórios, linimentos endérmicos ou emplastros adesivos. É adicionalmente efetivo para preparar uma formulação de liberação prolongada pelo uso de uma base apropriada (por exemplo, um polímero de ácido butírico, um polímero de ácido glicólico, um copolímero de ácido butírico-ácido glicólico, misturas de um polímero de ácido butírico e um polímero de ácido glicólico, ou um éster de ácido graxo com poliglicerol) em combinação.
[00135] Formulações tendo as formas de dosagem supracitadas podem ser preparadas de acordo com métodos de produção conhecidos no campo da formulação de fármacos. Neste caso, se necessário, a produção pode ser realizada pela adição de um excipiente, um aglutinante, um lubrificante, um agente desintegrante, um agente adoçante, um tensoativo, um agente suspensor ou um agente emulsificante, que é, de modo geral, usado no campo da formulação de fármacos.
[00136] Comprimidos podem ser preparados, por exemplo, pela adição de um excipiente, um aglutinante, um agente desintegrante ou um lubrificante. Pílulas e grânulos podem ser preparados pela adição, por exemplo, de um excipiente, um aglutinante ou um agente desintegrante. Pós e cápsulas podem ser preparados pela adição, por exemplo, de um excipiente. Xaropes podem ser preparados pela adição, por exemplo, de um agente adoçante. Emulsões ou suspensões podem ser preparadas pela adição, por exemplo, de um tensoativo, um agente suspensor ou um emulsificante.
[00137] Como o excipiente, podem ser mencionados, por exemplo, lactose, glicose, amido, sacarose, celulose microcristalina, alcaçuz (Glycyrrhiza) em pó, manitol, hidrogenocarbonato de sódio, fosfato de cálcio ou sulfato de cálcio.
[00138] Como o aglutinante, podem ser mencionadas, por exemplo, uma solução de pasta de amido, uma solução de goma arábica, uma solução de gelatina, uma solução de tragacanto, uma solução de carboximetilcelulose, glicerina ou uma solução de alginato de sódio.
[00139] Como o agente desintegrante, pode ser mencionado, por exemplo, amido ou carbonato de cálcio.
[00140] Como o lubrificante, podem ser mencionados, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio ou talco purificado.
[00141] Como o agente adoçante, podem ser mencionados, por exemplo, glicose, frutose, açúcar invertido, sorbitol, xilitol, glicerina ou xarope simples.
[00142] Como o tensoativo, podem ser mencionados, por exemplo, laurilsulfato de sódio, polissorbato 80, éster de monoácido graxo com sorbitano, ou ácido esteárico polyoxyl 40 (estearato de polioxila 40).
[00143] Como o agente suspensor, podem ser mencionados, por exemplo, goma arábica, alginato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose ou bentonita.
[00144] Como o emulsificante, podem ser mencionados, por exemplo, goma arábica, tragacanto, gelatina ou polissorbato 80.
[00145] Quando um medicamento contendo um derivado aminado cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo é preparado sob formas de dosagem supracitadas, pode(m) ser adicionado(s) um agente colorante, um agente conservante, uma fragrância, um agente flavorizante, um estabilizador ou um espessante geralmente usado(s) no campo da formulação de fármacos.
[00146] A dose por dia de um medicamento contendo um derivado aminado cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo varia dependendo, por exemplo, do estado ou do peso corporal do paciente ou do tipo ou da rota de administração de um composto. Por exemplo, no caso de administração oral a um adulto (peso: cerca de 60 kg), a quantidade do derivado aminado cíclico (I) ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo que serve como um ingrediente ativo está dentro da faixa de 1 mg a 1.000 mg e administração é preferencialmente realizada em 1 a 3 doses dividas. Por exemplo, no caso de administração parenteral a um adulto (peso: cerca de 60 kg) por um solução injetável, a quantidade do derivado aminado cíclico (I) ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo que serve como um ingrediente ativo em, por exemplo, uma injeção, está dentro da faixa de 0,01 mg a 100 mg por peso corporal (1 kg). A solução injetável é, de preferência, administrada intravenosamente. Visto que o derivado aminado cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem excelente absorbabilidade oral, é particularmente, de preferência, administrado oralmente.
[00147] Um derivado aminado cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser usado em combinação com outros agentes medicinais em uma razão de mistura apropriada com o propósito de suplementar ou intensificar um efeito terapêutico ou profilático ou reduzir a dose. Neste caso, como os outros agentes medicinais, podem ser mencionados, por exemplo, um antidepressivo como amitriptilina, milnaciprana ou duloxetina; um ansiolítico como alprazolam; um anticonvulsivo como carbamazepina; um anestésico local como lidocaína; um agonista do sistema simpático como adrenalina; um antagonista de receptor NMDA como cetamina; um inibidor de GABA-transaminase como valproato de sódio; um bloqueador do canal de cálcio como pregabalina; a antagonista de receptor de serotonina como risperidona; um intensificador da função de receptor de GABA como diazepam; ou um fármaco anti-inflamatório como diclofenaco.
[00148] A presente invenção será descrita em detalhe abaixo com referência aos Exemplos e aos Exemplos de Referência; entretanto, a presente invenção não se limita a eles.
[00149] Na seguinte descrição, os nomes dos solventes mostrados nos dados de RMN representam os solventes usados na medição. Os espectros de RMN a 400 MHz foram medidos pela utilização de espectrômetro de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) JNM-AL 400 series (“JNM-AL 400 series Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectrometer”, JEOL, Ltd.). Os deslocamentos químicos são expressados por δ (unidade: ppm) usando tetrametilsilano como a referência, e os sinais respectivos têm os seguintes significados: s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), quint (quinteto), sept (septeto), m (multipleto), br (largo, broad), dd (duplo dubleto), dt (duplo tripleto), ddd (duplo duplo dubleto), dq (duplo quarteto), td (triplo dubleto), e tt (triplo tripleto). Os espectros de ESI-MS (Espectrometria de Massa com Ionização por Eletrospray) foram medidos pelo uso de Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (da Agilent Technology). Todos os solventes usados foram produtos disponíveis para comercialização. Para cromatografia flash em coluna, foi usado YFLC W- prep2XY (da YAMAZEN).
[00150] Matérias-primas e intermediários de derivados aminados cíclicos (I) foram sintetizados pelos métodos descritos nos seguintes Exemplos de Referência. Observar que produtos disponíveis para comercialização foram utilizados como os compostos usados na síntese dos compostos do Exemplos de Referência cujos métodos de síntese não são descritos abaixo. (Exemplo de Referência 1) Síntese de (E)-3-(1H-imidazol-2-il)acrilato de benzila: [Fórmula 9]
[00151] Dimetilfosfonoacetato de benzila (5,12 mL, 24,4 mmol) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (55%, 1,12 g, 25,6 mmol) em tetra-hidrofurano (40,0 mL) a 0°C, e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 1 hora. 1H-Imidazol-2-carbaldeído (2,46 g, 25,6 mmol) foi adicionado ao líquido de reação a 0°C, e o líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 60 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gel de sílica, clorofórmio/metanol) para obter (E)-3-(1H-imidazol-2-il)acrilato de benzila (0,380 g, 1,66 mmol, 7%) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ: 5,25 (2H, s), 6,62 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,14-7,23 (2H, m), 7,28-7,43 (5H, m), 7,57 (1H, d, J=16,0 Hz). ESI-MS: m/z= 229 (M+H)+. (Exemplo de Referência 2) Síntese de (E)-3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H- imidazol-2-il)acrilato de benzila: [Fórmula 10]
[00152] Carbonato de potássio (0,606 g, 4,38 mmol), 3- bromopropanoato de etila (0,419 mL, 3,29 mmol), e iodeto de potássio (0,364 g, 2,19 mmol) foram adicionados a uma solução de (E)-3-(1H-imidazol-2- il)acrilato de benzila (0,500 g, 2,19 mmol) em N,N-dimetilformamida (7,3 mL) à temperatura ambiente, a temperatura do líquido de reação foi aumentada para 90°C, e o líquido de reação foi agitado durante 4 horas. Água destilada foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, e então secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter (E)-3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de benzila (0,520 g, 1,59 mmol, 72%) como um óleo amarelo. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ: 1,23 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,76 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,13 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,35 (2H, t, J=7,2 Hz), 5,26 (2H, s), 6,91 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,06 (1H, brs), 7,15 (1H, brs), 7,30-7,42 (5H, m), 7,55 (1H, d, J=15,6 Hz). ESI-MS: m/z= 329 (M+H)+. (Exemplo de Referência 3) Síntese de ácido 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H- imidazol-2-il)propanoico bruto: [Fórmula 11]
[00153] Paládio-carbono (10% em peso, 0,169 g, 0,159 mmol) foi adicionado a uma solução de (E)-3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2- il)acrilato de benzila (0,520 g, 1,59 mmol) em etanol (9,0 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado sob atmosfera de hidrogênio à mesma temperatura durante 16 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto de ácido 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2- il)propanoico. (Exemplo de Referência 4) Síntese de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin- 1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etila: [Fórmula 12]
[00154] Di-isopropiletilamina (0,0870 mL, 0,499 mmol), HBTU (0,152 g, 0,400 mmol) e (S)-3-(dimetilamino)pirrolidina (0,0420 mL, 0,333 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H- imidazol-2-il)propanoico bruto (0,0800 g, 0,333 mmol) em diclorometano (1,6 mL) à temperatura ambiente, e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 5 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter (S)-3-(2-(3-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etila (0,103 g, 0,306 mmol, 92%) como um óleo marrom avermelhado. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ:1,23-1,27 (3H, m), 1,67-1,91 (1H, m), 2,06-2,26 (7H, m), 2,58-3,36 (9H, m), 3,43-3,83 (2H, m), 4,12-4,28 (4H, m), 6,856,93 (2H, m). ESI-MS: m/z= 337 (M+H)+. (Exemplo de Referência 5) Síntese de ácido (S)-3-(2-(3-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico: [Fórmula 13]
[00155] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 0,948 mL, 0,948 mmol) foi adicionada a uma solução de (S)-3-(2-(3-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etila (0,290 g, 0,862 mmol) em etanol (1,0 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 2 horas e esfriado para 0°C. Após ácido clorídrico (1,0 N) ser adicionado ao líquido de reação para neutralizá-lo, o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida e submetido à destilação azeotrópica com tolueno, e etanol foi adicionado ao líquido de reação. O precipitado resultante foi filtrado através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter (S)-3-(2-(3-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato [sic] (0,220 g, 0,713 mmol, 83%) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) δ: 1,95-2,50 (3H, m), 2,74-3,10 (11H, m), 3,54- 4,46 (7H, m), 7,27-7,32 (1H, m), 7,42-7,46 (1H, m). ESI-MS: 309 (M+H)+. (Exemplo de Referência 6) Síntese de 4-(piperidin-4-il)morfolina: [Fórmula 14]
[00156] Morfolina (0,792 g, 9,09 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,93 g, 9,09 mmol), ácido acético (0,0460 g, 0,758 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-tec-butoxicarbonil-4-piperidinona (1,51 g, 7,58 mmol) em diclorometano (25,0 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O líquido de reação foi esfriado para 0°C. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação, e a mistura resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico (1,0 N), e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 48% foi adicionada à camada aquosa para basificação, e então a mistura resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (25,0 mL), e ácido clorídrico concentrado (5,0 mL) foi adicionado, e então a mistura resultante foi agitada a 40°C durante 12 horas. O líquido de reação foi concentrado e secado, e então o resíduo foi dissolvido em água destilada. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 48% foi adicionada para basificação, e então a mistura resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 4- (Piperidin-4-il)morfolina (1,52 g, 5,63 mmol, 74%) foi obtida como um sólido amarelo. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ: 1,34 (2H, dd, J = 12,0, 4,0 Hz), 1,40 (2H, dd, J = 12,0, 4,0 Hz), 1,85 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,28 (1H, tt, J = 11,2, 4,0 Hz), 3,53-3,63 (6H, m), 3,15 (2H, d, J = 12,4 Hz), 3,73 (4H, t, J = 4,4 Hz). ESI-MS: m/z = 171 (M+H)+ (Exemplo de Referência 7) Síntese de 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de etila: [Fórmula 15]
[00157] Carbonato de potássio (1,44 g, 10,4 mmol), cloroacetato de etila (0,585 mL, 5,46 mmol) e iodeto de potássio (0,864 g, 5,20 mmol) foram adicionados a uma solução de 1H-imidazol-2-carbaldeído (0,500 g, 5,20 mmol) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL) à temperatura ambiente. A temperatura do líquido de reação foi aumentada para 90°C e o líquido de reação foi agitado durante 4 horas. Água destilada foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gel de sílica, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,269 g, 1,48 mmol, 28%) como um óleo amarelo. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,14 (2H, s), 7,15 (1H, brs), 7,33 (1H, s), 9,79-9,91 (1H, m). ESI-MS: m/z = 183 (M+H)+. (Exemplo de Referência 8) Síntese de (E)-3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H- imidazol-2-il)acrilato de benzila: [Fórmula 16]
[00158] Dimetilfosfonoacetato de benzila (4,61 mL, 22,0 mmol) foi adicionado a uma solução de hidreto de sódio (55%, 0,958 g, 22,0 mmol) em tetra-hidrofurano (30,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 1 hora. 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (4,00 g, 22,0 mmol) foi adicionado ao líquido de reação a 0°C. O líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter (E)-3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol- 2-il)acrilato de benzila (4,31 g, 13,7 mmol, 62%) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,77 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,02 (1H, brs), 7,21 (1H, brs), 7,28-7,45 (6H, m). ESI-MS: m/z = 315 (M+H)+. (Exemplo de Referência 9) Síntese de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H- imidazol-2-il)propanoico bruto: [Fórmula 17]
[00159] Paládio-carbono (10% em peso, 1,46 g, 1,37 mmol) foi adicionado a uma solução de (E)-3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2- il)acrilato de benzila (4,31 g, 13,7 mmol) em etanol (80,0 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado sob uma atmosfera de hidrogênio à mesma temperatura durante 24 horas. A temperatura do líquido de reação foi aumentada para 40°C e o líquido de reação foi agitado durante 1 hora. O líquido de reação foi filtrado através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto de ácido 3-(1-(2-etoxi-2- oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico. (Exemplo de Referência 10) Síntese de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila: [Fórmula 18]
[00160] Di-isopropiletilamina (0,171 g, 1,33 mmol), HBTU (0,402 g, 1,06 mmol) e 4-(piperidin-4-il)morfolina (0,151 g, 0,884 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2- il)propanoico bruto (0,200 g, 0,884 mmol) em diclorometano (10,0 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 12 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gel de sílica NH, n- hexano/acetato de etila e clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4- morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,265 g, 0,700 mmol, 79%) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30-1,45 (2H, m), 1,81-1,92 (2H, m), 2,39 (1H, tt, J = 10,8, 3,6 Hz), 2,53 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,59 (1H, td, J = 13,2, 2,8 Hz), 2,91 (4H, s), 3,01 (1H, td, J = 13,2, 2,8 Hz), 3,71 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,97-4,04 (1H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,54-4,62 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,6 Hz). ESI-MS: m/z = 379 (M+H)+. (Exemplo de Referência 11) Síntese de ácido 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin- 1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético: [Fórmula 19]
[00161] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 N, 1,45 mL, 1,45 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1- il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etila (0,500 g, 1,32 mmol) em etanol (1,4 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 2 horas. Após o líquido de reação ser esfriado para 0°C, ácido clorídrico (1,0 N) foi adicionado ao líquido de reação para neutralizá-lo. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida e submetido à destilação azeotrópica com tolueno, e etanol foi adicionado ao líquido de reação. O precipitado resultante foi filtrado através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter ácido 2-(2-(3-(4- morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,380 g, 1,08 mmol, 82%) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) δ: 1,44-1,76 (2H, m), 2,07-2,18 (2H, m), 2,572,70 (1H, m), 2,82-3,00 (2H, m), 3,05-3,35 (8H, m), 3,84-4,07 (5H, m), 4,594,68 (1H, m), 4,76-4,90 (2H, m), 7,35-7,43 (2H, m). ESI-MS: 351 (M+H)+. (Exemplo 1) Síntese de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-butila: [Fórmula 20]
[00162] Di-isopropiletilamina (0,113 mL, 0,649 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) e butan-1-ol (0,0590 mL, 0,649 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico (0,100 g, 0,324 mmol) em clorofórmio (3,0 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)- 3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-butila (0,115 g, 0,316 mmol, 97%) (doravante referido como o composto do Exemplo 1) como um óleo incolor. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ: 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,28-1,40 (2H, m), 1,54-1,85 (1H, m), 2,05-2,28 (8H, m), 2,56-3,53 (10H, m), 3,63-3,85 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,22-4,27 (2H, m), 6,85-6,95 (2H, m). ESI-MS: m/z = 365 (M+H)+. (Exemplo 2) Síntese de cloridrato de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin- 1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-butila: [Fórmula 21]
[00163] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,347 mL, 0,694 mmol) foi adicionada a uma solução de (S)-3-(2-(3-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-butila (0,115 g, 0,316 mmol) em éter dietílico (2,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, lavado com éter dietílico (8,0 mL) e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de (S)-3-(2-(3- (3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-butila (0,124 g, 0,283 mmol, 90%) (doravante referido como o composto do Exemplo 2) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, D2O) δ: 0,86 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,22-1,36 (2H, m), 1,53-1,62 (2H, m), 2,07-2,35 (1H, m), 2,45-2,63 (1H, m), 2,99-3,07 (10H, m), 3,25-4,14 (9H, m), 4,45-4,52 (2H, m), 7,34-7,37 (1H, m), 7,41-7,44 (1H, m). ESI-MS: como (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)propanoato de n-butila: m/z = 365 (M+H)+. (Exemplo 3) Síntese de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-hexila: [Fórmula 22]
[00164] Di-isopropiletilamina (0,113 mL, 0,649 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) e hexano-1-ol (0,0810 mL, 0,649 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico (0,100 g, 0,324 mmol) em clorofórmio (3,0 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)- 3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-hexila (0,0700 g, 0,178 mmol, 55%) (doravante referido como o composto do Exemplo 3) como um óleo incolor. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ: 0,82-0,92 (3H, m), 1,22-1,38 (8H, m), 1,651,92 (1H, m), 2,05-2,27 (7H, m), 2,55-3,52 (9H, m), 3,62-3,85 (2H, m), 4,07 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,22-4,28 (2H, m), 6,83-6,86 (1H, m), 6,89-6,92 (1H, m). ESI-MS: m/z = 393 (M+H)+. (Exemplo 4) Síntese de cloridrato de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin- 1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-hexila: [Fórmula 23]
[00165] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,196 mL, 0,392 mmol) foi adicionada a uma solução de (S)-3-(2-(3-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-hexila (0,0700 g, 0,178 mmol) em éter dietílico (2,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, lavado com éter dietílico (8,0 mL) e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de (S)- 3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)propanoato de n-hexila (0,0649 g, 0,139 mmol, 78%) (doravante referido como o composto do Exemplo 4) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, D2O) δ: 0,80-0,88 (3H, m), 1,20-1,40 (6H, m), 1,53-1,63 (2H, m), 2,05-2,32 (1H, m), 2,42-2,61 (1H, m), 2,89-3,04 (10H, m), 3,20-3,27 (2H, m), 3,38-4,15 (7H, m), 4,44 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,23-7,38 (2H, m). ESI-MS: como (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)propanoato de n-hexila: m/z = 393 (M+H)+. (Exemplo 5) Síntese de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-heptila: [Fórmula 24]
[00166] Di-isopropiletilamina (0,113 mL, 0,649 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) e heptan-1-ol (0,0920 mL, 0,649 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico (0,100 g, 0,324 mmol) em clorofórmio (3,0 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)- 3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-heptila (0,0950 g, 0,234 mmol, 72%) (doravante referido como o composto do Exemplo 5) como um óleo incolor. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ: 0,85-0,92 (3H, m), 1,22-1,34 (8H, m), 1,581,90 (4H, m), 2,04-2,27 (7H, m), 2,56-3,52 (8H, m), 3,63-3,85 (2H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,22-4,28 (2H, m), 6,84-6,86 (1H, m), 6,90-6,92 (1H, m). ESI-MS: m/z = 407 (M+H)+. (Exemplo 6) Síntese de cloridrato de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin- 1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-heptila:
[00167] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,257 mL, 0,514 mmol) foi adicionada a uma solução de (S)-3-(2-(3-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-heptila (0,0950 g, 0,234 mmol) em éter dietílico (2,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, lavado com éter dietílico (8,0 mL) e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de (S)- 3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)propanoato de n-heptila (0,0740 g, 0,154 mmol, 66%) (doravante referido como o composto do Exemplo 6) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, D2O) δ: 0,82-0,90 (3H, m), 1,18-1,30 (8H, m), 1,54-1,65 (2H, m), 2,05-2,35 (1H, m), 2,45-2,64 (1H, m), 2,92-2,98 (8H, m), 3,01-3,08 (2H, m), 3,26-3,34 (2H, m), 3,39-4,16 (7H, m), 4,45-4,52 (2H, m), 7,30-7,45 (2H, m). ESI-MS: como (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)propanoato de n-heptila: m/z = 407 (M+H)+. (Exemplo 7) Síntese de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-octila: [Fórmula 26]
[00168] Di-isopropiletilamina (0,113 mL, 0,649 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) e octan-1-ol (0,103 mL, 0,649 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico (0,100 g, 0,324 mmol) em clorofórmio (3,0 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)- 3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-octila (0,0850 g, 0,202 mmol, 62%) (doravante referido como o composto do Exemplo 7) como um óleo incolor. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ: 0,84-0,92 (3H, m), 1,20-1,36 (10H, m), 1,551,90 (2H, m), 2,02-2,18 (2H, m), 2,26 (6H, s), 2,57-3,85 (11H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,20-4,27 (2H, m), 6,82-6,92 (2H, m). ESI-MS: m/z = 421 (M+H)+. (Exemplo 8) Síntese de cloridrato de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin- 1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-octila: [Fórmula 27]
[00169] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,222 mL, 0,444 mmol) foi adicionada a uma solução de (S)-3-(2-(3-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-octila (0,0850 g, 0,202 mmol) em éter dietílico (2,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, lavado com éter dietílico (8,0 mL) e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de (S)-3-(2-(3- (3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-octila (0,0733 g, 0,149 mmol, 74%) (doravante referido como o composto do Exemplo 8) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, D2O) δ: 0,84 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,18-1,35 (10H, m), 1,52-1,62 (2H, m), 2,04-2,30 (1H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 2,84-2,94 (8H, m), 2,97-3,04 (2H, m), 3,17-3,27 (2H, m), 3,36-4,14 (7H, m), 4,39-4,46 (2H, m), 7,20-7,38 (2H, m). ESI-MS: como (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)propanoato de n-octila: m/z = 421 (M+H)+. (Exemplo 9) Síntese de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de n-propila: [Fórmula 28]
[00170] Di-isopropiletilamina (0,199 mL, 1,14 mmol), HBTU (0,325 g, 0,856 mmol) e propan-1-ol (0,0860 mL, 1,14 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acético (0,200 g, 0,571 mmol) em clorofórmio (3,0 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acetato de n-propila (0,201 g, 0,512 mmol, 90%) (doravante referido como o composto do Exemplo 9) como um óleo incolor. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ: 0,90-0,98 (3H, m), 1,29-1,48 (2H, m), 1,541,72 (4H, m), 2,34-2,65 (6H, m), 2,88-3,05 (5H, m), 3,68-3,76 (4H, m), 3,954,05 (1H, m), 4,10-4,14 (2H, m), 4,54-4,64 (1H, m), 4,76 (2H, s), 6,81-6,83 (1H, m), 6,96-6,98 (1H, m). ESI-MS: m/z = 393 (M+H)+. (Exemplo 10) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-propila: [Fórmula 29]
[00171] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,560 mL, 1,12 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-propila (0,201 g, 0,512 mmol) em éter dietílico (2,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, lavado com éter dietílico (8,0 mL) e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2-(3-(4- morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-propila (0,160 g, 0,344 mmol, 67%) (doravante referido como o composto do Exemplo 10) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, D2O) δ: 0,85-0,95 (3H, m), 1,48-1,73 (4H, m), 2,17-2,27 (2H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,96-3,04 (2H, m), 3,10-4,12 (13H, m), 4,18-4,24 (2H, m), 4,47-4,57 (1H, m), 5,17 (2H, s), 7,35-7,37 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol- 1-il)acetato de n-propila: m/z = 393 (M+H)+. (Exemplo 11) Síntese de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de n-butila: [Fórmula 30]
[00172] Di-isopropiletilamina (0,100 mL, 0,571 mmol), HBTU (0,162 g, 0,428 mmol) e butan-1-ol (0,0520 mL, 0,571 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,285 mmol) em clorofórmio (3,0 mL) à temperatura ambiente e o líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acetato de n-butila (0,0980 g, 0,241 mmol, 85%) (doravante referido como o composto do Exemplo 11) como um óleo incolor. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,23-1,66 (6H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,34-2,44 (1H, m), 2,50-2,64 (5H, m), 2,89-3,05 (5H, m), 3,68-3,74 (4H, m), 3,96-4,04 (1H, m), 4,08-4,19 (2H, m), 4,53-4,61 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,80-6,82 (1H, m), 6,91-6,93 (1H, m). ESI-MS: m/z = 407 (M+H)+. (Exemplo 12) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-butila: [Fórmula 31]
[00173] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,265 mL, 0,530 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-butila (0,0980 g, 0,241 mmol) em éter dietílico (2,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, lavado com éter dietílico (8,0 mL) e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2-(3-(4- morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-butila (0,0790 g, 0,165 mmol, 68%) (doravante referido como o composto do Exemplo 12) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, D2O) δ: 0,85-0,93 (3H, m), 1,28-1,40 (2H, m), 1,50-1,76 (4H, m), 2,19-2,29 (2H, m), 2,67-2,77 (1H, m), 2,98-3,04 (2H, m), 3,12-3,60 (8H, m), 3,75-4,20 (5H, m), 4,23-4,30 (2H, m), 4,48-4,58 (1H, m), 5,19 (2H, m), 7,38-7,43 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol- 1-il)acetato de n-butila: m/z = 407 (M+H)+. (Exemplo 13) Síntese de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de n-pentila: [Fórmula 32]
[00174] Di-isopropiletilamina (0,199 mL, 1,14 mmol), HBTU (0,325 g, 0,856 mmol) e pentan-1-ol (0,124 mL, 1,14 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acético (0,200 g, 0,571 mmol) em clorofórmio (3,0 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acetato de n-pentila (0,199 g, 0,473 mmol, 83%) (doravante referido como o composto do Exemplo 13) como um óleo incolor. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ: 0,85-0,94 (3H, m), 1,22-1,45 (6H, m), 1,551,68 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,34-2,44 (1H, m), 2,48-2,65 (5H, m), 2,883,05 (5H, m), 3,67-3,74 (4H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,13-4,18 (2H, m), 4,524,62 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,80-6,83 (1H, m), 6,95-6,98 (1H, m). ESI-MS: m/z = 421 (M+H)+. (Exemplo 14) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-pentila: [Fórmula 33]
[00175] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,521 mL, 1,04 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-pentila (0,199 g, 0,473 mmol) em éter dietílico (2,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, lavado com éter dietílico (8,0 mL) e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2-(3-(4- morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-pentila (0,181 g, 0,367 mmol, 78%) (doravante referido como o composto do Exemplo 14) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, D2O) δ: 0,83-0,88 (3H, m), 1,25-1,33 (4H, m), 1,45-1,72 (4H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,95-3,02 (2H, m), 3,12-4,13 (13H, m), 4,20-4,26 (2H, m), 4,48-4,56 (1H, m), 5,15 (2H, s), 7,30-7,35 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol- 1-il)acetato de n-pentila: m/z = 421 (M+H)+. (Exemplo 15) Síntese de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de n-hexila: [Fórmula 34]
[00176] Di-isopropiletilamina (0,100 mL, 0,571 mmol), HBTU (0,162 g, 0,428 mmol) e hexano-1-ol (0,0370 mL, 0,405 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,285 mmol) em clorofórmio (3,0 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acetato de n-hexila (0,0950 g, 0,219 mmol, 77%) (doravante referido como o composto do Exemplo 15) como um óleo incolor. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ: 0,85-0,93 (3H, m), 1,24-1,45 (8H, m), 1,581,64 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 2,38-2,44 (1H, m), 2,50-2,64 (5H, m), 2,893,05 (5H, m), 3,68-3,74 (4H, m), 3,95-4,04 (1H, m), 4,12-4,18 (2H, m), 4,534,60 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,80-6,82 (1H, m), 6,95-6,97 (1H, m). ESI-MS: m/z = 435 (M+H)+. (Exemplo 16) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-hexila: [Fórmula 35]
[00177] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,240 mL, 0,480 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-hexila (0,0950 g, 0,219 mmol) em éter dietílico (2,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, lavado com éter dietílico (8,0 mL) e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2-(3-(4- morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-hexila (0,0809 g, 0,159 mmol, 73%) (doravante referido como o composto do Exemplo 16) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, D2O) δ: 0,84 (3H, t, J = 6,4 Hz), 1,23-1,35 (6H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 2,18-2,30 (2H, m), 2,67-2,76 (1H, m), 2,98-3,05 (2H, m), 3,13-3,63 (8H, m), 3,74-4,28 (7H, m), 4,48-4,57 (1H, m), 5,17-5,22 (2H, m), 7,37-7,42 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol- 1-il)acetato de n-hexila: m/z = 435 (M+H)+. (Exemplo 17) Síntese de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de n-heptila: [Fórmula 36]
[00178] Di-isopropiletilamina (0,100 mL, 0,571 mmol), HBTU (0,162 g, 0,428 mmol) e heptan-1-ol (0,0810 mL, 0,571 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,285 mmol) em clorofórmio (3,0 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1- il)acetato de n-heptila (0,110 g, 0,245 mmol, 86%) (doravante referido como o composto do Exemplo 17) como um óleo incolor. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86-0,92 (3H, m), 1,20-1,46 (10H, m), 1,551,65 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 2,34-2,44 (1H, m), 2,48-2,64 (5H, m), 2,892,92 (4H, m), 2,96-3,04 (1H, m), 3,68-3,73 (4H, m), 3,96-4,04 (1H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,53-4,61 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,80-6,82 (1H, m), 6,956,97 (1H, m). ESI-MS: m/z = 449 (M+H)+. (Exemplo 18) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-heptila: [Fórmula 37]
[00179] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,270 mL, 0,540 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-heptila (0,110 g, 0,245 mmol) em éter dietílico (2,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, lavado com éter dietílico (8,0 mL) e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2-(3-(4- morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-heptila (0,0819 g, 0,157 mmol, 64%) (doravante referido como o composto do Exemplo 18) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, D2O) δ: 0,82-0,88 (3H, m), 1,20-1,34 (8H, m), 1,46-1,70 (4H, m), 2,15-2,26 (2H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,94-3,02 (2H, m), 3,10-4,12 (13H, m), 4,24 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,47-4,66 (1H, m), 5,12 (2H, s), 7,26-7,34 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol- 1-il)acetato de n-heptila: m/z = 449 (M+H)+. (Exemplo 19) Síntese de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acetato de n-octila: [Fórmula 38]
[00180] Di-isopropiletilamina (0,100 mL, 0,571 mmol), HBTU (0,162 g, 0,428 mmol) e octan-1-ol (0,0900 mL, 0,571 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,285 mmol) em clorofórmio (3,0 mL) à temperatura ambiente. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 16 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação e o líquido de reação foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio 10%, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gel de sílica NH, clorofórmio/metanol) para obter 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il) acetato de n-octila (0,0980 g, 0,212 mmol, 74%) (doravante referido como o composto do Exemplo 19) como um óleo incolor. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ: 0,84-0,92 (3H, m), 1,20-1,45 (12H, m), 1,551,65 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 2,32-2,44 (1H, m), 2,49-2,64 (5H, m), 2,873,05 (5H, m), 3,66-3,74 (4H, m), 3,94-4,05 (1H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,53-4,63 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,80-6,84 (1H, m), 6,94-6,98 (1H, m). ESI-MS: m/z = 463 (M+H)+. (Exemplo 20) Síntese de cloridrato de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3- oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-octila: [Fórmula 39]
[00181] Uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2,0 N, 0,233 mL, 0,466 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(2-(3-(4- morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-octila (0,0980 g, 0,212 mmol) em éter dietílico (2,0 mL) a 0°C. O líquido de reação foi agitado à mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido branco precipitado foi filtrado e coletado, lavado com éter dietílico (8,0 mL) e secado à temperatura ambiente durante 36 horas para obter cloridrato de 2-(2-(3-(4- morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-octila (0,755 g, 0,141 mmol, 66%) (doravante referido como o composto do Exemplo 20) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, D2O) δ: 0,85 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,20-1,35 (10H, m), 1,52-1,77 (4H, m), 2,18-2,30 (2H, m), 2,67-2,76 (1H, m), 2,97-3,05 (2H, m), 3,13-3,59 (8H, m), 3,74-4,28 (7H, m), 4,48-4,67 (1H, m), 5,20 (2H, s), 7,387,42 (2H, m). ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol- 1-il)acetato de n-octila: m/z = 463 (M+H)+. (Exemplo 21) Efeito sobre modelo de ligação parcial de nervo ciático de camundongo:
[00182] Com o uso de um modelo de ligação parcial de nervo ciático de camundongo (modelo de Seltzer) em camundongos pelo qual dor neuropática pode ser avaliada, foi investigada a ação analgésica de um derivado aminado cíclico (I) ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00183] Como o derivado aminado cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, foi usado o composto do Exemplo 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20 para avaliação.
[00184] O modelo de ligação parcial de nervo ciático de camundongo foi preparado de acordo com o método de Seltzer et al. (Malmberg et al., Pain, vol. 76, p. 215-222, 1998).
[00185] Crl: camundongos CD1 (ICR) (5 semanas de idade, machos; de CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) foram anestesiados com pentobarbital sódico (70 mg/kg, administração intraperitoneal). O nervo ciático na região femoral da pata traseira direita de cada camundongo foi exposto e triplamente ligado com sutura de seda de 8-0 (de NATSUME SEISAKUSHO CO., LTD.) sob um estereomicroscópio de modo que apenas metade da espessura do nervo ficasse presa na ligadura. Um grupo de camundongos tratado assim foi chamado de um grupo de ligação parcial de nervo ciático. Um grupo de camundongos cujo nervo ciático foi apenas exposto e não ligado foi designado de um grupo de cirurgia simulada.
[00186] A avaliação de dor neuropática (doravante referida como teste de von Frey) foi realizada como segue. Os camundongos foram condicionados durante pelo menos uma hora em uma gaiola acrílica para medição (de NATSUME SEISAKUSHO CO. LTD.) posicionados sobre uma tela de arame. Depois, com o uso de um filamento (de North Coast Medical ou Neuroscience) que exerceu uma pressão de 0,16 g, os camundongos foram submetidos, três vezes, ao estímulo tátil mecânico pela aplicação do filamento na superfície plantar da pata traseira direita, com um intervalo de 3 segundos. A resposta de retirada observada durante cada estímulo tátil mecânico foi pontuada (0, sem resposta; 1, mostrou resposta de retirada lenta e/ou fraca em resposta ao estímulo; 2, mostrou resposta de retirada rápida sem hesitação (agitando as patas rápida e continuamente) e sem lambida (lambida das patas) em resposta ao estímulo; 3, mostrou resposta de retirada rápida com hesitação e/ou lambida), e a soma das pontuações obtidas em testes em triplicata (doravante referida como a pontuação total) foi usada como um índice de dor.
[00187] Sete dias após a cirurgia de ligação de nervo ciático, o composto do Exemplo 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20 (1 a 10 mg/kg de cada um dos compostos do Exemplos 4, 6 e 8, 0,1 a 10 mg/kg de cada um dos compostos do Exemplos 16 e 18, 0,01 a 10 mg/kg de cada um dos compostos do Exemplos 10, 12 e 14; e 0,1 a 1 mg/kg de composto do Exemplo 20) ou pregabalina como um controle positivo (10 mg/kg; KEMPROTEC) foi dissolvido em água destilada e administrado oralmente aos camundongos do grupo de ligação parcial de nervo ciático. Os grupos dos camundongos com ligação parcial de nervo ciático aos quais foi administrado o composto do Exemplo 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20, foram designados como um grupo de “ligação parcial de nervo ciático + o composto do Exemplo 4”; um grupo de “ligação parcial de nervo ciático + o composto do Exemplo 6”; um grupo de “ligação parcial de nervo ciático + o composto do Exemplo 8”; um grupo de “ligação parcial de nervo ciático + o composto do Exemplo 10”; um grupo de “ligação parcial de nervo ciático + o composto do Exemplo 12”; um grupo de “ligação parcial de nervo ciático + o composto do Exemplo 14”; um grupo de “ligação parcial de nervo ciático + o composto do Exemplo 16”; um grupo de “ligação parcial de nervo ciático + o composto do Exemplo 18”; e um grupo de “ligação parcial de nervo ciático + o composto do Exemplo 20”, respectivamente. O grupo de camundongo com ligação parcial de nervo ciático ao qual pregabalina foi administrada, foi designado como um grupo de “ligação parcial de nervo ciático + pregabalina”. Também, o grupo de camundongo com ligação parcial de nervo ciático ao qual água destilada foi administrada oralmente, foi designado como um grupo de “ligação parcial de nervo ciático + água destilada”. O grupo de camundongo submetido à cirurgia simulada ao qual água destilada foi administrada oralmente foi designado como um grupo de “cirurgia simulada + água destilada”.
[00188] O teste de von Frey foi realizado antes da administração oral de um composto de teste (pré-valor), uma hora, duas horas e três horas após a administração oral de um composto de teste.
[00189] Os resultados são mostrados nas Figuras 1 a 9. Nas figuras, o eixo vertical representa a pontuação total (valor médio ± erro padrão; n = 5 a 6 nas Figuras 1 a 9) no teste de von Frey. O valor numérico mais alto indica dor mais forte. O eixo horizontal representa o tempo (h) após a administração de um composto de teste. A eficácia foi estatisticamente avaliada por um teste de Welch não pareado de duas amostras ou pelo teste de Shirley-Williams usando o grupo de “ligação parcial de nervo ciático + água destilada” (“ligação parcial de nervo ciático + água destilada” na figura) de cada tempo de medição como um controle. Nas figuras, a marca “§ ou #” indica que o valor é estatisticamente significativo comparado com o grupo de “ligação parcial de nervo ciático + água destilada” (§: teste de Welch (p < 0,05), #: o teste de Shirley-Williams (p < 0,025)).
[00190] De acordo com os resultado do teste de von Frey, a administração oral do composto do Exemplo 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20 (“ligação parcial de nervo ciático + o composto do Exemplo 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20” nas figuras) mostrou um ação analgésica estatisticamente significativa similar ao controle positivo, pregabalina (“ligação parcial de nervo ciático + pregabalina” nas figuras).
[00191] A partir destes resultados, foi claramente demonstrado que um derivado aminado cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem um efeito analgésico forte sobre dor neuropática. (Exemplo 22) Efeito sobre modelo de síndrome de fibromialgia em ratos:
[00192] Com o uso de um módulo de síndrome de fibromialgia em ratos pelo qual a síndrome de fibromialgia pode ser avaliada, foi investigada a ação analgésica de um derivado aminado cíclico (I) ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[00193] Como o derivado aminado cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, foi utilizado o composto do Exemplo 6 ou 18 para avaliação.
[00194] Para preparar um modelo de síndrome de fibromialgia em rato (Sluka et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 302, p. 1146-1150, 2002; Nagakura et al., Pain, vol. 146, p. 26-33, 2009; Sluka et al., Pain, vol. 146, p. 3-4, 2009), que é, de modo geral, utilizado amplamente em pesquisa básica com relação à síndrome de fibromialgia, solução salina ácida (100 μL) ajustada para pH4,0 foi intramuscularmente administrada ao músculo gastrocnêmio da pata traseira direita de Crl: rato CD(SD) (6 a 7 semanas de idade, fêmea; de CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) sob anestesia por inalação contínua com isoflurano, duas vezes (uma vez em cada dia de Dia 1 e Dia 6, em que Dia 1 foi a data na qual a solução salina foi inicialmente administrada). Os ratos assim preparados foram criados em uma sala de criação controlada sob uma temperatura interna de 21°C a 25°C e uma umidade interna de 40% a 70% sob as condições de ingestão voluntária de alimento e água. Na mesma maneira, foram criados ratos aos quais solução salina fisiológica no lugar de solução salina ácida foi intramuscularmente injetada. Os ratos assim criados e não afligidos com síndrome de fibromialgia (grupo de “solução salina fisiológica + água destilada” na Figura 10 ou 11) foram também usados no experimento.
[00195] Sete dias após a administração inicial de solução salina, alodinia em cada rato foi medida. Os ratos, que apresentaram uma resposta limiar de 50% (valor médio de a pata traseira direita e a pata traseira esquerda) de 2 g ou mais a 6 g ou menos, foram selecionados como ratos de modelo de síndrome de fibromialgia com o início de síndrome de fibromialgia e foram submetidos ao seguinte experimento de administração. Observe que, a medição de alodinia foi realizada pelo uso de um filamento de von Frey (de North Coast Medical) de acordo com o método descrito em uma literatura conhecida (Chaplan et al., Journal of Neuroscience Methods, vol.53, p. 55-63, 1994).
[00196] Os ratos com modelo de síndrome de fibromialgia assim obtidos são divididos em grupos de tal modo que o resposta limiar de 50% (valor médio de a pata traseira direita e a pata traseira esquerda) dos grupos individuais se tornasse igual, e um composto de teste foi administrado aos ratos de modelo de síndrome de fibromialgia durante sete dias após a administração inicial de solução salina ácida.
[00197] Os compostos do Exemplos 6 e 18 (10 a 100 mg/kg do composto do Exemplo 6; 1 a 100 mg/kg do composto do Exemplo 18) foram separadamente dissolvidos em água destilada e administrados oralmente aos ratos de modelo de fibromialgia (“solução salina ácida + o composto do Exemplo 6” na Figura 10 e “solução salina ácida + o composto do Exemplo 18 “na Figura 11). Pregabalina servindo como um controle positivo (10 mg/kg; de KEMPROTEC) foi dissolvida em água destilada e então administrada oralmente (“solução salina ácida + pregabalina” na Figura 10 ou 11). Como um controle, água destilada foi administrada oralmente aos ratos de modelo de síndrome de fibromialgia (“solução salina ácida + água destilada” na Figura 10 ou 11). Além disso, água destilada foi administrada oralmente aos ratos não afligidos com síndrome de fibromialgia (“solução salina fisiológica + água destilada” na Figura 10 ou 11). Em uma hora e três horas após a administração oral, alodinia em ratos individuas foi medida para avaliar uma ação analgésica. Neste tempo, foi definido como o pré-valor, o valor de resposta limiar de 50% na medição de alodinia antes da administração oral do composto de teste durante sete dias após a administração inicial de solução salina ácida.
[00198] Os resultados são mostrados na Figura 10 ou 11. Nas figuras, o eixo vertical representa resposta limiar de 50% (valor médio de a pata traseira direita e a pata traseira esquerda) (g) (valor médio ± erro padrão, n = 4 a 6). O valor numérico mais alto indica que alodinia é melhorada nos ratos de modelo de síndrome de fibromialgia.
[00199] As Figuras 10 e 11 mostram os resultados de administração oral dos compostos do Exemplos 6 e 18, respectivamente. Nas figuras, o eixo horizontal representa o tempo antes da administração oral do composto do Exemplo 6 ou 18 (pré-valor) e a passagem de tempo (h) desde a administração oral do composto do Exemplo 6 ou 18. Nas figuras, a marca “§ ou #” indica que o valor é estatisticamente significativo como um resultado de teste-t não pareado, teste de Welch ou teste de Shirley-Williams com base no grupo de “solução salina ácida + água destilada” (“solução salina ácida + água destilada” nas figuras) de cada tempo de medição como um controle (§: teste-t- ou o teste de Welch (p < 0,05), #: o teste de Williams ou o teste de Shirley-Williams (p < 0,025)).
[00200] No grupo ao qual o composto do Exemplo 6 ou 18 foi administrado oralmente (“solução salina ácida + o composto do Exemplo 6 ou 18” em cada figura), a alodinia observada nos ratos de modelo de síndrome de fibromialgia foi estatisticamente melhorada comparada com o grupo de “solução salina ácida + água destilada”, similarmente a um controle positivo, isto é, o grupo ao qual pregabalina foi administrada oralmente (“solução salina ácida + pregabalina” em cada figura).
[00201] A partir destes resultados, foi claramente demonstrado que um derivado aminado cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é efetivo para a síndrome de fibromialgia.
[00202] O derivado aminado cíclico da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser usado como medicamentos para sintomas de dor porque ele pode apresentar uma ação analgésica contra dor, em particular, dor neuropática ou síndrome de fibromialgia.
Claims (11)
1. Derivado aminado cíclico caracterizado pelo fato de ser representado por uma fórmula geral (I), ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1]
em que A representa um grupo representado por uma fórmula (IIa) ou (IIb), [Fórmula 2] 
em que a configuração estereoquímica do carbono assimétrico marcado com * é S; R1 representa um grupo alquila tendo 3 a 8 átomos de carbono; quando A representa o grupo representado pela fórmula (IIa), n representa 2; e quando A representa o grupo representado pela fórmula (IIb), n representa 1.
2. Derivado aminado cíclico ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é o grupo representado pela fórmula (IIa).
3. Derivado aminado cíclico ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o derivado aminado cíclico representado pela fórmula geral (I) é o composto selecionado do grupo que consiste em: (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)propanoato de n-butila, (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)propanoato de n-hexila, (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)propanoato de n-heptila, e (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H- imidazol-1-il)propanoato de n-octila.
4. Derivado aminado cíclico ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é um grupo representado pela fórmula (IIb).
5. Derivado aminado cíclico ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o derivado aminado cíclico representado pela fórmula geral (I) é o composto selecionado do grupo que consiste em: 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol- 1-il)acetato de n-propila, 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol- 1-il)acetato de n-butila, 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol- 1-il)acetato de n-pentila, 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol- 1-il)acetato de n-hexila, 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol- 1-il)acetato de n-heptila, e 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol- 1-il)acetato de n-octila.
6. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado aminado cíclico ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 como um ingrediente ativo.
7. Agente analgésico, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado aminado cíclico ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 como um ingrediente ativo.
8. Agente analgésico de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de dor neuropática.
9. Agente analgésico de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de síndrome de fibromialgia.
10. Uso do derivado aminado cíclico ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para tratar dor.
11. Uso do derivado aminado cíclico ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a dor é dor neuropática ou síndrome de fibromialgia.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015061248 | 2015-03-24 | ||
| JP2015-061248 | 2015-03-24 | ||
| PCT/JP2016/059298 WO2016152955A1 (ja) | 2015-03-24 | 2016-03-24 | 環状アミン誘導体及びその医薬用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112017020118A2 BR112017020118A2 (pt) | 2018-05-29 |
| BR112017020118B1 true BR112017020118B1 (pt) | 2023-03-14 |
Family
ID=56977478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112017020118-6A BR112017020118B1 (pt) | 2015-03-24 | 2016-03-24 | Derivado aminado cíclico, medicamento e agente analgésico bem como uso do derivado aminado cíclico |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10117853B2 (pt) |
| EP (1) | EP3275879B1 (pt) |
| JP (1) | JP6642422B2 (pt) |
| CN (1) | CN107207462B (pt) |
| BR (1) | BR112017020118B1 (pt) |
| CA (1) | CA2980259C (pt) |
| ES (1) | ES2770924T3 (pt) |
| MX (1) | MX2017011129A (pt) |
| WO (1) | WO2016152955A1 (pt) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115124512A (zh) * | 2015-03-24 | 2022-09-30 | 东丽株式会社 | 环状胺衍生物和其医药用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2163150B (en) | 1984-07-19 | 1988-05-25 | Sandoz Ltd | 3-aminopropoxyaryl derivatives |
| WO2003031432A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor |
| DE10211770A1 (de) * | 2002-03-14 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP2006008664A (ja) | 2004-05-21 | 2006-01-12 | Takeda Chem Ind Ltd | イミダゾール誘導体、その製造法及び用途 |
| WO2006137465A1 (ja) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Shionogi & Co., Ltd. | 含窒素複素環誘導体 |
| WO2013147160A1 (ja) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | 東レ株式会社 | 環状アミン誘導体及びその医薬用途 |
| TWI652264B (zh) * | 2013-09-26 | 2019-03-01 | 東麗股份有限公司 | Cyclic amine derivatives and their medical uses |
| HUE044722T2 (hu) * | 2015-02-27 | 2019-11-28 | Toray Industries | Gyûrûs amin-származék és ennek gyógyszerészeti alkalmazása |
-
2016
- 2016-03-24 JP JP2016520700A patent/JP6642422B2/ja active Active
- 2016-03-24 EP EP16768858.9A patent/EP3275879B1/en active Active
- 2016-03-24 CN CN201680006326.2A patent/CN107207462B/zh active Active
- 2016-03-24 ES ES16768858T patent/ES2770924T3/es active Active
- 2016-03-24 US US15/560,581 patent/US10117853B2/en active Active
- 2016-03-24 BR BR112017020118-6A patent/BR112017020118B1/pt active IP Right Grant
- 2016-03-24 CA CA2980259A patent/CA2980259C/en active Active
- 2016-03-24 MX MX2017011129A patent/MX2017011129A/es active IP Right Grant
- 2016-03-24 WO PCT/JP2016/059298 patent/WO2016152955A1/ja active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112017020118A2 (pt) | 2018-05-29 |
| WO2016152955A1 (ja) | 2016-09-29 |
| US20180104221A1 (en) | 2018-04-19 |
| MX2017011129A (es) | 2017-11-28 |
| EP3275879A4 (en) | 2018-09-19 |
| CN107207462B (zh) | 2020-03-06 |
| JPWO2016152955A1 (ja) | 2018-01-11 |
| ES2770924T3 (es) | 2020-07-03 |
| CA2980259A1 (en) | 2016-09-29 |
| EP3275879B1 (en) | 2020-01-15 |
| EP3275879A1 (en) | 2018-01-31 |
| CN107207462A (zh) | 2017-09-26 |
| US10117853B2 (en) | 2018-11-06 |
| CA2980259C (en) | 2024-02-06 |
| JP6642422B2 (ja) | 2020-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2744785T3 (es) | Derivado de amina cíclica y utilización farmacéutica del mismo | |
| WO2013147160A1 (ja) | 環状アミン誘導体及びその医薬用途 | |
| BR112016006258B1 (pt) | Derivado de amina cíclica, pró-droga, medicamento, e, agentes analgésico e terapêutico | |
| CN116139282A (zh) | 用于治疗神经退行性疾病的组合物和方法 | |
| BR112017020118B1 (pt) | Derivado aminado cíclico, medicamento e agente analgésico bem como uso do derivado aminado cíclico | |
| ES2794560T3 (es) | Derivado de amina cíclica y utilización farmacéutica del mismo | |
| BR112017017859B1 (pt) | Derivado de amina cíclica ou um sal farmacologicamente aceitável medicamento, agente analgésico, e, seu uso |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/03/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |