KR20160055121A - 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 치료제 - Google Patents

과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 치료제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군 및 지연성 이상운동증과 연관된 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 유용한 제약 조성물의 제제화를 위한, 화학식 IA를 갖는 (RS)-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸][2-히드록시-3-(3-메틸페녹시)프로필]아민 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

Description

과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 치료제 {THERAPEUTIC AGENTS FOR USE IN THE PROPHYLAXIS AND/OR TREATMENT OF HYPERKINETIC MOVEMENT DISORDERS}
본 발명은 공지된 치료제의 이차적인 의학적 적응증에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 적어도 1개의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 (C4-C7)알킬 쇄에 의해 연결된 2개의 방향족 카르보시클릭 고리를 갖는 치료제에 관한 것이다.
운동 장애는, 강도, 근육 벌크 및 기계적 운동 범위가 비교적 보존되면서 운동의 제어가 변경되는 중추 신경계 상태 및/또는 질환의 한 그룹이다. 이들은 또한 과도한 운동이 수반되거나 또는 수의 및 자동 운동이 결핍된 질환을 포함한다. 따라서, 운동 장애는 과다운동증 (과도한 운동), 이상운동증 (비자연적 운동), 과소운동증 (운동의 결핍) 및 비정상적 불수의 운동으로 나누어질 수 있다.
과다운동성 운동 장애 (과다운동증으로도 공지됨)는 정상적 또는 비정상적 운동이거나 또는 이들 둘 다의 조합인 과도한 운동을 유발할 수 있는 근육 활성의 증가를 내포한다.
과다운동성 운동은 과도한 반복성 또는 산발성 불수의 운동을 특징으로 하는 운동 장애의 넓은 어레이로서 정의될 수 있다. 가장 빈번한 과다운동 증상은, 특히 운동실조, 무정위운동증, 무도병, 이상긴장증, 발리스무스, 편측안면 연축, 근간대성경련, 상동증, 지연성 이상긴장증, 틱 및 진전이다. 운동은 율동성, 이산성, 반복성 및/또는 무작위성일 수 있다. 다수의 과다운동성 운동은 기저 신경절-시상피질 회로의 부적당한 조절의 결과이지만, 이들 장애의 구체적인 병리생리상태는 다양하다.
각각의 장애는, 예를 들어 헌팅톤병, 지연성 이상운동증 및 투렛 증후군과 같은 장애에서, 우세한 증상으로서의 하나 이상의 과다운동성 운동을 특징으로 할 수 있다.
헌팅톤병 (HD)은 근육 협동에 영향을 미치고, 인지 저하 및 정신과적 문제로 이어지는 우성 유전성 신경변성 유전 장애이다. HD는 헌팅틴에 대한 유전자 코딩에서 돌연변이로 인한 것이고, 무도병으로 칭하는 비정상적인 불수의적 몸부림 운동의 가장 흔한 유적적 원인이며, 이는 이러한 질환을 헌팅톤 무도병으로 칭하는 이유이다. 따라서, 용어 "헌팅톤병" 및 "헌팅톤 무도병"은 동일한 의미를 갖고, 상호교환가능하게 사용된다. HD에서의 가장 우세한 초기 영향은, 미상핵 및 피각으로 구성된 신선조체로 칭하는 기저 신경절 부분에 존재한다. 질환의 증상은 개체들 사이에서 달라질 수 있지만, 통상적으로는 예상대로 진행된다. 가장 초기의 증상은 종종 기분 또는 인지와의 비정형적 문제이며, 협동의 일반적 결여 및 불안정 보행으로 이어진다. 질환의 진행 단계에서, 정신 능력의 쇠퇴 뿐만 아니라 행동적 및 정신과적 문제와 함께, 비협동적인 경련성 신체 운동이 보다 뚜렷해진다. 신체 능력은 협동적 운동이 매우 어려워질 때까지 점차 방해되고, 정신 능력은 일반적으로 치매로 쇠퇴한다. 병리상태의 유전적 기초가 널리 공지되어 있지만, 아직도 HD에 대한 치유는 존재하지 않는다. 최신 기술에 개시된 약리학적 및 비-약리학적 치료는, 질환의 증상을 최소화하는 것, 주로 HD와 연관된 과다운동성 운동을 완화시키는 것에 집중되어 있다.
투렛 증후군 (TS)은, 통상적으로 소아기 동안 시작하여 운동 및 발성 또는 음성 틱에 의해 명백해지고, 종종 특정한 동반이환 행동적 문제, 예컨대 강박 장애 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애가 수반되는 신경계 장애이다. 틱은 불수의적이고 돌발적이고 급속하고 재발성이고 비-율동성인 운동 (운동 틱) 및 발성 (발성 및 음성 틱)으로 정의된다. 조기 패밀리 연구에 의해 제시된 바와 같이, TS의 원인은 아직 공지되지 않았지만, 이러한 장애는 대다수의 환자에서 유전성인 것으로 보인다. 신경화학 및 뇌영상 조사로부터의 예비 증거는 피질-선조체-피질-전두 회로 내의 도파민 경로의 기능장애에 대한 일차 역할을 시사하고 있지만, 틱 발생 및 발현과 연관된 정확한 뇌 메카니즘에 대해서는 거의 공지되지 않았다. TS의 치료는 약물요법 및 인지 행동적 치료 둘 다를 포함한다.
지연성 이상운동증 (TD)은 불수의적이고 반복성인 신체 운동을 특징으로 하는 장애이고, 도파민 수용체-차단제를 사용한 치료의 결과이다. 전형적 TD가 이환되는 주요 부위는 특히 구강 주위의 안면이며, 전형적으로 경구-협측-안면 이상운동증으로 칭한다. 사지 및 체간부에는 종종 구강보다 덜 이환된다. TD 증후군은 치료 과정에서 후기에 보이는 경향이 있으며, 따라서 지연성으로 명명된다. 증상은 환자가 이들 약물을 섭취하는 경우에 또는 치료 중단 후 일정 기간 내에 발생할 수 있다.
하지 불안 증후군 (RLS)은 장기간의 휴식 동안에 또는 환자가 나른하고 특히 밤에 수면을 취하려고 할 때에 발생하는, 하지에서의 깊고 불분명한 불쾌감 또는 이상감각을 특징으로 한다. 대부분의 환자는 아니더라도 다수의 환자에서 이러한 장애가 상염색체 우성 형질로서 전달됨을 시사하는 증거가 또한 존재하지만, 가장 흔히 연관되는 의학적 상태는 철 결핍이다.
윌슨병은 간 경변증 및 기저 신경절 손상으로서 구리 대사 징후의 선천성 이상이다. 이러한 상태는 윌슨병 단백질 (ATP7B) 유전자에서의 돌연변이로 인한 것이고, 질병의 초기 징후는 환자 중 약 40%에서 신경계이다. 뇌에서의 병리학적 이상은 일차적으로, 뉴런 손실, 축삭 변성 및 성상세포증과 연관된 각피 및 미상체의 공동성 괴사가 있는 기저 신경절에 존재한다. 또한, 피질 위축이 존재한다.
최신 기술에 개시된 과다운동성 운동 장애의 약리학적 대증 치료 중 하나는 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2)의 억제제의 투여를 기반으로 한다. 선조체에서, VMAT2는 주로 세포 시토졸로부터의 도파민을 도파민성 뉴런으로부터의 시냅스 소포 내로 수송하여, 이를 산소 라디칼의 존재 하의 자가-산화로부터 보호한다. 따라서, VMAT2의 억제는 도파민의 시냅스 소포 내로의 흡수를 감소시켜, 총 도파민의 전반적인 감소를 유발한다.
특히, 테트라베나진 ((SS,RR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온)은 도파민의 시냅스전 뉴런 소포로의 수송을 차단하여, 그의 시냅스 간극으로의 방출을 손상시키는 모노아민 수송체 VMAT2의 선택적 억제제이다. 테트라베나진은 VMAT2의 가역적 억제제이며, 헌팅톤병, 지연성 이상운동증 및 투렛 증후군과 연관된 무도병, 뿐만 아니라 편측발리스무스와 같은 증상의 대증 치료를 위한 승인된 약물이다.
불행하게도, 테트라베나진은 부족하고 가변적인 생체이용률을 가지며, 또한 일차 통과 대사에 의해 광범위하게 대사된다. 추가로, 테트라베나진은 우울증 및 자살경향성의 증가, 뿐만 아니라 파킨슨증 및 신경이완제 악성 증후군을 초래할 가능성 때문에 블랙-박스 경고문을 갖는다.
과거에 투자된 모든 연구 노력에도 불구하고, 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료는 충족되는 것과는 거리가 있다. 따라서, 이들 장애에 대한 안전하고 유효한 치료에 대한 높은 미충족 필요가 존재한다.
본 발명자들은 놀랍게도 화학식 I의 화합물이 과다운동성 운동 장애의 예방 또는 개선을 가능하게 함을 발견하였다. 하기 예에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기 언급된 장애의 치료를 위한 시판 활성 성분인 테트라베나진에 비해, 유사한 VMAT2 억제 값을 나타내는 VMAT2 억제제인 것으로 확인되었다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 효과적인 활성을 갖는다.
본 발명의 실시양태는 과다운동증과 연관된 원치않는 과도한 운동과 관련된 모든 증상에 적용될 수 있다. 본 발명은 또한 과다운동증 발생의 초기 단계로부터 진행 단계까지 관여한다.
따라서, 본 발명은 일부 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, R1은 H, CH3 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 H, OH 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 H 또는 -CH2CH2Cl이고; R4는 H 또는 CH3이고; Ar은 1-나프틸, 페닐 및 3,4-디메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; X는 CH2 또는 O이고; m 및 n은 0 및 1로부터 선택된 정수이며; 단 R1은 CH3이고, R2는 OH이고, R3은 H이고, R4는 H이고, Ar은 3,4-디메톡시페닐이고, X는 O이고, m은 1이고, n은 1이거나; 또는 R1은 CF3이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 CH3이고, Ar은 1-나프틸이고, X는 CH2이고, m은 0이고, n은 0이거나; 또는 R1은 H이고, R2는 CH3이고, R3은 -CH2CH2Cl이고, R4는 H이고, Ar은 페닐이고, X는 O이고, m은 0이고, n은 0이다.
화학식 I의 화합물은 베반톨롤, 시나칼세트 및 페녹시벤즈아민이다.
베반톨롤은 하기 화학식 IA의 CAS RN 59170-23-9를 갖는 (RS)-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸][2-히드록시-3-(3-메틸페녹시)프로필]아민에 통상적으로 사용되는 명칭이다.
<화학식 IA>
Figure pct00002
이는 알파 아드레날린수용체에 대한 효능제 및 길항제 효과 둘 다를 갖는 것으로 제시된 베타-1 아드레날린수용체 길항제이다. 이는 협심증 및 고혈압의 치료에 사용된다.
시나칼세트는 하기 화학식 IB의 CAS RN 226256-56-0을 갖는 (R)-N-[1-(1-나프틸)에틸]-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-아민에 통상적으로 사용되는 명칭이다.
<화학식 IB>
Figure pct00003
이는 부갑상선의 주요 세포의 표면에서 발현되는 칼슘-감지 수용체의 알로스테릭 활성화에 의해 칼슘모방제로서 작용하는 활성 성분이다. 이는 속발성 부갑상선기능항진증 및 및 부갑상선 암종의 치료를 위해 인간에게 안전하게 투여되어 왔다.
WO2012117073은 제1 목록으로부터 선택된 제1 활성 성분 및 제2 목록으로부터 선택된 적어도 제2 활성 성분을 포함하는, 신경계 장애의 치료를 위한 조합 요법을 개시하고 있으며, 여기서 제2 목록은 특히 시나칼세트를 포함한다. 특히, 상기에는 알츠하이머병 동물 모델에 대한 인지 수행에 대한 효과만이 개시되어 있다.
페녹시벤즈아민은 하기 화학식 IC의 CAS RN 59-96-1을 갖는 (RS)-N-벤질-N-(2-클로로에틸)-1-페녹시-프로판-2-아민에 통상적으로 사용되는 명칭이다.
<화학식 IC>
Figure pct00004
이는 크롬친화세포종의 치료에서 고혈압 및 발한의 에피소드를 제어하는 것으로 제시된 비-선택적 비가역성 알파 아드레날린수용체 길항제이다.
특히, 본 발명은 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군 및 지연성 이상운동증과 연관된 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IA>
Figure pct00005
결론적으로, 어떠한 화학식 I의 화합물도 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 것으로 이전에 개시되거나 시사되지 않았다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 측면은 인간을 포함한 포유동물에서의 과다운동성 운동 장애의 예방적 및/또는 치유적 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도로서 형식화될 수 있다. 이러한 측면은 과다운동성 운동 장애를 앓고 있거나 이에 감수성인 인간을 포함한 포유동물인 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 과다운동성 운동 장애를 앓고 있거나 이에 감수성인 인간을 포함한 포유동물을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서 형식화될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 헌팅톤병, 지연성 이상운동증, 윌슨병, 투렛 증후군 및 하지 불안 증후군과 연관된 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IA>
Figure pct00006
한 실시양태에서, 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군 및 하지 불안 증후군과 연관된 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과다운동성 운동 장애의 치료에 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 헌팅톤병, 지연성 이상운동증, 윌슨병, 투렛 증후군 및 하지 불안 증후군과 연관된 과다운동성 운동 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 IA의 화합물 또는 그의 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군 및 하지 불안 증후군과 연관된 과다운동성 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다.
화학식 I의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염이 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 표현 "제약상 허용되는 염"은 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한, 제약상 허용되는 비-독성 산으로부터 제조된 염을 지칭한다.
본 발명의 일부 화합물은 다양한 입체이성질체를 발생시킬 수 있는 키랄 중심을 가질 수 있다. 본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 공간 내 원자의 배향만이 상이한 개별 화합물의 모든 이성질체를 지칭한다. 용어 입체이성질체는 거울상 이성질체 (거울상이성질체), 및 거울상 이성질체의 혼합물 (라세미체, 라세미 혼합물)을 포함한다. 본 발명은 각각의 이들 입체이성질체 및 또한 그의 혼합물에 관한 것이다. 거울상이성질체는 통상의 기술, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 광학 이성질체는 광학적으로 순수한 이성질체를 제공하기 위한 광학 분해의 통상의 기술에 의해 분해될 수 있다. 이러한 분해는 임의의 키랄 합성 중간체 또는 본 발명의 화합물에 대해 수행될 수 있다. 광학적으로 순수한 이성질체는 또한 거울상이성질체특이적 합성을 사용하여 개별적으로 수득될 수 있다.
표현 "제약상 허용되는 부형제 또는 담체"는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 각각의 구성성분은 제약 조성물의 다른 성분과의 상용성 관점에서 제약상 허용되어야 한다. 이는 또한 합리적인 이익/위험 비에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉시켜 사용하기에 적합해야 한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 R1이 CH3이고, R2가 OH이고, R3이 H이고, R4가 H이고, Ar이 3,4-디메톡시페닐이고, X가 O이고, m이 1이고, n이 1인 것이다. 이러한 화합물은 화학식 IA의 공지된 화합물인 베반톨롤이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 R1이 CF3이고, R2가 OH이고, R3이 H이고, R4가 H이고, Ar이 3,4-디메톡시페닐이고, X가 O이고, m이 1이고, n이 1인 것이다. 이러한 화합물은 화학식 IB의 공지된 화합물인 시나칼세트이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 R1이 H이고, R2가 CH3이고, R3이 -CH2CH2Cl이고, R4가 H이고, Ar이 페닐이고, X가 O이고, m이 0이고, n이 0인 것이다. 이러한 화합물은 화학식 IC의 공지된 화합물인 페녹시벤즈아민이다.
본 발명의 화합물은 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용된다. 과다운동성 운동의 예는 복부 이상운동증, 정좌불능성 운동, 협동운동불능증, 운동실조, 무정위운동증, 발리즘, 무도병, 겨냥이상, 이상긴장증, 편측안면 연축, 과도놀람증, 최면성 이상운동증, 경련성 절단부, 발가락 및/또는 손가락 운동증, 근간대성경련, 근파동, 근율동성경련, 발작성 이상운동증, 틱 및 진전을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 과다운동성 운동 장애는 무도병, 이상긴장증, 근간대성경련, 상동증, 틱, 발리즘 및 진전으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 과다운동성 운동 장애는 틱, 발리즘, 이상긴장증 및 무도병으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 과다운동성 운동 장애는 무도병이다. 본원에 사용된 용어 무도병은, 한 신체 부분으로부터 또 다른 신체 부분으로 무작위로 흐르는, 불수의적이고 연속적이고 돌발적이고 급속하고 간결하고 비-지속적이고 불규칙적인 운동으로 이루어진 과다운동성 운동 장애를 지칭한다.
무도병은 원발성 신경계 유전 장애, 예컨대 헌팅톤병의 징후일 수 있거나, 또는 다른 장애, 예컨대 전신 장애, 독성 장애, 및/또는 예를 들어 지연성 무도병 및 금단 발현성 증후군을 초래하는 도파민 수용체 길항제를 사용한 치료와 같은 약리학적 치료의 신경계 합병증으로서 발생할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 과다운동성 운동 장애는 발리즘이다. 이는 사지의 동요적이고 격렬하고 원하지 않는 운동으로 이루어진 희귀한 운동 장애를 지칭한다. 불수의 운동은 통상적으로 신체의 한 측에만 영향을 미치며; 용어 편측발리즘은 일측성 발리즘을 기재하는데 사용된다. 시상하핵 및 담창구-시상하부 경로에 대한 손상은 발리즘과 연관된 주요 원인이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 과다운동성 운동 장애는 틱이다. 이는 비교적 간결하고 돌발적이고 간헐적인 운동 (운동 틱) 또는 사운드 (발성 또는 음성 틱)을 지칭한다. 이들은 주파수 및 강도가 다양하며, 종종 분포를 바꾼다. 우측 미상핵, 우측 전두 피질 및 뇌의 다른 피질 영역의 증가된 활성은 틱의 외양과 관련되어 왔다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 과다운동성 운동 장애는 이상긴장증이다. 이는 불수의 운동 및 연장된 근육 수축을 지칭한다. 이상긴장증 환자는 비틀리는 신체 운동, 진전, 및 비통상적이거나 어색한 자세를 가진다. 일부 환자에 대해서는 전신이 이러한 운동에 연루될 수 있으며, 다른 환자에 대해서는 특정 신체 부분에만 이환된다. 이상긴장증은 발병 연령, 이환된 신체 부분(들) 및 병인 (원발성 또는 속발성)에 의해 분류될 수 있다. 기저 신경절에서의 감소된 신경전달물질 생산은 아마도 원발성 이상긴장증 증상과 가장 연관되어 있을 것이다. 그러나, 유전적 기원을 갖는 수많은 이상긴장증이 또한 존재한다.
상기 언급된 바와 같은 과다운동성 운동은 여러 질환 또는 장애와 연관될 수 있다. 하나 이상의 과다운동성 운동을 특징으로 하는 질환의 예는 헌팅톤병, 헌팅톤병-유사 질환 (HDL1, HDL2 및 HDL3), 시데남 무도병, 양성 유전성 무도병, 신경유극적혈구증가증, 뇌 철 축적 (NBIA)을 갖는 신경변성, 무정위운동증, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 지연성 이상운동증, 프리드라이히 운동실조, 척수소뇌성 운동실조, 다계통 위축, 치상핵적핵-담창구시상하핵 위축, 안구운동 실행증 (제1형 및 제2형)을 갖는 운동실조, 모세혈관확장성 운동실조, 초점성 이상긴장증, 특발성 이상긴장증, 예컨대 오펜하임 이상긴장증 및 사경, 이상긴장증-플러스 증후군, 속발성 이상긴장증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 다운 증후군, 파킨슨병 및 진행성 핵상 마비를 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명을 위한 과다운동성 운동 중 하나 이상을 특징으로 하는 적합한 질환은 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군, 지연성 이상운동증 및 하지 불안 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 발명을 위한 과다운동성 운동은 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군 및 하지 불안 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 질환은 헌팅톤병, 투렛 증후군 및 지연성 이상운동증으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 헌팅톤병, 투렛 증후군 및 지연성 이상운동증과 연관된 무도병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다. 특히, 헌팅톤병과 연관된 무도병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다. 특정한 실시양태에서, 헌팅톤병, 투렛 증후군 및 지연성 이상운동증과 연관된 무도병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물이다. 특히, 헌팅톤병과 연관된 무도병의 예방 및/또는 치료에서.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 투렛 증후군 및 지연성 이상운동증과 연관된 틱의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물, 특히 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량은 바람직하게는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 통상의 투여 경로에 따라 투여되고, 유효량의 활성 성분 및 적합한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 통상의 제약 조성물, 및 투여 형태로 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제제화된다.
본원에 사용된 표현 "치료 유효량"은, 투여시에, 다루어지는 질환의 증상 중 하나 이상이 발생하는 것을 예방하거나 또는 이를 어느 정도까지 완화시키기에 충분한 양인 활성 성분의 양을 지칭한다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 특정한 용량은, 투여되는 화합물을 포함한 케이스를 주위의 특정한 상황, 투여 경로, 치료될 특정한 상태 및 유사한 고려사항에 의해 결정될 것이다. 특히, 본원에 사용된 용어 "화학식 I의 치료 유효량의 화합물"은 과다운동성 운동 중 하나 이상을 예방하거나 또는 어느 정도까지 완화시키기에 충분한 화학식 I의 화합물의 양을 지칭한다. 특히 HD와 연관된 과다운동성 운동 중 하나 이상을 예방하거나 또는 어느 정도까지 완화시키기에 충분한 화학식 I의 화합물의 양. 특히, 용어 본원에 사용된 "화학식 IA의 치료 유효량의 화합물"은 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군, 지연성 이상운동증 및 하지 불안 증후군; 특히 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군 및 하지 불안 증후군과 연관된 과다운동성 운동 중 하나 이상을 예방하거나 또는 어느 정도까지 완화시키기에 충분한 화학식 IA의 화합물의 양을 지칭한다. 한 실시양태에서, 헌팅톤병, 투렛 증후군 및 지연성 이상운동증과 연관된 과다운동성 운동 중 하나 이상을 예방하거나 또는 어느 정도까지 완화시키기에 충분한 화학식 I, 특히 IA의 화합물의 양을 지칭한다.
개별 투여량 뿐만 아니라 1일 투여량은 치료할 과다운동성 운동의 유형 및 중증도, 및 의약에 대한 특정 환자의 반응에 따라 달라진다. 따라서, 정확한 개별 투여량은 의사의 지시 하의 표준 의학 원칙에 따라 결정될 것이다.
과다운동성 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 유효 1일 용량은 1 내지 10000 mg/일로 구성된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 화학식 IA의 화합물인 경우에, 과다운동성 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 유효 1일 용량은 1 내지 6000 mg/일; 바람직하게는 1 내지 3000 mg/일; 보다 바람직하게는 1 내지 600 mg/일로 구성된다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 화학식 IB의 화합물인 경우에, 과다운동성 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 유효 1일 용량은 1 내지 4000 mg/일; 바람직하게는 1 내지 400 mg/일로 구성된다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 화학식 IC의 화합물인 경우에, 과다운동성 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 유효 1일 용량은 1 내지 2000 mg/일; 바람직하게는 1 내지 200 mg/일로 구성된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로, 또는 화학식 I의 또 다른 화합물 또는 다른 치료제와의 조합 요법으로 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로, 또는 화학식 IB의 화합물, 화학식 IC의 화합물 또는 다른 치료제와의 조합 요법으로 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 있어서, 상기 예방 또는 치료는 유일한 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군, 지연성 이상운동증 및 하지 불안 증후군과 연관된 과다운동성 운동 장애; 특히 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군 및 하지 불안 증후군의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물에 있어서, 상기 예방 또는 치료는 유일한 활성 성분으로서 화학식 IA의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 있어서, 상기 예방 또는 치료는 화학식 I의 또 다른 화합물, 신경이완제, 항글루타메이트제, 도파민 고갈제, 아세틸 콜린에스테라제 억제제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치료제와의 조합 요법으로 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 추가의 치료제는 화학식 I의 또 다른 화합물, 아만타딘, 릴루졸, 테트라베나진, 레세르핀 및 도네페질로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 추가의 치료제는 테트라베나진이다.
특정한 실시양태에서, 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물은 하기 화학식 IB의 화합물, 하기 화학식 IC의 화합물, 신경이완제, 항글루타메이트제, 도파민 고갈제, 아세틸 콜린에스테라제 억제제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치료제와의 조합 요법으로 화학식 IA의 화합물을 투여하는 것을 포함하며,
여기서,
화학식 IB의 화합물은 하기이고,
<화학식 IB>
Figure pct00007
화학식 IC의 화합물은 하기이다.
<화학식 IC>
Figure pct00008
통상의 기술자에게 명확한 바와 같이, 화학식 I의 화합물과 추가의 치료제를 포함하는 본 발명의 조합물은, 활성 성분이 단일 조성물에 사용되는 경우, 뿐만 아니라 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 특정 시간 후에 투여되는 2종 이상의 조성물로 사용되는 경우에 효과적이다. 또한, 통상의 기술자는 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 IA의 화합물이 과다운동성 운동 장애를 예방 및/또는 치료하기 위해 다른 활성 성분과 함께 조합 요법으로 사용되도록 처방될 수 있음을 이해할 것이다.
특정한 실시양태에서, 조합 요법은 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제를 대상체에게 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 것을 포함한다. 대안적으로, 조합 요법은 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제를 단일 조성물로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 조합 요법은 화학식 IA의 화합물 및 추가의 치료제를 대상체에게 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 것을 포함한다. 대안적으로, 조합 요법은 대상체에 화학식 IA의 화합물 및 추가의 치료제를 단일 조성물로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제의 조합물에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 또한 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군, 지연성 이상운동증 및 하지 불안 증후군과 연관된 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료; 특히 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군 및 하지 불안 증후군과 연관된 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 IA의 화합물 및 추가의 치료제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 편리하게 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물 형태일 수 있다. 이러한 측면은 또한 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 편리하게 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물 형태일 수 있다. 이러한 측면은 또한 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군, 지연성 이상운동증 및 하지 불안 증후군과 연관된 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료; 특히 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군 및 하지 불안 증후군과 연관된 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 사용을 위한 화합물의 형태는 경구 단위 투여 형태이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 사용을 위한 화합물의 형태는 설하 및 협측을 포함한 구강내 단위 투여 형태이다. 바람직한 제약 조성물은 협측 파우치 내로 삽입시에 또는 혀 아래에 배치시에 대상체의 구강에서 급속하게 붕괴되는 고체 제약 조성물이다. 본 발명에 적합한 경구 투여 형태의 예는 고체 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 사쉐, 뿐만 아니라 액체 시럽, 현탁액 및 엘릭시르를 포함한다. 여기에 개시된 경구 제제에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 희석제, 예컨대 충전제 및 벌킹제, 결합제, 윤활제, 케이킹방지제, 붕해제, 감미제, 완충제, 보존제, 용해도 증진제, 등장화제, 현탁화 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 향미제 및 방향제, 증점제 및 비히클을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 사용을 위한 화합물의 형태는 에어로졸 또는 건조 분말 흡입기를 통해 투여되는 구강 및 코를 통해 흡입되는 흡입 단위 투여 형태이다. 본 발명에 적합한 흡입 투여 형태의 예는, 특히 용액, 현탁액 및 분말을 포함한다. 용액 및 현탁액은 아토마이저, 네뷸라이저 및 기화 에어로졸 장치에 의해 투여될 수 있고; 분말은 취입기 또는 퍼핑기에 의해 투여될 수 있다. 여기에 개시된 흡입 제제에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 보존제, 완충제 염, 점도 개질제, 현탁화제, pH-조정제, 장성 조정제, 용매, 공-용매, 계면활성제 및 향미제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 가압된 분산기는 단위 용량, 이중-용량 또는 다중-용량 장치 형태일 수 있다. 추가로 정의된 가압된 분산기는 적어도 1종의 추진제를 포함한다. 추진제는 에어로졸, 네뷸라이저 또는 취입기 시스템 내에서 필요한 압력을 공급하여 물질을 용기로부터 분출시키는 작용제이다. 추진제는 흔히, 일반적으로 대기압을 초과하는 압력을 갖는 액화 또는 압축 기체로서 분류된다. 본 발명에 적합한 추진제의 예는 탄화수소, 특히 메탄, 에탄 및 프로판의 할로겐화 유도체, 저분자량 탄화수소, 예컨대 부탄 및 펜탄, 및 압축 기체, 예컨대 이산화탄소, 질소 및 아산화질소를 포함한다. 추진제의 혼합물이 바람직한 압력, 전달 및 분사 특성을 얻기 위해 빈번하게 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 사용을 위한 화합물의 형태는 치료할 환자의 피부 또는 점막에 적용될 국소 단위 투여 형태이다. 본 발명에 적합한 국소 투여 형태의 예는 경피 패치, 경피 플라스터, 용액, 에어로졸 및 비-에어로졸 스프레이, 크림, 분말, 로션, 겔, 연고, 페이스트, 에멀젼, 펜 또는 스틱을 포함한다. 여기에 개시된 국소 제제에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 에몰리언트, 증점제, 함습제, pH-조절제, 항산화제, 보존제, 용해도 증진제, 등장화제, 현탁화제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 향미제 및 방향제, 증점제 및 비히클, 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 용어 "포함한다" 및 상기 단어의 변형은 다른 기술적 특징, 첨가제, 구성성분 또는 단계를 배제하려는 것은 아니다. 상기 용어는 표현 "~로 이루어진다" 및 그의 변형을 포함한다. 본 발명의 추가의 대상, 이점 및 특징은 설명의 시험시에 통상의 기술자에게 명확해질 것이며, 또는 본 발명의 실시에 의해 알게 될 수 있다. 하기 실시예는 예시로 제공되며, 이들은 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 또한, 본 발명은 본원에 기재된 특정하고 바람직한 바람직한 실시양태의 모든 가능한 조합을 포괄한다.
실시예
실시예 1. VMAT2 검정
VMAT2 기능적 검정은 본 발명의 화합물과 단리된 뇌 피질 소포에 존재하는 VMAT2 사이의 상호작용을 결정한다. 본 발명에 사용된 VMAT2 검정은 2002년에 산도발(Sandoval) 등에 의해 개시된 검정이다 (Sandoval et al.; "Methylphenidate redistributes vesicular monoamine transporter-2: role of dopamine receptors". Journal of Neuroscience. 2002, Vol. 22, pp. 8705-8710).
A. 물질
수송체 공급원: 래트 피질 소포
완충제: 100 mM 타르타르산칼륨, 1.7 mM 아스코르브산, 0.05 mM EGTA, 0.1 mM EDTA, 2 mM 마그네슘-ATP 및 25 mM HEPES.
방사성리간드: 모노아민: [3H]-도파민
최종 리간드 농도: 30 nM
KT (도파민의 수송 상수 동역학적 파라미터): 140 nM
V최대 (수송률): 1800 fmol/mg 조직/분
B. 샘플
양성 참조 대조군: 레세르핀
농도: 10 μΜ
비교 샘플: 테트라베나진
시험 샘플: (IA) 베반톨롤
(IB) 시나칼세트
(IC) 페녹시벤즈아민
C. 방법
(1) 분별 원심분리를 사용하여 래트 피질 소포를 정제하고, 수득된 소포를 검정 완충제에 희석하고, 실온에서 양성 참조 대조군, 비교 샘플 또는 본 발명의 화합물과 함께 30분 동안 예비 인큐베이션하였다.
(2) [3H]-도파민의 첨가와 함께 섭취를 개시하고, 혼합물을 실온에 15분 동안 인큐베이션되도록 하였다.
(3) 상기 시간 후에, 진공 여과에 의해 반응을 중단시키고, 필터 상에 포집된 방사성표지된 [3H]-도파민의 방사능의 양을 결정하였다.
(4) 포집된 [3H]-도파민의 방사능을, 액체 섬광 분광광도측정법 (베크만(Beckman) 및 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 결정하였다. 비교 샘플 또는 본 발명의 화합물을 사용하여 수득된 방사능의 양을, 양성 참조 대조군 (레세르핀)을 사용하여 수득된 방사능의 양과 비교하였다.
D. 결과
비교 샘플 및 본 발명의 화합물의 반수 최대 억제 농도 (IC50)를 경쟁 리간드의 농도를 측정함으로써 결정하였으며, 이는 [3H]-도파민의 특이적 결합 중 50%를 대체하였다. IC50 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 절대 억제 상수 K로 전?된다. 2회의 개별적인 독립적 실험을 수행하였다.
IC50 값은 하기 표 1에 요약되어 있다.
<표 1>
Figure pct00009
표 1의 IC50 값은 본 발명의 화합물이 비교 샘플 (테트라베나진)에 비해 동일한 규모의 크기로 VMAT2를 억제하는 것을 나타낸다. VMAT2 억제 검정에서의 IC50의 상기 언급된 값은 본 발명의 화합물에 의한 과다운동성 운동 장애의 치료 효능의 우수한 지시자이다.
본 출원에 인용된 참고문헌
1. WO2012117073
2. Sandoval et al.; "Methylphenidate redistributes vesicular monoamine transporter-2: role of dopamine receptors". Journal of Neuroscience. 2002, Vol. 22, pp. 8705-8710.

Claims (21)

  1. 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군 및 지연성 이상운동증과 연관된 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IA>
    Figure pct00010
  2. 제1항에 있어서, 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군 및 지연성 이상운동증과 연관된 과다운동성 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  3. 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군 및 하지 불안 증후군과 연관된 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IA>
    Figure pct00011
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 예방 또는 치료가 유일한 활성 성분으로서 화학식 IA의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 예방 또는 치료가 하기 화학식 IB의 화합물, 하기 화학식 IC의 화합물, 신경이완제, 항글루타메이트제, 도파민 고갈제, 아세틸 콜린에스테라제 억제제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치료제와의 조합 요법으로 화학식 IA의 화합물을 투여하는 것을 포함하며,
    여기서
    화학식 IB의 화합물은 하기이고,
    <화학식 IB>
    Figure pct00012

    화학식 IC의 화합물은 하기인
    <화학식 IC>
    Figure pct00013

    화합물.
  6. 제5항에 있어서, 조합 요법이 화학식 IA의 화합물 및 추가의 치료제를 대상체에게 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 추가의 치료제가 화학식 IB의 화합물, 화학식 IC의 화합물, 아만타딘, 릴루졸, 테트라베나진, 레세르핀 및 도네페질로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군 및 지연성 이상운동증과 연관된 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 IA의 화합물 및 추가의 치료제의 조합물.
  9. 헌팅톤병, 윌슨병, 투렛 증후군 및 하지 불안 증후군과 연관된 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 IA의 화합물 및 추가의 치료제의 조합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 과다운동성 운동 장애가 복부 이상운동증, 정좌불능성 운동, 협동운동불능증, 운동실조, 무정위운동증, 발리즘, 무도병, 겨냥이상, 이상긴장증, 편측안면 연축, 과도놀람증, 최면성 이상운동증, 경련성 절단부, 발가락 및/또는 손가락 운동증, 근간대성경련, 근파동, 근율동성경련, 발작성 이상운동증, 틱 및 진전으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 과다운동성 운동 장애가 헌팅톤병, 투렛 증후군 및 지연성 이상운동증과 연관된 무도병인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 과다운동성 운동 장애가 헌팅톤병과 연관된 무도병인 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 과다운동성 운동 장애가 투렛 증후군 및 지연성 이상운동증과 연관된 틱인 화합물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 과다운동성 운동 장애가 발리즘인 화합물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 과다운동성 운동 장애가 이상긴장증인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물의 성분으로서의 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 제약 조성물이 경구 단위 투여 형태, 구강내 단위 투여 형태, 흡입 투여 형태 및 국소 단위 투여 형태인 화합물.
  18. 제8항 또는 제9항에 있어서, 과다운동성 운동 장애가 헌팅톤병, 투렛 증후군 및 지연성 이상운동증과 연관된 무도병인 조합물.
  19. 제8항 또는 제9항에 있어서, 과다운동성 운동 장애가 헌팅톤병과 연관된 무도병인 조합물.
  20. 제8항 또는 제9항에 있어서, 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물의 성분으로서의 조합물.
  21. 제20항에 있어서, 제약 조성물이 경구 단위 투여 형태, 구강내 단위 투여 형태, 흡입 투여 형태 및 국소 단위 투여 형태인 조합물.
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