JPWO2011093439A1 - Ｎ，ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、収率及び安全性が高く、工業的生産に適用可能な、高純度のＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの製造方法を提供することを目的としている。本発明は、１，３−ジアミノプロパンとホルムアルデヒドとを反応させ、ヘキサヒドロピリミジンを得る第１工程と、ヘキサヒドロピリミジンとハロゲン化アリルとを塩基の存在下で反応させ、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル化反応により１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを得る第２工程と、１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンのＮ，Ｎ’−アミナール部位を分解し、Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンを得る第３工程と、を備える、Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン又はその酸付加塩の製造方法を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの製造方法に関する。

Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンは、高リン血症の治療薬又は予防薬として有用な架橋ポリアリルアミンの架橋剤として有用である（特許文献１）。

Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの製造方法としては、出発原料にアミン類を用い、１，３−ジクロロプロパンを反応させる方法（特許文献１）とアルキル化剤として塩化アリルを反応させる方法（特許文献２）がよく知られている。

具体的には、特許文献１の方法は、加熱条件下で、アリルアミンと１，３−ジクロロプロパンを反応させ、Ｎ−アルキル化反応によりＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンを合成し、得られたＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンを単離・精製した後に、リン酸水溶液を用いたリン酸塩化反応によりＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン・２リン酸塩を得るものである。

また、特許文献２の方法は、塩基存在下、加熱条件下で、１，３−ジアミノプロパンと塩化アリルとを反応させ、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル化反応によりＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンを合成し、得られたＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンを単離・精製した後に、塩化水素エーテル溶液を用いた塩化反応によりＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン・２塩酸塩を得るものである。

一方、ヘキサヒドロピリミジンは、物性が不安定であり、効率的な化学合成が困難であることが知られている（非特許文献１及び２）。１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンの製造方法としては、１，３−ジアミノプロパン、過剰量のホルムアルデヒド及びベンゾトリアゾールを反応させて得られる中間体と金属試薬との求核置換反応を利用する方法が報告されている（非特許文献３）。

具体的には、非特許文献１の方法は、１，３−ジアミノプロパンとホルムアルデヒドとを反応させ、Ｎ，Ｎ’−アミナ−ル形成反応によりヘキサヒドロピリミジンを合成するものであり、非特許文献２の方法は、非特許文献１の方法に２−ヒドロキシベンズアルデヒドを添加する工程が加えられ、反応副生成物を除去する改善がなされたものである。

また、非特許文献３に記載の方法は、１，３−ジアミノプロパンと、過剰量のホルムアルデヒド及びベンゾトリアゾールとを反応させて１，３−ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチルヘキサヒドロピリミジンを合成し、単離・精製後に金属試薬を加えて求核置換反応を行うことで１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを得るものである。

なお、ヘキサヒドロピリミジンの窒素原子に対して求電子試薬を用いてスルホニル基又はカルボニル基を導入する方法は知られているが（非特許文献１及び４）、求電子性がより低いアルキル化剤を用いたＮ，Ｎ’−ジアルキル化反応についての報告は一切ない。

国際公開第２００９／００８４８０号 特許第３９５２２２３号公報

Ｅｖａｎｓら、Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．、１９６７年、第２０巻、ｐ．１６４３−１６６１ Ｌｏｃｋｅら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、２００７年、第７２巻、ｐ．４１５６−４１６２ Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９９０年、ｐ．５４１−５４７ Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２、１９８７年、ｐ．１６９５−１７００

しかしながら、特許文献１で開示されている方法は、有害なアリルアミンを大量に使用する必要があるため（アリルアミンは、１，３−ジクロロプロパン１モルに対して１０モルの割合で使用）、人体に対する安全性に留意する必要があり、生産効率の面においても工業的生産に適用するには不十分なものであった。また、特許文献２で開示されている方法は、Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン・２塩酸塩の収率が極めて低く（１１．３％）、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル化反応を実施するに際しては、反応試薬と塩基の同時添加、段階的な反応温度昇温のための温度制御、さらには反応副生成物の濾別といった煩雑な操作を必要とするものであった。

また、非特許文献１及び２で開示されている方法は、ヘキサヒドロピリミジンの収率が低く、混合物の分離及び精製には煩雑な蒸留精製操作を行う必要もあり、生産時間及び生産効率の面で工業的生産に適用するにはさらなる改善の必要があった。また、非特許文献３で開示されている方法は、１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを得るために、高価なベンゾトリアゾールを使用する必要があり（ベンゾトリアゾールは、１，３−ジアミノプロパン１モルに対して２モルの割合で使用）、グリニャール試薬と反応させる前には、１，３−ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチルヘキサヒドロピリミジンを水中から単離し、引き続き高度な乾燥操作も必要となるため、生産費用及び生産効率の面で工業的生産に適用するには不十分なものであった。

さらには、Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン及びその酸付加塩を医薬品の合成原料として使用するためには高い純度が要求されるところ、特許文献１及び２にはＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの純度については開示も示唆もされていない。

そこで本発明は、収率及び安全性が高く、工業的生産に適用可能な、高純度のＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの製造方法を提供することを目的としている。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、１，３−ジアミノプロパンとホルムアルデヒドとの反応により得られるヘキサヒドロピリミジンを精製することなく、連続してハロゲン化アリルと塩基の存在下で反応させることでＮ，Ｎ’−ジアルキル化反応が進行し、安定な中間体である１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンがワンポット合成可能であることを見出した。さらには、酸で１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンのＮ，Ｎ’−アミナール部位を分解すればＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン又はその酸付加塩が得られることを見出し、本発明を完成させた。

また本発明者らは、粗１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを蒸留精製してからＮ，Ｎ’−アミナール部位を分解することにより、極めて高純度のＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン又はその酸付加塩が得られることも見出した。

すなわち、本発明は、１，３−ジアミノプロパンとホルムアルデヒドとを反応させ、ヘキサヒドロピリミジンを得る第１工程と、ヘキサヒドロピリミジンとハロゲン化アリルとを塩基の存在下で反応させ、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル化反応により１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを得る第２工程と、１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンのＮ，Ｎ’−アミナール部位を分解し、Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンを得る第３工程と、を備える、Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン又はその酸付加塩の製造方法を提供する。

上記塩基は、水酸化ナトリウムであることが好ましい。

上記ハロゲン化アリルは、塩化アリルであることが好ましい。

上記第２工程におけるヘキサヒドロピリミジンとハロゲン化アリルとの反応は、二相系混合溶媒中で行われることが好ましい。

上記第３工程は、１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンと酸とを反応させてＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンを得る工程であることが好ましい。

上記酸は、塩酸又はリン酸であることが好ましい。

上記第２工程は、上記第１工程で得られたヘキサヒドロピリミジンを精製することなくハロゲン化アリルと反応させて１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを得る工程であることが好ましい。

上記第２工程は、得られた１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを蒸留精製する精製工程を含むことが好ましい。

本発明の製造方法によれば、架橋ポリアリルアミンの架橋剤となる高純度のＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン又はその酸付加塩を、従来法と比較して顕著に高い収率で生産できる。また、本発明によれば、安全性が高く、煩雑な製造工程を排除した、工業的生産に適用可能なＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン又はその酸付加塩の製造方法を提供できる。

本明細書で使用する「ハロゲン」の用語は、特に断りがない限り、フッ素基、塩素基、臭素基、ヨウ素基を意味する。

本発明の第１工程及び第２工程、すなわち、１，３−ジアミノプロパンとホルムアルデヒドを反応させてヘキサヒドロピリミジンを得る工程及びヘキサヒドロピリミジンとハロゲン化アリルとを塩基の存在下で反応させＮ，Ｎ’−ジアルキル反応により１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを得る工程をスキームＡに示す。上記の第１工程としては、ヘキサヒドロピリミジンを得るところで後処理操作を必要とする第１工程（Ａ）と、後処理操作を必要としない第１工程（Ｂ）とを例示でき、第２工程としては、上記の第１工程（Ａ）で得られた粗ヘキサヒドロピリミジンを出発原料としてＮ，Ｎ’−ジアルキル反応を行う第２工程（Ａ）と、上記の第１工程（Ｂ）から連続してワンポット・Ｎ，Ｎ’−ジアルキル反応を行う第２工程（Ｂ）とを例示できる。

スキームＡ中の第１工程（Ａ）は、式（Ｉ）で表されるヘキサヒドロピリミジンの合成反応及びその反応溶液の後処理操作のみからなり、得られたヘキサヒドロピリミジンを単離・精製する操作を伴わない工程である。

上記の第１工程（Ａ）におけるヘキサヒドロピリミジンの合成反応条件としては、公知の反応条件（非特許文献２）が適用可能である。なお、反応の終点判定は、例えば、出発原料である１，３−ジアミノプロパンの消失又はヘキサヒドロピリミジンの生成をガスクロマトグラフィー（以下、「ＧＣ」）で確認して行うことができる。

上記の第１工程（Ａ）における、粗ヘキサヒドロピリミジンを得るための後処理操作は以下のとおりである。まず、反応溶液を氷水で冷却してから、固体状水酸化ナトリウム（１，３−ジアミノプロパン１モルに対し、０．５０〜２．５０モルの量が好ましい）を添加し溶解させると、反応溶液が上層及び下層に分離する。この下層を廃棄して得られた上層が、粗ヘキサヒドロピリミジンである。

スキームＡ中の第２工程（Ａ）は、第１工程（Ａ）で得られた粗ヘキサヒドロピリミジンと、ハロゲン化アリルとを塩基の存在下Ｎ，Ｎ’−ジアルキル化反応させて、式（ＩＩ）で表される１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを合成する工程である。

上記の第２工程（Ａ）で用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属の炭酸塩又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物が挙げられるが、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが好ましく、水酸化ナトリウムがさらに好ましい。なお、塩基は通常、固体又は水溶液として用いられる。

上記の第２工程（Ａ）で用いる塩基の量は、第１工程（Ａ）の出発原料である１，３−ジアミノプロパン１モルに対して１〜１０モルが好ましく、１〜６モルがより好ましい。なお、大過剰の塩基を反応溶液中に添加すると、反応溶液飽和により無機塩類が析出し、撹拌が困難となる場合があることから、塩基の量を１，３−ジアミノプロパン１モルに対して１〜５モルに抑えることがさらに好ましい。

上記の第２工程（Ａ）で用いるハロゲン化アリルとしては、例えば、塩化アリル、臭化アリルが挙げられるが、塩化アリルが好ましい。なお、ハロゲン化アリルは、市販品をそのまま用いてもよい。

上記の第２工程（Ａ）で用いるハロゲン化アリルの量は、第１工程（Ａ）の出発原料である１，３−ジアミノプロパン１モルに対して２〜１０モルが好ましく、２〜５モルがより好ましい。なお、未反応のハロゲン化アリルの分解物は、副生成物として残存してしまうことから、経済性及び副生成物の残存抑制を考慮すると、ハロゲン化アリルの量を１，３−ジアミノプロパン１モルに対して２〜４モルに抑えることがさらに好ましい。

上記の第２工程（Ａ）で用いる塩基の量は、同じく第２工程（Ａ）で用いるハロゲン化アリルの量よりも過剰であることが好ましい。

上記の第２工程（Ａ）で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば、芳香族炭化水素系有機溶媒（トルエン、キシレンなど）、アミド系極性有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、脂肪族エーテル系有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなど）、脂肪族アルコール系有機溶媒（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなど）、スルホキシド系炭化水素系有機溶媒（ジメチルスルホキシドなど）、水溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン及びヘキサヒドロピリミジンの溶解性を考慮すると、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル又は水が好ましく、副生成物の生成抑制を考慮すると、水及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの二相性混合溶媒がより好ましい。

上記の第２工程（Ａ）で用いる溶媒の量は、第１工程（Ａ）の出発原料である１，３−ジアミノプロパン１重量に対して１〜２５重量倍が好ましく、経済性や副生成物の生成抑制を考慮すると、１〜５重量倍がより好ましい。

上記の第２工程（Ａ）におけるＮ，Ｎ’−ジアルキル化反応には、相関移動触媒を用いてもよい。

上記の相間移動触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムサルフェートなどの４級アンモニウム塩、テトラブチルホスホニウムクロリドなどの４級ホスホニウム塩、ドデシルピリジニウムクロリドなどのピリジニウム化合物又はクラウンエーテルが挙げられるが、テトラブチルアンモニウムブロミド又はテトラブチルアンモニウムヨージドが好ましく、テトラブチルアンモニウムブロミドがより好ましい。

上記の相間移動触媒の使用量は、第１工程（Ａ）の出発原料である１，３−ジアミノプロパン１モルに対して０．０１〜０．１０モルが好ましく、０．０１〜０．０２モルがより好ましい。

上記の第２工程（Ａ）におけるＮ，Ｎ’−ジアルキル化反応の温度は、−１０〜１００℃が好ましく、１０℃以上で反応が加速する傾向を考慮すると、１０〜８０℃がより好ましく、副生成物の生成を抑制しながら２４時間以内に反応を完結することを考慮すると、２０〜６０℃がさらに好ましい。

上記の第２工程（Ａ）におけるＮ，Ｎ’−ジアルキル化反応の反応時間は、例えば、出発原料であるヘキサヒドロピリミジンの消失又は１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンの生成をＧＣで確認して決めることができる。なお、通常、２４時間以内で反応は完結する。

上記の第２工程（Ａ）のＮ，Ｎ’−ジアルキル化反応方式において、原料及び各試薬を混合する順序に制限はなく、粗ヘキサヒドロピリミジン溶液に塩基、ハロゲン化アリルを混合して反応させてもよいし、予め粗ヘキサヒドロピリミジンとハロゲン化アリルを混合した後に、溶媒及び塩基を添加してもよい。

上記の第２工程（Ａ）で得られた反応溶液の後処理操作は、反応に一相性混合溶媒を用いた場合は一般的な洗浄操作及び分液操作を組み合わせて行えばよい。より具体的には、反応溶液に疎水性有機溶媒を添加した後、さらに水を添加して洗浄操作を行い、塩基及び水溶媒を除去してから減圧濃縮により有機溶媒を留去すれば、粗１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを得ることができる。

上記の洗浄操作については、水に代えて塩化ナトリウム等のアルカリ金属塩化物の水溶液を用いることが好ましく、その濃度が１重量％〜飽和濃度であることがより好ましい。

上記の疎水性有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒又は酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルなどのエステル系溶媒が挙げられるが、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒又はエステル系溶媒が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルがより好ましい。

反応に二相性混合溶媒を用いた場合は、一般的な分液操作を行えばよい。より具体的には、水溶媒を分液操作により除去してから減圧濃縮により有機溶媒を留去すれば、粗１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを得ることができる。

上記の分液操作後には、洗浄操作を行ってもよい。具体的には、分液操作後の有機層に酸の水溶液を添加して洗浄操作を行い、水層を除去してから減圧濃縮により有機溶媒を留去すれば、粗１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを得ることができる。酸の水溶液としては、例えば、リン酸水溶液又は塩酸水溶液が好ましく、リン酸水溶液がより好ましい。

上記の後処理操作により得られた粗１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを精製する方法としては、例えば、蒸留又はカラムクロマトグラフィーが挙げられる。

スキームＡ中の第１工程（Ｂ）及び第２工程（Ｂ）は、上記の第１工程（Ａ）における後処理操作を行うことなく、出発原料である１，３−ジアミノプロパンから連続して反応を進め、一気に１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを合成する経路である。

上記の第１工程（Ｂ）で用いる１，３−ジアミノプロパンは、市販品をそのまま用いてもよいが、空気との接触を避けて保存された、十分な反応活性を有するものが好ましい。

上記の第１工程（Ｂ）で用いるホルムアルデヒドは、市販のホルムアルデヒド水溶液（３０〜４０重量％水溶液）をそのまま用いてもよい。

上記の第１工程（Ｂ）で用いるホルムアルデヒドの量は、出発原料である１，３−ジアミノプロパン１モルに対して０．５０〜１．５０モルが好ましく、０．７５〜１．２５モルがより好ましい。なお、過剰のホルムアルデヒドを用いるとホルムアルデヒド架橋型副生成物が生じる（非特許文献１）ことから、ホルムアルデヒドの量を１，３−ジアミノプロパン１モルに対して０．９５〜１．１５モルに抑えることがさらに好ましい。

上記の第１工程（Ｂ）で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、１，３−ジアミノプロパン及びホルムアルデヒドの溶解性を考慮すると、水が好ましい。

上記の第１工程（Ｂ）で用いる溶媒の量は、出発原料である１，３−ジアミノプロパン１重量に対して１〜２５重量倍が好ましく、反応効率や副生成物の生成抑制を考慮すると、１〜５重量倍がより好ましい。

上記の第１工程（Ｂ）における反応温度は、−１０〜１００℃が好ましく、０〜８０℃がより好ましく、反応効率や副生成物の生成抑制を考慮すると、１０〜４０℃がさらに好ましい。

上記の第１工程（Ｂ）の反応の終点判定は、例えば、出発原料である１，３−ジアミノプロパンの消失又はヘキサヒドロピリミジンの生成をＧＣで確認して行うことができる。なお、通常、５時間以内で反応は完結する。

なお、上記の第１工程（Ｂ）においては、１，３−ジアミノプロパン溶液に対してホルムアルデヒドを添加するという手順が好ましい。

第１工程（Ｂ）の終了後、直ちに行われる上記の第２工程（Ｂ）で用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属の炭酸塩又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物が挙げられるが、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。なお、塩基は通常、水溶液として用いられるが、市販の塩基水溶液（１０〜５０重量％水溶液）をそのまま用いてもよい。

上記の第２工程（Ｂ）で用いる、ハロゲン化アリル、溶媒、相間移動触媒及びその量、反応温度並びに反応時間は、スキームＡ中の第２工程（Ａ）と同様である。

上記の第２工程（Ｂ）において各試薬を混合する順序に制限はなく、第１工程（Ｂ）で得られた反応溶液に溶媒を加えた後に、さらに塩基、ハロゲン化アリルを混合して反応させてもよいし、第１工程（Ｂ）で得られた反応溶液とハロゲン化アリルを混合した後に、溶媒及び塩基を添加してもよい。

上記の第１工程（Ｂ）及び第２工程（Ｂ）にて得られた反応溶液の後処理操作は、スキームＡ中の第２工程（Ａ）と同様である。

本発明の第３工程、すなわち、１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンのＮ，Ｎ’−アミナール部位を分解してＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン又はその酸付加塩を得る工程及びＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの塩化工程をスキームＢに示す。

Ｎ，Ｎ’−アミナール部位を分解する方法としては、例えば、塩酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸などの置換カルボン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸など置換スルホン酸化合物を用いた加水分解が挙げられる。

スキームＢ中の第３工程（Ａ）は、式（ＩＩ）で表される１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンのＮ，Ｎ’−アミナール部位の酸分解反応及び生成したＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの塩化により、式（ＩＶ）で表されるＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの酸付加塩を得る工程である。

上記の第３工程（Ａ）で用いる酸としては、例えば、塩酸、リン酸などの無機酸又は有機酸が挙げられるが、リン酸が好ましい。なお、リン酸は、市販のリン酸水溶液（８０〜９０重量％水溶液）をそのまま用いてもよい。

上記の第３工程（Ａ）で用いる酸の量は、出発原料である１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン１モルに対して１〜１０モルが好ましく、１〜６モルがより好ましい。なお、経済性及び副生成物の生成抑制を考慮すると、酸の量を１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン１モルに対して２〜５モルに抑えることがさらに好ましい。

上記の第３工程（Ａ）で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば、脂肪族アルコール系有機溶媒（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなど）、水溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン、その酸付加塩及び１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンの溶解性を考慮すると、メタノール又は水が好ましく、副生成物の生成抑制を考慮すると、メタノール及び水の一相性混合溶媒がより好ましい。

上記の第３工程（Ａ）で用いる溶媒の量は、１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン１重量に対して１〜２５重量倍が好ましく、３日間以内に反応を完結することを考慮すると、１〜１０重量倍がより好ましい。

上記の第３工程（Ａ）におけるＮ，Ｎ’−アミナール部位の酸分解の反応温度は、１０〜１００℃が好ましく、４０℃以上で反応が加速する傾向を考慮すると、４０〜１００℃がより好ましく、副生成物の生成を抑制しながら３日間以内に反応を完結することを考慮すると、５０〜１００℃がさらに好ましい。

上記の第３工程（Ａ）におけるＮ，Ｎ’−アミナール部位の酸分解の反応時間は、例えば、出発原料である１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンの消失又はＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの生成をＧＣで確認して決めることができる。なお、通常、３日間で反応は完結する。

上記の第３工程（Ａ）のＮ，Ｎ’−アミナール部位の酸分解においては、１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン溶液に対して酸を滴下するという手順が好ましい。

上記の第３工程（Ａ）で得られた反応溶液の後処理操作としては、反応溶液を冷却することにより目的の塩を晶析させるか、再結晶をすればよい。

スキームＢ中の第３工程（Ｂ）は、式（ＩＩ）で表される１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンのＮ，Ｎ’−アミナール部位の酸分解反応により、式（ＩＩＩ）で表されるＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンを得る工程である。

上記の第３工程（Ｂ）で用いる酸としては、例えば、塩酸、リン酸などの無機酸又は有機酸が挙げられるが、塩酸が好ましい。なお、塩酸は、市販の塩酸水溶液（水中３０〜４０重量％）をそのまま用いてもよい。

上記の第３工程（Ｂ）で用いる、酸の量、溶媒及びその量、反応温度並びに試薬の混合手順は、スキームＢ中の第３工程（Ａ）と同様である。

上記の第３工程（Ｂ）におけるＮ，Ｎ’−アミナール部位の酸分解に塩酸を用いた場合は、通常、１２時間で反応は完結する。

上記の第３工程（Ｂ）におけるＮ，Ｎ’−アミナール部位の酸分解の反応温度は、副生成物の生成を抑制しながら１２時間以内に反応を完結することを考慮すると、５０〜１００℃が好ましい。

上記の第３工程（Ｂ）で得られた反応溶液の後処理操作は、反応溶液を塩基によりｐＨ調整した後に、一般的な洗浄操作及び分液操作を組み合わせて行えばよい。より具体的には、塩基添加により塩基性とした反応溶液に疎水性有機溶媒を添加した後、さらに水を添加して洗浄操作を行い、塩基及び水溶媒を除去してから減圧濃縮により有機溶媒を留去すれば、粗Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンを得ることができる。

上記の洗浄操作については、水に代えて塩化ナトリウム等のアルカリ金属塩化物の水溶液を用いることが好ましく、その濃度が１重量％〜飽和濃度であることがより好ましい。

上記のｐＨ調整に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物が挙げられるが、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。なお、塩基は通常、水溶液として用いられる。

上記の疎水性有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒又は酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルなどのエステル系溶媒などが挙げられるが、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒又はエステル系溶媒が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルがより好ましい。

上記の後処理操作により得られた、粗Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンを精製する方法としては、例えば、蒸留又はカラムクロマトグラフィーが挙げられる。

スキームＢ中の塩化工程は、式（ＩＩＩ）で表されるＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンを塩化して、式（ＩＶ）で表されるＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの酸付加塩を得る工程である。

上記の塩化工程で用いる酸としては、例えば、塩酸、リン酸などの無機酸又は有機酸が挙げられるが、塩酸又はリン酸が好ましい。なお、塩酸及びリン酸は、それぞれ市販の塩酸水溶液（３０〜４０重量％水溶液）又はリン酸水溶液（８０〜９０重量％水溶液）をそのまま用いてよい。

上記の塩化工程で用いる酸の量は、出発原料であるＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン１モルに対して２〜５モルが好ましく、２〜４モルがより好ましい。なお、経済性及び副生成物の生成抑制を考慮すると、酸の量をＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン１モルに対して２〜３モルに抑えることがさらに好ましい。

上記の塩化工程で用いる溶媒としては、塩化を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば、芳香族炭化水素系有機溶媒（トルエン、キシレンなど）、脂肪族エーテル系有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなど）、脂肪族アルコール系有機溶媒（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなど）、水溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン及びその酸付加塩の溶解性を考慮すると、メタノール又は水が好ましく、メタノール及び水の一相性混合溶媒がより好ましい。

上記の塩化工程で用いる溶媒の量は、出発原料であるＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン１重量に対して１〜２５重量倍が好ましい。

上記の塩化工程の反応温度は、１０〜１００℃が好ましく、４０℃以上で反応が加速する傾向を考慮すると、４０〜１００℃がより好ましい。

上記の塩化工程においては、Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン溶液に対して酸を滴下するという手順が好ましい。

上記の塩化工程で得られた反応溶液の後処理操作としては、反応溶液を冷却することにより目的の塩を晶析させるか、再結晶をすればよい。

さらに高純度のＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン又はその酸付加塩を得るには、上記の第２工程で得られる１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンの蒸留精製、上記の第３工程（Ｂ）で得られるＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの蒸留精製及び塩化工程で得られるＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの酸付加塩の再結晶精製を単独又は組み合わせて行えばよく、中でも上記の第２工程において、得られた１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを蒸留精製する精製工程を含んでいることが好ましい。

具体的には、上記の第２工程で得られる１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンの蒸留精製は、減圧及び加熱条件下で行い、出発原料として１，３−ジアミノプロパンを１０ｇ用いたスケールでは、減圧度を４．９〜６．０ｍｍＨｇ、オイルバスにおける加熱温度を７８〜８５℃として減圧蒸留すれば、１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン（蒸気温度：４９〜５２℃）を得ることができる。また、出発原料として１，３−ジアミノプロパンを４４４．４ｇ用いたスケールでは、減圧度を３〜４ｍｍＨｇ、オイルバスにおける加熱温度を１００〜１２５℃として減圧蒸留すれば、１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン（蒸気温度：６９〜７５℃）を得ることができる。

但し、上記の精製工程とその他の精製方法の組み合わせ方については、特に制限はなく、精製前純度又は目標とする精製後純度及び回収率などにより適宜決めればよい。

以下に、実施例を挙げて本発明のＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの製造方法について詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ^１Ｈ−ＮＭＲ）は、日本電子（株）製ＪＮＭ−ＡＬ４１０型核磁気共鳴装置を用いて測定した。ケミカルシフトはテトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれ、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ．（幅広）で表した。ＩＲスペクトルは、日本電子（株）製ＦＴ／ＩＲ−４１０型フーリエ変換赤外分光光度計を、ＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ社製Ｍｉｃｒｏ Ｍａｓｓ ＺＱを用いて測定した。また、元素分析は、Ｅｌｅｍｅｎｔａｒ社製のｖａｒｉｏ ＥＬ ＩＩＩ（Ｅｌｅｍｅｎｔａｒ Ａｎａｌｙｓｅｎｓｙｓｔｅｍｅ ＧｍｂＨ）を用いて行った。

各工程における工程分析は、必要に応じて、以下のＧＣ測定条件（以下、「条件Ａ」）にて行った。
使用機器： 島津ガスクロマトグラフ（（株）島津製作所；ＧＣ−１７Ａ）
ＣＨＲＯＭＡＴＯＰＡＣ Ｃ−Ｒ７Ａｐｌｕｓ（（株）島津製作所）
使用カラム： Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｃｏｌｕｍｎ（ジーエルサイエンス（株））
Ｉｎｅｒｔ Ｃａｐ（登録商標）（Ｆｏｒ Ａｍｉｎｅｓ）
測定条件：
Ｃａｒｒｉｅｒ Ｇａｓ： Ｈｅ
Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｅｍｐ．： ５０℃
Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｔｅｍｐ．： ２５０℃
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｔｅｍｐ．： ２６０℃
Ｔｅｍｐ． ｐｒｏｇｒａｍ：
５０℃（５ ｍｉｎ）―１０℃／ｍｉｎ―２２０℃（２２ ｍｉｎ）
Ｐｒｅｓｓｕｒｅ： ７５ＫＰａ
Ｆｌｏｗ： ３９ｍＬ／ｍｉｎ Ｓｐｌｉｔ １：１０

（第１工程（Ａ））
蒸留水（１０．０ｍＬ）へ１，３−ジアミノプロパン（１０．０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した反応溶液にホルムアルデヒド水溶液（３５重量％水溶液、１１．７ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、室温で２時間撹拌を行った。１，３−ジアミノプロパンの消失及びヘキサヒドロピリミジンの生成を確認後、反応溶液を０℃まで冷却し、反応溶液に水酸化ナトリウム（固体、２．７０ｇ，６７ｍｍｏｌ）を加えて撹拌後、有機層及び水層を分離した。得られた有機層（粗ヘキサヒドロピリミジン）は、精製することなくそのまま次反応に用いた。なお、上記の条件ＡにおけるＧＣ保持時間は、１，３−ジアミノプロパンが１３．３３２分、ヘキサヒドロピリミジンが１５．５９９分であった。

（第２工程（Ａ））
第１工程（Ａ）で得られた有機層（粗ヘキサヒドロピリミジン）にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１８．８ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（４８重量％水溶液、３０．４ｍＬ，５５３ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下後、撹拌を行った。二相性反応溶液に塩化アリル（２２．５ｍＬ，２７７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（４３５ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を０℃にて順次添加後、室温で１５時間撹拌を行った。二相性反応溶液に水（１８．８ｍＬ）を加え撹拌を行った後、有機層及び水層を分離した。得られた有機層を塩化ナトリウム水溶液（１０重量％水溶液、１８．８ｍＬ）で１回洗浄し、溶媒を留去した。残留物を減圧加熱蒸留（減圧度：５．３〜６．０ｍｍＨｇ，蒸気温度：５０〜５２℃）にて精製し、目的とする１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン（収量１０．９８ｇ、収率４９．０％）を無色油状物として得た。１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンの上記の条件ＡにおけるＧＣ保持時間は２３．４８０分であり、ＩＲスペクトル、^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル及びＭＳスペクトル並びに元素分析結果は以下のとおりであった。

ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：２９４０．９，２７８９．５，１６４４．０，１４４７．３，１３３８．４，１１９４．７，１１０４．０，９９４．１，９１８．０．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．６６−１．７１ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ），２．４６（４Ｈ，ｍ），２．９９−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），５．０９−５．１９（４Ｈ，ｍ），５．８１−５．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋Ｈ）^＋．
Ｅｌｅｍ．Ａｎａｌ．：ｃａｌ．；Ｃ，７２．２４；Ｈ，１０．９１；Ｎ，１６．８５；ｏｂｓ．；Ｃ，７１．２０；Ｈ，１１．０３；Ｎ，１６．９０．

（第１工程（Ｂ）及び第２工程（Ｂ））
蒸留水へ１，３−ジアミノプロパン（１．０当量）を０℃にて滴下した反応溶液にホルムアルデヒド水溶液（３５重量％水溶液、１．１当量）を０℃にて滴下し、室温で２時間撹拌を行った。１，３−ジアミノプロパンの消失及びヘキサヒドロピリミジンの生成を確認後、反応溶液を０℃まで冷却した。反応溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及び塩基（当量）を０℃にて滴下後、撹拌を行った。二相性反応溶液にハロゲン化アリル（２．０５当量）及び相関移動触媒（０．０１当量）を０℃にて順次添加後、室温で撹拌を行った。工程分析はＧＣ（条件Ａ）を用いて行った。反応途中１６時間後のＧＣ比率（％）を式１より求めた。
ＧＣ比率（１）（％） ＝ ｛Ｐ／（Ｑ−Ｒ−Ｓ）｝×１００・・・・・・式１
Ｐ ： １，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンのＧＣピーク面積値
Ｑ ： ＧＣ全ピーク面積値（測定試料調製溶媒のピーク面積値を除く）
Ｒ ： ハロゲン化アリルのＧＣピーク面積値
Ｓ ： 反応に用いた溶媒のＧＣピーク面積値

相間移動触媒、塩基若しくはその量又はハロゲン化アリルを変化させて第１工程（Ｂ）及び第２工程（Ｂ）における上記のＧＣ比率（％）を検討した結果を表１に示す。

表１に示す結果より、第２工程（Ｂ）におけるＮ，Ｎ’−ジアルキル化反応は、相関移動触媒の存在の有無に関わらず進行することは明らかである。なお、反応速度を向上させるためにはアルカリ金属水酸化物又は塩化アリルを、副生成物の生成を抑制するためには塩化アリルを用いればよいことも明らかとなった。

反応に用いる溶媒を変化させて第１工程（Ｂ）及び第２工程（Ｂ）における上記のＧＣ比率（１）（％）を検討した結果を表２に示す。

表２に示す結果より、第２工程（Ｂ）におけるＮ，Ｎ’−ジアルキル化反応は、用いる溶媒の種類について特に限定を受けることなく進行することは明らかである。

表１中、ｅｎｔｒｙ４の検討について、より具体的な手順を以下に示す。蒸留水（１０．０ｍＬ）へ１，３−ジアミノプロパン（１０．０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した反応溶液にホルムアルデヒド水溶液（３５重量％水溶液、１１．７ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、室温で２時間撹拌を行った。１，３−ジアミノプロパンの消失及びヘキサヒドロピリミジンの生成を確認後、反応溶液を０℃まで冷却した。反応溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２２．５ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（４８重量％水溶液、２３．０ｍＬ，４１８ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下後、撹拌を行った。二相性反応溶液に塩化アリル（２２．５ｍＬ，２７７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（４３５ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を０℃にて順次添加後、室温で１５時間撹拌を行った。二相性反応溶液に水（２２．５ｍＬ）を加え撹拌を行った後、有機層及び水層を分離した。得られた有機層を塩化ナトリウム水溶液（１０重量％水溶液、２２．５ｍＬ）で１回洗浄し、溶媒を留去した。残留物を減圧加熱蒸留（減圧度：４．９〜５．６ｍｍＨｇ，蒸気温度：４９〜５２℃）にて精製し、目的とする１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン（収量１２．９０ｇ、収率５７．５％）を無色油状物として得た。

（第３工程（Ａ））
溶媒に酸を０℃にて加え撹拌を行った後、１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン（５．００ｇ，３０．０１ｍｍｏｌ）を滴下後、加熱条件下で撹拌を行った。工程分析はＧＣ（条件Ａ）を用いて行った。反応途中である２４時間後のＧＣ比率（％）を式２より求めた。
ＧＣ比率（２）（％） ＝ ｛Ｔ／（Ｔ＋Ｕ）｝×１００・・・・・・式２
Ｔ ： Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンのＧＣピーク面積値
Ｕ ： １，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンのＧＣピーク面積値

酸若しくはその量、反応温度、反応に用いる溶媒又は１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンと溶媒との重量比を変化させて第３工程（Ａ）における上記のＧＣ比率（２）（％）を検討した結果を表３に示す。

表３に示す結果より、第３工程（Ａ）における１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンのＮ，Ｎ’−アミナール部位の酸分解は、種々の条件下で進行することは明らかである。

スキームＢ中の第３工程（Ａ）の反応の一例について、具体的な手順を以下に示す。１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン（１．００ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８．００ｍＬ）にリン酸水溶液（８５重量％水溶液、１．６５ｍＬ，２４．１ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、６０℃で３日間攪拌を行った。０℃まで冷却後、反応溶液にＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン・２リン酸塩の種結晶を添加し、０℃にて撹拌晶析を行った。生成した白色固体を濾取し、次いで恒量になるまで減圧乾燥を行うことにより、目的とするＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン・２リン酸塩（収量１．６９ｇ、収率８０．０％）を得た。Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン（フリー体）の上記の条件ＡにおけるＧＣ保持時間は２３．０８１分であり、^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル及びＭＳスペクトルは以下のとおりであった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン（フリー体として）：δ１．４５ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒ．），１．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２５（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，６．０Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，３．２，１０．４Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，３．２，１７．２Ｈｚ），５．９０（２Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝６．０，１０．４，１７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン（フリー体として）：ｍ／ｚ＝１５５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

スキームＢ中の第３工程（Ｂ）の反応の一例について、具体的な手順を以下に示す。蒸留水（３２．０ｍＬ）及びメタノール（３２．０ｍＬ）の一相性混合溶媒に塩酸水溶液（３５〜３７重量％水溶液、４０．０ｍＬ，４８１ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下後撹拌した。反応溶液に１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン（２０．０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下後、９０〜９８℃で３時間３０分間撹拌した。０℃まで冷却後、反応溶液に水酸化ナトリウム水溶液（４８重量％水溶液、４０．１ｇ，４８１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４０．０ｇ）を０℃にて滴下し、撹拌を行ってから二相性反応溶液の有機層及び水層を分離した。得られた有機層の溶媒を留去し、残留物を減圧加熱蒸留（減圧度：３．０ ｍｍＨｇ，蒸気温度：６０−６４℃）にて精製し、目的とするＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン（収量１６．３９ｇ、収率８８．３％）を無色油状物として得た。

スキームＢ中の塩化工程の反応の一例について、具体的な手順を以下に示す。Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン（１４．０２ｇ，９０．９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１４０．２ｍＬ）にリン酸水溶液（８５重量％水溶液、１２．４０ｍＬ，１８２ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、０℃で１時間撹拌を行った。懸濁状反応溶液を７０℃にて加熱後、懸濁状反応溶液に蒸留水（１０ｍＬ）を滴下し、０℃にて撹拌晶析を行った。生成した白色固体を濾取し、次いで恒量になるまで減圧乾燥を行うことにより、目的とするＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン・２リン酸塩（収量３０．４８ｇ、収率９５．８％）を得た。

スキームＡ中の第１工程（Ｂ）及び第２工程（Ｂ）で得られた、式（ＩＩ）で表される１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを単離・精製することなく、第３工程（Ｂ）に供した一連の反応の一例について、具体的な手順を以下に示す。蒸留水（４９．０ｍＬ）へ１，３−ジアミノプロパン（２０．０ｇ，２７０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した反応溶液にホルムアルデヒド水溶液（３５重量％水溶液、２３．４ｍＬ，２９７ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、室温で３時間撹拌を行った。１，３−ジアミノプロパンの消失及びヘキサヒドロピリミジンの生成を確認後、反応溶液を０℃まで冷却した。反応溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４５．０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（４８重量％水溶液、４６．０ｍＬ，８３７ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下後、撹拌を行った。二相性反応溶液に塩化アリル（４５．１ｍＬ，５５３ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（８７０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を０℃にて順次添加後、室温で２０時間撹拌を行った後、二相性反応溶液の有機層及び水層を分離した。得られた有機層をメタノール（４０．０ｍＬ）を用いて２回共沸留去した。残留物の蒸留水（７１．９ｍＬ）及びメタノール（７１．９ｍＬ）の一相性混合溶媒に塩酸水溶液（３５〜３７重量％水溶液、８９．９ｍＬ，１．０８ｍｏｌ）を０℃にて滴下後、９０〜９８℃で３時間４０分間撹拌した。０℃まで冷却後、反応溶液に水酸化ナトリウム水溶液（４８重量％水溶液、８９．９ｇ，１．０８ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４０．０ｇ）を０℃にて滴下後、撹拌を行ってから二相性反応溶液の有機層及び水層を分離した。得られた有機層の溶媒を留去し、残留物を減圧加熱蒸留（減圧度：３．０ｍｍＨｇ，蒸気温度：４２〜５８℃）にて精製し、目的とするＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン（収量１９．０９ｇ、収率４５．９％）を無色油状物として得た。

（Ｎ−アリル−１，３−ジアミノプロパン又はその酸付加塩の低減）
スキームＣは、得られたＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン及びその酸付加塩に高濃度で含まれ、Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン及びその酸付加塩からの分離が困難である、１−アリルヘキサヒドロピリミジン（式（Ｖ））由来の副生成物、すなわち、Ｎ−アリル−１，３−ジアミノプロパン（式（ＶＩ））又はその酸付加塩（式（ＶＩＩ））の副生経路を示す。

スキームＣ中のＮ−アリル−１，３−ジアミノプロパン又はその酸付加塩を効果的に低減することを目的とする、粗１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンの蒸留精製の一例について、具体的な手順を以下に示す。蒸留水（１０８７．９ｇ）へ１，３−ジアミノプロパン（４４４．４ｇ，６．００ｍｏｌ）を０℃にて滴下した反応溶液にホルムアルデヒド水溶液（３５重量％水溶液、５６６．０ｇ，６．６０ｍｏｌ）を０℃にて滴下し、室温で３時間撹拌を行った。１，３−ジアミノプロパンの消失及びヘキサヒドロピリミジンの生成を確認後、反応溶液を０℃まで冷却した。反応溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７３１．７ｇ）及び水酸化ナトリウム水溶液（４８重量％水溶液、１５４８．５ｇ，１８．５８ｍｏｌ）を０℃にて滴下後、撹拌を行った。二相性反応溶液に塩化アリル（９３７．４ｇ，１２．２５ｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１９．０ｇ，０．０６０ｍｏｌ）を０℃にて添加後、室温で１６時間撹拌を行ってから、二相性反応溶液の有機層及び水層を分離し、得られた有機層の溶媒を留去した。残留物を減圧加熱蒸留（減圧度：３〜４ｍｍＨｇ，蒸気温度：６９〜７５℃、オイルバス温度：１００〜１２５℃）にて精製し、目的とする１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン（収量４５２．０ｇ、収率４５．３％）を無色油状物として得た。一方で、１−アリルヘキサヒドロピリミジンが分解及び多量化したと推測される粘性の蒸留残渣物が観察された。

スキームＣ中のＮ−アリル−１，３−ジアミノプロパン又はその酸付加塩を効果的に低減することを目的とする粗１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンの蒸留精製の一例について、具体的な手順を以下に示す。蒸留水（１２２．６ｇ）へ１，３−ジアミノプロパン（４９．９ｇ，０．６７ｍｏｌ）を０℃にて滴下した反応溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３５重量％水溶液、６１．９ｇ，０．７２ｍｏｌ）を０℃にて滴下し、室温で３時間撹拌を行った。１，３−ジアミノプロパンの消失及びヘキサヒドロピリミジンの生成を確認後、反応溶液を０℃まで冷却した。その後、反応溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８４．０ｇ）及び水酸化ナトリウム水溶液（４８重量％水溶液、１７６．１ｇ，２．１１ｍｏｌ）を０℃にて滴下し、撹拌を行った。二相性反応溶液に塩化アリル（１０５．１ｇ，１．３７ｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（２．３ｇ，０．００７ｍｏｌ）を０℃にて添加後、室温で２２時間撹拌を行い、二相性反応溶液の有機層及び水層を分離した。得られた有機層をリン酸水溶液（８重量％水溶液、８６．５ｇ）で１回洗浄し、有機層及び水層を分離した。得られた水層は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７１．７ｇ）で抽出し、全ての有機層を合わせてから溶媒を留去した。残留物を減圧加熱蒸留にて精製し、目的とする１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン（収量５１．６ｇ、収率４６．３％）を無色油状物として得た。

以下に、Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの製造方法における第２工程（Ｂ）、第３工程（Ａ）、第３工程（Ｂ）及び塩化工程における精製の有無及び精製方法による各工程精製物である１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン、Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン、Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン・２リン酸塩及びＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン・２塩酸塩の純度、及び各工程精製物に含有される１−アリルヘキサヒドロピリミジン若しくはＮ−アリル−１，３−ジアミノプロパン又はその酸付加塩の含有比率について検討した。

この製造方法における各工程の生成物の純度分析及び含有比率は、必要に応じて、以下のＧＣ測定条件（以下、「条件Ｂ」）にて行った。
使用機器： 島津ガスクロマトグラフ（（株）島津製作所；ＧＣ−１７Ａ）
ＣＨＲＯＭＡＴＯＰＡＣ Ｃ−Ｒ７Ａｐｌｕｓ（（株）島津製作所）
使用カラム： Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｃｏｌｕｍｎ（ジーエルサイエンス（株））
Ｉｎｅｒｔ Ｃａｐ（登録商標）（Ｆｏｒ Ａｍｉｎｅｓ）
測定条件：
Ｃａｒｒｉｅｒ Ｇａｓ： Ｈｅ
Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｅｍｐ．： ５０℃
Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｔｅｍｐ．： ２５０℃
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｔｅｍｐ．： ２６０℃
Ｔｅｍｐ． ｐｒｏｇｒａｍ：
５０℃（５ ｍｉｎ）―１０℃／ｍｉｎ―２４０℃（１１ ｍｉｎ）
Ｐｒｅｓｓｕｒｅ：７５ＫＰａ
Ｆｌｏｗ： ３９ｍＬ／ｍｉｎ Ｓｐｌｉｔ １：１０

１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンのＧＣ純度は、５０ｍＬメスフラスコに試料約５０ｍｇを量り入れ、メタノールで定容したものを上記の条件ＢでＧＣ測定し、式３より算出した。
ＧＣ純度（３）（％） ＝ （Ａ／Ｂ）×１００・・・・・・式３
Ａ ： １，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンのＧＣピーク面積値
Ｂ ： ＧＣ全ピーク面積値（測定試料調製溶媒のピーク面積値を除く）

なお、１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン中に含有される１−アリルヘキサヒドロピリミジンの含有ＧＣ比率（％）は、式３ａより求めた。条件Ｂにおける１−アリルヘキサヒドロピリミジンのＧＣ保持時間は、２０．４８２分であった。
含有ＧＣ比率（３ａ）（％） ＝ （ａ／ｂ）×１００・・・・・・式３ａ
ａ ： １−アリルヘキサヒドロピリミジンのＧＣピーク面積値
ｂ ： １，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンのＧＣピーク面積値

いくつかのスケールの第２工程（Ｂ）について、蒸留精製の有無によるＧＣ純度（３）（％）及び含有ＧＣ比率（３ａ）（％）への影響を検討した結果を、表４に示す。

表４に示す結果より、第２工程（Ｂ）において蒸留精製を行うことで１−アリルヘキサヒドロピリミジンの含有量が低減し、高純度の１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンが得られることは明らかである。

蒸留精製をした１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを原料とする、第３工程（Ｂ）の反応から得られたＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの蒸留精製の一例について、具体的な手順を以下に示す。１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン（２４６．５ｇ，１．４８ｍｏｌ）のメタノール溶液（３１５．５ｇ）へ蒸留水（３９８．５ｇ）を添加後、塩酸水溶液（３５〜３７重量％水溶液、５８７．８ｇ，５．６３ｍｏｌ）を０℃にて滴下し、８６〜１０２℃で３時間撹拌をした。０℃まで冷却後、反応溶液に水酸化ナトリウム水溶液（４８重量％水溶液、４９０．３ｇ，５．８８ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２９８．８ｇ）を０℃にて滴下し、撹拌を行ってから二相性反応溶液の有機層及び水層を分離した。得られた水層はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０．４ｇ）で抽出し、全ての有機層を合わせてから溶媒を留去し、粗Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンを得た（２３６．６ｇ）。

Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンのＧＣ純度は、１０ｍＬメスフラスコに試料約２０ｍｇを量り入れ、蒸留水で定容したものを上記の条件ＢでＧＣ測定し、式４より算出した。上記の収量２３６．６ｇの粗Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンのＧＣ純度（４）（％）は、８９．００であった。
ＧＣ純度（４）（％） ＝ （Ｃ／Ｄ）×１００・・・・・・式４
Ｃ ： Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンのＧＣピーク面積値
Ｄ ： ＧＣ全ピーク面積値（測定試料調製溶媒のピーク面積値を除く）
なお、Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン中に含有されるＮ−アリル−１，３−ジアミノプロパンの含有ＧＣ比率（％）は、式４ａより求めた。条件ＢにおけるＮ−アリル−１，３−ジアミノプロパンのＧＣ保持時間は、１９．３５６分であった。

含有ＧＣ比率（４ａ）（％） ＝ （ｃ／ｄ）×１００・・・・・・式４ａ
ｃ ： Ｎ−アリル−１，３−ジアミノプロパンのＧＣピーク面積値
ｄ ： Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンのＧＣピーク面積値

得られた粗Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの一部（１２７．７ｇ）を減圧加熱単蒸留にて精製し、目的とするＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン（収量９８．７ｇ、ＧＣ純度（４）（％）：９２．４４）を無色油状物として得た。

さらに、得られた粗Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの一部（１２７．９ｇ）をディクソンパッキン３ｍｍ、ＳＵＳ３０４を充填した、長さ３８ｃｍ、内径約２ｃｍのガラス管を使用して減圧加熱精密蒸留にて精製し、目的とするＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン（収量５３．３ｇ、ＧＣ純度（４）（％）：９９．５２）を無色油状物として得た。

２つのスケールの第３工程（Ｂ）について、原料の純度又は精製方法の相違によるＧＣ純度（４）（％）及び含有ＧＣ比率（４ａ）（％）への影響を検討した結果を表５に示す。

表５に示す結果より、第２工程（Ｂ）において蒸留精製を行った高純度の１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを第３工程（Ｂ）の出発原料として用いることで高純度のＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンが得られ、さらに蒸留精製を行うことでその純度をより高めることができることは明らかである。

蒸留精製をした１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを原料とする第３工程（Ｂ）の反応から得られたＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンを、さらに蒸留精製したものの塩化工程の一例について、具体的な手順を以下に示す。蒸留水（３２．０ｍＬ）及びメタノール（３２．０ｍＬ）の一相性混合溶媒に塩酸水溶液（３５〜３７重量％水溶液、３７．８ｇ，３６２．８ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下後撹拌した。反応溶液に蒸留精製をした１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン（２０．０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下後、９０〜９９℃で３時間撹拌した。０℃まで冷却後、反応溶液に水酸化ナトリウム水溶液（４８重量％水溶液、３９．１ｇ，４６９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを０℃にて滴下後、撹拌を行ってから二相性反応溶液の有機層及び水層を分離した。得られた水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、全ての有機層を合わせてから溶媒を留去し、得られた残留物を減圧加熱蒸留（減圧度：３．５ｍｍＨｇ，蒸気温度：４９〜５８℃）にて精製し、Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン（収量１６．６ｇ、収率８９．２％、ＧＣ純度（４）（％）：９５．５０）を無色油状物として得た。

得られたＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン（１６．６ｇ，１０７．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（９．８５ｇ）に塩酸メタノール溶液（６．６５重量％メタノール溶液、１１７．６ｇ，２１４．５ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、０℃で１時間撹拌を行った。懸濁状反応溶液を６９℃のオイルバスで加熱後、０℃にて撹拌晶析を行った。生成した白色固体を濾取し、次いで恒量になるまで減圧乾燥を行うことにより、目的とするＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン・２塩酸塩（収量１３．８６ｇ、収率５６．８％）を得た。

一方で、表６のｅｎｔｒｙ５に示されるＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン（５３．０ｇ，０．３４４ｍｏｌ）のメタノール溶液（４１８．２ｇ）にリン酸水溶液（８５重量％水溶液、７９．５ｇ，０．６９０ｍｏｌ）を０℃にて滴下し、０℃で１時間撹拌を行った。懸濁状反応溶液に蒸留水（４０．９ｇ）を滴下してから７０℃のオイルバスで加熱後、０℃にて懸濁状反応溶液の撹拌晶析を行った。生成した白色固体を濾取し、次いで恒量になるまで減圧乾燥を行うことにより、目的とするＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン・２リン酸塩（収量１１５．７ｇ、収率９５．９％）を得た。

Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンのリン酸塩及び塩酸塩については、陰イオン交換樹脂により前処理を行うことでＧＣ測定が可能となる。陰イオン交換樹脂として強塩基性アニオン交換樹脂（４級アンモニウム塩）を用いた前処理の一例について、具体的な手順を以下に示す。１０ｍＬメスフラスコに試料９０ｍｇを量り入れ、蒸留水で定容した。１０ｍＬ試験管に前処理をした陰イオン交換樹脂（ダイヤイオン ＳＡＮＵＰＢ）約９００ｍｇを量り入れ、ここへ試料水溶液５ｍＬをホールピペットで加え、振とう機を用いて室温で６０分間振とうしてから遠心分離し、上清を測定試料とした。

なお、陰イオン交換樹脂の前処理としては、桐山ロートにセットした濾紙上に３ｇの陰イオン交換樹脂をのせ、駒込ピペットで蒸留水３０ｍＬを陰イオン交換樹脂に滴下し、自然乾燥してから吸引瓶及びダイアフラムポンプを接続してさらに吸引乾燥をした。

測定試料は上記の条件ＢでＧＣ測定を行い、ＧＣ純度を式４より算出した。

いくつかスケールの塩化工程ついて、原料の純度の相違によるＧＣ純度（４）（％）及び含有ＧＣ比率（４ａ）（％）への影響を検討した結果を表６に示す。

表６に示す結果より、第２工程（Ｂ）において蒸留精製を行い、さらに第３工程（Ｂ）において蒸留精製を行ったＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンを出発原料として用いることで、高純度のＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの塩酸塩及びリン酸塩が得られることは明らかである。

蒸留精製をした１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを原料とするスキームＢ中の第３工程（Ａ）の反応の一例について、具体的な手順を以下に示す。蒸留水（３２．０ｍＬ）及びメタノール（３２．０ｍＬ）の一相性混合溶媒に塩酸水溶液（３５〜３７重量％水溶液、３７．５ｇ，３５９．８ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下後撹拌した。反応溶液に１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジン（１９．９ｇ，１１９．９ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下後、９０〜９９℃で３時間撹拌した。室温まで空冷後、濃縮、減圧乾燥し、粗結晶（２７．１９ｇ）を得た。エタノール（１５２．６ｇ）を加え、懸濁状反応溶液をオイルバス（バス温：９０℃）にて加熱後、懸濁状反応溶液に蒸留水（１３ｇ）を滴下し、０℃にて撹拌晶析を行った。生成した白色固体を濾取し、次いで恒量になるまで減圧乾燥を行うことにより、目的とするＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン・２塩酸塩（収量２１．８ｇ、収率８０．１％、ＧＣ純度（４）（％）：９９．９８）を得た。

なお、スキームＡ中、式（Ｉ）で表されるヘキサヒドロピリミジンを公知の製造方法（非特許文献１）により合成し、その蒸留精製（非特許文献１）を試みたが、ヘキサヒドロピリミジンが分解及び多量化したと考えられる蒸留残渣物が生じ、ヘキサヒドロピリミジンは１，３−ジアミノプロパンとの混合物として、低収率で得られるに過ぎなかった。具体的な手順を、以下の（参考例）に示す。

（参考例）
蒸留水（４０．０ｍＬ）へ１，３−ジアミノプロパン（４０．０ｇ，５４０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した反応溶液にホルムアルデヒド水溶液（３５重量％水溶液、４６．７ｍＬ，５９３ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、室温で２時間撹拌を行った。１，３−ジアミノプロパンの消失及びヘキサヒドロピリミジンの生成を確認後、反応溶液を０℃まで冷却した。反応溶液に水酸化ナトリウム（固体、１６．１９ｇ，４０５ｍｍｏｌ）を０℃にて添加後、撹拌を行った。有機層及び水層に分離した二相性反応溶液の有機層を水酸化ナトリウム（８．８９ｇ）で乾燥後、濾過により固体を分離した。濾液を減圧加熱蒸留（減圧度：２．５ｋＰａ、蒸気温度：２８〜４８℃）にて精製し、目的とするヘキサヒドロピリミジンを含む無色油状混合物（収量１１．１４ｇ）として得た。減圧加熱蒸留後の蒸留残渣物の重量は、３１．５７ｇであり、高粘性物質であった。

本発明の製造方法は、架橋ポリアリルアミン又はその酸付加塩の架橋剤として有用なＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン又はその酸付加塩の製造に利用できる。

Claims (8)

1. １，３−ジアミノプロパンとホルムアルデヒドとを反応させ、ヘキサヒドロピリミジンを得る第１工程と、
   ヘキサヒドロピリミジンとハロゲン化アリルとを塩基の存在下で反応させ、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル化反応により１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを得る第２工程と、
   １，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンのＮ，Ｎ’−アミナール部位を分解し、Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンを得る第３工程と、
   を備える、Ｎ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパン又はその酸付加塩の製造方法。
2. 前記塩基は、水酸化ナトリウムである、請求項１記載の製造方法。
3. 前記ハロゲン化アリルは、塩化アリルである、請求項１又は２記載の製造方法。
4. 前記第２工程におけるヘキサヒドロピリミジンとハロゲン化アリルとの反応は、二相系混合溶媒中で行われる、請求項１〜３のいずれか一項記載の製造方法。
5. 前記第３工程は、１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンと酸とを反応させてＮ，Ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンを得る工程である、請求項１〜４のいずれか一項記載の製造方法。
6. 前記酸は、塩酸又はリン酸である、請求項５記載の製造方法。
7. 前記第２工程は、前記第１工程で得られたヘキサヒドロピリミジンを精製することなくハロゲン化アリルと反応させて１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを得る工程である、請求項１〜６のいずれか一項記載の製造方法。
8. 前記第２工程は、得られた１，３−ジアリルヘキサヒドロピリミジンを蒸留精製する精製工程を含む、請求項１〜７のいずれか一項記載の製造方法。