JPWO2010106988A1 - アミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、優れたニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリンM3受容体拮抗作用を有し、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等の治療薬として有用な化合物又はその薬理上許容される塩に関する。一般式(I)[式中、R1及びR2は、それぞれ、水素原子、C1−C6アルキル基等;R3及びR4は、それぞれ、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基等;L1は、C1−C10アルキレン基等;L2はカルボニル基等;Eは、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至4個置換されていてもよいフェニレン基等;mは、1乃至4の整数;nは、0乃至4の整数;pは、0乃至2の整数;qは、1乃至10の整数;rは、1又は2;sは、0又は1;置換基群Aは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基等]で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
Description
本発明は、優れたニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリンM3受容体拮抗作用を有し、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等の治療薬として有用な化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患(COPD)では、気管支収縮、気道炎症、粘液分泌、咳嗽などが亢進している。サブスタンスPあるいはニューロキニンAが気道収縮作用、炎症作用、咳、粘液分泌に関与しており、サブスタンスPあるいはニューロキニンAの両受容体(ニューロキニンNK1及びニューロキニンNK2受容体)に拮抗する化合物は、上記の生理作用を抑制する可能性がある(非特許文献1、非特許文献2)。ニューロキニンNK1及びニューロキニンNK2両受容体に拮抗する非ペプチド性低分子化合物は開示されている(特許文献1、特許文献2)が、薬剤使用としての認可は得られていない。一方、アセチルコリンはムスカリン性M3受容体に作動することにより、強い気道収縮作用を惹起する(非特許文献3)。ムスカリン性M3受容体に拮抗する化合物は気管支拡張作用を有する化合物があり(特許文献3、特許文献4、特許文献5)、気管支拡張薬剤として使用されている(非特許文献4)。ムスカリン性M3受容体およびニューロキニン受容体の両者を拮抗することでより、各々単独で発揮される気管支拡張作用を上回る強い気管支拡張作用を発揮することが開示されている(特許文献6)。しかしながら、ニューロキニンNK1及びニューロキニンNK2両受容体に拮抗する化合物が気管支喘息あるいはCOPD治療薬として上市されていないことから、単剤を併用することは出来ないという問題点がある。ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリン性M3すべての受容体を拮抗することで、強い気管支拡張作用、抗炎症作用、鎮咳去痰作用を有する単一の化合物が望まれていた。
アメリカン レビュー オブ レスピラトリー ディズィーズ,1991年,144巻,1187−1198ページ(American Review Of Respiratory Disease,1991,vol.144,pages1187−1198)
アメリカン レビュー オブ レスピラトリー ディズィーズ,1991年,144巻,1391−1399ページ(American Review Of Respiratory Disease,1991,vol.144,pages1391−1399)
ライフ サイエンス,1993年,52巻,521−527ページ(Life Sciences,1993,vol.52,pages521−527)
ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー,2006年,533巻,36−39ページ(European Journal of Pharmacology,2006,vol.533,pages36−39)
本発明者等は、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリンM3受容体のすべてに拮抗作用を有する単一の化合物の合成とその薬理活性について長年にわたり鋭意研究を行った結果、単一ですべての受容体に拮抗作用を示し、持続的に薬効を示す化合物を見出し、本発明を完成した。
本発明は、(1)一般式(I)
R1は、水素原子、C1−C6アルキル基、(C3−C6シクロアルキル)メチル基、C2−C7アルコキシカルボニル基又はベンジル基を示し、
R2は、水素原子、C1−C6アルキル基又はC2−C7アルコキシカルボニル基を示し、
R3は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
R4は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
L1は、C1−C10アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC1−C10アルキレン基を示し(R1がC1−C6アルキル基の場合、R1の任意の炭素原子はL1の任意の炭素原子と結合してもよい。)、
L2は、カルボニル基、ヒドロキシメチレン基、エステル基、式−N(R5)−で表わされる基、式−N(R5)−C(=O)−で表わされる基、式−C(=O)−N(R5)−で表わされる基、式−N(R5)−C(=O)−O−で表わされる基又は式−O−C(=O)−N(R5)−で表わされる基を示し(R5は、水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基又はC1−C6アルコキシ基を示す(R2及びR5が共にC1−C6アルキル基の場合、任意の炭素原子同士で結合してもよい。)。)、
Eは、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至4個置換されていてもよいフェニレン基又は置換基群Aから選択される基で独立に1若しくは2個置換されていてもよいヘテロアリレン基(ただし、両側のメチレン基とは炭素原子で結合している)を示し(R1又はR5がC1−C6アルキル基の場合、R1又はR5の任意の炭素原子はEの任意の炭素原子と結合してもよい。)、
mは、1乃至4の整数を示し、
nは、0乃至4の整数を示し、
pは、0乃至2の整数を示し、
qは、1乃至10の整数を示し、
rは、1又は2を示し、
sは、0又は1を示し、
置換基群Aは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、C2−C7アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。]で表される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
R2は、水素原子、C1−C6アルキル基又はC2−C7アルコキシカルボニル基を示し、
R3は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
R4は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
L1は、C1−C10アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC1−C10アルキレン基を示し(R1がC1−C6アルキル基の場合、R1の任意の炭素原子はL1の任意の炭素原子と結合してもよい。)、
L2は、カルボニル基、ヒドロキシメチレン基、エステル基、式−N(R5)−で表わされる基、式−N(R5)−C(=O)−で表わされる基、式−C(=O)−N(R5)−で表わされる基、式−N(R5)−C(=O)−O−で表わされる基又は式−O−C(=O)−N(R5)−で表わされる基を示し(R5は、水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基又はC1−C6アルコキシ基を示す(R2及びR5が共にC1−C6アルキル基の場合、任意の炭素原子同士で結合してもよい。)。)、
Eは、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至4個置換されていてもよいフェニレン基又は置換基群Aから選択される基で独立に1若しくは2個置換されていてもよいヘテロアリレン基(ただし、両側のメチレン基とは炭素原子で結合している)を示し(R1又はR5がC1−C6アルキル基の場合、R1又はR5の任意の炭素原子はEの任意の炭素原子と結合してもよい。)、
mは、1乃至4の整数を示し、
nは、0乃至4の整数を示し、
pは、0乃至2の整数を示し、
qは、1乃至10の整数を示し、
rは、1又は2を示し、
sは、0又は1を示し、
置換基群Aは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、C2−C7アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。]で表される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
本発明において、好適には、
(2) (1)において、
一般式(I)が、一般式(II)
(2) (1)において、
一般式(I)が、一般式(II)
又は一般式(III)
である化合物又はその薬理上許容される塩。
(3) (1)において、
一般式(I)が、一般式(II)である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)である化合物又はその薬理上許容される塩。
(4) (1)において、
一般式(I)が、一般式(III)である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(III)である化合物又はその薬理上許容される塩。
(5) (1)乃至(4)から選択されるいずれか一項において、
R1が、水素原子又はC1−C6アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R1が、水素原子又はC1−C6アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
(6) (1)乃至(4)から選択されるいずれか一項において、
R1が、水素原子、メチル基又はエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R1が、水素原子、メチル基又はエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
(7) (1)乃至(4)から選択されるいずれか一項において、
R1が、水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R1が、水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
(8) (1)乃至(7)から選択されるいずれか一項において、
R2が、C1−C6アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R2が、C1−C6アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
(9) (1)乃至(7)から選択されるいずれか一項において、
R2が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R2が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
(10) (1)乃至(9)から選択されるいずれか一項において、
R5が、水素原子、C1−C6アルキル基又はC3−C6シクロアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R5が、水素原子、C1−C6アルキル基又はC3−C6シクロアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
(11) (1)乃至(9)から選択されるいずれか一項において、
R5が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R5が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
(12) (1)乃至(9)から選択されるいずれか一項において、
R5が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R5が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
(13) (1)乃至(12)から選択されるいずれか一項において、
L1が、C1−C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3−C8アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
L1が、C1−C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3−C8アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
(14) (1)乃至(12)から選択されるいずれか一項において、
L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
(15) (1)乃至(12)から選択されるいずれか一項において、
L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
(16) (1)乃至(15)から選択されるいずれか一項において、
Eが、ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Eが、ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
(17) (1)乃至(15)から選択されるいずれか一項において、
Eが、1,3−フェニレン基、1,4−フェニレン基、2,5−チエニレン基、式(IV)で表される基、式(V)で表される基、式(VI)で表される基、式(VII)で表される基、式(VIII)で表される基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基(式中、Cn及びCpは、単結合を示し、Cnは、式−(CH2)n−で表わされる基に結合し、Cpは、式−(CH2)p−で表わされる基に結合する。)である化合物又はその薬理上許容される塩。
Eが、1,3−フェニレン基、1,4−フェニレン基、2,5−チエニレン基、式(IV)で表される基、式(V)で表される基、式(VI)で表される基、式(VII)で表される基、式(VIII)で表される基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基(式中、Cn及びCpは、単結合を示し、Cnは、式−(CH2)n−で表わされる基に結合し、Cpは、式−(CH2)p−で表わされる基に結合する。)である化合物又はその薬理上許容される塩。
(18) (1)乃至(15)から選択されるいずれか一項において、
Eが、1,4−フェニレン基、2,5−チエニレン基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Eが、1,4−フェニレン基、2,5−チエニレン基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
(19) (1)乃至(18)から選択されるいずれか一項において、
nが、0乃至2の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
nが、0乃至2の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
(20) (1)乃至(18)から選択されるいずれか一項において、
nが、0又は1である化合物又はその薬理上許容される塩。
nが、0又は1である化合物又はその薬理上許容される塩。
(21) (1)乃至(20)から選択されるいずれか一項において、
pが、0又は1である化合物又はその薬理上許容される塩。
pが、0又は1である化合物又はその薬理上許容される塩。
(22) (1)乃至(20)から選択されるいずれか一項において、
pが、0である化合物又はその薬理上許容される塩。
pが、0である化合物又はその薬理上許容される塩。
(23) (1)乃至(22)から選択されるいずれか一項において、
qが、1乃至6の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
qが、1乃至6の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
(24) (1)乃至(22)から選択されるいずれか一項において、
qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
(25) (1)において、
一般式(I)が、一般式(II)又は一般式(III)であり、R1が、水素原子又はC1−C6アルキル基であり、R2が、C1−C6アルキル基であり、R5が、水素原子、C1−C6アルキル基又はC3−C6シクロアルキル基であり、L1が、C1−C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3−C8アルキレン基であり、Eが、ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、nが、0乃至2の整数であり、pが、0又は1であり、qが、1乃至6の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)又は一般式(III)であり、R1が、水素原子又はC1−C6アルキル基であり、R2が、C1−C6アルキル基であり、R5が、水素原子、C1−C6アルキル基又はC3−C6シクロアルキル基であり、L1が、C1−C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3−C8アルキレン基であり、Eが、ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、nが、0乃至2の整数であり、pが、0又は1であり、qが、1乃至6の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
(26) (1)において、
一般式(I)が、一般式(II)又は一般式(III)であり、R1が、水素原子、メチル基又はエチル基であり、R2が、メチル基であり、R5が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,3−フェニレン基、1,4−フェニレン基、2,5−チエニレン基、式(IV)で表される基、式(V)で表される基、式(VI)で表される基、式(VII)で表される基、式(VIII)で表される基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、nが、0又は1であり、pが、0であり、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)又は一般式(III)であり、R1が、水素原子、メチル基又はエチル基であり、R2が、メチル基であり、R5が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,3−フェニレン基、1,4−フェニレン基、2,5−チエニレン基、式(IV)で表される基、式(V)で表される基、式(VI)で表される基、式(VII)で表される基、式(VIII)で表される基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、nが、0又は1であり、pが、0であり、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
(27) (1)において、
一般式(I)が、一般式(II)又は一般式(III)であり、R1が、水素原子又はメチル基であり、R2が、メチル基であり、R5が、メチル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,4−フェニレン基、2,5−チエニレン基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、nが、0又は1であり、pが、0であり、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)又は一般式(III)であり、R1が、水素原子又はメチル基であり、R2が、メチル基であり、R5が、メチル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,4−フェニレン基、2,5−チエニレン基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、nが、0又は1であり、pが、0であり、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
(28) (1)において、
一般式(I)が、一般式(II)であり、R1が、水素原子又はC1−C6アルキル基であり、R2が、C1−C6アルキル基であり、R5が、水素原子、C1−C6アルキル基又はC3−C6シクロアルキル基であり、L1が、C1−C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3−C8アルキレン基であり、Eが、ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、nが、0乃至2の整数であり、pが、0又は1であり、qが、1乃至6の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)であり、R1が、水素原子又はC1−C6アルキル基であり、R2が、C1−C6アルキル基であり、R5が、水素原子、C1−C6アルキル基又はC3−C6シクロアルキル基であり、L1が、C1−C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3−C8アルキレン基であり、Eが、ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、nが、0乃至2の整数であり、pが、0又は1であり、qが、1乃至6の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
(29) (1)において、
一般式(I)が、一般式(II)であり、R1が、水素原子、メチル基又はエチル基であり、R2が、メチル基であり、R5が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,3−フェニレン基、1,4−フェニレン基、2,5−チエニレン基、式(IV)で表される基、式(V)で表される基、式(VI)で表される基、式(VII)で表される基、式(VIII)で表される基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、nが、0又は1であり、pが、0であり、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)であり、R1が、水素原子、メチル基又はエチル基であり、R2が、メチル基であり、R5が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,3−フェニレン基、1,4−フェニレン基、2,5−チエニレン基、式(IV)で表される基、式(V)で表される基、式(VI)で表される基、式(VII)で表される基、式(VIII)で表される基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、nが、0又は1であり、pが、0であり、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
(30) (1)において、
一般式(I)が、一般式(II)であり、R1が、水素原子又はメチル基であり、R2が、メチル基であり、R5が、メチル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,4−フェニレン基、2,5−チエニレン基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、nが、0又は1であり、pが、0であり、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)であり、R1が、水素原子又はメチル基であり、R2が、メチル基であり、R5が、メチル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,4−フェニレン基、2,5−チエニレン基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、nが、0又は1であり、pが、0であり、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
(31) (1)において、
一般式(I)が、一般式(III)であり、R1が、水素原子又はC1−C6アルキル基であり、R2が、C1−C6アルキル基であり、R5が、水素原子、C1−C6アルキル基又はC3−C6シクロアルキル基であり、L1が、C1−C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3−C8アルキレン基であり、Eが、ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、nが、0乃至2の整数であり、pが、0又は1であり、qが、1乃至6の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(III)であり、R1が、水素原子又はC1−C6アルキル基であり、R2が、C1−C6アルキル基であり、R5が、水素原子、C1−C6アルキル基又はC3−C6シクロアルキル基であり、L1が、C1−C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3−C8アルキレン基であり、Eが、ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、nが、0乃至2の整数であり、pが、0又は1であり、qが、1乃至6の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
(32) (1)において、
一般式(I)が、一般式(III)であり、R1が、水素原子、メチル基又はエチル基であり、R2が、メチル基であり、R5が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,3−フェニレン基、1,4−フェニレン基、2,5−チエニレン基、式(IV)で表される基、式(V)で表される基、式(VI)で表される基、式(VII)で表される基、式(VIII)で表される基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、nが、0又は1であり、pが、0であり、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(III)であり、R1が、水素原子、メチル基又はエチル基であり、R2が、メチル基であり、R5が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,3−フェニレン基、1,4−フェニレン基、2,5−チエニレン基、式(IV)で表される基、式(V)で表される基、式(VI)で表される基、式(VII)で表される基、式(VIII)で表される基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、nが、0又は1であり、pが、0であり、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
(33) (1)において、
一般式(I)が、一般式(III)であり、R1が、水素原子又はメチル基であり、R2が、メチル基であり、R5が、メチル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,4−フェニレン基、2,5−チエニレン基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、nが、0又は1であり、pが、0であり、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(III)であり、R1が、水素原子又はメチル基であり、R2が、メチル基であり、R5が、メチル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,4−フェニレン基、2,5−チエニレン基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、nが、0又は1であり、pが、0であり、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
(34) 1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘプタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1−{2−[{6−[{3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−(2−{[6−({3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−(2−{[4−(1−{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン−4-イル)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}アミノ)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-N-メチル-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1−(2−{[6−({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−{2−[{6−[{5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−(2−{[6−({5−[{2−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−{2−[{6−[{5−[{2−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、又は、
1−{2−[{6−[(4−{[4−({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)−1,4−ジアゼパン−1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
である化合物又はその薬理上許容される塩。
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘプタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1−{2−[{6−[{3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−(2−{[6−({3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−(2−{[4−(1−{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン−4-イル)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}アミノ)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-N-メチル-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1−(2−{[6−({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−{2−[{6−[{5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−(2−{[6−({5−[{2−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−{2−[{6−[{5−[{2−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、又は、
1−{2−[{6−[(4−{[4−({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)−1,4−ジアゼパン−1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
である化合物又はその薬理上許容される塩。
(35) 1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘプタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1−{2−[{6−[{3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−(2−{[6−({3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−(2−{[4−(1−{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン−4-イル)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}アミノ)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-N-メチル-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1−(2−{[6−({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−{2−[{6−[{5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−(2−{[6−({5−[{2−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−{2−[{6−[{5−[{2−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、又は、
1−{2−[{6−[(4−{[4−({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)−1,4−ジアゼパン−1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート。
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘプタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1−{2−[{6−[{3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−(2−{[6−({3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−(2−{[4−(1−{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン−4-イル)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}アミノ)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-N-メチル-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1−(2−{[6−({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−{2−[{6−[{5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−(2−{[6−({5−[{2−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、
1−{2−[{6−[{5−[{2−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、又は、
1−{2−[{6−[(4−{[4−({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)−1,4−ジアゼパン−1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート。
(36) 1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1−(2−{[6−({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、又は、
1−{2−[{6−[(4−{[4−({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)−1,4−ジアゼパン−1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
である化合物又はその薬理上許容される塩。
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1−(2−{[6−({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、又は、
1−{2−[{6−[(4−{[4−({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)−1,4−ジアゼパン−1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
である化合物又はその薬理上許容される塩。
(37) 1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1−(2−{[6−({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、又は、
1−{2−[{6−[(4−{[4−({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)−1,4−ジアゼパン−1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート。
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1−(2−{[6−({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、又は、
1−{2−[{6−[(4−{[4−({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)−1,4−ジアゼパン−1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート。
(38) ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリンM3受容体拮抗作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
(39) ニューロキニンNK1及びニューロキニンNK2受容体拮抗作用を有する部分構造並びにムスカリンM3受容体拮抗作用を有する部分構造の両方を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
(40) (1)乃至(39)から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
(41) 医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有する(40)に記載された医薬組成物。
(42) 医薬組成物が、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及び/又はムスカリンM3受容体が介在する疾患の治療及び/又は予防のための(40)に記載された医薬組成物。
(43) 医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び/又は神経系疾患の治療及び/又は予防のための(40)に記載された医薬組成物。
(44) 医薬組成物が、呼吸器疾患及び/又は神経系疾患の治療及び/又は予防のための(40)に記載された医薬組成物。
(45) 医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び/又は潰瘍の治療及び/又は予防のための(40)に記載された医薬組成物。
(46) 医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び/又は前立腺肥大の治療及び/又は予防のための(40)に記載された医薬組成物。
(47) 医薬組成物が、気管支喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び/又は予防のための(40)に記載された医薬組成物。
(48) 医薬組成物が、経肺投与及び/又は点鼻投与するための、(43)乃至(47)から選択されるいずれか一項に記載された医薬組成物。
(49) 医薬組成物を製造するための、(1)乃至(39)から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
(50) 医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有するための医薬組成物である(49)に記載の使用。
(51) 医薬組成物が、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及び/又はムスカリンM3受容体が介在する疾患の治療及び/又は予防のための組成物である(49)に記載の使用。
(52) 医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び/又は神経系疾患の治療及び/又は予防のための組成物である(49)に記載の使用。
(53) 医薬組成物が、呼吸器疾患及び/又は神経系疾患の治療及び/又は予防のための組成物である(49)に記載の使用。
(54) 医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び/又は潰瘍の治療及び/又は予防のための組成物である(49)に記載の使用。
(55) 医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び/又は前立腺肥大の治療及び/又は予防のための組成物である(49)に記載の使用。
(56) 医薬組成物が、気管支喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び/又は予防のための組成物である(49)に記載の使用。
(57) 医薬組成物が、経肺投与及び/又は点鼻投与するための医薬組成物である、(52)乃至(56)から選択されるいずれか一項に記載された使用。
(58) (1)乃至(39)から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び/又は予防方法。
(59) 疾病が、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及び/又はムスカリンM3受容体が介在する疾患である(58)に記載の方法。
(60) 疾病が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び/又は神経系疾患である(58)に記載の方法。
(61) 疾病が、呼吸器疾患及び/又は神経系疾患である(58)に記載の方法。
(62) 疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び/又は潰瘍である(58)に記載の方法。
(63) 疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び/又は前立腺肥大である(58)に記載の方法。
(64) 疾病が、気管支喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患である(58)に記載の方法。
(65) (1)乃至(39)から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与及び/又は点鼻投与することを特徴とする、請求項(60)乃至(64)から選択されるいずれか一項に記載された方法、
及び、
(66) 温血動物がヒトである請求項(58)乃至(65)から選択されるいずれか一項に記載の方法
を挙げることができる。
及び、
(66) 温血動物がヒトである請求項(58)乃至(65)から選択されるいずれか一項に記載の方法
を挙げることができる。
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、フッ素原子である。
本発明において、「C1−C6アルキル基」は、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル又は1,2−ジメチルブチル基であり、好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基(C1−C4アルキル基)であり、より好適には、メチル基又はエチル基(C1−C2アルキル基)であり、更により好適には、メチル基である。
本発明において、「C1−C6ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる1乃至5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C1−C6アルキル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−ブロモエチル、2−クロロエチル又は2−フルオロエチル基であり、好適には、同一又は異なる1乃至5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C1−C4アルキル基」に結合した基(C1−C4ハロゲン化アルキル基)であり、より好適には、同一又は異なる1乃至5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C1−C2アルキル基」に結合した基(C1−C2ハロゲン化アルキル基)であり、更により好適には、トリフルオロメチル基又はフルオロメチル基である。
本発明において、「C1−C6アルコキシ基」は、前記「C1−C6アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、2−メチルブトキシ、3−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は2,3−ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基(C1−C4アルコキシ基)であり、より好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基(C1−C3アルコキシ基)であり、更により好適には、メトキシ基又はエトキシ基(C1−C2アルコキシ基)であり、特に好適には、メトキシ基である。
本発明において、「C1−C6ハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる1乃至5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C1−C6アルコキシ基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2,2,2−トリクロロエトキシ、2−クロロエトキシ、2−フルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる1乃至5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C1−C4アルコキシ基」に結合した基(C1−C4ハロゲン化アルコキシ基)であり、より好適には、同一又は異なる1乃至5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C1−C2アルコキシ基」に結合した基(C1−C2ハロゲン化アルコキシ基)であり、更により好適には、トリフルオロメトキシ基である。
本発明において、「C2−C7アルキルカルボニルオキシ基」は、1個の前記「C1−C6アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ又はイソバレリルオキシ基であり、好適には、1個の前記「C1−C4アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基(C2−C5アルキルカルボニルオキシ基)であり、より好適には、アセトキシ又はプロピオニルオキシ基(C2−C3アルキルカルボニルオキシ基)であり、更により好適には、アセトキシ基である。
本発明において、「C2−C7アルコキシカルボニル基」は、前記「C1−C6アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル又はt−ブトキシカルボニル基であり、好適には、前記「C1−C4アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基(C2−C5アルコキシカルボニル基)であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基(C2−C3アルコキシカルボニル基)である。
本発明において、「C2−C7アルコキシカルボニルオキシ基」は、1個の前記「C1−C6アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、s−ブトキシカルボニルオキシ又はt−ブトキシカルボニルオキシ基であり、好適には、1個の前記「C1−C4アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基(C2−C5アルコキシカルボニルオキシ基)であり、より好適には、メトキシカルボニルオキシ又はエトキシカルボニルオキシ基(C2−C3アルコキシカルボニルオキシ基)であり、更により好適には、メトキシカルボニルオキシ基である。
本発明において、「C3−C6シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、シクロプロピル基である。
本発明において、「(C3−C6シクロアルキル)メチル基」は、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基又はシクロヘキシルメチル基である。好適には、シクロプロピルメチル基である。
本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は/及び窒素原子を1乃至3個含み、更に1又は2個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は2個の酸素原子が結合してよい4乃至7員複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような「芳香族複素環基」、又は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル若しくは5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく(「縮合二環式複素環基」)、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、1,3−ベンゾジオキソラニル、1,4−ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル若しくはインドリニル基であり、好適には、ピリジル基又はピリミジニル基である。
本発明において、「置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基」は、フェニル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されているフェニル基である。好適には、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基であり、R3においては、より好適には、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基又は3−ブロモ−4−フルオロフェニル基であり、更により好適には、4−フルオロフェニル基であり、R4においては、より好適には、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基又は3,4,5−トリメトキシフェニル基であり、更により好適には、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基である。
本発明において、「置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基」は、前記「複素環基」又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されている前記「複素環基」である。好適には、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいピリジル基又はピリミジニル基である。
本発明において、「C1−C10アルキレン基」は、炭素数1乃至10個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素2原子を取去ってできる2価の基である。例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、1−メチルトリメチレン、2−メチルトリメチレン、3−メチルトリメチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン基であり、好適には、炭素数1乃至8個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素2原子を取去ってできる2価の基(C1−C8アルキレン基)であり、より好適には、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン基である。
本発明において、「メチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC1−C10アルキレン基」は、前記「C1−C10アルキレン基」のメチレン基の一つが酸素原子に置き換わった基である。例えば、メチレンオキシメチレン、メチレンオキシエチレン、エチレンオキシメチレン、エチレンオキシエチレン、メチレンオキシトリメチレン、メチレンオキシテトラメチレン又はメチレンオキシペンタメチレン基であり、好適には、メチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3−C8アルキレン基であり、より好適には、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である。
本発明において、「式−N(R5)−で表わされる基」は、「式R5NH2で表わされる化合物」から水素2原子を取去ってできる2価の基である。好適には、アミノ基、メチルアミノ基又はエチルアミノ基である。
本発明において、「式−N(R5)−C(=O)−で表わされる基」は、「式H−N(R5)−C(=O)−Hで表わされる化合物」から水素2原子を取去ってできる2価の基である。好適には、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基又はシクロメチルアミノカルボニル基であり、より好適には、メチルアミノカルボニル基である。
本発明において、「式−C(=O)−N(R5)−で表わされる基」は、「式H−C(=O)−N(R5)−Hで表わされる化合物」から水素2原子を取去ってできる2価の基である。好適には、カルボニルアミノ基、カルボニルメチルアミノ基又はカルボニルシクロメチルアミノ基であり、より好適には、カルボニルメチルアミノ基である。
本発明において、「式−N(R5)−C(=O)−O−で表わされる基」は、「式H−N(R5)−C(=O)−O−Hで表わされる化合物」から水素2原子を取去ってできる2価の基である。好適には、アミノカルボニルオキシ基である。
本発明において、「式−O−C(=O)−N(R5)−で表わされる基」は、「式H−O−C(=O)−N(R5)−Hで表わされる化合物」から水素2原子を取去ってできる2価の基である。好適には、オキシカルボニルアミノ基である。
本発明において、「フェニレン基」は、ベンゼンから水素2原子を取去ってできる2価の基であり、1,2−フェニレン基、1,3−フェニレン基又は1,4−フェニレン基である。好適には、1,3−フェニレン基又は1,4−フェニレン基であり、より好適には、1,4−フェニレン基である。
本発明において、「ヘテロアリレン基」は、前記「複素環基」の「複素環」(ただし、炭素原子を2個以上含む。)の異なる2個の炭素原子からそれぞれ水素1原子を取去ってできる2価の基である。好適には、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基又はベンゾチアゾリレン基であり、より好適には、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基又はベンゾチアゾリレン基である。
本発明において、「置換基群Aから選択される基で独立に1乃至4個置換されていてもよいフェニレン基」は、フェニレン基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至4個置換されているフェニレン基である。好適には、フェニレン基又はハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されているフェニレン基であり、より好適には、1,3−フェニレン基、1,4−フェニレン基、式(IV)で表される基、式(V)で表される基又は式(VI)で表される基であり、更により好適には、1,4−フェニレン基である。
本発明において、「置換基群Aから選択される基で独立に1若しくは2個置換されていてもよいヘテロアリレン基」は、ヘテロアリレン基又は置換基群Aから選択される基で独立に1若しくは2個置換されているヘテロアリレン基である。好適には、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基、ベンゾチアゾリレン基又はハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で1個置換されているチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、より好適には、2,5−チエニレン基、式(VII)で表される基、式(VIII)で表される基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、更により好適には、2,5−チエニレン基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基である。
本発明において、「sが1を示す」場合は、L1は、フェニル基の2位、3位又は4位に結合するが、好適には、3位又は4位に結合する。
本発明において、好適なR1は、水素原子又はC1−C6アルキル基であり、より好適なR1は、水素原子、メチル基又はエチル基であり、更により好適なR1は、水素原子又はメチル基である。
本発明において、好適なR2は、C1−C6アルキル基であり、より好適なR2は、メチル基である。
本発明において、好適なR3は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基であり、より好適なR3は、4−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基又は3−ブロモ−4−フルオロフェニル基であり、更により好適なR3は、4−フルオロフェニル基である。
本発明において、好適なR4は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基であり、より好適なR4は、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基又は3,4,5−トリメトキシフェニル基であり、更により好適なR4は、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基である。
本発明において、好適なL1は、C1−C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3−C8アルキレン基であり、より好適なL1は、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、更により好適なL1は、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である。
本発明において、好適なL2は、式−N(R5)−C(=O)−で表わされる基又は式−C(=O)−N(R5)−で表わされる基である。
本発明において、好適なR5は、水素原子、C1−C6アルキル基又はC3−C6シクロアルキル基であり、より好適なR5は、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、更により好適なR5は、メチル基である。
本発明において、好適なEは、ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、より好適なEは、1,3−フェニレン基、1,4−フェニレン基、2,5−チエニレン基、式(IV)で表される基、式(V)で表される基、式(VI)で表される基、式(VII)で表される基、式(VIII)で表される基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、更により好適なEは、1,4−フェニレン基、2,5−チエニレン基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基である。
本発明において、好適なmは、2である。
本発明において、好適なnは、0乃至2の整数であり、より好適なnは、0又は1である。
本発明において、好適なpは、0又は1であり、より好適なpは、0である。
本発明において、好適なqは、1乃至6の整数であり、より好適なqは、2又は3である。
本発明において、好適なrは、1である。
本発明において、好適なsは、0である。
本発明において、好適な一般式(I)は、一般式(II)又は一般式(III)であり、より好適な一般式(I)は、一般式(II)である。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体(ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等)を有する。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式(I)で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の1以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素(2H)、トリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)又は炭素−14(14C)などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)又は炭素−14(14C)などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式(I)で表される化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなC1−C6アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩;アンモニウム塩のような無機塩、t−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
「ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリンM3受容体拮抗作用を有する化合物」とは、ニューロキニンNK1受容体拮抗作用、ニューロキニンNK2受容体拮抗作用及びムスカリンM3受容体拮抗作用の全ての拮抗作用を有する化合物である。
「ニューロキニンNK1受容体拮抗作用を有する」とは、ニューロキニンNK1受容体発現細胞粗膜標本に対して特異的結合能を持ち、かつ、サブスタンスP誘発気道収縮等のニューロキニンNK1受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制することによって評価されるニューロキニンNK1受容体拮抗作用を有することをいい、特定の化合物がそのような拮抗作用を持つか否かは、当業者であれば、例えば、以下の方法に従って容易に判別することができる。
掛かる方法とは、文献(European Journal of Pharmacology,2008,vol.586,pages306−312)記載の測定法(2.3 Receptor binding assay)に従い、ニューロキニンNK1受容体結合能を測定し、予め設定した一定値(Ki=1μM、好ましくは、Ki=10nM)以下、及び、文献(British Journal of Pharmacology and Chemotherapy,1962,vol.19,pages168−182,European Journal of Pharmacology,1992,vol.231,pages31−38を改変)に従い、気道収縮を測定し、その抑制効果が、気管内に投与したその用量が予め設定した一定値(ID50=1mg/kg、好ましくは、ID50=50μg/kg)以下であれば、拮抗作用を有すると判定する方法を挙げることができる。
サブスタンスPの受容体は、ニューロキニンNK1受容体である。
「ニューロキニンNK2受容体拮抗作用を有する」とは、ニューロキニンNK2受容体発現細胞粗膜標本に対して特異的結合能を持ち、かつ、ニューロキニンA誘発気道収縮等のニューロキニンNK2受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制することによって評価されるニューロキニンNK2受容体拮抗作用を有することをいい、特定の化合物がそのような拮抗作用を持つか否かは、当業者であれば、例えば、以下の方法に従って容易に判別することができる。
掛かる方法とは、文献(European Journal of Pharmacology,2008,vol.586,pages306−312)記載の測定法(2.3 Receptor binding assay)に従い、ニューロキニンNK2受容体結合能を測定し、予め設定した一定値(Ki=1μM、好ましくは、Ki=10nM)以下、及び、測定法(2.6 Bronchoconstriction in guinea pigs)に従い、気道収縮を測定し、その抑制効果が、気管内に投与したその用量が予め設定した一定値(ID50=1mg/kg、好ましくは、ID50=50μg/kg)以下であれば、拮抗作用を有すると判定する方法を挙げることができる。
「ムスカリンM3受容体拮抗作用を有する」とは、ムスカリンM3受容体発現細胞粗膜標本に対して特異的結合能を持ち、かつ、アセチルコリン誘発気道収縮等のムスカリンM3受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制することによって評価されるムスカリンM3受容体拮抗作用を有することをいい、特定の化合物がそのような拮抗作用を持つか否かは、当業者であれば、例えば、以下の方法に従って容易に判別することができる。
掛かる方法とは、文献(Life Sciences,1993,vol.52,pages537−544)記載の測定法(Human muscarinic receptor studies.)に従い、ムスカリンM3受容体結合能を測定し、予め設定した一定値(Ki=1μM、好ましくは、Ki=10nM)以下、及び、測定法(Bronchospasmolysis in anaesthetized dogs.を改変)に従い、気道収縮を測定し、その抑制効果が、気管内に投与したその用量が予め設定した一定値(ID50=1mg/kg、好ましくは、ID50=50μg/kg)以下であれば、拮抗作用を有すると判定する方法を挙げることができる。
掛かる「ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリンM3受容体拮抗作用を有する化合物」を同定する方法も本発明に包含される。該方法は、(i)被験化合物がニューロキニンNK1受容体拮抗作用を有するか否かを判定する工程、(ii)該被験化合物がニューロキニンNK2受容体拮抗作用を有するか否かを判定する工程及び(iii)該被験化合物がムスカリンM3受容体拮抗作用を有するか否かを判定する工程を含むことからなる。該方法において工程(i)乃至(iii)は、任意の順序で、あるいは2つ以上の工程を同時に並行して行うことができる。工程(i)乃至(iii)のいずれにおいても各受容体拮抗作用を有すると判定された被験化合物を「ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリンM3受容体拮抗作用を有する化合物」として同定する。
工程(i)は(a)被験化合物のニューロキニンNK1受容体結合能を測定する工程及び(b)該化合物がニューロキニンNK1受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制するか否かを判定する工程を含むことからなる。ニューロキニンNK1受容体アゴニストとしては、例えば、サブスタンスP等をあげることができる。ニューロキニンNK1受容体アゴニストの作用としては、例えば、サブスタンスP誘発気道収縮等を挙げることができる。
工程(ii)は(c)被験化合物のニューロキニンNK2受容体結合能を測定する工程及び(d)該化合物がニューロキニンNK2受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制するか否かを判定する工程を含むことからなる。ニューロキニンNK2受容体アゴニストとしては、例えば、ニューロキニンA等をあげることができる。ニューロキニンNK2受容体アゴニストの作用としては、例えば、ニューロキニンA誘発気道収縮等を挙げることができる。
工程(iii)は(e)被験化合物のムスカリンM3受容体結合能を測定する工程及び(f)該化合物がムスカリンM3受容体アゴニストの作用を阻害又は抑制するか否かを判定する工程を含むことからなる。ムスカリンM3受容体アゴニストとしては、例えば、アセチルコリン、methacholine等をあげることができる。ムスカリンM3受容体アゴニストの作用としては、例えば、アセチルコリン誘発気道収縮等を挙げることができる。
上記の各受容体結合能を測定する工程には、該受容体ポリペプチドを内在性に発現している動物の組織もしくは細胞、または、組換え受容体ポリペプチドを発現している遺伝子導入動物若しくは細胞の膜画分、無傷な細胞(intact cell)等、および、標識した各受容体結合物質を用いることができる。
また、本発明の方法において「ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリンM3受容体拮抗作用を有する化合物」と同定された化合物は、後述するように、医薬として有用であり、特に、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び/又は潰瘍の予防剤若しくは治療剤として有用である。従って、本発明の「ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリンM3受容体拮抗作用を有する化合物」を同定する方法は、かかる疾患の予防若しくは治療剤を同定する方法としても本発明に含まれる。
ニューロキニンNK1及び/又はニューロキニンNK2受容体拮抗作用を有する化合物として、多様な構造を有している化合物が知られている。例えば、US6511975号公報、US7365067号公報、US2003/4157号公報、US5512570号公報、US5576317号公報、EP443132号公報、EP5080893号公報、Expert Opin. Investig. Drugs (2009) 18 (12):1843-1864等である。
ムスカリンM3受容体拮抗作用を有する化合物として、多様な構造を有している化合物が知られている。例えば、US2004/167167号公報、US2005/203131号公報、US2006/281740号公報、US7070800号公報、US2005/203167号公報、EP1213281号公報、US3472861号公報、Expert Opin. Ther. Patents (2006) 16 (9):1315-1320、Expert Opin. Ther. Patents (2006) 16 (9):1321-1326等である。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリンM3受容体に対して拮抗作用を示すので、医薬として有用であり、特に、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び/又は潰瘍の予防剤若しくは治療剤として有用である。
慢性閉塞性肺疾患(COPD)の三大愁訴として、息切れ、慢性の咳、慢性の喀痰分泌がある。また、疾患の根本原因は気道の炎症である。ニューロキニンAやサブスタンスPは、COPDの咳や痰、さらには炎症に関与している報告があり、また、アセチルコリンは息切れに関与している。本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリンM3受容体を同時に拮抗することで、COPDの主要症状をすべて抑えると共に、根本原因である炎症も取り除くことで、病態進行抑制にも寄与できる。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、持続的に薬効を示す。
ニューロキニンNK1受容体拮抗剤、ニューロキニンNK2受容体拮抗剤、又は、ニューロキニンNK1及びニューロキニンNK2受容体拮抗剤で見られた細胞傷害性などが、本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩では、低減されている。
ニューロキニンNK1受容体拮抗剤、ニューロキニンNK2受容体拮抗剤(或いは、ニューロキニンNK1及びニューロキニンNK2受容体拮抗剤)及びムスカリンM3受容体拮抗剤の配合剤又は併用では、肺内の分布をそれぞれ確認する必要があるが、それは非常に煩雑を極める。本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩のように単一化合物であれば、肺内の化合物分布は容易に確認でき、化合物が患部に達していることで薬効発現していることが容易に確認できる。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、安全性の高い点においても優れている。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、以下に記載するA法乃至I法に従って製造することができる。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、一般式(XIII)で表される化合物乃至一般式(XXIX)で表される化合物から選択される複数の化合物を順番に結合させて合成することができる。ただし、結合させる順番は任意であり、どの順番に結合させてもよい。また、アミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基は、必要に応じて保護基を使用し、保護してもよい。保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法(例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W.
Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法)に準じて行われる。
Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法)に準じて行われる。
一般式(XIII)で表される化合物乃至一般式(XXIX)で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。例えば、一般式(XIII)で表される化合物は、US2005/203131号公報に従って製造される。
R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、E、m、n、p、q、r及びsは、前述したものと同意義を示し、Xは、脱離基を示す。
Xの定義における「脱離基」とは、通常、求核残基として脱離する基である。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子;メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基;トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基;ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基であり、好適には、ハロゲン原子であり、より好適には、臭素原子又はヨウ素原子である。
下記A法乃至I法で、一般式(XIII)で表される化合物乃至一般式(XXIX)で表される化合物の結合部位の結合方法を示す。
下記A法乃至I法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N−メチル−2−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類;メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;スルホランのようなスルホン類;アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;アセトン、メチルエチルケトン、4-メチル-2-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類;ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、2,6−ルチジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−ジメチルアミノピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、ピペリジンのようなアミン類;水;及び、これらの混合溶媒からなる。
下記A法乃至I法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類;弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−t−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−t−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類;ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドのようなメルカプタンアルカリ金属類;N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、2,6−ルチジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機塩基類;n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類;又は、プロリンのようなアミノ酸である。
下記A法乃至I法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル−トリフェニルホスフィン類;N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)のようなカルボジイミド誘導体;2−クロル−1−メチルピリジニウムヨージドのような2−ハロ−1−低級アルキルピリジニウムハライド類;ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)のようなジアリールホスホリルアジド類;ジエチルホスホリルクロリドのようなホスホリルクロリド類;N,N’−カルボジイミダゾール(CDI)のようなイミダゾール誘導体;O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)のようなベンゾトリアゾール誘導体である。
下記A法乃至I法の各工程の反応において縮合剤が使用される場合、必要に応じて脱水縮合を促進、または副反応を抑制するための添加剤を加えても良い。使用される添加剤としては、一般的に知られているものであれば特に限定はないが、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HOOBt)、DMAPである。
下記A法乃至I法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
下記A法乃至I法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿、蒸留又は通常の有機化合物の分離精製に慣用されている方法(例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、セファデックスLH−20(ファルマシア社製)、アンバーライトXAD−11(ローム・アンド・ハース社製)、ダイヤイオンHP−20(三菱化学社製)のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、各種高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)である。)によって分離、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
A法は、一般式(XIII)で表される化合物のアミノ基と一般式(XIV)で表される化合物、一般式(XV)で表される化合物又は一般式(XVI)で表される化合物のカルボキシル基を結合させる方法であり、(i)又は(ii)の工程がある。
(i)本工程は、溶媒中、ハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等を用いて、一般式(XIV)で表される化合物、一般式(XV)で表される化合物又は一般式(XVI)で表される化合物のカルボキシル基を酸ハロゲン化物あるいは混合酸無水物等に変換、活性化の後、塩基の存在下又は非存在下、一般式(XIII)で表される化合物と反応させることによって行なわれる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用されるハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等は、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリルのような酸ハロゲン化剤;三塩化リン、五塩化リンのようなリン酸塩化物類;クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチルのようなクロロ蟻酸エステル類;塩化アセチル、塩化ピバロイルのような酸ハロゲン化物;無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物のような酸無水物;ジクロロトリフェニルホスホラン、ジブロモトリフェニルホスホランのようなホスホラン類であり、好適には、塩化オキサリル、クロロ蟻酸イソブチル、塩化ピバロイル、トリフルオロ酢酸無水物であり、より好適には、塩化ピバロイルである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、DMAPであり、更により好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンである。
本工程における反応温度は、通常、−10℃乃至60℃で行われ、好適には、0℃乃至30℃である。
本工程における反応時間は、通常、10分間乃至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
(ii)本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式(XIII)で表される化合物と一般式(XIV)で表される化合物、一般式(XV)で表される化合物又は一般式(XVI)で表される化合物を反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類又はそれらの混合溶媒であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒である。
本工程において使用される縮合剤は、好適には、DCC、EDCI、CDI、HATU、PyBOPであり、より好適には、EDCIである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンであり、更により好適には、トリエチルアミンである。
本工程において使用される添加剤は、好適には、DMAPである。
本工程における反応温度は、通常、−20℃乃至100℃で行われ、好適には、0℃乃至80℃、より好適には20℃乃至50℃である。
本工程における反応時間は、通常、10分間乃至48時間であり、好適には、1時間乃至24時間である。
B法は、一般式(XIV)で表される化合物の脱離基を脱離させることで、一般式(XVII)で表される化合物、一般式(XX)で表される化合物又は一般式(XXIV)で表される化合物のアミノ基を脱離基の隣位の炭素原子に結合させる工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式(XIV)で表される化合物と一般式(XVII)で表される化合物、一般式(XX)で表される化合物又は一般式(XXIV)で表される化合物を反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、イソブチルニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドであり、更により好適には、N,N−ジメチルホルムアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、更により好適には、ジイソプロピルエチルアミンである。
本工程における反応温度は、通常、0℃乃至150℃であり、好適には、50℃乃至100℃である。
本工程における反応時間は、通常、10分間乃至48時間であり、好適には、1時間乃至24時間である。
C法は、一般式(XV)で表される化合物の水酸基を酸化してアルデヒド基に変換した後、そのアルデヒド基と一般式(XVII)で表される化合物、一般式(XX)で表される化合物又は一般式(XXIV)で表される化合物のアミノ基を結合させる工程であり、(i)〜(ii)から成る。
(i)本工程は、溶媒中、一般式(XV)で表される化合物を酸化剤と反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類又はそれらの混合溶媒であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合溶媒であり、更により好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される酸化剤は、通常のアルコールの酸化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)のようなクロム酸類;DCC、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩素、N−クロロスクシンイミド(NCS)、三酸化硫黄−ピリジン錯体のような各種親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ;2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル(TEMPO)のようなオキソアンモニウム類;テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩(TPAP)、二酸化マンガンのような金属及び金属錯体類;1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(デス・マーチン・ペルヨージナン、デス・マーチン試薬)、o−ヨードキシ安息香酸(IBX)、オキソン(TM)(Oxone:2KHSO5・KHSO4・K2SO4)のような酸化剤であり、好適には、親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ、デス・マーチン試薬又はTEMPOであり、より好適には三酸化硫黄−ピリジン錯体とジメチルスルホキシドの組み合わせである。
本工程における反応温度は、通常、−80℃乃至100℃であり、好適には、−10℃乃至30℃である。
本工程における反応時間は、通常、10分間乃至6時間であり、好適には、30分間乃至3時間である。
(ii)本工程は、溶媒中、前記(i)で得られたアルデヒド化合物を、還元条件下、塩基の存在下又は非存在下、一般式(XVII)で表される化合物、一般式(XX)で表される化合物又は一般式(XXIV)で表される化合物と反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコ−ル類、カルボン酸類、アルコ−ル類とエーテル類との混合溶媒、アルコ−ル類と水との混合溶媒又はカルボン酸類と水との混合溶媒であり、より好適には、メタノ−ル、エタノ−ル、酢酸、メタノ−ル若しくはエタノ−ルとジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンとの混合溶媒、メタノ−ル若しくはエタノ−ルと水との混合溶媒又は酢酸と水との混合溶媒である。
本工程において使用される還元条件は、通常、イミン還元に使用される還元条件であれば特に限定はなく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属類を用いる還元;又は、水素や蟻酸アンモニウムなどとパラジウムや白金などの金属触媒を用いる接触還元であり、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類を用いる還元である。
本工程において使用される水素化ホウ素アルカリ金属類は、好適には、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。また、必要に応じて、酢酸、モレキュラーシーブス、ルイス酸などを添加しても良い。
本工程において使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はなく、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり、好適には、酸化白金又はパラジウム炭素である。
本工程における接触還元の際の圧力は、特に限定はないが、通常1気圧乃至10気圧である。
本工程における反応温度は、通常、0℃乃至100℃であり、好適には、20℃乃至70℃である。
本工程における反応時間は、通常、5分間乃至48時間であり、好適には、1時間乃至24時間である。
D法は、一般式(XVI)で表される化合物のアミノ基を、一般式(XVIII)で表される化合物、一般式(XXI)で表される化合物又は一般式(XXV)で表される化合物の脱離基を脱離させることで、脱離基の隣位の炭素原子に結合させる工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般式(XVI)で表される化合物と一般式(XVIII)で表される化合物、一般式(XXI)で表される化合物又は一般式(XXV)で表される化合物を反応させることにより、前記B法の工程と同様に行われる。
E法は、一般式(XVI)で表される化合物のアミノ基と一般式(XIX)で表される化合物、一般式(XXII)で表される化合物又は一般式(XXVI)で表される化合物のアルデヒド基を結合させる工程である。
本工程は、溶媒中、一般式(XVI)で表される化合物を、還元条件下、塩基の存在下又は非存在下、一般式(XIX)で表される化合物、一般式(XXII)で表される化合物又は一般式(XXVI)で表される化合物と反応させることにより、前記C法の(ii)工程と同様に行われる。
F法は、一般式(XVII)で表される化合物、一般式(XVIII)で表される化合物、一般式(XIX)で表される化合物、一般式(XXIII)で表される化合物又は一般式(XXVII)で表される化合物のアミノ基と化合物(XXVIII)のカルボキシル基を結合させる工程である。
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式(XVII)で表される化合物、一般式(XVIII)で表される化合物、一般式(XIX)で表される化合物、一般式(XXIII)で表される化合物又は一般式(XXVII)で表される化合物と化合物(XXVIII)を反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される縮合剤は、好適には、塩化ピバロイル、クロロ蟻酸イソブチル又はEDCIであり、より好適には、塩化ピバロイルである。
本工程において使用される塩基は、好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、より好適には、トリエチルアミンである。
本工程における反応温度は、通常、−10℃乃至60℃で行われ、好適には、0℃乃至30℃である。
本工程における反応時間は、通常、10分間乃至24時間であり、好適には、1時間乃至6時間である。
G法は、化合物(XXVIII)のアミノ基を、一般式(XXIX)で表される化合物の脱離基を脱離させることで、脱離基の隣位の炭素原子に結合させる工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物(XXVIII)と一般式(XXIX)で表される化合物を反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、イソブチルニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドであり、更により好適には、アセトニトリルである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸水素ナトリウムである。
本工程における反応温度は、通常、−80℃乃至150℃であり、好適には、50℃乃至100℃である。
本工程における反応時間は、通常、10分間乃至24時間であり、好適には、1時間乃至8時間である。
H法は、一般式(XX)で表される化合物、一般式(XXI)で表される化合物又は一般式(XXII)で表される化合物のカルボキシル基と一般式(XXIII)で表される化合物のアミノ基を結合させる工程である。
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式(XX)で表される化合物、一般式(XXI)で表される化合物又は一般式(XXII)で表される化合物と一般式(XXIII)で表される化合物を反応させることにより行なわれる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される縮合剤は、好適には、塩化ピバロイル、クロロ蟻酸イソブチル又はEDCIであり、より好適には、EDCIである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、更により好適には、トリエチルアミンである。
本工程における反応温度は、通常、−10℃乃至60℃で行われ、好適には、0℃乃至30℃である。
本工程における反応時間は、通常、10分間乃至24時間であり、好適には、1時間乃至6時間である。
I法は、一般式(XXIV)で表される化合物、一般式(XXV)で表される化合物又は一般式(XXVI)で表される化合物のアミノ基と一般式(XXVII)で表される化合物のカルボキシル基を結合させる工程である。
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式(XXIV)で表される化合物、一般式(XXV)で表される化合物又は一般式(XXVI)で表される化合物と一般式(XXVII)で表される化合物を反応させることにより、前記H法の工程と同様に行われる。
一般式(XIII)で表される化合物乃至一般式(XXIX)で表される化合物を用いて、A法乃至I法を使用し、本発明の一般式(I)で表される化合物を製造する組合せを、(a)乃至(l)に示す。
(a):(XIII)ーAー(XIV)ーBー(XVII)ーFー(XXVIII)ーGー(XXIX)。
上記は、一般式(XIII)で表される化合物の結合部位と一般式(XIV)で表される化合物の結合部位はA法を使用して結合させ、一般式(XIV)で表される化合物の結合部位と一般式(XVII)で表される化合物の結合部位はB法を使用して結合させ、一般式(XVII)で表される化合物の結合部位と化合物(XXVIII)の結合部位はF法を使用して結合させ、化合物(XXVIII)の結合部位と一般式(XXIX)で表される化合物の結合部位はG法を使用して結合させて、本発明の一般式(I)で表される化合物を製造することを意味する。以下の(b)乃至(l)も同様のことを意味する。
(b):(XIII)ーAー(XIV)ーBー(XX)ーHー(XXIII)ーFー(XXVIII)ーGー(XXIX)。
(c):(XIII)ーAー(XIV)ーBー(XXIV)ーIー(XXVII)ーFー(XXVIII)ーGー(XXIX)。
(d):(XIII)ーAー(XV)ーCー(XVII)ーFー(XXVIII)ーGー(XXIX)。
(e):(XIII)ーAー(XV)ーCー(XX)ーHー(XXIII)ーFー(XXVIII)ーGー(XXIX)。
(f):(XIII)ーAー(XV)ーCー(XXIV)ーIー(XXVII)ーFー(XXVIII)ーGー(XXIX)。
(g):(XIII)ーAー(XVI)ーDー(XVIII)ーFー(XXVIII)ーGー(XXIX)。
(h):(XIII)ーAー(XVI)ーEー(XIX)ーFー(XXVIII)ーGー(XXIX)。
(i):(XIII)ーAー(XVI)ーDー(XXI)ーHー(XXIII)ーFー(XXVIII)ーGー(XXIX)。
(j):(XIII)ーAー(XVI)ーEー(XXII)ーHー(XXIII)ーFー(XXVIII)ーGー(XXIX)。
(k):(XIII)ーAー(XVI)ーDー(XXV)ーIー(XXVII)ーFー(XXVIII)ーGー(XXIX)。
(l):(XIII)ーAー(XVI)ーEー(XXVI)ーIー(XXVII)ーFー(XXVIII)ーGー(XXIX)。
上記において、アミノ基、ヒドロキシ基及びカルボキシル基の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す(例えば、T. W. Greeneら,Protective Groups in Organic
Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999年)参照)。
Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999年)参照)。
上記において、ヒドロキシ基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基;アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルのようなC2−C7アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなC1−C6ハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、(E)−2−メチル−2−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」;ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、2−ブロモベンゾイル、4−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、2,4,6−トリメチルベンゾイル、4−トルオイルのようなC1−C6アルキル化アリ−ルカルボニル基、4−アニソイルのようなC1−C6アルコキシ化アリールカルボニル基、4−ニトロベンゾイル、2−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、2−(メトキシカルボニル)ベンゾイルのようなC2−C7アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、4−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」;前記「C2−C7アルコキシカルボニル基」、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−(C1−C6アルキル)シリル基で置換されたC2−C7アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」;テトラヒドロピラン−2−イル、3−ブロモテトラヒドロピラン−2−イル、4−メトキシテトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−2−イル、4−メトキシテトラヒドロチオピラン−4−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」;テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロチオフラン−2−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」;トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−(C1−C6アルキル)シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような(C1−C6アルキル)ジアリールシリル又はジ−(C1−C6アルキル)アリールシリル基等の「シリル基」;メトキシメチル、1,1−ジメチル−1−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t−ブトキシメチルのような(C1−C6アルコキシ)メチル基、2−メトキシエトキシメチルのような(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルコキシ)メチル基、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチルのような(C1−C6ハロゲン化アルコキシ)メチル等の「アルコキシメチル基」;1−エトキシエチル、1−(イソプロポキシ)エチルのような(C1−C6アルコキシ)エチル基、2,2,2−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」;ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、9−アンスリルメチルのような1乃至3個のアリ−ル基で置換されたC1−C6アルキル基、4−メチルベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、3,4,5−トリメチルベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシフェニルジフェニルメチル、2−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジルのようなC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された1乃至3個のアリ−ル基で置換されたC1−C6アルキル基等の「アラルキル基」;ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」;ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、1又は2個のC1−C6アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
上記において、カルボキシル基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「C1−C6アルキル基」;エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−メチル−2−プロペニルのような「C2−C6アルケニル基」;エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−メチル−2−プロピニルのような「C2−C6アルキニル基」;前記「C1−C6ハロゲン化アルキル基」;ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチルのようなC1−C6ヒドロキシアルキル基;アセチルメチルのような(C2−C7アルキルカルボニル)−(C1−C6アルキル基);前記「アラルキル基」;又は前記「シリル基」であり、好適には、C1−C6アルキル基又はアラルキル基である。
上記において、アミノ基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基の保護基」における、「アルキルカルボニル基」;「アリールカルボニル基」;「アルコキシカルボニル基」;「シリル基」;「アラルキル基」;「アルケニルオキシカルボニル基」;又は「アラルキルオキシカルボニル基」と同様な基を示すか或いはN,N−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、4−メトキシベンジリデン、4−ニトロベンジリデン、サリシリデン、5−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投与、或いは、注射剤又は座剤等による非経口投与であり得る。更に、本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、粉末、溶液又は懸濁液の形態として経肺投与することもできる。これらのための製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット若しくはソルビットのような糖誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、又は、プルラン等の有機系賦形剤;或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーガム若しくはゲイ蝋のようなワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DL−ロイシン;脂肪酸ナトリウム塩;ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類;又は、上記澱粉誘導体であり得る。
結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン若しくはマクロゴール、或いは、前記賦形剤と同様の化合物であり得る。
崩壊剤は、例えば、前記賦形剤と同様の化合物、又は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;又は、ソルビン酸であり得る。
矯味矯臭剤は、通常使用される甘味料、酸味料若しくは香料等であり得る。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与するための溶液又は懸濁液を製造する場合には、例えば、本発明の化合物を、水又は水と補助溶媒(例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)の混合物に溶解若しくは懸濁させることにより製造することができる。そのような溶液又は懸濁液は、更に、防腐剤(例えば、塩化ベンザルコニウム)、可溶化剤(例えば、Tween 80若しくはSpan 80のようなポリソルベート、又は塩化ベンザルコニウムのような表面活性剤)、緩衝剤、等張化剤(例えば、塩化ナトリウム)、吸収促進剤及び/又は増粘剤を含有していてもよい。また、懸濁液は、懸濁化剤(例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等)を更に含有していてもよい。
上記のように製造した経肺投与するための組成物は、吸入剤の分野で一般的な手段(例えばスポイト、ピペット、カニューレ又は噴霧器を用いて)により鼻腔又は口腔に直接投与される。噴霧器を用いる場合は、本発明の化合物を、適当な噴射剤(例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン、又は二酸化炭素等のガス等)と共に加圧パックの形にされたエアロゾールとして噴霧するか、ネブライザーを用いて投与することができる。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩の使用量は患者(温血動物、特に人間)の症状、年齢等により異なるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して1日あたり、下限として0.1mg(好ましくは、1mg、更に好ましくは、5mg)、上限として、1000mg(好ましくは、100mg、更に好ましくは、50mg)を1回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して1日当たり、下限として0.01mg(好ましくは0.1mg)、上限として、100mg(好ましくは10mg)を1回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
また、本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与する場合の使用量は患者(温血動物、特に人間)の症状、年齢等により異なるが、例えば、成人に対して1日あたり、下限として0.1μg/kg(好ましくは0.5μg/kg)、上限として、10000μg/kg(好ましくは1000μg/kg)を1回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製のシリカゲル60F254、もしくは富士シリシア社製のTLC plates NHを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくキシダ化学社製のシリカゲルSK−85(230〜400メッシュ)、SK−34(70〜230メッシュ)、関東化学社製のシリカゲル60N(40〜50μm)、富士シリシア社製のChromatorex NH DM1020(100〜200メッシュ)、DM2035SG(200〜350メッシュ)もしくは富士シリシア化学社製のシリカゲルFL100Bを用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、山善社の自動クロマトグラフィー装置(YFLC−prep4)とディスポーザブルカラム(モリテックス社、山善社、和光純薬社)を適宜使用した。プレパラティブTLCによる精製にはメルク社製のシリカゲル60F254、0.5mm厚、プレート20×20cmを用いた。逆相分取クロマトグラフィーにはWaters社製のXTerra Prep MS C18 OBD(5μm、30×100mm)または、XBridge Prep C18 OBD(5μm、30×150mm)カラムを用いた。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg:ミリグラム、g:グラム、mL:ミリリットル、MHz:メガヘルツ、HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N´,N´−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、WSCI・HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、HOBT・H2O:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物。
mg:ミリグラム、g:グラム、mL:ミリリットル、MHz:メガヘルツ、HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N´,N´−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、WSCI・HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、HOBT・H2O:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物。
以下の実施例において、核磁気共鳴(以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。***パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、ブロードをbrで示した。
質量分析(以下、MS)は、FAB(Fast Atom
Bombardment) 法、EI(Electron Ionization)法、APCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization)もしくはESI(Electron Spray Ionization)法で行った。
Bombardment) 法、EI(Electron Ionization)法、APCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization)もしくはESI(Electron Spray Ionization)法で行った。
[実施例1]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例1a]1-{2-[(6-アミノヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(500mg,1.41mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.236mL,1.70mmol)及び6-ブロモヘキサノイル クロリド(0.232mL,1.56mmol)を加え、室温にて20分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(110mg,1.69mmol)を加え、60℃にて5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水(×3)及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液(14mL)に氷冷下、トリフェニルホスフィン(555mg,2.12mmol)、水(38μL,2.12mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、反応液の溶剤を留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(493mg,収率75%)を黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 467(M+H)+.
IR(liquid film) νmax 2935, 1716, 1634, 1522, 1450, 1303, 1227, 1045,
749, 703 cm-1.
[実施例1b](5R)−3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾリジン
(2R)−1−アミノ−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(4−フルオロフェニル)ブタン−2−オール(128.92g、0.411mol)のベンゼン(1000mL)溶液にパラホルムアルデヒド(18.50g、0.617mol)を加え、水分分離器を取り付けて4時間攪拌還流した。反応混合物を減圧濃縮して(5R)−5−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾリジンの粗製物139.43gを褐色油状物として得た。
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(500mg,1.41mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.236mL,1.70mmol)及び6-ブロモヘキサノイル クロリド(0.232mL,1.56mmol)を加え、室温にて20分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(110mg,1.69mmol)を加え、60℃にて5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水(×3)及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液(14mL)に氷冷下、トリフェニルホスフィン(555mg,2.12mmol)、水(38μL,2.12mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、反応液の溶剤を留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(493mg,収率75%)を黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 467(M+H)+.
IR(liquid film) νmax 2935, 1716, 1634, 1522, 1450, 1303, 1227, 1045,
749, 703 cm-1.
[実施例1b](5R)−3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾリジン
(2R)−1−アミノ−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(4−フルオロフェニル)ブタン−2−オール(128.92g、0.411mol)のベンゼン(1000mL)溶液にパラホルムアルデヒド(18.50g、0.617mol)を加え、水分分離器を取り付けて4時間攪拌還流した。反応混合物を減圧濃縮して(5R)−5−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾリジンの粗製物139.43gを褐色油状物として得た。
得られた粗製物(139.43g)、トリエチルアミン(69mL,0.495mol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(5.02g、0.041mol)のジクロロメタン(1000mL)溶液に、氷冷下、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(100g、0.434mol)を滴下し、室温で18時間攪拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% 酢酸エチル/n−ヘキサン)で精製し、標記目的化合物131.76g(収率62%)を淡黄色油状物として得た。
[実施例1c]2−[(5R)−3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾリジン−5−イル]エタノール
実施例1bで得られた化合物(131.76g,0.254mol)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液(1.0M,508mL)と酢酸(70mL,1.27mol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(1000mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30% 酢酸エチル/n−ヘキサン→50%)で精製して、標記目的化合物102.11g(収率99%)を無色油状物として得た。
[実施例1d]2−[(5R)−3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾリジン−5−イル]エチル メタンスルホネート
実施例1cで得られた化合物(102.11g、0.226mol)、トリエチルアミン(63mL,0.452mol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(2.76g、0.0273mol)のジクロロメタン(1000mL)溶液に氷冷下で塩化メタンスルホニル(26mL、0.336mol)を滴下し、氷冷下で1時間攪拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30% 酢酸エチル/n−ヘキサン→50%)で精製して、標記目的化合物108.21g(収率90%)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 2.30-2.50(2H, m), 2.91(3H, brs),
3.80-4.21(3H, m), 4.25-4.35(1H, m), 4.90-5.10(1H, m), 5.20-5.40(1H, m),
7.11(2H, brs), 7.20-7.47(2H, m), 7.91(2H, s), 8.00(1H, s);
MS(FAB) m/z: 530(M+H)+;
IR(ATR) νmax 1734, 1646, 1356, 1278, 1171, 1129, 957, 906, 837, 681,
527cm-1.
[実施例1e]tert−ブチル (2S)−2−(アリルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート
tert−ブチル (2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート (50.0g, 164.8mmol)のジメチルホルムアミド(150mL)溶液に氷冷攪拌下で水素化ナトリウム(含量55%、10.79g、247.2mmol)を少しずつ添加した。添加後、アリルブロミド(28.5mL、329.6mmol)を滴下し、氷冷下で1時間攪拌した。水(400mL)を滴下して加えたのち、酢酸エチル(300mL、80mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン、0%→20%)で精製して、標記目的化合物57.15gを無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.65-1.75 (2H,
m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.95-3.25 (4H, m), 3.80-4.20 (5H, m), 5.13-5.31 (2H, m),
5.86-5.98 (1H, m), 7.11-7.25 (4H, m).
MS (FAB+) m/z: 344 ((M+H)+).
IR (liquid film): 2976,2929,1694,1479,1425,1366,1278,1237,1171,1080,759 cm-1.
[実施例1f]tert−ブチル (2S)−2−(2−オキソエトキシ)−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート
実施例1eで得られた化合物(57.15g)をアセトン(400mL)、t−ブタノール(200mL)および水(200mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下でN−メチルモルホリン N−オキシド(21.2g、181mmol)と四酸化オスミウム(2.5wt%t−ブタノール溶液、8.39g、0.825mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液(26g、100mL)を加えた後、10分間攪拌し、有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加えて抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗製のtert−ブチル (2S)−2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート 69.58gを淡黄色アモルファスとして得た。
[実施例1c]2−[(5R)−3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾリジン−5−イル]エタノール
実施例1bで得られた化合物(131.76g,0.254mol)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液(1.0M,508mL)と酢酸(70mL,1.27mol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(1000mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30% 酢酸エチル/n−ヘキサン→50%)で精製して、標記目的化合物102.11g(収率99%)を無色油状物として得た。
[実施例1d]2−[(5R)−3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾリジン−5−イル]エチル メタンスルホネート
実施例1cで得られた化合物(102.11g、0.226mol)、トリエチルアミン(63mL,0.452mol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(2.76g、0.0273mol)のジクロロメタン(1000mL)溶液に氷冷下で塩化メタンスルホニル(26mL、0.336mol)を滴下し、氷冷下で1時間攪拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30% 酢酸エチル/n−ヘキサン→50%)で精製して、標記目的化合物108.21g(収率90%)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 2.30-2.50(2H, m), 2.91(3H, brs),
3.80-4.21(3H, m), 4.25-4.35(1H, m), 4.90-5.10(1H, m), 5.20-5.40(1H, m),
7.11(2H, brs), 7.20-7.47(2H, m), 7.91(2H, s), 8.00(1H, s);
MS(FAB) m/z: 530(M+H)+;
IR(ATR) νmax 1734, 1646, 1356, 1278, 1171, 1129, 957, 906, 837, 681,
527cm-1.
[実施例1e]tert−ブチル (2S)−2−(アリルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート
tert−ブチル (2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート (50.0g, 164.8mmol)のジメチルホルムアミド(150mL)溶液に氷冷攪拌下で水素化ナトリウム(含量55%、10.79g、247.2mmol)を少しずつ添加した。添加後、アリルブロミド(28.5mL、329.6mmol)を滴下し、氷冷下で1時間攪拌した。水(400mL)を滴下して加えたのち、酢酸エチル(300mL、80mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン、0%→20%)で精製して、標記目的化合物57.15gを無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.65-1.75 (2H,
m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.95-3.25 (4H, m), 3.80-4.20 (5H, m), 5.13-5.31 (2H, m),
5.86-5.98 (1H, m), 7.11-7.25 (4H, m).
MS (FAB+) m/z: 344 ((M+H)+).
IR (liquid film): 2976,2929,1694,1479,1425,1366,1278,1237,1171,1080,759 cm-1.
[実施例1f]tert−ブチル (2S)−2−(2−オキソエトキシ)−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート
実施例1eで得られた化合物(57.15g)をアセトン(400mL)、t−ブタノール(200mL)および水(200mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下でN−メチルモルホリン N−オキシド(21.2g、181mmol)と四酸化オスミウム(2.5wt%t−ブタノール溶液、8.39g、0.825mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液(26g、100mL)を加えた後、10分間攪拌し、有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加えて抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗製のtert−ブチル (2S)−2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート 69.58gを淡黄色アモルファスとして得た。
得られた粗製物をテトラヒドロフラン(400mL)と水(400mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷攪拌下、過ヨウ素酸ナトリウム(52.87g、247mmol)を少しずつ加えた。添加後、室温で1.5時間攪拌した。反応溶液に水(400mL)を加えて酢酸エチル(300、150、100mL)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物59.52gを無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.50 (9H, s), 1.62-1.85 (2H,
m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.92-4.25 (10H, m), 7.19-7.26 (4H, m), 9.74 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 346 ((M+H)+).
IR (liquid film): 2976,2931,1686,1479,1428,1367,1239, 1010,756 cm-1.
[実施例1g]{[(2S)−1’−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル]オキシ}酢酸
実施例1fで得られた粗製物(59.52g)をテトラヒドロフラン(200mL)とt−ブタノール(400mL)の混合溶媒に溶解し、2−メチル−2−ブテン(87.3mL)を加えた。氷冷攪拌下、リン酸二水素ナトリウム二水和物(64.27g、412mmol)水溶液(100mL)および亜塩素酸ナトリウム(44.7g、494mmol)を順次添加し、水冷下で2.5時間攪拌した。反応液を氷冷し、4規定水酸化ナトリウム水溶液(206mL)を滴下した。水(200mL)および酢酸エチル(200mL)を加えたのち、生じている白色沈殿を濾別し、残渣を水(100mL)および酢酸エチル(100mL)で洗浄した。ろ液を氷冷し、4規定塩酸(160mL)を加えて分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物59.58gを淡黄色アモルファスとして得た。得られた粗製物をジエチルエーテルとn−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、標記目的化合物50.64gを白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.52-1.64 (2H,
m), 1.68-1.75 (1H, m), 2,12-2.20 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J=16.5, 3.0 Hz), 3.15
(1H, dd, J=16.5, 5.4 Hz), 3.20-3.40 (1H, m), 3.41-3.60 (1H, m), 3.86-3.99 (2H,
m), 4.15-4.17 (2H, m), 4.32-4.37 (1H, m), 7.10-7.20 (4H, m).
MS (FAB+) m/z: 362 ((M+H)+).
IR (KBr): 2976,2932,1756,1690,1643,1479,1430,1366,1279,1169,1119,759 cm-1.
[実施例1h]エチル [(2S)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イルオキシ]アセテート
実施例1gで得られた化合物(28.20g、78.0mmol)のエタノール溶液(280mL)に氷冷攪拌下で塩化チオニル(12.3mL、156mol)を滴下し、2時間加熱還流した。放冷後、反応液のエタノールを減圧留去した。得られた黄色油状物に酢酸エチルを加えたのち、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離したのち、水層に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にトルエンを加えて溶解した後、溶媒を減圧留去し、粗製の標記目的化合物32.1gを淡黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/z: 290 ((M+H)+).
[実施例1i]エチル {[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾリジン−5−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル]オキシ}アセテート
実施例1hで得られた粗製物(32.1g)と実施例1dで得られた化合物(37.6g、70.9mmol)のアセトニトリル溶液(160mL)に室温攪拌下、炭酸水素ナトリウム(7.15g、85.11mmol)を加え、窒素雰囲気下、14時間攪拌還流した。反応液を室温まで放冷したのち、有機溶媒を減圧留去した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1―0/1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物47.8g(収率93%)を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz),
1.45-1.95 (4H, m), 2.05-2.36 (4H, m), 2.37-2.53 (2H, m), 2.57-2.80 (2H, m),
2.92-3.12 (2H, m), 3.75-3.93 (1H, m), 3.97-4.27 (6H, m), 4.84-5.10 (1H, m),
5.20-5.40 (1H, m), 7.02-7.43 (8H, m), 7.93 (2H, s), 7.95 (1H, s).
m/z: 723 ((M+H)+).
IR (KBr): 2927, 1755, 1650, 1431, 1359, 1281, 1182, 1137, 907, 845, 839, 758,
682 cm-1.
[実施例1j]{[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾリジン−5−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル]オキシ}酢酸
実施例1iで得られた化合物(34.1g、47.1mmol)のメタノール溶液(340mL)に、氷冷攪拌下、1規定水酸化ナトリウム水溶液(71mL、71mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌した。氷冷攪拌下、1規定塩酸(71mL,71mmol)を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。残留物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、標記目的化合物32.6g(収率99%)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.70-2.08(3H, m), 2.25-2.65(3H,
m), 2.82-3.03(2H, m), 3.10-3.62(5H, m), 3.85-4.21(5H, m), 4.25-4.40(1H, m),
5.04-5.50(2H, m), 7.05-7.25(6H, m), 7.40-7.62(2H, m), 7.97-8.20(3H, m).
MS (FAB+) m/z: 695 ((M+H)+).
IR (KBr): 2935,1651,1605,1511,1432,1360,1281,1179,1138,907,682 cm-1.
[実施例1k]2-{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-[3-(メチルアミノ)プロピル]アセタミド
実施例1jで得られた化合物(800mg,1.15mmol)を塩化メチレン(6mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.240mL,1.73mmol)及び塩化ピバロイル(0.156mL,1.27mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応液をN,N’−ジメチルプロパンジアミン(588mg,5.75mmol)の塩化メチレン溶液(19mL)に氷冷下滴下し、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=30:1−10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(566mg,収率63%)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 778 (M+).
IR(ATR) νmax 2932, 1645, 1435, 1358, 1279, 1176, 1136, 907, 838, 757
cm-1.
[実施例1l]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-5-ホルミル-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
実施例1kで得られた化合物(73mg,0.157mmol)を塩化メチレン(3mL)に溶解し、5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸(40mg,0.257mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(89mg,0.464mmol)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=40:1−20:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(144mg,収率61%)を白色個体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.67-1.77 (1H, m), 1.83-1.96
(2H, m), 2.02-2.29 (6H, m), 2.35-2.46 (1H, m), 2.56-2.80 (2H, m), 2.85-3.01
(6H, m), 3.03-3.22 (4H, m), 3.28-3.39 (2H, m), 3.44-3.53 (2H, m), 3.75-3.82
(0.5H, m), 3.85-3.91 (0.5H, m), 3.96-4.03 (0.5H, m), 4.03-4.23 (3.5H, m), 4.88
(0.5H, m), 5.05 (0.5H, m), 5.25 (0.5H, m), 5.35 (0.5H, m), 7.04-7.13 (3H, m),
7.14-7.20 (4H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.65-7.69 (1H, m), 7.90-7.95 (2H, m),
7.98-8.01(1H, m), 9.93 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 916 (M+).
[実施例1m]1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例1aで得られた化合物(73mg,0.157mmol)及び実施例1lで得られた化合物(144mg,0.157mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、15分間室温にて攪拌した。トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去して得られた残渣のメタノール溶液(2mL)に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(100mg,0.471mmol)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=60:1−20:1、V/V)を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液=40:60−100:0、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(57mg,収率27%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1367 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1727, 1646, 1511, 1449, 1359, 1281, 1179, 1139,
755 cm-1。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.50 (9H, s), 1.62-1.85 (2H,
m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.92-4.25 (10H, m), 7.19-7.26 (4H, m), 9.74 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 346 ((M+H)+).
IR (liquid film): 2976,2931,1686,1479,1428,1367,1239, 1010,756 cm-1.
[実施例1g]{[(2S)−1’−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル]オキシ}酢酸
実施例1fで得られた粗製物(59.52g)をテトラヒドロフラン(200mL)とt−ブタノール(400mL)の混合溶媒に溶解し、2−メチル−2−ブテン(87.3mL)を加えた。氷冷攪拌下、リン酸二水素ナトリウム二水和物(64.27g、412mmol)水溶液(100mL)および亜塩素酸ナトリウム(44.7g、494mmol)を順次添加し、水冷下で2.5時間攪拌した。反応液を氷冷し、4規定水酸化ナトリウム水溶液(206mL)を滴下した。水(200mL)および酢酸エチル(200mL)を加えたのち、生じている白色沈殿を濾別し、残渣を水(100mL)および酢酸エチル(100mL)で洗浄した。ろ液を氷冷し、4規定塩酸(160mL)を加えて分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物59.58gを淡黄色アモルファスとして得た。得られた粗製物をジエチルエーテルとn−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、標記目的化合物50.64gを白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.52-1.64 (2H,
m), 1.68-1.75 (1H, m), 2,12-2.20 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J=16.5, 3.0 Hz), 3.15
(1H, dd, J=16.5, 5.4 Hz), 3.20-3.40 (1H, m), 3.41-3.60 (1H, m), 3.86-3.99 (2H,
m), 4.15-4.17 (2H, m), 4.32-4.37 (1H, m), 7.10-7.20 (4H, m).
MS (FAB+) m/z: 362 ((M+H)+).
IR (KBr): 2976,2932,1756,1690,1643,1479,1430,1366,1279,1169,1119,759 cm-1.
[実施例1h]エチル [(2S)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イルオキシ]アセテート
実施例1gで得られた化合物(28.20g、78.0mmol)のエタノール溶液(280mL)に氷冷攪拌下で塩化チオニル(12.3mL、156mol)を滴下し、2時間加熱還流した。放冷後、反応液のエタノールを減圧留去した。得られた黄色油状物に酢酸エチルを加えたのち、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離したのち、水層に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にトルエンを加えて溶解した後、溶媒を減圧留去し、粗製の標記目的化合物32.1gを淡黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/z: 290 ((M+H)+).
[実施例1i]エチル {[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾリジン−5−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル]オキシ}アセテート
実施例1hで得られた粗製物(32.1g)と実施例1dで得られた化合物(37.6g、70.9mmol)のアセトニトリル溶液(160mL)に室温攪拌下、炭酸水素ナトリウム(7.15g、85.11mmol)を加え、窒素雰囲気下、14時間攪拌還流した。反応液を室温まで放冷したのち、有機溶媒を減圧留去した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1―0/1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物47.8g(収率93%)を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz),
1.45-1.95 (4H, m), 2.05-2.36 (4H, m), 2.37-2.53 (2H, m), 2.57-2.80 (2H, m),
2.92-3.12 (2H, m), 3.75-3.93 (1H, m), 3.97-4.27 (6H, m), 4.84-5.10 (1H, m),
5.20-5.40 (1H, m), 7.02-7.43 (8H, m), 7.93 (2H, s), 7.95 (1H, s).
m/z: 723 ((M+H)+).
IR (KBr): 2927, 1755, 1650, 1431, 1359, 1281, 1182, 1137, 907, 845, 839, 758,
682 cm-1.
[実施例1j]{[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾリジン−5−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル]オキシ}酢酸
実施例1iで得られた化合物(34.1g、47.1mmol)のメタノール溶液(340mL)に、氷冷攪拌下、1規定水酸化ナトリウム水溶液(71mL、71mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌した。氷冷攪拌下、1規定塩酸(71mL,71mmol)を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。残留物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、標記目的化合物32.6g(収率99%)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.70-2.08(3H, m), 2.25-2.65(3H,
m), 2.82-3.03(2H, m), 3.10-3.62(5H, m), 3.85-4.21(5H, m), 4.25-4.40(1H, m),
5.04-5.50(2H, m), 7.05-7.25(6H, m), 7.40-7.62(2H, m), 7.97-8.20(3H, m).
MS (FAB+) m/z: 695 ((M+H)+).
IR (KBr): 2935,1651,1605,1511,1432,1360,1281,1179,1138,907,682 cm-1.
[実施例1k]2-{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-[3-(メチルアミノ)プロピル]アセタミド
実施例1jで得られた化合物(800mg,1.15mmol)を塩化メチレン(6mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.240mL,1.73mmol)及び塩化ピバロイル(0.156mL,1.27mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応液をN,N’−ジメチルプロパンジアミン(588mg,5.75mmol)の塩化メチレン溶液(19mL)に氷冷下滴下し、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=30:1−10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(566mg,収率63%)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 778 (M+).
IR(ATR) νmax 2932, 1645, 1435, 1358, 1279, 1176, 1136, 907, 838, 757
cm-1.
[実施例1l]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-5-ホルミル-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
実施例1kで得られた化合物(73mg,0.157mmol)を塩化メチレン(3mL)に溶解し、5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸(40mg,0.257mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(89mg,0.464mmol)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=40:1−20:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(144mg,収率61%)を白色個体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.67-1.77 (1H, m), 1.83-1.96
(2H, m), 2.02-2.29 (6H, m), 2.35-2.46 (1H, m), 2.56-2.80 (2H, m), 2.85-3.01
(6H, m), 3.03-3.22 (4H, m), 3.28-3.39 (2H, m), 3.44-3.53 (2H, m), 3.75-3.82
(0.5H, m), 3.85-3.91 (0.5H, m), 3.96-4.03 (0.5H, m), 4.03-4.23 (3.5H, m), 4.88
(0.5H, m), 5.05 (0.5H, m), 5.25 (0.5H, m), 5.35 (0.5H, m), 7.04-7.13 (3H, m),
7.14-7.20 (4H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.65-7.69 (1H, m), 7.90-7.95 (2H, m),
7.98-8.01(1H, m), 9.93 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 916 (M+).
[実施例1m]1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例1aで得られた化合物(73mg,0.157mmol)及び実施例1lで得られた化合物(144mg,0.157mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、15分間室温にて攪拌した。トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去して得られた残渣のメタノール溶液(2mL)に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(100mg,0.471mmol)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=60:1−20:1、V/V)を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液=40:60−100:0、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(57mg,収率27%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1367 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1727, 1646, 1511, 1449, 1359, 1281, 1179, 1139,
755 cm-1。
[実施例2]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例2a]1-(2-{メチル[6-(メチルアミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(500mg,1.41mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.236mL,1.70mmol)及び6-ブロモヘキサノイル クロリド(0.232mL,1.56mmol)を加え、室温にて30分撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣を塩化メチレン(5mL)に溶解し、氷冷下、40%メチルアミン−メタノール溶液(5.76mL,56.4mmol)を加え、室温にて7.5時間撹拌した。反応液の溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(574mg,収率85%)を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 481(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2939, 1719, 1638, 1521, 1449, 1303, 1223, 1045, 749,
704 cm-1.
[実施例2b]1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例2aで得られた化合物(157mg,0.171mmol)を用いて、実施例1mに記載した方法に従い、標記目的化合物(87mg,収率37%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1381 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2935, 1729, 1646, 1511, 1449, 1359, 1281, 1179, 1138,
755 cm-1。
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(500mg,1.41mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.236mL,1.70mmol)及び6-ブロモヘキサノイル クロリド(0.232mL,1.56mmol)を加え、室温にて30分撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣を塩化メチレン(5mL)に溶解し、氷冷下、40%メチルアミン−メタノール溶液(5.76mL,56.4mmol)を加え、室温にて7.5時間撹拌した。反応液の溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(574mg,収率85%)を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 481(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2939, 1719, 1638, 1521, 1449, 1303, 1223, 1045, 749,
704 cm-1.
[実施例2b]1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例2aで得られた化合物(157mg,0.171mmol)を用いて、実施例1mに記載した方法に従い、標記目的化合物(87mg,収率37%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1381 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2935, 1729, 1646, 1511, 1449, 1359, 1281, 1179, 1138,
755 cm-1。
[実施例3]
1-{2-[{6-[{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{6-[{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例3a]2-ホルミル安息香酸ベンジル
2-ホルミル安息香酸(500mg,3.33mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、炭酸カリウム(553mg,4.00mmol)及び臭化ベンジル(0.396mL,3.33mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水(×3)、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去し、標記目的化合物(795mg,収率99%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 5.42 (2H, s), 7.35-7.42 (4H,
m), 7.45-7.46 (1H, m), 7.64 (1H, ddd, J = 6.8, 2.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, ddd, J =
6.8, 2.4, 2.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 6.8, 2.0
Hz), 10.63 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 241 (M+H)+.
[実施例3b]ベンジル 2-{[{6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}(メチル)アミノ]メチル}ベンゾエート
実施例2aで得られた化合物(368mg,0.766mmol)及び実施例3aで得られた化合物(184mg,0.766mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、10分間室温にて攪拌した。トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去して得られた残渣のメタノール溶液(3mL)に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(198mg,0.936mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−20:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(248mg,収率46%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.26-1.32 (2H, m), 1.42-1.49
(2H, m), 1.54-1.68 (4H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.23-2.32 (6H, m),
2.44-2.47 (2H, m), 2.66-2.75 (2H, m), 2.92 (1.5H, s), 2.97 (1.5H, s), 3.35 (1H,
t, J = 7.0 Hz), 3.46 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.76 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.58 (1H,
s), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.35-7.39 (5H, m),
7.41 -7.45 (2H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.68-7.77 (2H, m),
7.91-7.89 (1H, m), 8.11-8.09 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 704 (M+).
[実施例3c]1-{2-[{6-[{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカーバメート
10%パラジウム−炭素(dry,50mg)に実施例3bで得られた化合物(248mg,0.352mmol)の酢酸エチル溶液(20mL)を加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて4時間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン及びトルエン(×2)で共沸した。残渣を塩化メチレン(6mL)に溶解し、実施例1kで得られた化合物(274mg,0.352mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(101mg,0.528mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−酢酸エチル:メタノール=40:1、V/V)を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液=40:60−90:10、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(119mg,収率25%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1375 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2939, 1730, 1643, 1513, 1449, 1359, 1281, 1180, 1139,
753 cm-1。
2-ホルミル安息香酸(500mg,3.33mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、炭酸カリウム(553mg,4.00mmol)及び臭化ベンジル(0.396mL,3.33mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水(×3)、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去し、標記目的化合物(795mg,収率99%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 5.42 (2H, s), 7.35-7.42 (4H,
m), 7.45-7.46 (1H, m), 7.64 (1H, ddd, J = 6.8, 2.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, ddd, J =
6.8, 2.4, 2.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 6.8, 2.0
Hz), 10.63 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 241 (M+H)+.
[実施例3b]ベンジル 2-{[{6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}(メチル)アミノ]メチル}ベンゾエート
実施例2aで得られた化合物(368mg,0.766mmol)及び実施例3aで得られた化合物(184mg,0.766mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、10分間室温にて攪拌した。トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去して得られた残渣のメタノール溶液(3mL)に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(198mg,0.936mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−20:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(248mg,収率46%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.26-1.32 (2H, m), 1.42-1.49
(2H, m), 1.54-1.68 (4H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.23-2.32 (6H, m),
2.44-2.47 (2H, m), 2.66-2.75 (2H, m), 2.92 (1.5H, s), 2.97 (1.5H, s), 3.35 (1H,
t, J = 7.0 Hz), 3.46 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.76 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.58 (1H,
s), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.35-7.39 (5H, m),
7.41 -7.45 (2H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.68-7.77 (2H, m),
7.91-7.89 (1H, m), 8.11-8.09 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 704 (M+).
[実施例3c]1-{2-[{6-[{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカーバメート
10%パラジウム−炭素(dry,50mg)に実施例3bで得られた化合物(248mg,0.352mmol)の酢酸エチル溶液(20mL)を加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて4時間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン及びトルエン(×2)で共沸した。残渣を塩化メチレン(6mL)に溶解し、実施例1kで得られた化合物(274mg,0.352mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(101mg,0.528mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−酢酸エチル:メタノール=40:1、V/V)を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液=40:60−90:10、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(119mg,収率25%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1375 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2939, 1730, 1643, 1513, 1449, 1359, 1281, 1180, 1139,
753 cm-1。
[実施例4]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例4a]メチル 5-アミノチオフェン-2-カルボキシレート
2-ホルミル安息香酸に代わり、5-アミノチオフェン-2-カルボン酸(1.00g,5.78mmol)を、臭化ベンジルに代わり、ヨウ化メチル(1.44mL,23.1mmol)を用いて、実施例3aに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.04g,収率97%)を暗褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.81 (3H, s), 6.09 (1H, d, J =
3.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 3.9 Hz).
MS (EI) m/z: 157 (M+).
[実施例4b]メチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート
実施例4aで得られた化合物(947mg,5.58mmol)をテトラヒドロフラン(19mL)に溶解し、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(1.58g,7.25mmol)を加えた後、加熱還流下、48時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1−4:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(971mg,収率68%)を褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.53 (9H, s), 3.84 (3H, s),
6.44 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.21 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J = 3.9 Hz).
MS (EI) m/z: 257 (M+).
[実施例4c]5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-2-カルボン酸
実施例4bで得られた化合物(568mg,2.21mmol)をメタノール(4.5mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(8.82mL,8.82mmol)を加えた後、50℃にて4時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に塩化メチレン及び1N 塩酸を加え、塩化メチレン(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して標記目的化合物(493mg,収率92%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.54 (9H, s), 6.53 (1H, d, J =
3.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.9 Hz), 9.24 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 244 (M+H)+.
[実施例4d]tert-ブチル
{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}カーバメート
実施例4cで得られた化合物(94mg,0.385mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(80μL,0.578mmol)及び塩化ピバロイル(52μL,0.424mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応液に氷冷下、実施例1kで得られた化合物(300mg,0.385mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(366mg,収率94%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1004 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3436, 2931, 1648, 1509, 1359, 1281, 1160, 1141, 758 cm-1.
[実施例4e]5-アミノ-N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
実施例4dで得られた化合物(343mg,0.342mmol)を塩化メチレン(6mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−20:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(267mg,収率86%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 904 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3320, 2928, 1647, 1604, 1470, 1359, 1281, 1180, 1138,
758 cm-1.
[実施例4f]1-{2-[(6-ヒドロキシヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(5.00g,14.1mmol)を塩化メチレン(141mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(2.35mL,16.9mmol)及び6-ブロモヘキサノイル クロリド(2.32mL,15.6mmol)を加え、室温にて20分撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(47mL)に溶解し、酢酸カリウム(2.08g,21.2mmol)及び18−クラウン−6(373mg,1.41mmol)を加え、60℃にて15.5時間攪拌した。反応液にメタノール(47mL)及び炭酸カリウム(5.85g,42.3mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。塩化メチレンで希釈した後、水及び飽和食塩水を加え、塩化メチレン(×3)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−20:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(5.93g,収率90%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 468 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1723, 1627, 1530, 1359, 1282, 1232, 1058, 1045,
746, 707 cm-1.
[実施例4g]1-{2-[メチル(6-オキソヘキサノイル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例4fで得られた化合物(2.50g,5.35mmol)、ジメチルスルホキシド(3.80mL,53.5mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.58mL,26.7mmol)を塩化メチレン(54mL)に溶解し、氷冷下、サルファートリオキシド−ピリジンコンプレックス(4.17g,26.7mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=30:0−10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(2.32g,収率93%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.66-1.69 (6H, m), 1.90-1.94
(2H, m), 2.24-2.35 (4H, m), 2.44-2.49 (4H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 2.93 (1H, s),
3.00 (2H, s), 3.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.70-4.75
(1H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.33-7.40
(3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 9.77 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 466 (M+H)+.
[実施例4h]1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例4gで得られた化合物(135mg,0.289mmol)及び実施例4eで得られた化合物(218mg,0.289mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、10分間室温にて攪拌した。トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去した(×2)。得られた残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解し、酢酸(43μL)及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(153mg,0.723mmol)を加え、室温にて4.5時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(36mg,1.16mmol)を加え、室温にて20分攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:1−20:1、V/V)を用いて精製した。得られた粗製物(170mg)のうち、75mgをさらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液=40:60−100:0、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(43mg,収率25%)を淡赤色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1353 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3290, 2932, 1729, 1646, 1450, 1359, 1281, 1065, 756 cm-1。
2-ホルミル安息香酸に代わり、5-アミノチオフェン-2-カルボン酸(1.00g,5.78mmol)を、臭化ベンジルに代わり、ヨウ化メチル(1.44mL,23.1mmol)を用いて、実施例3aに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.04g,収率97%)を暗褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.81 (3H, s), 6.09 (1H, d, J =
3.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 3.9 Hz).
MS (EI) m/z: 157 (M+).
[実施例4b]メチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート
実施例4aで得られた化合物(947mg,5.58mmol)をテトラヒドロフラン(19mL)に溶解し、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(1.58g,7.25mmol)を加えた後、加熱還流下、48時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1−4:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(971mg,収率68%)を褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.53 (9H, s), 3.84 (3H, s),
6.44 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.21 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J = 3.9 Hz).
MS (EI) m/z: 257 (M+).
[実施例4c]5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-2-カルボン酸
実施例4bで得られた化合物(568mg,2.21mmol)をメタノール(4.5mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(8.82mL,8.82mmol)を加えた後、50℃にて4時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に塩化メチレン及び1N 塩酸を加え、塩化メチレン(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して標記目的化合物(493mg,収率92%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.54 (9H, s), 6.53 (1H, d, J =
3.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.9 Hz), 9.24 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 244 (M+H)+.
[実施例4d]tert-ブチル
{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}カーバメート
実施例4cで得られた化合物(94mg,0.385mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(80μL,0.578mmol)及び塩化ピバロイル(52μL,0.424mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応液に氷冷下、実施例1kで得られた化合物(300mg,0.385mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(366mg,収率94%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1004 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3436, 2931, 1648, 1509, 1359, 1281, 1160, 1141, 758 cm-1.
[実施例4e]5-アミノ-N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
実施例4dで得られた化合物(343mg,0.342mmol)を塩化メチレン(6mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−20:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(267mg,収率86%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 904 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3320, 2928, 1647, 1604, 1470, 1359, 1281, 1180, 1138,
758 cm-1.
[実施例4f]1-{2-[(6-ヒドロキシヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(5.00g,14.1mmol)を塩化メチレン(141mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(2.35mL,16.9mmol)及び6-ブロモヘキサノイル クロリド(2.32mL,15.6mmol)を加え、室温にて20分撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(47mL)に溶解し、酢酸カリウム(2.08g,21.2mmol)及び18−クラウン−6(373mg,1.41mmol)を加え、60℃にて15.5時間攪拌した。反応液にメタノール(47mL)及び炭酸カリウム(5.85g,42.3mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。塩化メチレンで希釈した後、水及び飽和食塩水を加え、塩化メチレン(×3)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−20:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(5.93g,収率90%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 468 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1723, 1627, 1530, 1359, 1282, 1232, 1058, 1045,
746, 707 cm-1.
[実施例4g]1-{2-[メチル(6-オキソヘキサノイル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例4fで得られた化合物(2.50g,5.35mmol)、ジメチルスルホキシド(3.80mL,53.5mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.58mL,26.7mmol)を塩化メチレン(54mL)に溶解し、氷冷下、サルファートリオキシド−ピリジンコンプレックス(4.17g,26.7mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=30:0−10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(2.32g,収率93%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.66-1.69 (6H, m), 1.90-1.94
(2H, m), 2.24-2.35 (4H, m), 2.44-2.49 (4H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 2.93 (1H, s),
3.00 (2H, s), 3.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.70-4.75
(1H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.33-7.40
(3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 9.77 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 466 (M+H)+.
[実施例4h]1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例4gで得られた化合物(135mg,0.289mmol)及び実施例4eで得られた化合物(218mg,0.289mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、10分間室温にて攪拌した。トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去した(×2)。得られた残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解し、酢酸(43μL)及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(153mg,0.723mmol)を加え、室温にて4.5時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(36mg,1.16mmol)を加え、室温にて20分攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:1−20:1、V/V)を用いて精製した。得られた粗製物(170mg)のうち、75mgをさらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液=40:60−100:0、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(43mg,収率25%)を淡赤色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1353 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3290, 2932, 1729, 1646, 1450, 1359, 1281, 1065, 756 cm-1。
[実施例5]
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例5a]メチル 6-[(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-カルボキシレート
5-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-カルボン酸(700mg,3.86mmol)を塩化メチレン(40mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.805mL,5.79mmol)及び塩化ピバロイル(0.524mL,4.25mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応液をN,N’−ジメチルプロパンジアミン(1.18g,11.6mmol)の塩化メチレン溶液(40mL)に氷冷下滴下し、室温にて終夜撹拌した。氷冷下、トリエチルアミン(4.03mL,29.0mmol)及びベンジルオキシカルボニル クロリド(4.14mL,29.0mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(1.23g,収率80%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.89-2.00 (2H, m), 2.87 (2H,
brs), 2.94-2.98 (3H, m), 3.04 (1H, brs), 3.13 (1H, brs), 3.22-3.23 (1H, m),
3.30-3.42 (2H, m), 3.52-3.60 (1H, m), 3.95-3.98 (2H, m), 5.05 (1H, s), 5.13
(1H, s), 7.27-7.36 (5H, m), 7.63 -7.72 (1H, m), 8.37-8.39 (1H, m), 9.11-9.17
(1H, m).
MS (ESI) m/z: 399 (M+).
[実施例5b]6-[(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-カルボン酸
実施例5aで得られた化合物(1.23g,3.08mmol)をメタノール(9mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(9.24mL,9.24mmol)を加えた後、50℃にて10時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、水(×2)で抽出した後、水層を1N 塩酸でpH3にし、塩化メチレン(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して標記目的化合物(799mg,収率68%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.02-1.96 (2H, m), 2.89 (1H,
brs), 2.95 (2H, brs), 2.99 (1H, brs), 3.05 (1H, brs), 3.14 (1H, brs), 3.25-3.28
(2H, m), 3.33-3.43 (1H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 5.07 (1H, s), 5.14 (1H, s),
7.24-7.38 (5H, m), 7.66-7.75 (1H, m), 8.39-8.44 (1H, m), 9.16-9.23 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 385 (M+).
[実施例5c]ベンジル {3-[{[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
実施例5bで得られた化合物(350mg,0.908mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフランコンプレックス(1.0M テトラヒドロフラン溶液,3.18mL,3.18mmol)を加えた後、室温にて45分攪拌した。氷冷下、メタノール(1mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−20:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(124mg,収率37%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.81-1.98 (2H, m), 2.78-2.85
(2H, m), 2.96-2.97 (2H, m), 3.05-3.17 (3H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.39-3.40
(1H, m), 3.51-3.58 (1H, m), 4.69-4.76 (2H, m), 4.98-5.13 (2H, m), 7.28-7.36
(5H, m), 7.45-7.61 (1H, m), 7.70-7.79 (1H, m), 8.48 (0.6H, s), 8.53 (0.4H, s).
MS (ESI) m/z: 371 (M+).
[実施例5d]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-5-(ヒドロキシメチル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
10%パラジウム−炭素(dry,80mg)に実施例5cで得られた化合物(124mg,0.334mmol)の酢酸エチル−メタノール溶液(1:1,12mL)を加え、水素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで共沸し(×2)、脱Cbz体を得た。実施例1jで得られた化合物(232mg,0.334mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(70μL,0.501mmol)及び塩化ピバロイル(45μL,0.367mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応液を得られた脱Cbz体の塩化メチレン溶液(5mL)に氷冷下滴下し、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=40:1−30:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(189mg,収率62%)を無色油状物として得た。
MS (ESI) m/z: 913 (M+).
[実施例5e]1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例5dで得られた化合物(189mg,0.207mmol)を酢酸エチル(4mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(43μL,0.248mmol)及び塩化メタンスルホニル(19μL,0.248mmol)を加えた後、同温にて15分攪拌した。不溶物をセライトでろ過し、溶剤を減圧留去して得られた残渣と実施例2aで得られた化合物(50mg,0.104mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(27μL,0.156mmol)を加えた後、加熱還流下5時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−30:1、V/V)を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液=60:40−70:30、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(39mg,収率27%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1376 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2934, 1729, 1645, 1512, 1449, 1359, 1281, 1180, 1139,
755 cm-1。
5-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-カルボン酸(700mg,3.86mmol)を塩化メチレン(40mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.805mL,5.79mmol)及び塩化ピバロイル(0.524mL,4.25mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応液をN,N’−ジメチルプロパンジアミン(1.18g,11.6mmol)の塩化メチレン溶液(40mL)に氷冷下滴下し、室温にて終夜撹拌した。氷冷下、トリエチルアミン(4.03mL,29.0mmol)及びベンジルオキシカルボニル クロリド(4.14mL,29.0mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(1.23g,収率80%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.89-2.00 (2H, m), 2.87 (2H,
brs), 2.94-2.98 (3H, m), 3.04 (1H, brs), 3.13 (1H, brs), 3.22-3.23 (1H, m),
3.30-3.42 (2H, m), 3.52-3.60 (1H, m), 3.95-3.98 (2H, m), 5.05 (1H, s), 5.13
(1H, s), 7.27-7.36 (5H, m), 7.63 -7.72 (1H, m), 8.37-8.39 (1H, m), 9.11-9.17
(1H, m).
MS (ESI) m/z: 399 (M+).
[実施例5b]6-[(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-カルボン酸
実施例5aで得られた化合物(1.23g,3.08mmol)をメタノール(9mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(9.24mL,9.24mmol)を加えた後、50℃にて10時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、水(×2)で抽出した後、水層を1N 塩酸でpH3にし、塩化メチレン(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して標記目的化合物(799mg,収率68%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.02-1.96 (2H, m), 2.89 (1H,
brs), 2.95 (2H, brs), 2.99 (1H, brs), 3.05 (1H, brs), 3.14 (1H, brs), 3.25-3.28
(2H, m), 3.33-3.43 (1H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 5.07 (1H, s), 5.14 (1H, s),
7.24-7.38 (5H, m), 7.66-7.75 (1H, m), 8.39-8.44 (1H, m), 9.16-9.23 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 385 (M+).
[実施例5c]ベンジル {3-[{[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
実施例5bで得られた化合物(350mg,0.908mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフランコンプレックス(1.0M テトラヒドロフラン溶液,3.18mL,3.18mmol)を加えた後、室温にて45分攪拌した。氷冷下、メタノール(1mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−20:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(124mg,収率37%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.81-1.98 (2H, m), 2.78-2.85
(2H, m), 2.96-2.97 (2H, m), 3.05-3.17 (3H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.39-3.40
(1H, m), 3.51-3.58 (1H, m), 4.69-4.76 (2H, m), 4.98-5.13 (2H, m), 7.28-7.36
(5H, m), 7.45-7.61 (1H, m), 7.70-7.79 (1H, m), 8.48 (0.6H, s), 8.53 (0.4H, s).
MS (ESI) m/z: 371 (M+).
[実施例5d]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-5-(ヒドロキシメチル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
10%パラジウム−炭素(dry,80mg)に実施例5cで得られた化合物(124mg,0.334mmol)の酢酸エチル−メタノール溶液(1:1,12mL)を加え、水素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで共沸し(×2)、脱Cbz体を得た。実施例1jで得られた化合物(232mg,0.334mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(70μL,0.501mmol)及び塩化ピバロイル(45μL,0.367mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応液を得られた脱Cbz体の塩化メチレン溶液(5mL)に氷冷下滴下し、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=40:1−30:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(189mg,収率62%)を無色油状物として得た。
MS (ESI) m/z: 913 (M+).
[実施例5e]1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例5dで得られた化合物(189mg,0.207mmol)を酢酸エチル(4mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(43μL,0.248mmol)及び塩化メタンスルホニル(19μL,0.248mmol)を加えた後、同温にて15分攪拌した。不溶物をセライトでろ過し、溶剤を減圧留去して得られた残渣と実施例2aで得られた化合物(50mg,0.104mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(27μL,0.156mmol)を加えた後、加熱還流下5時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−30:1、V/V)を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液=60:40−70:30、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(39mg,収率27%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1376 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2934, 1729, 1645, 1512, 1449, 1359, 1281, 1180, 1139,
755 cm-1。
[実施例6]
1-{2-[{6-[{6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{6-[{6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例6a]ベンジル {3-[({5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-2-イル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
実施例5bで得られた化合物(449mg,1.16mmol)をtert−ブタノール(6mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.78mL,1.28mmol)及びジフェニルリン酸アジド(0.251mL,1.16mmol)を加えた後、加熱還流下3時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(339mg,収率64%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.54 (9H, s), 1.94-1.97 (2H,
m), 2.88-3.10 (6H, m), 3.23-3.25 (1H, m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.47-3.57 (2H, m),
5.09 (1H, s), 5.13 (1H, s), 6.54-6.66 (1H, m), 7.33-7.41 (5H, m), 7.60-7.68
(1H, m), 8.02 (1H, brs), 8.20-8.44 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 456 (M+).
[実施例6b]ベンジル {3-[({5-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ピリジン-2-イル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
実施例6aで得られた化合物(170mg,0.372mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(55%,20mg,0.447mmol)を加えた後、室温にて15分間攪拌した。ヨウ化メチル(35μL,0.558mmol)を加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物(178mg,収率100%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.92-1.98 (2H,
m), 2.88-3.10 (6H, m), 3.24-3.31 (4H, m), 3.36-3.49 (2H, m), 3.50-3.58 (1H, m),
5.08 (1H, s), 5.13 (1H, s), 6.54-6.66 (1H, m), 7.33-7.36 (5H, m), 7.59-7.70
(1H, m), 8.43-8.52 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 470 (M+).
[実施例6c]tert-ブチル
{6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチルカーバメート
実施例6bで得られた化合物(178mg,0.372mmol)を用いて、実施例5dに記載した方法に従い、標記目的化合物(163mg,収率56%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.76-1.82 (1H,
m), 1.91-1.96 (2H, m), 2.05-2.29 (6H, m), 2.38-2.45 (1H, m), 2.59-2.78 (3H, m),
2.84 (1H, brs), 2.89-2.91 (3H, m), 2.97-3.01 (2H, m), 3.04-3.13 (3H, m),
3.27-3.31 (3H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.51-3.55 (2H, m), 3.76-3.80 (0.5H, m),
3.87-3.91 (0.5H, m) , 3.98-4.03 (0.5H, m), 4.07-4.24 (3.5H, m), 4.86-4.89 (0.5H,
brs), 5.04-5.06 (0.5H, brs), 5.24-5.26 (0.5H, brs), 5.32-5.35 (0.5H, brs),
7.07-7.11 (3H, m), 7.15-7.19 (4H, m), 7.38 (1H, brs), 7.64-7.70 (2H, m), 7.93
(2H, brs), 7.99 (1H, brs), 8.52-8.44 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 1013 (M+).
[実施例6d]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチル-5-(メチルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド
実施例6cで得られた化合物(163mg,0.161mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(0.805mL,3.22mmol)を加えた後、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1−10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(127mg,収率86%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 913 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2927, 1648, 1591, 1359, 1281, 1180, 1139, 847, 758, 682
cm-1.
[実施例6e]1-{2-[{6-[{6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例6dで得られた化合物(107mg,0.117mmol)を用いて、実施例4hに記載した方法に従い、標記目的化合物(69mg,収率43%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1362 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1728, 1646, 1585, 1359, 1281, 1139, 847, 754 cm-1。
実施例5bで得られた化合物(449mg,1.16mmol)をtert−ブタノール(6mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.78mL,1.28mmol)及びジフェニルリン酸アジド(0.251mL,1.16mmol)を加えた後、加熱還流下3時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(339mg,収率64%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.54 (9H, s), 1.94-1.97 (2H,
m), 2.88-3.10 (6H, m), 3.23-3.25 (1H, m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.47-3.57 (2H, m),
5.09 (1H, s), 5.13 (1H, s), 6.54-6.66 (1H, m), 7.33-7.41 (5H, m), 7.60-7.68
(1H, m), 8.02 (1H, brs), 8.20-8.44 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 456 (M+).
[実施例6b]ベンジル {3-[({5-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ピリジン-2-イル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
実施例6aで得られた化合物(170mg,0.372mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(55%,20mg,0.447mmol)を加えた後、室温にて15分間攪拌した。ヨウ化メチル(35μL,0.558mmol)を加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物(178mg,収率100%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.92-1.98 (2H,
m), 2.88-3.10 (6H, m), 3.24-3.31 (4H, m), 3.36-3.49 (2H, m), 3.50-3.58 (1H, m),
5.08 (1H, s), 5.13 (1H, s), 6.54-6.66 (1H, m), 7.33-7.36 (5H, m), 7.59-7.70
(1H, m), 8.43-8.52 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 470 (M+).
[実施例6c]tert-ブチル
{6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチルカーバメート
実施例6bで得られた化合物(178mg,0.372mmol)を用いて、実施例5dに記載した方法に従い、標記目的化合物(163mg,収率56%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.76-1.82 (1H,
m), 1.91-1.96 (2H, m), 2.05-2.29 (6H, m), 2.38-2.45 (1H, m), 2.59-2.78 (3H, m),
2.84 (1H, brs), 2.89-2.91 (3H, m), 2.97-3.01 (2H, m), 3.04-3.13 (3H, m),
3.27-3.31 (3H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.51-3.55 (2H, m), 3.76-3.80 (0.5H, m),
3.87-3.91 (0.5H, m) , 3.98-4.03 (0.5H, m), 4.07-4.24 (3.5H, m), 4.86-4.89 (0.5H,
brs), 5.04-5.06 (0.5H, brs), 5.24-5.26 (0.5H, brs), 5.32-5.35 (0.5H, brs),
7.07-7.11 (3H, m), 7.15-7.19 (4H, m), 7.38 (1H, brs), 7.64-7.70 (2H, m), 7.93
(2H, brs), 7.99 (1H, brs), 8.52-8.44 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 1013 (M+).
[実施例6d]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチル-5-(メチルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド
実施例6cで得られた化合物(163mg,0.161mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(0.805mL,3.22mmol)を加えた後、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1−10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(127mg,収率86%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 913 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2927, 1648, 1591, 1359, 1281, 1180, 1139, 847, 758, 682
cm-1.
[実施例6e]1-{2-[{6-[{6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例6dで得られた化合物(107mg,0.117mmol)を用いて、実施例4hに記載した方法に従い、標記目的化合物(69mg,収率43%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1362 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1728, 1646, 1585, 1359, 1281, 1139, 847, 754 cm-1。
[実施例7]
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例1aで得られた化合物(68mg,0.146mmol)を用いて、実施例5eに記載した方法に従い、標記目的化合物(40mg,収率20%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1362 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1726, 1643, 1512, 1359, 1281, 1180, 1139, 848,
753 cm-1。
MS (FAB) m/z: 1362 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1726, 1643, 1512, 1359, 1281, 1180, 1139, 848,
753 cm-1。
[実施例8]
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例8a]tert-ブチル
{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチルカーバメート
実施例4bで得られた化合物(500mg,1.94mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(55%,102mg,2.33mmol)を加えた後、室温にて15分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.181mL,2.91mmol)を加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をメタノール(8mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(7.76mL,7.76mmol)を加えた後、50℃にて1.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル及び1N 塩酸を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去してカルボン酸体(427mg)を得た。得られたカルボン酸体(56mg,0.218mmol)を塩化メチレン(2mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(45μL,0.327mmol)及び塩化ピバロイル(28μL,0.229mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。実施例1kで得られた化合物(170mg,0.218mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)を氷冷下滴下し、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(159mg,収率72%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.57 (9H, s), 1.69-1.76 (1H,
m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.07-2.27 (6H, m), 2.37-2.45 (1H, m), 2.58-2.79 (3H, m),
2.88 (3H, brs), 2.94 (1H, brs), 2.97-3.01 (2H, m), 3.04-3.07 (3H, m), 3.18-3.22
(3H, m), 3.34-3.36 (2H, m), 3.48-3.53 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 3.87-3.92
(1H, m) , 3.96-4.01 (0.5H, m), 4.05-4.24 (3.5H, m), 4.86-4.88 (0.5H, brs),
5.04-5.06 (0.5H, brs), 5.24-5.26 (0.5H, brs), 5.32-5.35 (0.5H, brs), 6.40-6.43
(1H, m), 7.04-7.12 (3H, m), 7.16-7.21 (4H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.92 (2H,
brs), 7.99 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 1018 (M+H) +.
[実施例8b]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチル-5-(メチルアミノ)チオフェン-2-カルボキサミド
実施例8aで得られた化合物(159mg,0.156mmol)を用いて、実施例4eに記載した方法に従い、標記目的化合物(141mg,収率98%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.71-1.76 (1H, m), 1.85-1.91
(2H, m), 2.09-2.26 (6H, m), 2.38-2.43 (1H, m), 2.60-2.76 (3H, m), 2.88 (3H,
brs), 2.94 (1H, brs), 2.97-3.01 (2H, m), 3.03-3.06 (2H, m), 3.17-3.21 (3H, m),
3.30-3.36 (3H, m), 3.47-3.50 (1H, m), 3.76-3.79 (1H, m), 3.89-3.91 (1H, m) ,
3.97-4.02 (0.5H, m), 4.06-4.25 (3.5H, m), 4.29-4.32 (1H, m), 4.87 (0.5H, brs),
5.05 (0.5H, brs), 5.25 (0.5H, brs), 5.34 (0.5H, brs), 5.86-5.88 (1H, m),
7.05-7.13 (3H, m), 7.15-7.18 (4H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.92 (2H, brs), 7.99
(1H, brs).
MS (ESI) m/z: 917 (M+).
[実施例8c]1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例8bで得られた化合物(141mg,0.154mmol)を用いて、実施例4hに記載した方法に従い、標記目的化合物(45mg,収率21%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1367 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1729, 1648, 1495, 1359, 1281, 1180, 1139, 755 cm-1。
{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチルカーバメート
実施例4bで得られた化合物(500mg,1.94mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(55%,102mg,2.33mmol)を加えた後、室温にて15分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.181mL,2.91mmol)を加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をメタノール(8mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(7.76mL,7.76mmol)を加えた後、50℃にて1.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル及び1N 塩酸を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去してカルボン酸体(427mg)を得た。得られたカルボン酸体(56mg,0.218mmol)を塩化メチレン(2mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(45μL,0.327mmol)及び塩化ピバロイル(28μL,0.229mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。実施例1kで得られた化合物(170mg,0.218mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)を氷冷下滴下し、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(159mg,収率72%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.57 (9H, s), 1.69-1.76 (1H,
m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.07-2.27 (6H, m), 2.37-2.45 (1H, m), 2.58-2.79 (3H, m),
2.88 (3H, brs), 2.94 (1H, brs), 2.97-3.01 (2H, m), 3.04-3.07 (3H, m), 3.18-3.22
(3H, m), 3.34-3.36 (2H, m), 3.48-3.53 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 3.87-3.92
(1H, m) , 3.96-4.01 (0.5H, m), 4.05-4.24 (3.5H, m), 4.86-4.88 (0.5H, brs),
5.04-5.06 (0.5H, brs), 5.24-5.26 (0.5H, brs), 5.32-5.35 (0.5H, brs), 6.40-6.43
(1H, m), 7.04-7.12 (3H, m), 7.16-7.21 (4H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.92 (2H,
brs), 7.99 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 1018 (M+H) +.
[実施例8b]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチル-5-(メチルアミノ)チオフェン-2-カルボキサミド
実施例8aで得られた化合物(159mg,0.156mmol)を用いて、実施例4eに記載した方法に従い、標記目的化合物(141mg,収率98%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.71-1.76 (1H, m), 1.85-1.91
(2H, m), 2.09-2.26 (6H, m), 2.38-2.43 (1H, m), 2.60-2.76 (3H, m), 2.88 (3H,
brs), 2.94 (1H, brs), 2.97-3.01 (2H, m), 3.03-3.06 (2H, m), 3.17-3.21 (3H, m),
3.30-3.36 (3H, m), 3.47-3.50 (1H, m), 3.76-3.79 (1H, m), 3.89-3.91 (1H, m) ,
3.97-4.02 (0.5H, m), 4.06-4.25 (3.5H, m), 4.29-4.32 (1H, m), 4.87 (0.5H, brs),
5.05 (0.5H, brs), 5.25 (0.5H, brs), 5.34 (0.5H, brs), 5.86-5.88 (1H, m),
7.05-7.13 (3H, m), 7.15-7.18 (4H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.92 (2H, brs), 7.99
(1H, brs).
MS (ESI) m/z: 917 (M+).
[実施例8c]1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例8bで得られた化合物(141mg,0.154mmol)を用いて、実施例4hに記載した方法に従い、標記目的化合物(45mg,収率21%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1367 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1729, 1648, 1495, 1359, 1281, 1180, 1139, 755 cm-1。
[実施例9]
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例9a]5-アミノ-N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例6aで得られた化合物(163mg,0.357mmol)を用いて、実施例5dに記載した方法に従い、縮合体(196mg)を得た。
実施例6aで得られた化合物(163mg,0.357mmol)を用いて、実施例5dに記載した方法に従い、縮合体(196mg)を得た。
得られた縮合体を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(148mg,収率64%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.73-1.80 (1H, m), 1.89-1.95
(2H, m), 2.07-2.25 (3H, m), 2.38-2.43 (1H, m), 2.59-2.76 (3H, m), 2.86-2.90
(2H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.06-3.08 (2H, m), 3.14-3.15 (1H, m), 3.26-3.34
(3H, m), 3.48-3.55 (2H, m), 3.63-3.67 (0.5H, m), 3.69-3.71 (4H, m), 3.76-3.79
(0.5H, m) , 3.89 (2H, brs), 4.06-4.24 (1H, m), 4.29-4.32 (1H, m), 4.88 (0.5H,
brs), 5.05 (0.5H, brs), 5.24 (0.5H, brs), 5.35 (0.5H, brs), 6.97-7.02(1H, m),
7.05-7.12 (2H, m), 7.15-7.20 (4H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.59-7.57 (2H, m),
7.92 (2H, brs), 7.99 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 898 (M+).
[実施例9b]1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例9aで得られた化合物(205mg,0.228mmol)を用いて、実施例4hに記載した方法に従い、標記目的化合物(83mg,収率27%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1348 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2933, 1729, 1645, 1588, 1512, 1359, 1281, 1139, 847,
754 cm-1。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.73-1.80 (1H, m), 1.89-1.95
(2H, m), 2.07-2.25 (3H, m), 2.38-2.43 (1H, m), 2.59-2.76 (3H, m), 2.86-2.90
(2H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.06-3.08 (2H, m), 3.14-3.15 (1H, m), 3.26-3.34
(3H, m), 3.48-3.55 (2H, m), 3.63-3.67 (0.5H, m), 3.69-3.71 (4H, m), 3.76-3.79
(0.5H, m) , 3.89 (2H, brs), 4.06-4.24 (1H, m), 4.29-4.32 (1H, m), 4.88 (0.5H,
brs), 5.05 (0.5H, brs), 5.24 (0.5H, brs), 5.35 (0.5H, brs), 6.97-7.02(1H, m),
7.05-7.12 (2H, m), 7.15-7.20 (4H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.59-7.57 (2H, m),
7.92 (2H, brs), 7.99 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 898 (M+).
[実施例9b]1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例9aで得られた化合物(205mg,0.228mmol)を用いて、実施例4hに記載した方法に従い、標記目的化合物(83mg,収率27%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1348 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2933, 1729, 1645, 1588, 1512, 1359, 1281, 1139, 847,
754 cm-1。
[実施例10]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例10a]6-アミノ-N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルニコチンアミド
実施例1kで得られた化合物(200mg,0.257mmol)を塩化メチレン(3mL)−N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、6-アミノピリジン-3-カルボン酸(36mg,0.257mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(74mg,0.386mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(4mg,0.0258mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=40:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(196mg,収率85%)を白色個体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.73-1.80 (1H, m), 1.86-1.96
(2H, m), 2.06-2.28 (3H, m), 2.39-2.44 (1H, m), 2.59-2.76 (3H, m), 2.85-2.93
(5H, m), 2.97-3.00 (2H, m), 3.05-3.12 (3H, m), 3.19-3.18 (1H, m), 3.34-3.43
(3H, m), 3.48-3.54 (2H, m), 3.75-3.80 (0.5H, m), 3.85-3.89 (0.5H, m), 3.96-4.23
(4H, m), 4.87 (0.5H, brs), 5.05 (0.5H, brs), 5.26 (0.5H, brs), 5.34 (0.5H,
brs), 6.33-6.82(1H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.15-7.19 (4H, m), 7.34-7.40 (2H,
m), 7.59-7.69 (2H, m), 7.93 (2H, brs), 7.99 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 898 (M+).
[実施例10b]1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例10aで得られた化合物(205mg,0.228mmol)を用いて、実施例4hに記載した方法に従い、標記目的化合物(83mg,収率27%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1348 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1728, 1645, 1605, 1519, 1359, 1281, 1180, 1139,
754 cm-1。
実施例1kで得られた化合物(200mg,0.257mmol)を塩化メチレン(3mL)−N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、6-アミノピリジン-3-カルボン酸(36mg,0.257mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(74mg,0.386mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(4mg,0.0258mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=40:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(196mg,収率85%)を白色個体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.73-1.80 (1H, m), 1.86-1.96
(2H, m), 2.06-2.28 (3H, m), 2.39-2.44 (1H, m), 2.59-2.76 (3H, m), 2.85-2.93
(5H, m), 2.97-3.00 (2H, m), 3.05-3.12 (3H, m), 3.19-3.18 (1H, m), 3.34-3.43
(3H, m), 3.48-3.54 (2H, m), 3.75-3.80 (0.5H, m), 3.85-3.89 (0.5H, m), 3.96-4.23
(4H, m), 4.87 (0.5H, brs), 5.05 (0.5H, brs), 5.26 (0.5H, brs), 5.34 (0.5H,
brs), 6.33-6.82(1H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.15-7.19 (4H, m), 7.34-7.40 (2H,
m), 7.59-7.69 (2H, m), 7.93 (2H, brs), 7.99 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 898 (M+).
[実施例10b]1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例10aで得られた化合物(205mg,0.228mmol)を用いて、実施例4hに記載した方法に従い、標記目的化合物(83mg,収率27%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1348 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1728, 1645, 1605, 1519, 1359, 1281, 1180, 1139,
754 cm-1。
[実施例11]
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリダジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリダジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例11a]6-クロロピリダジン-3-カルボン酸
3-クロロ-6-メチルピリダジン(3.00g,23.3mmol)を濃硫酸(23mL)に溶解し、氷冷下、ニクロム酸カリウム(8.24g,28.0mmol)を少しずつ加えた。室温にて1.5時間攪拌し、さらに50℃にて60時間攪拌した。反応液を氷水にゆっくり注ぎ、ジエチルエーテル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して標記目的化合物(1.27g,収率34%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.32
(1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 159 (M+H) +.
[実施例11b]1-{2-[{6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸(720mg,3.11mmol)を塩化メチレン(14mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.590mL,4.25mmol)及び塩化ピバロイル(0.418mL,3.40mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(1.00g,2.83mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(1.59g、収率99%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.33-1.43 (2H, m), 1.43 (9H,
s), 1.48-1.55 (2H, m), 1.60-1.69 (4H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.24-2.34 (4H, m),
2.45-2.48 (2H, m), 2.68-2.72 (2H, m), 2.93 (1.3H, s), 3.00 (1.7H, s), 3.08-3.12
(2H, m), 3.34-3.38 (1H, m), 3.45-3.48 (1H, m), 4.52-4.56 (1H, m), 4.69-4.75
(1H, m), 6.58 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.31-7.38 (3H,
m), 7.40-7.43 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 8.08-8.11 (1H, m).
[実施例11c]1-{2-[(6-アミノヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 二塩酸塩
実施例11bで得られた化合物(1.59g,2.80mmol)を1,4−ジオキサン(7mL)に溶解し、氷冷下、4N 塩酸−ジオキサン(7.00mL,28.0mmol)を加えた後、室温にて20分間攪拌した。不溶物が析出したのでメタノール(4mL)を加え、室温にて40分間攪拌した。溶剤を減圧留去して、標記目的化合物(1.60g,収率100%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 467 (M+H)+.
[実施例11d]1-[2-(メチル{6-[(6-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}ピリダジン-3-イル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例11aで得られた化合物(100mg,0.631mmol)を塩化メチレン(6mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.105mL,0.757mmol)及び塩化ピバロイル(78μL,0.631mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。tert-ブチル
メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(J.Med.Chem.1990,33,97−101.に記載)(128mg,0.631mmol)の塩化メチレン溶液(3mL)を氷冷下滴下し、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1、V/V)を用いて精製し、粗製のBoc体(202mg)を得た。
3-クロロ-6-メチルピリダジン(3.00g,23.3mmol)を濃硫酸(23mL)に溶解し、氷冷下、ニクロム酸カリウム(8.24g,28.0mmol)を少しずつ加えた。室温にて1.5時間攪拌し、さらに50℃にて60時間攪拌した。反応液を氷水にゆっくり注ぎ、ジエチルエーテル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して標記目的化合物(1.27g,収率34%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.32
(1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 159 (M+H) +.
[実施例11b]1-{2-[{6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸(720mg,3.11mmol)を塩化メチレン(14mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.590mL,4.25mmol)及び塩化ピバロイル(0.418mL,3.40mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(1.00g,2.83mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(1.59g、収率99%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.33-1.43 (2H, m), 1.43 (9H,
s), 1.48-1.55 (2H, m), 1.60-1.69 (4H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.24-2.34 (4H, m),
2.45-2.48 (2H, m), 2.68-2.72 (2H, m), 2.93 (1.3H, s), 3.00 (1.7H, s), 3.08-3.12
(2H, m), 3.34-3.38 (1H, m), 3.45-3.48 (1H, m), 4.52-4.56 (1H, m), 4.69-4.75
(1H, m), 6.58 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.31-7.38 (3H,
m), 7.40-7.43 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 8.08-8.11 (1H, m).
[実施例11c]1-{2-[(6-アミノヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 二塩酸塩
実施例11bで得られた化合物(1.59g,2.80mmol)を1,4−ジオキサン(7mL)に溶解し、氷冷下、4N 塩酸−ジオキサン(7.00mL,28.0mmol)を加えた後、室温にて20分間攪拌した。不溶物が析出したのでメタノール(4mL)を加え、室温にて40分間攪拌した。溶剤を減圧留去して、標記目的化合物(1.60g,収率100%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 467 (M+H)+.
[実施例11d]1-[2-(メチル{6-[(6-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}ピリダジン-3-イル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例11aで得られた化合物(100mg,0.631mmol)を塩化メチレン(6mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.105mL,0.757mmol)及び塩化ピバロイル(78μL,0.631mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。tert-ブチル
メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(J.Med.Chem.1990,33,97−101.に記載)(128mg,0.631mmol)の塩化メチレン溶液(3mL)を氷冷下滴下し、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1、V/V)を用いて精製し、粗製のBoc体(202mg)を得た。
得られた粗製のBoc体、実施例11cで得られた化合物(263mg,0.487mmol)及び実施例1aで得られた化合物(47mg,0.102mmol)をn−ブタノール(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.196mL,1.41mmol)を加え、加熱還流下、36時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=40:1−20:1、V/V)を用いて精製し、粗製のアミノアルキル化体(108mg)を得た。
粗製のアミノアルキル化体をメタノール(1mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(2.50mL,4.19mmol)を加えた後、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1−塩化メチレン:メタノール=10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(59mg,収率15%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.30-1.33 (2H, m), 1.44-1.72
(14H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.24-2.38 (3H, m), 2.46-2.48 (4H, m), 2.68-2.72
(2H, m), 2.94-3.00 (2H, m), 3.08-3.11 (1H, m), 3.27-3.29 (1H, m), 3.35-3.39
(1H, m), 3.46-3.49 (3H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.72-3.75 (1H, m), 4.69-4.75
(1H, m), 6.61-6.73 (2H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21-7.26 (2H, m), 7.35-7.43
(2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.06-8.10 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 673 (M+H)+.
[実施例11e]1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリダジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例1jで得られた化合物(67mg,0.097mmol)を塩化メチレン(2mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(18μL,0.13mmol)及び塩化ピバロイル(12μL,0.097mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。実施例11dで得られた化合物(59mg,0.088mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)を氷冷下滴下し、室温にて2時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=40:1−20:1、V/V)を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%ギ酸アンモニウム水溶液=50:50−60:40、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(53mg,収率41%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1349 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1727, 1643, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 753 cm-1。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.30-1.33 (2H, m), 1.44-1.72
(14H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.24-2.38 (3H, m), 2.46-2.48 (4H, m), 2.68-2.72
(2H, m), 2.94-3.00 (2H, m), 3.08-3.11 (1H, m), 3.27-3.29 (1H, m), 3.35-3.39
(1H, m), 3.46-3.49 (3H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.72-3.75 (1H, m), 4.69-4.75
(1H, m), 6.61-6.73 (2H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21-7.26 (2H, m), 7.35-7.43
(2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.06-8.10 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 673 (M+H)+.
[実施例11e]1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリダジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例1jで得られた化合物(67mg,0.097mmol)を塩化メチレン(2mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(18μL,0.13mmol)及び塩化ピバロイル(12μL,0.097mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。実施例11dで得られた化合物(59mg,0.088mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)を氷冷下滴下し、室温にて2時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=40:1−20:1、V/V)を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%ギ酸アンモニウム水溶液=50:50−60:40、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(53mg,収率41%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1349 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1727, 1643, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 753 cm-1。
[実施例12]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例12a]tert-ブチル (3-{[(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
2-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(150mg,0.810mmol)を塩化メチレン(8mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.135mL,0.972mmol)及び塩化ピバロイル(0.100mL,0.810mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。tert-ブチル メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(J.Med.Chem.1990,33,97−101.に記載)(164mg,0.810mmol)の塩化メチレン溶液(4mL)を氷冷下滴下し、室温にて2時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(300mg,収率100%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.37 (3H, s), 1.47 (6H, s),
1.72-1.80 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.71(1H, brs), 2.85-2.91 (4H, m),
3.04-3.17 (3H, m), 3.30-3.33 (1H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 7.52-7.61 (1H, m),
8.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 269 (M+H)+ (脱Boc体).
[実施例12b]tert-ブチル (3-{[(4-アミノ-2-フルオロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例12aで得られた化合物(300mg,0.810mmol)のメタノール溶液(8mL)を10%パラジウム−炭素(dry,30mg)に加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて30分間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、更に10%パラジウム−炭素(dry,90mg)を加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて30分間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、標記目的化合物(260mg,収率95%)を淡褐色油状物として得た。
IR(KBr) νmax 3405, 3238, 1689, 1628, 1611, 1483, 1407, 1327, 1167,
534 cm-1.
[実施例12c]1-{2-[{6-[(3-フルオロ-4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例4gで得られた化合物(274mg,0.589mmol)及び実施例12bで得られた化合物(200mg,0.589mmol)を塩化メチレン(6mL)に溶解し、酢酸(100μL)及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(187mg,0.884mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(22mg,0.589mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−0:100、V/V)を用いて精製し、粗製のBoc体(226mg)を得た。
2-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(150mg,0.810mmol)を塩化メチレン(8mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.135mL,0.972mmol)及び塩化ピバロイル(0.100mL,0.810mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。tert-ブチル メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(J.Med.Chem.1990,33,97−101.に記載)(164mg,0.810mmol)の塩化メチレン溶液(4mL)を氷冷下滴下し、室温にて2時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(300mg,収率100%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.37 (3H, s), 1.47 (6H, s),
1.72-1.80 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.71(1H, brs), 2.85-2.91 (4H, m),
3.04-3.17 (3H, m), 3.30-3.33 (1H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 7.52-7.61 (1H, m),
8.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 269 (M+H)+ (脱Boc体).
[実施例12b]tert-ブチル (3-{[(4-アミノ-2-フルオロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例12aで得られた化合物(300mg,0.810mmol)のメタノール溶液(8mL)を10%パラジウム−炭素(dry,30mg)に加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて30分間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、更に10%パラジウム−炭素(dry,90mg)を加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて30分間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、標記目的化合物(260mg,収率95%)を淡褐色油状物として得た。
IR(KBr) νmax 3405, 3238, 1689, 1628, 1611, 1483, 1407, 1327, 1167,
534 cm-1.
[実施例12c]1-{2-[{6-[(3-フルオロ-4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例4gで得られた化合物(274mg,0.589mmol)及び実施例12bで得られた化合物(200mg,0.589mmol)を塩化メチレン(6mL)に溶解し、酢酸(100μL)及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(187mg,0.884mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(22mg,0.589mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−0:100、V/V)を用いて精製し、粗製のBoc体(226mg)を得た。
得られた粗製のBoc体をメタノール(2mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(2.15mL,8.60mmol)を加えた後、室温にて1.5時間攪拌した。さらに4N 塩酸−ジオキサン(1.08mL,4.32mmol)を加えた後、室温にて2.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=30:1−塩化メチレン:メタノール=10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(186mg,収率46%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.43-1.45 (2H, m), 1.62-1.71
(6H, m), 1.85-1.93 (4H, m), 2.25-2.37 (4H, m), 2.45-2.49 (4H, m), 2.68-2.71
(3H, m), 2.94 (3H, s), 3.00-3.05 (3H, m), 3.09-3.14 (2H, m), 3.29-3.39 (2H, m),
3.46-3.49 (2H, m), 3.60-3.63 (2H, m), 4.69-4.75 (1H, m), 6.22 (1H, dd, J =
12.7, 2.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.17 (2H, m),
7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47-7.50 (2H,
m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 689 (M+H)+.
[実施例12d]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例12cで得られた化合物(120mg,0.174mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(108mg,収率45%)を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1365 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1729, 1628, 1512, 1449, 1359, 1281, 1179, 1139,
756 cm-1。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.43-1.45 (2H, m), 1.62-1.71
(6H, m), 1.85-1.93 (4H, m), 2.25-2.37 (4H, m), 2.45-2.49 (4H, m), 2.68-2.71
(3H, m), 2.94 (3H, s), 3.00-3.05 (3H, m), 3.09-3.14 (2H, m), 3.29-3.39 (2H, m),
3.46-3.49 (2H, m), 3.60-3.63 (2H, m), 4.69-4.75 (1H, m), 6.22 (1H, dd, J =
12.7, 2.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.17 (2H, m),
7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47-7.50 (2H,
m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 689 (M+H)+.
[実施例12d]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例12cで得られた化合物(120mg,0.174mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(108mg,収率45%)を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1365 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1729, 1628, 1512, 1449, 1359, 1281, 1179, 1139,
756 cm-1。
[実施例13]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例13a]tert-ブチル (3-{[(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(150mg,0.810mmol)を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(275mg,収率92%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.38 (4H, s), 1.47 (5H, s),
1.74-1.80 (1H, m), 1.88-1.92 (1H, m), 2.74(1H, brs), 2.85-2.95 (4H, m),
3.04-3.12 (2H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.52-3.56 (1H, m),
7.28-7.38 (2H, m), 8.10-8.13 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 269 (M+H) + (脱Boc体).
[実施例13b]tert-ブチル (3-{[(4-アミノ-3-フルオロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例13aで得られた化合物(275mg,0.744mmol)を用いて、実施例12bに記載した方法に従い、標記目的化合物(245mg,収率97%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.82-1.84 (2H,
m), 2.83(3H, brs), 3.03 (3H, s), 3.17-3.25 (2H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.90
(2H, s), 6.75 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09-7.12 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 339 (M+H)+.
[実施例13c]1-{2-[{6-[(2-フルオロ-4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例13bで得られた化合物(275mg,0.744mmol)を用いて、実施例12cに記載した方法に従い、標記目的化合物(203mg,収率50%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.43-1.49 (2H, m), 1.62-1.72
(6H, m), 1.88-1.94 (4H, m), 2.25-2.37 (4H, m), 2.45-2.48 (4H, m), 2.58-2.64
(1H, m), 2.68-2.74 (2H, m),2.94 -3.03 (6H, m), 3.15-3.20 (2H, m), 3.29-3.39
(2H, m), 3.37 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.49-3.54 (2H, m),
4.70-4.74 (1H, m), 6.59-6.65 (2H, m), 7.08-7.15 (3H, m), 7.20-7.23 (1H, m),
7.34-7.43 (3H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 689 (M+H)+.
[実施例13d]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例13cで得られた化合物(120mg,0.174mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(148mg,収率62%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1365 (M+H)+.
[実施例13e]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例13dで得られた化合物(148mg)をメタノール(1mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(0.108mL,0.434mmol)を加え、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物(127mg,収率80%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1365 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2937, 1731, 1647, 1438, 1359, 1282, 1224, 1178, 1138,
753 cm-1。
3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(150mg,0.810mmol)を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(275mg,収率92%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.38 (4H, s), 1.47 (5H, s),
1.74-1.80 (1H, m), 1.88-1.92 (1H, m), 2.74(1H, brs), 2.85-2.95 (4H, m),
3.04-3.12 (2H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.52-3.56 (1H, m),
7.28-7.38 (2H, m), 8.10-8.13 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 269 (M+H) + (脱Boc体).
[実施例13b]tert-ブチル (3-{[(4-アミノ-3-フルオロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例13aで得られた化合物(275mg,0.744mmol)を用いて、実施例12bに記載した方法に従い、標記目的化合物(245mg,収率97%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.82-1.84 (2H,
m), 2.83(3H, brs), 3.03 (3H, s), 3.17-3.25 (2H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.90
(2H, s), 6.75 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09-7.12 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 339 (M+H)+.
[実施例13c]1-{2-[{6-[(2-フルオロ-4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例13bで得られた化合物(275mg,0.744mmol)を用いて、実施例12cに記載した方法に従い、標記目的化合物(203mg,収率50%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.43-1.49 (2H, m), 1.62-1.72
(6H, m), 1.88-1.94 (4H, m), 2.25-2.37 (4H, m), 2.45-2.48 (4H, m), 2.58-2.64
(1H, m), 2.68-2.74 (2H, m),2.94 -3.03 (6H, m), 3.15-3.20 (2H, m), 3.29-3.39
(2H, m), 3.37 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.49-3.54 (2H, m),
4.70-4.74 (1H, m), 6.59-6.65 (2H, m), 7.08-7.15 (3H, m), 7.20-7.23 (1H, m),
7.34-7.43 (3H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 689 (M+H)+.
[実施例13d]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例13cで得られた化合物(120mg,0.174mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(148mg,収率62%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1365 (M+H)+.
[実施例13e]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例13dで得られた化合物(148mg)をメタノール(1mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(0.108mL,0.434mmol)を加え、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物(127mg,収率80%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1365 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2937, 1731, 1647, 1438, 1359, 1282, 1224, 1178, 1138,
753 cm-1。
[実施例14]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
[実施例14a]1-{2-[{6-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
5-ブロモ-2-クロロピリミジン(124mg,0.643mmol)及び実施例1aで得られた化合物(300mg,0.643mmol)をn−ブタノール(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.134mL,0.965mmol)を加え、加熱還流下、19時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(299mg,収率75%)を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.39-1.45 (2H, m), 1.59-1.73
(6H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.25-2.36 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.8 Hz),
2.67-2.74 (2H, m), 2.93 -3.00 (3H, m), 3.35-3.40 (3H, m), 3.47 (1H, t, J = 7.3
Hz), 4.69-4.74 (1H, m), 5.18-5.22 (1H, m), 6.62-6.75 (1H, m), 7.11-7.16 (1H,
m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.43 (4H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 8.07-8.10 (1H, m),
8.22-8.24 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 623 (M+H)+.
[実施例14b]ベンジル 2-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
実施例14aで得られた化合物(279mg,0.447mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、酢酸パラジウム(15mg,0.0671mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(74mg,0.134mmol)、トリエチルアミン(1.24mL,8.94mmol)及びベンジルアルコール(0.926mL,8.94mmol)を加えた。系中を一酸化炭素雰囲気に置換し、90℃にて17.5時間攪拌した後、酢酸パラジウム(30mg,0.134mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(148mg,0.268mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、90℃にて29時間攪拌した。さらに酢酸パラジウム(30mg,0.134mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(148mg,0.268mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、90℃にて60時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物をろ別した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:2、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(182mg,収率60%)を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.39-1.46 (2H, m), 1.59-1.71
(6H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 2.24-2.37 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.8 Hz),
2.68-2.74 (2H, m), 2.93 -3.00 (3H, m), 3.34-3.38 (1H, m), 3.46-3.51 (3H, m),
4.70-4.75 (1H, m), 5.32 (2H, s), 6.68-6.71 (1H, m), 6.63-6.75 (1H, m),
7.11-7.16 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.42 (8H, m), 7.45-7.49 (2H, m),
8.06-8.10 (1H, m), 8.75-8.89 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 679 (M+H)+.
[実施例14c]1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例14bで得られた化合物(182mg,0.268mmol)を用いて、実施例5dに記載した方法に従い、粗製の標記目的化合物のフリー体を得た。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%ギ酸アンモニウム水溶液=60:40−65:35、V/V)を用いて精製した。得られた標記目的化合物のフリー体(154mg)をメタノール(1mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(0.685mL,2.74mmol)を加え、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物(176mg,収率57%)を淡褐色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1349 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2936, 1726, 1649, 1450, 1360, 1282, 1224, 1174, 1138,
753 cm-1。
5-ブロモ-2-クロロピリミジン(124mg,0.643mmol)及び実施例1aで得られた化合物(300mg,0.643mmol)をn−ブタノール(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.134mL,0.965mmol)を加え、加熱還流下、19時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(299mg,収率75%)を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.39-1.45 (2H, m), 1.59-1.73
(6H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.25-2.36 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.8 Hz),
2.67-2.74 (2H, m), 2.93 -3.00 (3H, m), 3.35-3.40 (3H, m), 3.47 (1H, t, J = 7.3
Hz), 4.69-4.74 (1H, m), 5.18-5.22 (1H, m), 6.62-6.75 (1H, m), 7.11-7.16 (1H,
m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.43 (4H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 8.07-8.10 (1H, m),
8.22-8.24 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 623 (M+H)+.
[実施例14b]ベンジル 2-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
実施例14aで得られた化合物(279mg,0.447mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、酢酸パラジウム(15mg,0.0671mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(74mg,0.134mmol)、トリエチルアミン(1.24mL,8.94mmol)及びベンジルアルコール(0.926mL,8.94mmol)を加えた。系中を一酸化炭素雰囲気に置換し、90℃にて17.5時間攪拌した後、酢酸パラジウム(30mg,0.134mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(148mg,0.268mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、90℃にて29時間攪拌した。さらに酢酸パラジウム(30mg,0.134mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(148mg,0.268mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、90℃にて60時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物をろ別した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:2、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(182mg,収率60%)を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.39-1.46 (2H, m), 1.59-1.71
(6H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 2.24-2.37 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.8 Hz),
2.68-2.74 (2H, m), 2.93 -3.00 (3H, m), 3.34-3.38 (1H, m), 3.46-3.51 (3H, m),
4.70-4.75 (1H, m), 5.32 (2H, s), 6.68-6.71 (1H, m), 6.63-6.75 (1H, m),
7.11-7.16 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.42 (8H, m), 7.45-7.49 (2H, m),
8.06-8.10 (1H, m), 8.75-8.89 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 679 (M+H)+.
[実施例14c]1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例14bで得られた化合物(182mg,0.268mmol)を用いて、実施例5dに記載した方法に従い、粗製の標記目的化合物のフリー体を得た。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%ギ酸アンモニウム水溶液=60:40−65:35、V/V)を用いて精製した。得られた標記目的化合物のフリー体(154mg)をメタノール(1mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(0.685mL,2.74mmol)を加え、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物(176mg,収率57%)を淡褐色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1349 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2936, 1726, 1649, 1450, 1360, 1282, 1224, 1174, 1138,
753 cm-1。
[実施例15]
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例15a]2-{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-[2-(メチルアミノ)エチル]アセタミド
N,N’−ジメチルエチレンジアミン(57mg,0.648mmol)を用いて、実施例1kに記載した方法に従い、標記目的化合物(71mg,収率43%)を黄色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 765 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1649, 1510, 1435, 1359, 1281, 1181, 1138, 848,
758 cm-1.
[実施例15b]tert-ブチル 4-[(6-エトキシ-6-オキソヘキシル)アミノ]ベンゾエート
エチル 6-ブロモヘキサン酸(8.44mL,49.7mmol)及びtert-ブチル 4-アミノベンゾエート(6.41g,33.2mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(33mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.64mL,49.7mmol)を加えて、50℃で3日間攪拌した。ヨウ化カリウム(8.25g,49.7mmol)を加えて、さらに50℃で4日間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(×2)を用いて抽出した。得られた有機層を水(×3)、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1−4:1、V/V)で精製した。得られた白色固体にヘキサン−ジクロロメタンの混合溶媒を加えてろ取し、標記化合物(5.54g,収率50%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.26 (2H, t, J = 7.3 Hz),
1.39-1.48 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.59 - 1.73 (4H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.17 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.04 (1H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.52 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz).
MS(FAB) m/z: 335 (M)+.
IR(KBr) νmax 3385, 1727, 1682, 1602, 1288, 1269, 1158, 1113, 842,
772 cm-1.
[実施例15c]tert-ブチル
4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)ベンゾエート
実施例15bで得られた化合物(310mg,0.925mmol)をエタノール(20mL)−水(10mL)の混合溶媒に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.39mL,1.39mmol)を室温で加えて、同温で3.5時間攪拌した。1N 塩酸水溶液(1.5mL,1.5mmol)を加えた後、ジクロロメタン(×3)を用いて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン(6mL)に溶解し、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(218mg,0.616mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(235mg,1.23mmol)、及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg,0.04mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。セライト濾過により乾燥剤を除去した後、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1−酢酸エチル:メタノール=9:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(133mg,収率34%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 643 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2932, 1696, 1605, 1523, 1292, 1160, 1045, 772, 749,
702 cm-1.
[実施例15d]1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(219mg,0.340mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(5.10mL,20.4mmol)を加えた後、室温にて15時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸(230mg)を得た。得られた粗製のカルボン酸(74mg)と実施例15aで得られた化合物(71mg,0.0929mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(31mg,収率25%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2932, 1729, 1647, 1610, 1449, 1359, 1281, 1179, 1140,
762 cm-1。
N,N’−ジメチルエチレンジアミン(57mg,0.648mmol)を用いて、実施例1kに記載した方法に従い、標記目的化合物(71mg,収率43%)を黄色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 765 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1649, 1510, 1435, 1359, 1281, 1181, 1138, 848,
758 cm-1.
[実施例15b]tert-ブチル 4-[(6-エトキシ-6-オキソヘキシル)アミノ]ベンゾエート
エチル 6-ブロモヘキサン酸(8.44mL,49.7mmol)及びtert-ブチル 4-アミノベンゾエート(6.41g,33.2mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(33mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.64mL,49.7mmol)を加えて、50℃で3日間攪拌した。ヨウ化カリウム(8.25g,49.7mmol)を加えて、さらに50℃で4日間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(×2)を用いて抽出した。得られた有機層を水(×3)、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1−4:1、V/V)で精製した。得られた白色固体にヘキサン−ジクロロメタンの混合溶媒を加えてろ取し、標記化合物(5.54g,収率50%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.26 (2H, t, J = 7.3 Hz),
1.39-1.48 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.59 - 1.73 (4H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.17 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.04 (1H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.52 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz).
MS(FAB) m/z: 335 (M)+.
IR(KBr) νmax 3385, 1727, 1682, 1602, 1288, 1269, 1158, 1113, 842,
772 cm-1.
[実施例15c]tert-ブチル
4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)ベンゾエート
実施例15bで得られた化合物(310mg,0.925mmol)をエタノール(20mL)−水(10mL)の混合溶媒に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.39mL,1.39mmol)を室温で加えて、同温で3.5時間攪拌した。1N 塩酸水溶液(1.5mL,1.5mmol)を加えた後、ジクロロメタン(×3)を用いて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン(6mL)に溶解し、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(218mg,0.616mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(235mg,1.23mmol)、及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg,0.04mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。セライト濾過により乾燥剤を除去した後、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1−酢酸エチル:メタノール=9:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(133mg,収率34%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 643 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2932, 1696, 1605, 1523, 1292, 1160, 1045, 772, 749,
702 cm-1.
[実施例15d]1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(219mg,0.340mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(5.10mL,20.4mmol)を加えた後、室温にて15時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸(230mg)を得た。得られた粗製のカルボン酸(74mg)と実施例15aで得られた化合物(71mg,0.0929mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(31mg,収率25%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2932, 1729, 1647, 1610, 1449, 1359, 1281, 1179, 1140,
762 cm-1。
[実施例16]
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例15dで得られた化合物(31mg,0.0232mmol)を用いて、実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(31mg,収率93%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2958, 1738, 1649, 1512, 1451, 1360, 1225, 1180, 1139,
754 cm-1。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2958, 1738, 1649, 1512, 1451, 1360, 1225, 1180, 1139,
754 cm-1。
[実施例17]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例1mで得られた化合物(49mg,0.0358mmol)及びシクロプロパンカルボキサルデヒド(8μL,0.107mmol)をエタノール−塩化メチレン(1:1,2mL)に溶解し、1時間室温にて攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣を塩化メチレン(2mL)に溶解し、シクロプロパンカルボキサルデヒド(32μL,0.428mmol)を加え、終夜攪拌した。エタノール(1.5mL)及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(11mg,0.0537mmol)を加え、室温にて30分間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=40:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物のフリー体(48mg)を得た。
標記目的化合物のフリー体をメタノール(1mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(34μL,0.135mmol)を加え、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物(47mg,収率85%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1421 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2958, 1737, 1644, 1451, 1360, 1282, 1226, 1179, 1139,
753 cm-1。
MS (FAB) m/z: 1421 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2958, 1737, 1644, 1451, 1360, 1282, 1226, 1179, 1139,
753 cm-1。
[実施例18]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例18a]tert-ブチル 4-アミノ-2-メチルベンゾエート
2-メチル-4-ニトロ安息香酸(700mg,3.86mmol)をピリジン(8mL)に溶解し、p−トルエンスルホニル クロリド(1.47g,7.74mmol)を加えた後、氷冷下、tert−ブタノール(0.369mL,3.86mmol)を加え、0℃で2時間、室温にて2時間撹拌した。さらにtert−ブタノール(0.369mL,3.86mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶剤を減圧留去し、水を加えた後に酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を1N 塩酸、1N 水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣の酢酸エチル溶液(40mL)を10%パラジウム−炭素(dry,222mg)に加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて2時間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、標記目的化合物(835mg,収率100%)を褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.57 (9H, s), 2.52 (3H, s),
6.70-6.72 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 208 (M+H)+.
[実施例18b]tert-ブチル
4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)-2-メチルベンゾエート
実施例4gで得られた化合物(135mg,0.289mmol)及び実施例18aで得られた化合物(103mg,0.473mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解し、酢酸(73μL)及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(137mg,0.645mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(16mg,0.430mmol)を加え、室温にて20分攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:2、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(114mg,収率40%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.40-1.48 (2H, m), 1.56 (9H,
s), 1.59-1.72 (5H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 2.26-2.37 (4H, m), 2.45-2.50 (2H, m),
2.53 (3H, s), 2.68-2.75 (2H, m), 2.94 -3.05 (3H, m), 3.16 (2H, t, J = 7.1 Hz),
3.37 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.49 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.99-4.04 (1H, m),
4.71-4.75 (1H, m), 6.34-6.39 (1H, m), 6.59 (1H, brs), 7.12-7.16 (1H, m),
7.21-7.23 (1H, m), 7.35-7.44 (4H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.6
Hz), 8.09-8.12 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 657 (M+H)+.
[実施例18c]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例18bで得られた化合物(100mg,0.152mmol)を1,4−ジオキサン(2.5mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(2.30mL,9.13mmol)を加えた後、室温にて15時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体と実施例1kで得られた化合物(108mg,0.139mmol)を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(40mg,収率20%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2935, 1726, 1639, 1450, 1360, 1282, 1225, 1174, 1138,
752 cm-1。
2-メチル-4-ニトロ安息香酸(700mg,3.86mmol)をピリジン(8mL)に溶解し、p−トルエンスルホニル クロリド(1.47g,7.74mmol)を加えた後、氷冷下、tert−ブタノール(0.369mL,3.86mmol)を加え、0℃で2時間、室温にて2時間撹拌した。さらにtert−ブタノール(0.369mL,3.86mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶剤を減圧留去し、水を加えた後に酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を1N 塩酸、1N 水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣の酢酸エチル溶液(40mL)を10%パラジウム−炭素(dry,222mg)に加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて2時間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、標記目的化合物(835mg,収率100%)を褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.57 (9H, s), 2.52 (3H, s),
6.70-6.72 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 208 (M+H)+.
[実施例18b]tert-ブチル
4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)-2-メチルベンゾエート
実施例4gで得られた化合物(135mg,0.289mmol)及び実施例18aで得られた化合物(103mg,0.473mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解し、酢酸(73μL)及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(137mg,0.645mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(16mg,0.430mmol)を加え、室温にて20分攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:2、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(114mg,収率40%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.40-1.48 (2H, m), 1.56 (9H,
s), 1.59-1.72 (5H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 2.26-2.37 (4H, m), 2.45-2.50 (2H, m),
2.53 (3H, s), 2.68-2.75 (2H, m), 2.94 -3.05 (3H, m), 3.16 (2H, t, J = 7.1 Hz),
3.37 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.49 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.99-4.04 (1H, m),
4.71-4.75 (1H, m), 6.34-6.39 (1H, m), 6.59 (1H, brs), 7.12-7.16 (1H, m),
7.21-7.23 (1H, m), 7.35-7.44 (4H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.6
Hz), 8.09-8.12 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 657 (M+H)+.
[実施例18c]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例18bで得られた化合物(100mg,0.152mmol)を1,4−ジオキサン(2.5mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(2.30mL,9.13mmol)を加えた後、室温にて15時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体と実施例1kで得られた化合物(108mg,0.139mmol)を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(40mg,収率20%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2935, 1726, 1639, 1450, 1360, 1282, 1225, 1174, 1138,
752 cm-1。
[実施例19]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例19a]tert-ブチル
4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)-3-メチルベンゾエート
4-メチル-4-ニトロ安息香酸(700mg,3.86mmol)を用いて、実施例18aに記載した方法に従い、粗製のアニリン体を得た。
4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)-3-メチルベンゾエート
4-メチル-4-ニトロ安息香酸(700mg,3.86mmol)を用いて、実施例18aに記載した方法に従い、粗製のアニリン体を得た。
得られた粗製のアニリン体(98mg,0.473mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(117mg,収率41%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44-1.50 (2H, m), 1.56 (9H,
s), 1.58-1.61 (1H, m), 1.67-1.73 (4H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 2.13 (3H, s),
2.24-2.37 (4H, m), 2.45-2.49 (2H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 2.94 -3.05 (3H, m),
3.21-3.24 (2H, m), 3.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.1 Hz),
3.89-4.00 (1H, m), 4.69-4.76 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.58 (1H, brs),
7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.35-7.43 (4H, m), 7.47-7.52 (2H, m),
7.67 (1H, s), 7.76-7.78 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 657 (M+H)+.
[実施例19b]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例19aで得られた化合物(117mg,0.178mmol)を用いて、実施例18cに記載した方法に従い、標記目的化合物(81mg,収率53%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2934, 1727, 1644, 1449, 1360, 1282, 1224, 1176, 1139,
753 cm-1。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44-1.50 (2H, m), 1.56 (9H,
s), 1.58-1.61 (1H, m), 1.67-1.73 (4H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 2.13 (3H, s),
2.24-2.37 (4H, m), 2.45-2.49 (2H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 2.94 -3.05 (3H, m),
3.21-3.24 (2H, m), 3.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.1 Hz),
3.89-4.00 (1H, m), 4.69-4.76 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.58 (1H, brs),
7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.35-7.43 (4H, m), 7.47-7.52 (2H, m),
7.67 (1H, s), 7.76-7.78 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 657 (M+H)+.
[実施例19b]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例19aで得られた化合物(117mg,0.178mmol)を用いて、実施例18cに記載した方法に従い、標記目的化合物(81mg,収率53%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2934, 1727, 1644, 1449, 1360, 1282, 1224, 1176, 1139,
753 cm-1。
[実施例20]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例20a]tert-ブチル 4-アミノ-2-メトキシベンゾエート
2-メトキシ-4-ニトロ安息香酸(700mg,3.55mmol)を用いて、実施例18aに記載した方法に従い、標記目的化合物(735mg,収率95%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.55 (9H, s), 3.85 (3H, s),
3.98 (2H, brs), 6.19-6.22 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 168 (M+H) +(脱tBu体).
[実施例20b]tert-ブチル
4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)-2-メトキシベンゾエート
実施例20aで得られた化合物(106mg,0.473mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(191mg,収率66%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.42-1.49 (2H, m), 1.58 (9H,
s), 1.62-1.71 (5H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.25-2.37 (4H, m), 2.47 (2H, t, J =
6.8 Hz), 2.68-2.75 (2H, m), 2.94 -3.00 (3H, m), 3.14-3.19 (2H, m), 3.37 (1H, t,
J = 7.1 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 4.11-4.16 (1H, m),
4.69-4.76 (1H, m), 6.06-6.13 (2H, m), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.16 (1H, m),
7.20-7.21 (1H, m), 7.34-7.43 (3H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.8
Hz), 8.08-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 673 (M+H)+.
[実施例20c]1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例20bで得られた化合物(191mg,0.284mmol)を1,4−ジオキサン(4.3mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(4.30mL,17.0mmol)を加えた後、室温にて13.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(198mg,収率87%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.40-1.46 (11H, m), 1.60-1.72
(8H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.25-2.37 (4H, m), 2.45-2.47 (2H, m), 2.69-2.74
(3H, m), 2.85 -2.88 (4H, m), 2.94 -3.05 (6H, m), 3.11-3.14 (2H, m), 3.27-3.32
(1H, m), 3.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.50-3.54 (1H, m),
3.76-3.78 (3H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 6.08-6.19 (2H, m), 6.58-6.70 (1H, m),
6.97-7.05 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.43 (4H, m),
7.47-7.52 (2H, m),8.08-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 801 (M+H)+.
[実施例20d]1-{2-[{6-[(3-メトキシ-4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例20cで得られた化合物(198mg,0.247mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(165mg,収率95%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.43-1.49 (2H, m), 1.62-1.72
(6H, m), 1.91-1.98 (4H, m), 2.24-2.37 (5H, m), 2.46-2.51 (4H, m), 2.68-2.76
(2H, m), 2.86 -2.96 (3H, m), 3.05 -3.15 (3H, m), 3.05 -3.15 (3H, m), 3.20-3.25
(1H, m), 3.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.59-3.66 (1H, m),
3.77-3.79 (3H, m), 3.90-3.92 (1H, m), 4.69-4.75 (1H, m), 6.10-6.20 (2H, m),
6.58-6.61 (1H, m), 6.99-7.04 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.22 (1H, m),
7.36-7.43 (3H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 701 (M+H)+.
[実施例20e]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例20dで得られた化合物(140mg,0.200mmol)を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(163mg,収率55%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1377 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2935, 1727, 1644, 1449, 1360, 1282, 1224, 1174, 1138,
753 cm-1。
2-メトキシ-4-ニトロ安息香酸(700mg,3.55mmol)を用いて、実施例18aに記載した方法に従い、標記目的化合物(735mg,収率95%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.55 (9H, s), 3.85 (3H, s),
3.98 (2H, brs), 6.19-6.22 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 168 (M+H) +(脱tBu体).
[実施例20b]tert-ブチル
4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)-2-メトキシベンゾエート
実施例20aで得られた化合物(106mg,0.473mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(191mg,収率66%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.42-1.49 (2H, m), 1.58 (9H,
s), 1.62-1.71 (5H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.25-2.37 (4H, m), 2.47 (2H, t, J =
6.8 Hz), 2.68-2.75 (2H, m), 2.94 -3.00 (3H, m), 3.14-3.19 (2H, m), 3.37 (1H, t,
J = 7.1 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 4.11-4.16 (1H, m),
4.69-4.76 (1H, m), 6.06-6.13 (2H, m), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.16 (1H, m),
7.20-7.21 (1H, m), 7.34-7.43 (3H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.8
Hz), 8.08-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 673 (M+H)+.
[実施例20c]1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例20bで得られた化合物(191mg,0.284mmol)を1,4−ジオキサン(4.3mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(4.30mL,17.0mmol)を加えた後、室温にて13.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(198mg,収率87%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.40-1.46 (11H, m), 1.60-1.72
(8H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.25-2.37 (4H, m), 2.45-2.47 (2H, m), 2.69-2.74
(3H, m), 2.85 -2.88 (4H, m), 2.94 -3.05 (6H, m), 3.11-3.14 (2H, m), 3.27-3.32
(1H, m), 3.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.50-3.54 (1H, m),
3.76-3.78 (3H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 6.08-6.19 (2H, m), 6.58-6.70 (1H, m),
6.97-7.05 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.43 (4H, m),
7.47-7.52 (2H, m),8.08-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 801 (M+H)+.
[実施例20d]1-{2-[{6-[(3-メトキシ-4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例20cで得られた化合物(198mg,0.247mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(165mg,収率95%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.43-1.49 (2H, m), 1.62-1.72
(6H, m), 1.91-1.98 (4H, m), 2.24-2.37 (5H, m), 2.46-2.51 (4H, m), 2.68-2.76
(2H, m), 2.86 -2.96 (3H, m), 3.05 -3.15 (3H, m), 3.05 -3.15 (3H, m), 3.20-3.25
(1H, m), 3.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.59-3.66 (1H, m),
3.77-3.79 (3H, m), 3.90-3.92 (1H, m), 4.69-4.75 (1H, m), 6.10-6.20 (2H, m),
6.58-6.61 (1H, m), 6.99-7.04 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.22 (1H, m),
7.36-7.43 (3H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 701 (M+H)+.
[実施例20e]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例20dで得られた化合物(140mg,0.200mmol)を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(163mg,収率55%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1377 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2935, 1727, 1644, 1449, 1360, 1282, 1224, 1174, 1138,
753 cm-1。
[実施例21]
1-{2-[(6-{[4-({2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-{2-[(6-{[4-({2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例21a]tert-ブチル
{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}カーバメート
実施例1jで得られた化合物(135mg,0.194mmol)を塩化メチレン(3mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(81μL,0.583mmol)及び塩化ピバロイル(25μL,0.204mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応液にtert-ブチル [2-(メチルアミノ)エチル]カーバメート 塩酸塩(45mg,0.214mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:2、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(150mg,収率91%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 851 (M+H)+.
[実施例21b]N-(2-アミノエチル)-2-{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチルアセタミド
実施例21aで得られた化合物(150mg,0.176mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(125mg,収率95%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 751 (M+H)+.
[実施例21c]1-{2-[(6-{[4-({2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例15cで得られた化合物(96mg,0.150mmol)を1,4−ジオキサン(2.3mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(2.30mL,9.00mmol)を加えた後、室温にて15時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体と実施例21bで得られた化合物(124mg,0.165mmol)を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(86mg,収率40%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1319 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2939, 1724, 1636, 1513, 1449, 1361, 1282, 1176, 1139,
754 cm-1。
{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}カーバメート
実施例1jで得られた化合物(135mg,0.194mmol)を塩化メチレン(3mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(81μL,0.583mmol)及び塩化ピバロイル(25μL,0.204mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応液にtert-ブチル [2-(メチルアミノ)エチル]カーバメート 塩酸塩(45mg,0.214mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:2、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(150mg,収率91%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 851 (M+H)+.
[実施例21b]N-(2-アミノエチル)-2-{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチルアセタミド
実施例21aで得られた化合物(150mg,0.176mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(125mg,収率95%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 751 (M+H)+.
[実施例21c]1-{2-[(6-{[4-({2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例15cで得られた化合物(96mg,0.150mmol)を1,4−ジオキサン(2.3mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(2.30mL,9.00mmol)を加えた後、室温にて15時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体と実施例21bで得られた化合物(124mg,0.165mmol)を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(86mg,収率40%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1319 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2939, 1724, 1636, 1513, 1449, 1361, 1282, 1176, 1139,
754 cm-1。
[実施例22]
1-{2-[{6-[{4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-bis(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
1-{2-[{6-[{4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-bis(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
[実施例22a]tert-ブチル
4-[{6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}(メチル)アミノ]ベンゾエート
実施例15cで得られた化合物(151mg,0.235mmol)をエタノール(2mL)に溶解し、35%ホルマリン水溶液(0.590mL,6.89mmol)を加え、室温にて20分間攪拌した。トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去した(×2)。得られた残渣を塩化メチレン−エタノール(1:1,2mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(10mg,0.230mmol)を加え、室温にて20分撹拌した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2、V/V)を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液=55:45−60:40、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(72mg,収率47%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 657 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2933, 1732, 1696, 1644, 1605, 1293, 1161, 770, 701 cm-1.
[実施例22b]
1-{2-[{6-[{4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-bis(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例22aで得られた化合物(72mg,0.110mmol)を1,4−ジオキサン(1.6mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(1.60mL,6.58mmol)を加えた後、室温にて18時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体と実施例21bで得られた化合物(84mg,0.110mmol)を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(69mg,収率43%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2933, 1726, 1645, 1450, 1360, 1282, 1225, 1138, 753 cm-1。
4-[{6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}(メチル)アミノ]ベンゾエート
実施例15cで得られた化合物(151mg,0.235mmol)をエタノール(2mL)に溶解し、35%ホルマリン水溶液(0.590mL,6.89mmol)を加え、室温にて20分間攪拌した。トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去した(×2)。得られた残渣を塩化メチレン−エタノール(1:1,2mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(10mg,0.230mmol)を加え、室温にて20分撹拌した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2、V/V)を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液=55:45−60:40、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(72mg,収率47%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 657 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2933, 1732, 1696, 1644, 1605, 1293, 1161, 770, 701 cm-1.
[実施例22b]
1-{2-[{6-[{4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-bis(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例22aで得られた化合物(72mg,0.110mmol)を1,4−ジオキサン(1.6mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(1.60mL,6.58mmol)を加えた後、室温にて18時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体と実施例21bで得られた化合物(84mg,0.110mmol)を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(69mg,収率43%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2933, 1726, 1645, 1450, 1360, 1282, 1225, 1138, 753 cm-1。
[実施例23]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
{[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}酢酸(EP1746095 A1に記載)(1.20g,1.58mmol)を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.03g,収率69%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 943 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1693, 1645, 1476, 1375, 1281, 1138, 905, 756, 681
cm-1.
[実施例23b]2-{[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-[3-(メチルアミノ)プロピル]アセタミド
二塩酸塩
実施例23aで得られた化合物(972mg,1.03mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(750mg)を得た。得られたフリー体を用いて、実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(203mg,収率50%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 843 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2931, 2724, 1646, 1474, 1441, 1376, 1282, 1137, 905,
759, 681 cm-1.
[実施例23c]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(96mg,0.150mmol)を1,4−ジオキサン(2.3mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(2.30mL,9.00mmol)を加えた後、室温にて18時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸を得た。得られた粗製のカルボン酸と実施例23bで得られた化合物(138mg,0.150mmol)を用いて、実施例15dに記載した方法に従い、標記目的化合物(114mg,収率54%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1411 (M+H)+。
MS (FAB) m/z: 943 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1693, 1645, 1476, 1375, 1281, 1138, 905, 756, 681
cm-1.
[実施例23b]2-{[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-[3-(メチルアミノ)プロピル]アセタミド
二塩酸塩
実施例23aで得られた化合物(972mg,1.03mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(750mg)を得た。得られたフリー体を用いて、実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(203mg,収率50%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 843 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2931, 2724, 1646, 1474, 1441, 1376, 1282, 1137, 905,
759, 681 cm-1.
[実施例23c]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(96mg,0.150mmol)を1,4−ジオキサン(2.3mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(2.30mL,9.00mmol)を加えた後、室温にて18時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸を得た。得られた粗製のカルボン酸と実施例23bで得られた化合物(138mg,0.150mmol)を用いて、実施例15dに記載した方法に従い、標記目的化合物(114mg,収率54%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1411 (M+H)+。
[実施例24]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS (FAB) m/z: 1411 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2931, 1727, 1638, 1521, 1477, 1450, 1282, 1138, 753,
681 cm-1。
IR(KBr) νmax 2931, 1727, 1638, 1521, 1477, 1450, 1282, 1138, 753,
681 cm-1。
[実施例25]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.65g,6.52mmol)をメタノール(13mL)に溶解し、氷冷下、40%メチルアミン−メタノール溶液(13.3mL,130.0mmol)に加え、室温にて終夜撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:1−塩化メチレン:メタノール=10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(864mg,収率65%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s),
1.78 (2H, tt, J = 6.8, 6.1 Hz), 2.49 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.73
(2H, t, J = 6.1 Hz).
[実施例25b]tert-ブチル (3-ヒドロキシプロピル)メチルカーバメート
実施例25aで得られた化合物(864mg,4.25mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解し、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(1.02g,4.67mmol)の塩化メチレン溶液(5mL)及び4−ジメチルアミノピリジン(52mg,0.425mmol)を加えた後、室温にて1時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル及び1N
塩酸を加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド(1M−テトラヒドロフラン溶液,6.38mL,6.38mmol)を加えた後、室温にて2時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(739mg,収率92%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.47
(9H, s), 1.66-1.69 (2H, m), 2.84 (3H, s), 3.38-3.40 (2H, m), 3.52-3.65 (2H, m),
3.76 (1H, brs).
[実施例25c]tert-ブチル [3-(シクロプロピルアミノ)プロピル]メチルカーバメート
実施例25bで得られた化合物(300mg,1.59mmol)を酢酸エチル(16mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.323mL,2.39mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.147mL,1.90mmol)を加えた後、同温にて10分攪拌した。不溶物をセライトでろ過し、溶剤を減圧留去して得られた残渣を、氷冷下、シクロプロピルアミン(1.82g,31.8mmol)のメタノール溶液(3mL)に滴下し、60℃にて72時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に1N 水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1−10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(215mg,収率59%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.33-0.46
(4H, m), 1.46 (9H, s), 1.62-1.68 (2H, m), 2.09-2.14 (1H, m), 2.69 (2H, t, J =
6.8 Hz), 2.84 (3H, s), 3.26-3.28 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 229 (M+H)+.
[実施例25d]1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(180mg,0.280mmol)を1,4−ジオキサン(4.2mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(4.20mL,16.9mmol)を加えた後、室温にて15時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸した。得られた残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.234mL,1.68mmol)及び塩化ピバロイル(36μL,0.294mmol)を加え、室温にて45分撹拌した。実施例25cで得られた化合物(141mg,0.616mmol)のジクロロエタン溶液(3mL)を氷冷下滴下し、加熱還流下24時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=40:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(185mg,収率83%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.48-0.50 (2H, m), 0.68-0.69
(2H, m),1.47 (9H, s), 1.65-1.74 (6H, m), 1.90-1.96 (4H, m), 2.27-2.39 (4H, m),
2.49 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.70-2.77 (2H, m), 2.85 -2.87 (4H, m), 2.96 -3.02
(3H, m), 3.17 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.27-3.32 (2H, m), 3.39 (1H, t, J = 6.8 Hz),
3.52 (4H, quint, J = 6.8 Hz), 3.87-3.90 (1H, m), 4.71-4.76 (1H, m), 6.54 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 6.61 (1H, brs), 7.12-7.17 (1H, m), 7.22-7.25 (2H, m), 7.36-7.45
(5H, m), 7.49-7.54 (2H, m), 8.10-8.12 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 797 (M+H)+.
[実施例25e]1-{2-[{6-[(4-{シクロプロピル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例25dで得られた化合物(185mg,0.232mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(149mg,収率92%)を淡黄色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 697 (M+H)+.
[実施例25f]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例25eで得られた化合物(100mg,0.143mmol)を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(61mg,収率29%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1373 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2935, 1728, 1641, 1512, 1438, 1360, 1282, 1138, 848,
753 cm-1。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s),
1.78 (2H, tt, J = 6.8, 6.1 Hz), 2.49 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.73
(2H, t, J = 6.1 Hz).
[実施例25b]tert-ブチル (3-ヒドロキシプロピル)メチルカーバメート
実施例25aで得られた化合物(864mg,4.25mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解し、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(1.02g,4.67mmol)の塩化メチレン溶液(5mL)及び4−ジメチルアミノピリジン(52mg,0.425mmol)を加えた後、室温にて1時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル及び1N
塩酸を加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド(1M−テトラヒドロフラン溶液,6.38mL,6.38mmol)を加えた後、室温にて2時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(739mg,収率92%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.47
(9H, s), 1.66-1.69 (2H, m), 2.84 (3H, s), 3.38-3.40 (2H, m), 3.52-3.65 (2H, m),
3.76 (1H, brs).
[実施例25c]tert-ブチル [3-(シクロプロピルアミノ)プロピル]メチルカーバメート
実施例25bで得られた化合物(300mg,1.59mmol)を酢酸エチル(16mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.323mL,2.39mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.147mL,1.90mmol)を加えた後、同温にて10分攪拌した。不溶物をセライトでろ過し、溶剤を減圧留去して得られた残渣を、氷冷下、シクロプロピルアミン(1.82g,31.8mmol)のメタノール溶液(3mL)に滴下し、60℃にて72時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に1N 水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1−10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(215mg,収率59%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.33-0.46
(4H, m), 1.46 (9H, s), 1.62-1.68 (2H, m), 2.09-2.14 (1H, m), 2.69 (2H, t, J =
6.8 Hz), 2.84 (3H, s), 3.26-3.28 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 229 (M+H)+.
[実施例25d]1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(180mg,0.280mmol)を1,4−ジオキサン(4.2mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(4.20mL,16.9mmol)を加えた後、室温にて15時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸した。得られた残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.234mL,1.68mmol)及び塩化ピバロイル(36μL,0.294mmol)を加え、室温にて45分撹拌した。実施例25cで得られた化合物(141mg,0.616mmol)のジクロロエタン溶液(3mL)を氷冷下滴下し、加熱還流下24時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=40:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(185mg,収率83%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.48-0.50 (2H, m), 0.68-0.69
(2H, m),1.47 (9H, s), 1.65-1.74 (6H, m), 1.90-1.96 (4H, m), 2.27-2.39 (4H, m),
2.49 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.70-2.77 (2H, m), 2.85 -2.87 (4H, m), 2.96 -3.02
(3H, m), 3.17 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.27-3.32 (2H, m), 3.39 (1H, t, J = 6.8 Hz),
3.52 (4H, quint, J = 6.8 Hz), 3.87-3.90 (1H, m), 4.71-4.76 (1H, m), 6.54 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 6.61 (1H, brs), 7.12-7.17 (1H, m), 7.22-7.25 (2H, m), 7.36-7.45
(5H, m), 7.49-7.54 (2H, m), 8.10-8.12 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 797 (M+H)+.
[実施例25e]1-{2-[{6-[(4-{シクロプロピル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例25dで得られた化合物(185mg,0.232mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(149mg,収率92%)を淡黄色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 697 (M+H)+.
[実施例25f]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例25eで得られた化合物(100mg,0.143mmol)を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(61mg,収率29%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1373 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2935, 1728, 1641, 1512, 1438, 1360, 1282, 1138, 848,
753 cm-1。
[実施例26]
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
エチル ヒドロキシアセテート(600mg,5.76mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(55%,277mg,0.447mmol)を加えた後、室温にて30分間攪拌した。(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.46mL,6.34mmol)を加えた後、室温にて6.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水(×3)及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(842mg,収率53%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s),
1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.83 (2H, tt, J = 6.3, 6.1 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.3
Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.06 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 277 (M+H)+.
[実施例26b]1-(2-{[(3-ヒドロキシプロポキシ)アセチル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例26aで得られた化合物(166mg,0.600mmol)をエタノール(1.8mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.80mL,1.80mmol)を加えた後、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び1N 塩酸を加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去してカルボン酸体(127mg,収率85%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s),
1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.83 (2H, tt, J = 6.3, 6.1 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.3
Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.06 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 277 (M+H)+.
[実施例26b]1-(2-{[(3-ヒドロキシプロポキシ)アセチル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例26aで得られた化合物(166mg,0.600mmol)をエタノール(1.8mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.80mL,1.80mmol)を加えた後、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び1N 塩酸を加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去してカルボン酸体(127mg,収率85%)を無色油状物として得た。
得られたカルボン酸体を塩化メチレン(5mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.107mL,0.511mmol)及び塩化ピバロイル(69μL,0.562mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート(181mg,0.511mmol)を氷冷下加え、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1、V/V)を用いて精製し、無色油状の縮合体(275mg、収率92%)を得た。
ビフェニル-2-イルカーバメート(181mg,0.511mmol)を氷冷下加え、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1、V/V)を用いて精製し、無色油状の縮合体(275mg、収率92%)を得た。
縮合体をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド(1M−テトラヒドロフラン溶液,1.13mL,1.13mmol)を加えた後、室温にて2時間攪拌した。反応液に1N 水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2−酢酸エチル:メタノール=20:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(175mg,収率79%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.64-1.67 (2H, m), 1.83 (2H,
tt, J = 5.8, 5.6 Hz), 1.89-1.95 (2H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 2.48 (2H, t, J =
6.8 Hz), 2.67-2.74 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.49 (2H,
t, J = 6.4 Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.14-4.22
(2H, m), 4.70-4.74 (1H, m) 6.60 (1H, s), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m),
7.34-7.44 (3H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 470 (M+H)+.
[実施例26c]1-(2-{メチル[(3-オキソプロポキシ)アセチル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例26bで得られた化合物(275mg,0.586mmol)を用いて、実施例4gに記載した方法に従い、標記目的化合物(222mg,収率81%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.62-1.70
(2H, m ), 1.91-1.95 (2H, m), 2.25-2.30 (2H, m), 2.46-2.53 (2H, m), 2.67-2.75
(3H, m), 2.89-3.02 (3H, m), 3.35 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.46-3.50 (2H, m),
3.86-3.90 (2H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 4.69-4.76 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.13
(1H, t, J = 7.1 Hz), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.44 (3H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.1
Hz), 8.09-8.11 (1H, m), 9.82 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 468 (M+H)+.
[実施例26d]tert-ブチル
4-[(3-{2-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}プロピル)アミノ]ベンゾエート
実施例26cで得られた化合物(222mg,0.475mmol)及びtert-ブチル 4-アミノベンゾエート(92mg,0.475mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(192mg,収率63%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.59
(9H, s), 1.59-1.68 (2H, m ), 1.88-1.93 (4H, m), 2.24-2.30 (2H, m), 2.49 (2H,
quint, J = 6.8 Hz), 2.66-2.75 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.29-3.36 (2H, m), 3.50
(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.61 (2H, q, J = 5.1 Hz), 4.13-4.20 (2H, m), 4.69-4.74
(1H, m), 5.17-5.20 (1H, m), 6.55-6.60 (3H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.3 Hz),
7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.43 (4H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.8
Hz), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 645 (M+H)+.
[実施例26e]1-{2-[{[3-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例26dで得られた化合物(192mg,0.298mmol)を1,4−ジオキサン(4.5mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(4.50mL,17.9mmol)を加えた後、室温にて17.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去した後、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(177mg,収率77%)を淡黄色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 773 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1689, 1606, 1520, 1448, 1393, 1205, 1160, 1043,
747 cm-1.
[実施例26f]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例26eで得られた化合物(120mg,0.155mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、脱Boc体を得た。得られた脱Boc体を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(85mg,収率41%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1349(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2932, 1730, 1649, 1512, 1359, 1281, 1179, 1138, 838,
756 cm-1。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.64-1.67 (2H, m), 1.83 (2H,
tt, J = 5.8, 5.6 Hz), 1.89-1.95 (2H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 2.48 (2H, t, J =
6.8 Hz), 2.67-2.74 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.49 (2H,
t, J = 6.4 Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.14-4.22
(2H, m), 4.70-4.74 (1H, m) 6.60 (1H, s), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m),
7.34-7.44 (3H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 470 (M+H)+.
[実施例26c]1-(2-{メチル[(3-オキソプロポキシ)アセチル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例26bで得られた化合物(275mg,0.586mmol)を用いて、実施例4gに記載した方法に従い、標記目的化合物(222mg,収率81%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.62-1.70
(2H, m ), 1.91-1.95 (2H, m), 2.25-2.30 (2H, m), 2.46-2.53 (2H, m), 2.67-2.75
(3H, m), 2.89-3.02 (3H, m), 3.35 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.46-3.50 (2H, m),
3.86-3.90 (2H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 4.69-4.76 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.13
(1H, t, J = 7.1 Hz), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.44 (3H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.1
Hz), 8.09-8.11 (1H, m), 9.82 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 468 (M+H)+.
[実施例26d]tert-ブチル
4-[(3-{2-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}プロピル)アミノ]ベンゾエート
実施例26cで得られた化合物(222mg,0.475mmol)及びtert-ブチル 4-アミノベンゾエート(92mg,0.475mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(192mg,収率63%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.59
(9H, s), 1.59-1.68 (2H, m ), 1.88-1.93 (4H, m), 2.24-2.30 (2H, m), 2.49 (2H,
quint, J = 6.8 Hz), 2.66-2.75 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.29-3.36 (2H, m), 3.50
(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.61 (2H, q, J = 5.1 Hz), 4.13-4.20 (2H, m), 4.69-4.74
(1H, m), 5.17-5.20 (1H, m), 6.55-6.60 (3H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.3 Hz),
7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.43 (4H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.8
Hz), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 645 (M+H)+.
[実施例26e]1-{2-[{[3-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例26dで得られた化合物(192mg,0.298mmol)を1,4−ジオキサン(4.5mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(4.50mL,17.9mmol)を加えた後、室温にて17.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去した後、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(177mg,収率77%)を淡黄色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 773 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1689, 1606, 1520, 1448, 1393, 1205, 1160, 1043,
747 cm-1.
[実施例26f]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例26eで得られた化合物(120mg,0.155mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、脱Boc体を得た。得られた脱Boc体を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(85mg,収率41%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1349(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2932, 1730, 1649, 1512, 1359, 1281, 1179, 1138, 838,
756 cm-1。
[実施例27]
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
MS (FAB) m/z: 1349 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2932, 1731, 1639, 1438, 1360, 1282, 1225, 1178, 1138,
753 cm-1。
IR(KBr) νmax 2932, 1731, 1639, 1438, 1360, 1282, 1225, 1178, 1138,
753 cm-1。
[実施例28]
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
エチレングリコール(2.42g,39.0mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(377mg,1.17mmol)及び水酸化カリウム(77mg,純度85%,1.17mmol)の混合物にアクリル酸tert-ブチル(5.72mL,39.0mmol)を加え、室温にて4日間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1−2:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(1.66g,収率22%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.47 (9H, s), 2.44 (1H, brs),
2.52 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.73-3.76 (4H, m).
[実施例28b]tert-ブチル 3-(2-オキソエトキシ)プロパノエート
実施例28aで得られた化合物(199mg,1.05mmol)を用いて、実施例4gに記載した方法に従い、標記目的化合物(169mg,収率86%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.46 (9H, s), 2.56 (2H, t, J =
6.1 Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.10 (2H, s), 9.73 (1H, s).
[実施例28c]tert-ブチル メチル(3-{メチル[(4-ニトロフェニル)カルボニル]アミノ}プロピル)カーバメート
4-ニトロ安息香酸(93mg,0.500mmol)を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(162mg,収率92%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.37
(4.5H, s), 1.47 (4.5H, s), 1.75-1.79 (1H, m), 1.90-1.93 (1H, m), 2.69-2.73 (2H,
m), 2.90 (1.5H, s), 2.94 (1.5H, s), 3.08-3.11 (2H, m), 3.18-3.22 (1H, m),
3.32-3.34 (1H, m), 3.54-3.58 (1H, m), 7.54-7.60 (2H, m), 8.28 (2H, d, J = 8.8
Hz).
MS (APCI) m/z: 252 (M+H) + (脱Boc体).
[実施例28d]tert-ブチル (3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
10%パラジウム−炭素(dry,16mg)に実施例28cで得られた化合物(162mg,0.461mmol)のメタノール溶液(5mL)を加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて1.5時間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、標記目的化合物(150mg,収率100%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44
(9H, s), 1.81-1.85 (2H, m), 2.80-2.83 (3H, m), 3.03 (3H, s), 3.17-3.24 (2H, m),
3.39-3.44 (2H, m), 3.81-3.83 (2H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (2H, d, J
= 8.3 Hz).
MS (APCI) m/z: 322 (M+H)+.
[実施例28e]tert-ブチル
3-[2-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノエート
実施例28bで得られた化合物(87mg,0.461mmol)と実施例28dで得られた化合物(150mg,0.461mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(188mg,収率83%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.47 (9H, s),
1.54-1.58 (2H, m), 1.82-1.86 (1H, m), 2.51 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.80-2.86 (3H,
m), 3.03 (3H,s), 3.18-3.23 (2H, m), 3.30 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.40-3.45 (2H,
m), 3.69 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.3
Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS (APCI) m/z: 494 (M+H)+.
[実施例28f]1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例28eで得られた化合物(188mg,0.381mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をトルエン(×2)で共沸した。得られた残渣を塩化メチレン(4mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.318mL,2.29mmol)及びジ-tert-ブチルジカ−ボネ−ト(183mg,0.838mmol)を加え、室温にて18.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣を塩化メチレン(4mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(79μL,0.572mmol)及び塩化ピバロイル(49μL,0.400mmol)を加え、室温にて20分撹拌した。氷冷下、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(296mg,0.838mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=50:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(196mg,収率66%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.53-1.67 (6H,
m), 1.98-2.05 (4H, m), 2.24-2.30 (2H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 2.56-2.65 (2H,
m),2.67-2.73 (2H, m), 2.80 -2.84 (2H, m), 2.97 -3.03 (3H, m), 3.19-3.28 (3H,
m), 3.37-3.51 (4H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 3.78-3.82 (2H, m), 4.56-4.63 (1H, m),
4.68-4.74 (1H, m), 6.58-6.60 (2H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.27 (2H, m),
7.34-7.43 (5H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.07-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 773 (M+H)+.
[実施例28g]1-{2-[メチル(3-{2-[(4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]エトキシ}プロパノイル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例28fで得られた化合物(195mg、0.252mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(159mg,収率94%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.64-1.71 (6H, m), 1.82-1.93
(4H, m), 2.24-2.29 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.1 Hz),
2.63 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.67 -2.75 (2H, m), 2.97 -3.03 (4H, m), 3.26-3.30
(2H, m), 3.39 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.51 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.69-3.72 (2H, m),
3.79-3.82 (2H, m), 4.62-4.75 (2H, m), 6.58-6.63 (3H, m), 7.11-7.21 (2H, m),
7.23-7.24 (1H, m), 7.34-7.43 (4H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 673 (M+H)+.
[実施例28h]1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例28gで得られた化合物(159mg,0.236mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(190mg,収率56%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1349(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1729, 1644, 1512, 1359, 1281, 1179, 1138, 839,
755 cm-1。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.47 (9H, s), 2.44 (1H, brs),
2.52 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.73-3.76 (4H, m).
[実施例28b]tert-ブチル 3-(2-オキソエトキシ)プロパノエート
実施例28aで得られた化合物(199mg,1.05mmol)を用いて、実施例4gに記載した方法に従い、標記目的化合物(169mg,収率86%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.46 (9H, s), 2.56 (2H, t, J =
6.1 Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.10 (2H, s), 9.73 (1H, s).
[実施例28c]tert-ブチル メチル(3-{メチル[(4-ニトロフェニル)カルボニル]アミノ}プロピル)カーバメート
4-ニトロ安息香酸(93mg,0.500mmol)を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(162mg,収率92%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.37
(4.5H, s), 1.47 (4.5H, s), 1.75-1.79 (1H, m), 1.90-1.93 (1H, m), 2.69-2.73 (2H,
m), 2.90 (1.5H, s), 2.94 (1.5H, s), 3.08-3.11 (2H, m), 3.18-3.22 (1H, m),
3.32-3.34 (1H, m), 3.54-3.58 (1H, m), 7.54-7.60 (2H, m), 8.28 (2H, d, J = 8.8
Hz).
MS (APCI) m/z: 252 (M+H) + (脱Boc体).
[実施例28d]tert-ブチル (3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
10%パラジウム−炭素(dry,16mg)に実施例28cで得られた化合物(162mg,0.461mmol)のメタノール溶液(5mL)を加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて1.5時間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、標記目的化合物(150mg,収率100%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44
(9H, s), 1.81-1.85 (2H, m), 2.80-2.83 (3H, m), 3.03 (3H, s), 3.17-3.24 (2H, m),
3.39-3.44 (2H, m), 3.81-3.83 (2H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (2H, d, J
= 8.3 Hz).
MS (APCI) m/z: 322 (M+H)+.
[実施例28e]tert-ブチル
3-[2-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノエート
実施例28bで得られた化合物(87mg,0.461mmol)と実施例28dで得られた化合物(150mg,0.461mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(188mg,収率83%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.47 (9H, s),
1.54-1.58 (2H, m), 1.82-1.86 (1H, m), 2.51 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.80-2.86 (3H,
m), 3.03 (3H,s), 3.18-3.23 (2H, m), 3.30 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.40-3.45 (2H,
m), 3.69 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.3
Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS (APCI) m/z: 494 (M+H)+.
[実施例28f]1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例28eで得られた化合物(188mg,0.381mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をトルエン(×2)で共沸した。得られた残渣を塩化メチレン(4mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.318mL,2.29mmol)及びジ-tert-ブチルジカ−ボネ−ト(183mg,0.838mmol)を加え、室温にて18.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣を塩化メチレン(4mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(79μL,0.572mmol)及び塩化ピバロイル(49μL,0.400mmol)を加え、室温にて20分撹拌した。氷冷下、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(296mg,0.838mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=50:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(196mg,収率66%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.53-1.67 (6H,
m), 1.98-2.05 (4H, m), 2.24-2.30 (2H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 2.56-2.65 (2H,
m),2.67-2.73 (2H, m), 2.80 -2.84 (2H, m), 2.97 -3.03 (3H, m), 3.19-3.28 (3H,
m), 3.37-3.51 (4H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 3.78-3.82 (2H, m), 4.56-4.63 (1H, m),
4.68-4.74 (1H, m), 6.58-6.60 (2H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.27 (2H, m),
7.34-7.43 (5H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.07-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 773 (M+H)+.
[実施例28g]1-{2-[メチル(3-{2-[(4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]エトキシ}プロパノイル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例28fで得られた化合物(195mg、0.252mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(159mg,収率94%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.64-1.71 (6H, m), 1.82-1.93
(4H, m), 2.24-2.29 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.1 Hz),
2.63 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.67 -2.75 (2H, m), 2.97 -3.03 (4H, m), 3.26-3.30
(2H, m), 3.39 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.51 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.69-3.72 (2H, m),
3.79-3.82 (2H, m), 4.62-4.75 (2H, m), 6.58-6.63 (3H, m), 7.11-7.21 (2H, m),
7.23-7.24 (1H, m), 7.34-7.43 (4H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 673 (M+H)+.
[実施例28h]1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例28gで得られた化合物(159mg,0.236mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(190mg,収率56%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1349(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1729, 1644, 1512, 1359, 1281, 1179, 1138, 839,
755 cm-1。
[実施例29]
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例28hで得られた化合物(190mg)を用いて、実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(201mg,収率98%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1349 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2931, 1726, 1642, 1438, 1360, 1282, 1225, 1175, 1137,
753 cm-1。
MS (FAB) m/z: 1349 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2931, 1726, 1642, 1438, 1360, 1282, 1225, 1175, 1137,
753 cm-1。
[実施例30]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
シアノ酢酸(2.50g,29.4mmol)をトルエン(14mL)に溶解し、メチル 3-オキソブタノエート(2.97mL,27.5mmol)、酢酸アンモニウム(530mg,6.89mmol)及び酢酸(0.787mL,13.8mmol)を加え、ディーンスタークを用いて加熱還流下、31時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をエタノール(16mL)に溶解し、ジエチルアミン(3.12mL,29.9mmol)、及び硫黄(959mg,29.9mmol)を加え、室温にて36時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1−4:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(2.40g,収率61%)を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.42 (3H, s), 3.78 (3H, s),
4.23 (2H, brs), 5.95 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 172 (M+H)+.
[実施例30b]メチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルチオフェン-2-カルボキシレート
実施例30aで得られた化合物(342mg,2.00mmol)を用いて、実施例4bに記載した方法に従い、標記目的化合物(449mg,収率83%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.53 (9H, s), 2.47 (3H, s),
3.80 (3H, s), 6.32 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 272 (M+H)+.
[実施例30c]tert-ブチル
{3-[({5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルチオフェン-2-イル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
実施例30bで得られた化合物(449mg,1.66mmol)を用いて、実施例4cに記載した方法に従い、粗製のカルボン酸体(341mg)を得た。得られた粗製のカルボン酸体(194mg、0.754mmol)を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(129mg,収率31%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 442 (M+H)+.
[実施例30d]tert-ブチル (3-{[(5-アミノ-3-メチルチオフェン-2-イル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例30cで得られた化合物(129mg,0.292mmol)を塩化メチレン(3mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣にトルエン(×2)を加え、溶剤を減圧留去した。得られた残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.318mL,2.29mmol)及びジ-tert-ブチルジカ−ボネ−ト(244mg,1.75mmol)を加え、室温にて15時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(78mg,収率78%)を黄色油状物として得た。
MS (APCI) m/z: 342(M+H)+.
[実施例30e]1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例30dで得られた化合物(78mg,0.228mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(112mg,収率62%)を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.61-1.69 (6H,
m), 1.80-1.85 (2H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.24-2.35 (4H, m), 2.46
(2H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (2H, s), 2.68-2.75 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.93 -3.03
(6H, m), 3.08-3.11 (2H, m), 3.19-3.23 (2H, m), 3.36 (1H, t, J = 7.3 Hz),
3.41-3.49 (3H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 7.10-7.14 (1H, m),
7.19-7.22 (1H, m), 7.32-7.43 (4H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 791 (M+H)+.
[実施例30f]1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例30eで得られた化合物(112mg,0.142mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、粗製の脱Boc体(80mg)を得た。得られた粗製の脱Boc体を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(34mg,収率20%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1367 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2936, 1725, 1646, 1439, 1360, 1282, 1225, 1175, 1138,
753 cm-1。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.42 (3H, s), 3.78 (3H, s),
4.23 (2H, brs), 5.95 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 172 (M+H)+.
[実施例30b]メチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルチオフェン-2-カルボキシレート
実施例30aで得られた化合物(342mg,2.00mmol)を用いて、実施例4bに記載した方法に従い、標記目的化合物(449mg,収率83%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.53 (9H, s), 2.47 (3H, s),
3.80 (3H, s), 6.32 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 272 (M+H)+.
[実施例30c]tert-ブチル
{3-[({5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルチオフェン-2-イル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
実施例30bで得られた化合物(449mg,1.66mmol)を用いて、実施例4cに記載した方法に従い、粗製のカルボン酸体(341mg)を得た。得られた粗製のカルボン酸体(194mg、0.754mmol)を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(129mg,収率31%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 442 (M+H)+.
[実施例30d]tert-ブチル (3-{[(5-アミノ-3-メチルチオフェン-2-イル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例30cで得られた化合物(129mg,0.292mmol)を塩化メチレン(3mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣にトルエン(×2)を加え、溶剤を減圧留去した。得られた残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.318mL,2.29mmol)及びジ-tert-ブチルジカ−ボネ−ト(244mg,1.75mmol)を加え、室温にて15時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(78mg,収率78%)を黄色油状物として得た。
MS (APCI) m/z: 342(M+H)+.
[実施例30e]1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例30dで得られた化合物(78mg,0.228mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(112mg,収率62%)を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.61-1.69 (6H,
m), 1.80-1.85 (2H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.24-2.35 (4H, m), 2.46
(2H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (2H, s), 2.68-2.75 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.93 -3.03
(6H, m), 3.08-3.11 (2H, m), 3.19-3.23 (2H, m), 3.36 (1H, t, J = 7.3 Hz),
3.41-3.49 (3H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 7.10-7.14 (1H, m),
7.19-7.22 (1H, m), 7.32-7.43 (4H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 791 (M+H)+.
[実施例30f]1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例30eで得られた化合物(112mg,0.142mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、粗製の脱Boc体(80mg)を得た。得られた粗製の脱Boc体を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(34mg,収率20%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1367 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2936, 1725, 1646, 1439, 1360, 1282, 1225, 1175, 1138,
753 cm-1。
[実施例31]
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例31a]1-{2-[(5-ヒドロキシペンタノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
5-ブロモペンタノイル クロリド(0.125mL,0.934mmol)を用いて、実施例4fに記載した方法に従い、標記目的化合物(242mg,収率63%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.59-1.69 (3H, m), 1.77 (3H,
quint, J = 7.1 Hz), 1.90-1.94 (3H, m), 2.25-2.32 (2H, m), 2.36 (2H, quint, J =
6.8 Hz), 2.46-2.49 (2H, m), 2.69-2.75 (2H, m), 2.94-3.01 (3H, m), 3.38 (1H, t,
J = 6.8 Hz), 3.50 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.60-3.64 (2H, m), 4.71-4.74 (1H, m),
6.59 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m),
7.42-7.44 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 8.09-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 454 (M+H)+.
[実施例31b]tert-ブチル
4-({5-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-5-オキソペンチル}アミノ)ベンゾエート
実施例31aで得られた化合物(242mg,0.534mmol)を用いて、実施例4gに記載した方法に従い、粗製のアルデヒド体(252mg)を得た。得られた粗製のアルデヒド体とtert-ブチル 4-アミノベンゾエート(92mg,0.475mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(231mg,収率69%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.56 (9H, s) 1.64-1.72 (4H, m),
1.74-1.79 (2H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.24-2.30 (2H, m), 2.34-2.40 (2H, m),
2.45-2.49 (2H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 2.94-3.00 (3H, m), 3.17-3.20 (2H, m),
3.37 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.49 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.27-4.29 (1H, m),
4.69-4.75 (1H, m), 6.52 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.58-6.60 (1H, m), 7.11-7.16 (1H,
m), 7.21-7.24 (1H, m), 7.34-7.41 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m),
7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 629 (M+H)+.
[実施例31c]1-(2-{[5-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例31bで得られた化合物(231mg,0.367mmol)を1,4−ジオキサン(5.5mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(5.50mL,22.0mmol)を加えた後、室温にて18時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(199mg,収率72%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.53-1.57 (3H,
m), 1.64-1.69 (3H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 1.82-1.86 (1H, m), 1.90-1.94 (1H, m),
2.25-2.30 (2H, m), 2.33-2.40 (2H, m), 2.46-2.49 (2H, m), 2.68-2.76 (2H, m),
2.82 -2.84 (3H, m), 2.94 -3.03 (6H, m), 3.14-3.18 (2H, m), 3.20-3.24 (2H, m),
3.36-3.50 (5H, m), 4.70-4.75 (1H, m), 6.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.58-6.60 (1H,
m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.40-7.43 (1H, m),
7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 757 (M+H)+.
[実施例31d]1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例31cで得られた化合物(199mg,0.263mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、粗製の脱Boc体を得た。得られた粗製の脱Boc体を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(232mg,収率66%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1728, 1644, 1512, 1359, 1281, 1179, 1139, 838,
755 cm-1。
5-ブロモペンタノイル クロリド(0.125mL,0.934mmol)を用いて、実施例4fに記載した方法に従い、標記目的化合物(242mg,収率63%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.59-1.69 (3H, m), 1.77 (3H,
quint, J = 7.1 Hz), 1.90-1.94 (3H, m), 2.25-2.32 (2H, m), 2.36 (2H, quint, J =
6.8 Hz), 2.46-2.49 (2H, m), 2.69-2.75 (2H, m), 2.94-3.01 (3H, m), 3.38 (1H, t,
J = 6.8 Hz), 3.50 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.60-3.64 (2H, m), 4.71-4.74 (1H, m),
6.59 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m),
7.42-7.44 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 8.09-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 454 (M+H)+.
[実施例31b]tert-ブチル
4-({5-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-5-オキソペンチル}アミノ)ベンゾエート
実施例31aで得られた化合物(242mg,0.534mmol)を用いて、実施例4gに記載した方法に従い、粗製のアルデヒド体(252mg)を得た。得られた粗製のアルデヒド体とtert-ブチル 4-アミノベンゾエート(92mg,0.475mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(231mg,収率69%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.56 (9H, s) 1.64-1.72 (4H, m),
1.74-1.79 (2H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.24-2.30 (2H, m), 2.34-2.40 (2H, m),
2.45-2.49 (2H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 2.94-3.00 (3H, m), 3.17-3.20 (2H, m),
3.37 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.49 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.27-4.29 (1H, m),
4.69-4.75 (1H, m), 6.52 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.58-6.60 (1H, m), 7.11-7.16 (1H,
m), 7.21-7.24 (1H, m), 7.34-7.41 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m),
7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 629 (M+H)+.
[実施例31c]1-(2-{[5-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例31bで得られた化合物(231mg,0.367mmol)を1,4−ジオキサン(5.5mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(5.50mL,22.0mmol)を加えた後、室温にて18時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(199mg,収率72%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.53-1.57 (3H,
m), 1.64-1.69 (3H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 1.82-1.86 (1H, m), 1.90-1.94 (1H, m),
2.25-2.30 (2H, m), 2.33-2.40 (2H, m), 2.46-2.49 (2H, m), 2.68-2.76 (2H, m),
2.82 -2.84 (3H, m), 2.94 -3.03 (6H, m), 3.14-3.18 (2H, m), 3.20-3.24 (2H, m),
3.36-3.50 (5H, m), 4.70-4.75 (1H, m), 6.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.58-6.60 (1H,
m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.40-7.43 (1H, m),
7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 757 (M+H)+.
[実施例31d]1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例31cで得られた化合物(199mg,0.263mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、粗製の脱Boc体を得た。得られた粗製の脱Boc体を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(232mg,収率66%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1728, 1644, 1512, 1359, 1281, 1179, 1139, 838,
755 cm-1。
[実施例32]
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例31dで得られた化合物(90mg)を用いて、実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(95mg,収率98%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2933, 1730, 1642, 1450, 1360, 1282, 1224, 1177, 1138,
753 cm-1。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2933, 1730, 1642, 1450, 1360, 1282, 1224, 1177, 1138,
753 cm-1。
[実施例33]
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例33a]1-{2-[(4,4-ジメトキシブタノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
メチル 4,4-ジメトキシブタノエート(600mg,3.70mmol)をメタノール(6mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(5.55mL,5.55mmol)を加えた後、室温にて5.5時間攪拌した。反応液に1N 塩酸を加えてpH4にした後、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去してカルボン酸体(499mg)を得た。得られたカルボン酸体(168mg,1.13mmol)と1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(400mg,1.13mmol)を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(499mg,収率91%)を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 484 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2948, 1724, 1651, 1528, 1280, 1233, 1124, 1057, 748 cm-1.
[実施例33b]1-{2-[メチル(4-オキソブタノイル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例33aで得られた化合物(300mg,0.620mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3mL)を室温で加えて2時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物(261mg,収率98%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.62-1.70 (2H, m), 1.90-1.94
(2H, m), 2.24-2.33 (2H, m), 2.45-2.48 (1H, m), 2.51 (1H, t, J = 6.8 Hz),
2.61-2.72 (4H, m), 2.79-2.84 (2H, m), 2.94 (1.2H, s), 3.05 (1.8H, s), 3.41
(0.8H, t, J = 6.8 Hz), 3.48 (1.2H, t, J = 6.8 Hz), 4.70-4.76 (1H, m), 6.59 (1H,
s), 7.11-7.16 (1H, m), 7.34-7.40 (3H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m),
8.09-8.11 (1H, m) , 9.86 (1H, s).
[実施例33c]tert-ブチル
4-({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}アミノ)ベンゾエート
実施例33bで得られた化合物(130mg,0.297mmol)とtert-ブチル 4-アミノベンゾエート(92mg,0.475mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(151mg,収率83%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.55 (3.9H, s), 1.56 (5.1H, s),
1.62-1.67 (1H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 1.98-2.02 (2H, m), 2.22-2.29 (2H, m),
2.40-2.48 (4H, m), 2.61-2.65 (1H, m), 2.71-2.76 (1H, m), 2.95 (1.3H, s), 2.99
(1.7H, s), 3.21-3.24 (2H, m), 3.35 (1.3H, t, J = 7.1 Hz), 3.49 (1.7H, t, J =
7.1 Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 6.51 (2H, d, J = 8.5 Hz),
6.58-6.61 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m),7.34-7.40 (3H, m),
7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.78-7.81 (2H, m), 8.08-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 615 (M+H)+.
[実施例33d]1-(2-{[4-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例33cで得られた化合物(151mg,0.246mmol)を1,4−ジオキサン(4mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(3.68mL,14.7mmol)を加えた後、室温にて20時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(147mg,収率80%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.33 (9H, s), 1.62-1.67 (2H,
m), 1.81-1.85 (2H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 1.97-2.02 (2H, m), 2.24-2.29 (2H, m),
2.40-2.49 (4H, m), 2.64-2.75 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.95-3.03 (6H, m),
3.18-3.22 (3H, m), 3.34-3.41 (4H, m), 4.25-4.32 (1H, m), 4.70-4.74 (1H, m),
6.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.58-6.62 (1H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21-7.24 (1H,
m), 7.34-7.38 (4H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 743 (M+H) +.
[実施例33e]1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例33dで得られた化合物(147mg,0.198mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、粗製の脱Boc体を得た。得られた脱Boc体を用いて実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(144mg,収率55%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1319(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1731, 1644, 1512, 1359, 1281, 1178, 1138, 838,
755 cm-1。
メチル 4,4-ジメトキシブタノエート(600mg,3.70mmol)をメタノール(6mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(5.55mL,5.55mmol)を加えた後、室温にて5.5時間攪拌した。反応液に1N 塩酸を加えてpH4にした後、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去してカルボン酸体(499mg)を得た。得られたカルボン酸体(168mg,1.13mmol)と1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(400mg,1.13mmol)を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(499mg,収率91%)を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 484 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2948, 1724, 1651, 1528, 1280, 1233, 1124, 1057, 748 cm-1.
[実施例33b]1-{2-[メチル(4-オキソブタノイル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例33aで得られた化合物(300mg,0.620mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3mL)を室温で加えて2時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物(261mg,収率98%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.62-1.70 (2H, m), 1.90-1.94
(2H, m), 2.24-2.33 (2H, m), 2.45-2.48 (1H, m), 2.51 (1H, t, J = 6.8 Hz),
2.61-2.72 (4H, m), 2.79-2.84 (2H, m), 2.94 (1.2H, s), 3.05 (1.8H, s), 3.41
(0.8H, t, J = 6.8 Hz), 3.48 (1.2H, t, J = 6.8 Hz), 4.70-4.76 (1H, m), 6.59 (1H,
s), 7.11-7.16 (1H, m), 7.34-7.40 (3H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m),
8.09-8.11 (1H, m) , 9.86 (1H, s).
[実施例33c]tert-ブチル
4-({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}アミノ)ベンゾエート
実施例33bで得られた化合物(130mg,0.297mmol)とtert-ブチル 4-アミノベンゾエート(92mg,0.475mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(151mg,収率83%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.55 (3.9H, s), 1.56 (5.1H, s),
1.62-1.67 (1H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 1.98-2.02 (2H, m), 2.22-2.29 (2H, m),
2.40-2.48 (4H, m), 2.61-2.65 (1H, m), 2.71-2.76 (1H, m), 2.95 (1.3H, s), 2.99
(1.7H, s), 3.21-3.24 (2H, m), 3.35 (1.3H, t, J = 7.1 Hz), 3.49 (1.7H, t, J =
7.1 Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 6.51 (2H, d, J = 8.5 Hz),
6.58-6.61 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m),7.34-7.40 (3H, m),
7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.78-7.81 (2H, m), 8.08-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 615 (M+H)+.
[実施例33d]1-(2-{[4-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例33cで得られた化合物(151mg,0.246mmol)を1,4−ジオキサン(4mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(3.68mL,14.7mmol)を加えた後、室温にて20時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(147mg,収率80%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.33 (9H, s), 1.62-1.67 (2H,
m), 1.81-1.85 (2H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 1.97-2.02 (2H, m), 2.24-2.29 (2H, m),
2.40-2.49 (4H, m), 2.64-2.75 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.95-3.03 (6H, m),
3.18-3.22 (3H, m), 3.34-3.41 (4H, m), 4.25-4.32 (1H, m), 4.70-4.74 (1H, m),
6.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.58-6.62 (1H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21-7.24 (1H,
m), 7.34-7.38 (4H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 743 (M+H) +.
[実施例33e]1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例33dで得られた化合物(147mg,0.198mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、粗製の脱Boc体を得た。得られた脱Boc体を用いて実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(144mg,収率55%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1319(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1731, 1644, 1512, 1359, 1281, 1178, 1138, 838,
755 cm-1。
[実施例34]
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例33eで得られた化合物(144mg,0.109mmol)を用いて、実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(149mg,収率96%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1319 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2932, 1726, 1642, 1438, 1360, 1282, 1225, 1175, 1139,
753 cm-1。
MS (FAB) m/z: 1319 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2932, 1726, 1642, 1438, 1360, 1282, 1225, 1175, 1139,
753 cm-1。
[実施例35]
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例35a]tert-ブチル 4-(メチルアミノ)ベンゾエート
4-(メチルアミノ)ベンゾエート(2.00g,13.2mmol)をtert−ブタノール(66mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(89mg,0.464mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(81mg,0.660mmol)を加え、室温にて17時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(2.14g,収率78%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.57 (9H, s), 2.88 (3H, s),
6.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz).
MS (APCI) m/z: 208 (M+H)+.
[実施例35b]tert-ブチル
4-[{4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}(メチル)アミノ]ベンゾエート
実施例33bで得られた化合物(130mg,0.297mmol)と実施例35aで得られた化合物(62mg,0.297mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(94mg,収率50%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.55-1.56 (9H, m), 1.62-1.67
(2H, m), 1.89-1.96 (4H, m), 2.18-2.39 (5H, m), 2.45-2.49 (1H, m), 2.59-2.65
(1H, m), 2.71-2.74 (1H, m), 2.94 (3H, d, J = 2.7 Hz), 2.99 (3H, d, J = 2.7 Hz),
3.27-3.34 (1H, m), 3.43-3.50 (3H, m), 4.69-4.75 (1H, m), 6.59-6.65 (3H, m),
7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.39 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m),
7.47-7.50 (2H, m), 7.81-7.85 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 629 (M+H)+.
[実施例35c]1-{2-[{4-[{4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例35bで得られた化合物(94mg,0.149mmol)を1,4−ジオキサン(2.5mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(2.24mL,8.97mmol)を加えた後、室温にて20時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(81mg,収率72%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.59-1.66 (2H,
m), 1.82-1.85 (2H, m), 1.90-1.95 (4H, m), 2.22-2.36 (4H, m), 2.40-2.49 (2H, m),
2.64-2.76 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.94-3.03 (9H, m), 3.19-3.23 (2H, m),
3.30-3.41 (1H, m), 3.40-3.50 (6H, m), 4.49-4.74 (1H, m), 6.59-6.67 (3H, m),
7.12-7.15 (2H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.30-7.38 (4H, m), 7.41-7.43 (1H, m),
7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 757 (M+H)+.
[実施例35d]1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例35cで得られた化合物(81mg,0.107mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、粗製の脱Boc体を得た。得られた粗製の脱Boc体を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(118mg,収率83%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1728, 1645, 1522, 1359, 1281, 1181, 1138, 839,
755 cm-1。
4-(メチルアミノ)ベンゾエート(2.00g,13.2mmol)をtert−ブタノール(66mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(89mg,0.464mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(81mg,0.660mmol)を加え、室温にて17時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(2.14g,収率78%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.57 (9H, s), 2.88 (3H, s),
6.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz).
MS (APCI) m/z: 208 (M+H)+.
[実施例35b]tert-ブチル
4-[{4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}(メチル)アミノ]ベンゾエート
実施例33bで得られた化合物(130mg,0.297mmol)と実施例35aで得られた化合物(62mg,0.297mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(94mg,収率50%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.55-1.56 (9H, m), 1.62-1.67
(2H, m), 1.89-1.96 (4H, m), 2.18-2.39 (5H, m), 2.45-2.49 (1H, m), 2.59-2.65
(1H, m), 2.71-2.74 (1H, m), 2.94 (3H, d, J = 2.7 Hz), 2.99 (3H, d, J = 2.7 Hz),
3.27-3.34 (1H, m), 3.43-3.50 (3H, m), 4.69-4.75 (1H, m), 6.59-6.65 (3H, m),
7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.39 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m),
7.47-7.50 (2H, m), 7.81-7.85 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 629 (M+H)+.
[実施例35c]1-{2-[{4-[{4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例35bで得られた化合物(94mg,0.149mmol)を1,4−ジオキサン(2.5mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(2.24mL,8.97mmol)を加えた後、室温にて20時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(81mg,収率72%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.59-1.66 (2H,
m), 1.82-1.85 (2H, m), 1.90-1.95 (4H, m), 2.22-2.36 (4H, m), 2.40-2.49 (2H, m),
2.64-2.76 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.94-3.03 (9H, m), 3.19-3.23 (2H, m),
3.30-3.41 (1H, m), 3.40-3.50 (6H, m), 4.49-4.74 (1H, m), 6.59-6.67 (3H, m),
7.12-7.15 (2H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.30-7.38 (4H, m), 7.41-7.43 (1H, m),
7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 757 (M+H)+.
[実施例35d]1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例35cで得られた化合物(81mg,0.107mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、粗製の脱Boc体を得た。得られた粗製の脱Boc体を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(118mg,収率83%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1728, 1645, 1522, 1359, 1281, 1181, 1138, 839,
755 cm-1。
[実施例36]
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例35dで得られた化合物(118mg)を用いて、実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(125mg,収率98%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2935, 1725, 1642, 1438, 1360, 1282, 1225, 1175, 1138,
753 cm-1。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2935, 1725, 1642, 1438, 1360, 1282, 1225, 1175, 1138,
753 cm-1。
[実施例37]
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例31aで得られた化合物(114mg,0.252mmol)を用いて、実施例4gに記載した方法に従い、粗製のアルデヒド体(115mg)を得た。得られた粗製のアルデヒド体と実施例35aで得られた化合物(52mg,0.252mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(73mg,収率45%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.56 (9H, s) 1.64-1.65 (6H, m),
1.90-1.93 (2H, m), 2.24-2.36 (4H, m), 2.43-2.48 (2H, m), 2.65-2.74 (2H, m),
2.93-3.01 (6H, m), 3.35 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.47
(1H, t, J = 6.8 Hz), 4.69-4.75 (1H, m), 6.60 (3H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, t,
J = 7.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34-7.39 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.1
Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 643 (M+H)+.
[実施例37b]1-{2-[{5-[{4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例37aで得られた化合物(73mg,0.114mmol)を1,4−ジオキサン(1.7mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(1.70mL,6.81mmol)を加えた後、室温にて15.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(67mg,収率76%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.53-1.57 (4H,
m), 1.61-1.67 (4H, m), 1.82-1.86 (1H, m), 1.88-1.93 (1H, m), 2.24-2.36 (4H, m),
2.44-2.48 (2H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 2.82 -2.84 (3H, m), 2.93 -3.04 (12H, m),
3.20-3.24 (1H, m), 3.35-3.38 (2H, m), 3.42-3.49 (2H, m), 4.70-4.74 (1H, m),
6.61 (3H, d, J = 8.8 Hz), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (2H, m), 7.31-7.44 (5H,
m), 7.47-7.53 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 771 (M+H) +.
[実施例37c]1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例37bで得られた化合物(67mg,0.0869mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、粗製の脱Boc体を得た。得られた粗製の脱Boc体を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(96mg,収率82%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1347(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1729, 1645, 1522, 1359, 1281, 1181, 1138, 847,
756 cm-1。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.56 (9H, s) 1.64-1.65 (6H, m),
1.90-1.93 (2H, m), 2.24-2.36 (4H, m), 2.43-2.48 (2H, m), 2.65-2.74 (2H, m),
2.93-3.01 (6H, m), 3.35 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.47
(1H, t, J = 6.8 Hz), 4.69-4.75 (1H, m), 6.60 (3H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, t,
J = 7.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34-7.39 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.1
Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 643 (M+H)+.
[実施例37b]1-{2-[{5-[{4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例37aで得られた化合物(73mg,0.114mmol)を1,4−ジオキサン(1.7mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(1.70mL,6.81mmol)を加えた後、室温にて15.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(67mg,収率76%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.53-1.57 (4H,
m), 1.61-1.67 (4H, m), 1.82-1.86 (1H, m), 1.88-1.93 (1H, m), 2.24-2.36 (4H, m),
2.44-2.48 (2H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 2.82 -2.84 (3H, m), 2.93 -3.04 (12H, m),
3.20-3.24 (1H, m), 3.35-3.38 (2H, m), 3.42-3.49 (2H, m), 4.70-4.74 (1H, m),
6.61 (3H, d, J = 8.8 Hz), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (2H, m), 7.31-7.44 (5H,
m), 7.47-7.53 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 771 (M+H) +.
[実施例37c]1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例37bで得られた化合物(67mg,0.0869mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、粗製の脱Boc体を得た。得られた粗製の脱Boc体を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(96mg,収率82%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1347(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1729, 1645, 1522, 1359, 1281, 1181, 1138, 847,
756 cm-1。
[実施例38]
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例37cで得られた化合物(96mg,0.071mmol)を用いて、実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(103mg,収率99%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2937, 1725, 1641, 1450, 1360, 1282, 1225, 1174, 1138,
753 cm-1。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2937, 1725, 1641, 1450, 1360, 1282, 1225, 1174, 1138,
753 cm-1。
[実施例39]
1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
ピメリン酸モノメチルエステル(79mg、0.450mmol)と1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート(159mg,0.450mmol)を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(235mg,収率100%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.35-1.41 (2H, m), 1.63-1.68
(5H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.27-2.346 (6H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.8 Hz),
2.68-2.75 (2H, m), 2.93-3.00 (3H, m), 3.37 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.45-3.49 (2H,
t, J = 6.8 Hz), 3.66 (3H, s), 4.70-4.75 (1H, m), 6.59-6.60 (1H, m), 7.11-7.15
(1H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.49 (2H, t,
J = 7.3 Hz), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 510 (M+H)+.
[実施例39b]1-{2-[(7-ヒドロキシヘプタノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
水素化ホウ素リチウム(39mg,1.80mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)に懸濁し、メタノール(73μL,1.80mmol)及び実施例39aで得られた化合物(235mg,0.450mmol)のテトラヒドロフラン溶液(7mL)を加え、室温にて2日間攪拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=50:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(163mg,収率75%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 482 (M+H)+.
[実施例39c]tert-ブチル
4-({7-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-7-オキソヘプチル}アミノ)ベンゾエート
実施例39bで得られた化合物(94mg,0.195mmol)を用いて、実施例4gに記載した方法に従い、粗製のアルデヒド体を得た。得られた粗製のアルデヒド体とtert-ブチル 4-アミノベンゾエート(62mg,0.293mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(66mg,収率52%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.38-1.45 (4H, m), 1.56 (9H, s)
1.62-1.68 (6H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.24-2.35 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.8
Hz), 2.68-2.75 (2H, m), 2.93 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, m), 3.12-3.16 (2H, m), 3.37
(0.8H, t, J = 6.8 Hz), 3.48 (1.2H, t, J = 6.8 Hz), 4.04-4.08 (1H, m), 4.70-4.75
(1H, m), 6.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (1H. brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23
(1H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.80
(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 657 (M+H)+.
[実施例39d]1-(2-{[7-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例39cで得られた化合物(66mg,0.100mmol)を1,4−ジオキサン(1.5mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(1.51mL,6.03mmol)を加えた後、室温にて19.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(63mg,収率80%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.61-1.68 (8H,
m), 1.81-1.85 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.26-2.35 (4H, m), 2.47 (2H, t, J =
6.8 Hz), 2.68-2.74 (2H, m), 2.82 (3H, brs), 2.94 -3.03 (8H, m), 3.12 (2H, t, J
= 6.8 Hz), 3.18-3.23 (2H, m), 3.36-3.48 (4H, m), 4.70-4.73 (1H, m), 6.54 (2H,
d, J = 8.5 Hz), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.30 (3H, m), 7.34-7.40
(3H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 785 (M+H)+.
[実施例39e]1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例39dで得られた化合物(67mg,0.0803mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、粗製の脱Boc体を得た。得られた粗製の脱Boc体を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(85mg,収率72%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2935, 1727, 1642, 1449, 1360, 1282, 1224, 1176, 1138,
753 cm-1。
ビフェニル-2-イルカーバメート(159mg,0.450mmol)を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(235mg,収率100%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.35-1.41 (2H, m), 1.63-1.68
(5H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.27-2.346 (6H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.8 Hz),
2.68-2.75 (2H, m), 2.93-3.00 (3H, m), 3.37 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.45-3.49 (2H,
t, J = 6.8 Hz), 3.66 (3H, s), 4.70-4.75 (1H, m), 6.59-6.60 (1H, m), 7.11-7.15
(1H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.49 (2H, t,
J = 7.3 Hz), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 510 (M+H)+.
[実施例39b]1-{2-[(7-ヒドロキシヘプタノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
水素化ホウ素リチウム(39mg,1.80mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)に懸濁し、メタノール(73μL,1.80mmol)及び実施例39aで得られた化合物(235mg,0.450mmol)のテトラヒドロフラン溶液(7mL)を加え、室温にて2日間攪拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=50:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(163mg,収率75%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 482 (M+H)+.
[実施例39c]tert-ブチル
4-({7-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-7-オキソヘプチル}アミノ)ベンゾエート
実施例39bで得られた化合物(94mg,0.195mmol)を用いて、実施例4gに記載した方法に従い、粗製のアルデヒド体を得た。得られた粗製のアルデヒド体とtert-ブチル 4-アミノベンゾエート(62mg,0.293mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(66mg,収率52%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.38-1.45 (4H, m), 1.56 (9H, s)
1.62-1.68 (6H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.24-2.35 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.8
Hz), 2.68-2.75 (2H, m), 2.93 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, m), 3.12-3.16 (2H, m), 3.37
(0.8H, t, J = 6.8 Hz), 3.48 (1.2H, t, J = 6.8 Hz), 4.04-4.08 (1H, m), 4.70-4.75
(1H, m), 6.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (1H. brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23
(1H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.80
(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 657 (M+H)+.
[実施例39d]1-(2-{[7-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例39cで得られた化合物(66mg,0.100mmol)を1,4−ジオキサン(1.5mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(1.51mL,6.03mmol)を加えた後、室温にて19.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(63mg,収率80%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.61-1.68 (8H,
m), 1.81-1.85 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.26-2.35 (4H, m), 2.47 (2H, t, J =
6.8 Hz), 2.68-2.74 (2H, m), 2.82 (3H, brs), 2.94 -3.03 (8H, m), 3.12 (2H, t, J
= 6.8 Hz), 3.18-3.23 (2H, m), 3.36-3.48 (4H, m), 4.70-4.73 (1H, m), 6.54 (2H,
d, J = 8.5 Hz), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.30 (3H, m), 7.34-7.40
(3H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 785 (M+H)+.
[実施例39e]1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例39dで得られた化合物(67mg,0.0803mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、粗製の脱Boc体を得た。得られた粗製の脱Boc体を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(85mg,収率72%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2935, 1727, 1642, 1449, 1360, 1282, 1224, 1176, 1138,
753 cm-1。
[実施例40]
1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘプタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘプタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
[実施例40a]tert-ブチル
4-[{7-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-7-オキソヘプチル}(メチル)アミノ]ベンゾエート
実施例39bで得られた化合物(163mg,0.338mmol)を用いて、実施例4gに記載した方法に従い、粗製のアルデヒド体(160mg)を得た。得られた粗製のアルデヒド体をと実施例35aで得られた化合物(69mg,0.334mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(58mg,収率26%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34-1.36 (4H, m), 1.56 (9H, s)
1.57-1.68 (6H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.25-2.33 (4H, m), 2.44-2.49 (2H, m),
2.68-2.74 (2H, m), 2.93 -3.01 (6H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 3.45-3.53 (2H, m),
4.70-4.75 (1H, m), 6.59 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.11-7.15 (2H, m), 7.21-7.23 (1H,
m), 7.35-7.38 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.47-7.50 (2H, m), 7.82-7.88
(2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 671 (M+H)+.
[実施例40b]1-[2-(メチル{7-[メチル(4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘプタノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例40aで得られた化合物(58mg,0.0865mmol)を1,4−ジオキサン(1.3mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(1.30mL,5.19mmol)を加えた後、室温にて19.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、粗製のBoc体(43mg)を得た。得られた粗製のBoc体を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(31mg,収率51%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 699 (M+H) +.
[実施例40c]1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘプタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例40bで得られた化合物(31mg,0.0444mmol)を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(49mg,収率74%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2937, 1725, 1641, 1450, 1360, 1282, 1225, 1174, 1138,
753 cm-1。
4-[{7-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-7-オキソヘプチル}(メチル)アミノ]ベンゾエート
実施例39bで得られた化合物(163mg,0.338mmol)を用いて、実施例4gに記載した方法に従い、粗製のアルデヒド体(160mg)を得た。得られた粗製のアルデヒド体をと実施例35aで得られた化合物(69mg,0.334mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(58mg,収率26%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34-1.36 (4H, m), 1.56 (9H, s)
1.57-1.68 (6H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.25-2.33 (4H, m), 2.44-2.49 (2H, m),
2.68-2.74 (2H, m), 2.93 -3.01 (6H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 3.45-3.53 (2H, m),
4.70-4.75 (1H, m), 6.59 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.11-7.15 (2H, m), 7.21-7.23 (1H,
m), 7.35-7.38 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.47-7.50 (2H, m), 7.82-7.88
(2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 671 (M+H)+.
[実施例40b]1-[2-(メチル{7-[メチル(4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘプタノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例40aで得られた化合物(58mg,0.0865mmol)を1,4−ジオキサン(1.3mL)に溶解し、4N 塩酸−ジオキサン(1.30mL,5.19mmol)を加えた後、室温にて19.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、粗製のBoc体(43mg)を得た。得られた粗製のBoc体を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(31mg,収率51%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 699 (M+H) +.
[実施例40c]1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘプタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例40bで得られた化合物(31mg,0.0444mmol)を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(49mg,収率74%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2937, 1725, 1641, 1450, 1360, 1282, 1225, 1174, 1138,
753 cm-1。
[実施例41]
1−{2−[{6−[{3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[{6−[{3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例41a]N−{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}−3−ホルミル−N−メチルベンズアミド
実施例1kで得られた化合物(150mg、0.193mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、氷冷下、3−ホルミル安息香酸(43mg、0.289mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(63mg、0.289mmol)及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(2mg、19.3μmol)を加え、窒素雰囲気下、同温にて15時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(147mg、収率83.8%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 911 (M+H)+.
[実施例41b]1−{2−[{6−[{3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例41aで得られた化合物(147mg、0.193mmol)のエタノール(6mL)溶液に、氷冷下、実施例2aで得られた化合物(164mg、0.341mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(50mg、0.235mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製した後、更に逆相分取カラムクロマトグラフィー(Xterra Prep MS C18 OBD 5μm 30Φ x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液、50:50−アセトニトリル)で精製し、標記目的化合物(60.0mg、収率20%)を白色固体として得た。
[実施例41c]1−{2−[{6−[{3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例41bで得られた化合物(60.0mg、43.6μmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液(33μL、0.131mmol)を加え10分攪拌した後に減圧濃縮し、標記目的化合物(32.4mg、収率50%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1375 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2940, 1730, 1645, 1281, 1225, 1175, 1138, 848, 752 cm-1。
実施例1kで得られた化合物(150mg、0.193mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、氷冷下、3−ホルミル安息香酸(43mg、0.289mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(63mg、0.289mmol)及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(2mg、19.3μmol)を加え、窒素雰囲気下、同温にて15時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(147mg、収率83.8%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 911 (M+H)+.
[実施例41b]1−{2−[{6−[{3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例41aで得られた化合物(147mg、0.193mmol)のエタノール(6mL)溶液に、氷冷下、実施例2aで得られた化合物(164mg、0.341mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(50mg、0.235mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製した後、更に逆相分取カラムクロマトグラフィー(Xterra Prep MS C18 OBD 5μm 30Φ x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液、50:50−アセトニトリル)で精製し、標記目的化合物(60.0mg、収率20%)を白色固体として得た。
[実施例41c]1−{2−[{6−[{3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例41bで得られた化合物(60.0mg、43.6μmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液(33μL、0.131mmol)を加え10分攪拌した後に減圧濃縮し、標記目的化合物(32.4mg、収率50%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1375 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2940, 1730, 1645, 1281, 1225, 1175, 1138, 848, 752 cm-1。
[実施例42]
1−(2−{[6−({3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−(2−{[6−({3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例1aで得られた化合物(85.0mg、0.181mmol)を用いて、実施例41bおよび実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(60.0mg、収率22%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3424, 2935, 1729, 1644, 1449, 1359, 1281, 1138, 752, 704 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3424, 2935, 1729, 1644, 1449, 1359, 1281, 1138, 752, 704 cm-1。
[実施例43]
1−(2−{[6−({3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−(2−{[6−({3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例43a]tert-ブチル 3−({6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)ベンゾエート
実施例4gで得られた化合物(100mg、0.215mmol)をエタノール(6mL)に溶解し、氷冷下でtert-ブチル 3−アミノベンゾエート(54mg、0.279mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(59mg、 0.279mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(80.0mg、収率58%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 643 (M+H)+.
[実施例43b]3-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸
実施例43aで得られた化合物(80.0mg、0.124mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、窒素雰囲気下、室温にて1.5時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物を得た。
[実施例43c]1−(2−{[6−({3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例43bで得られた粗製物をジクロロメタン(4mL)に溶解し、氷冷下、実施例1kで得られた化合物(93mg、0.149mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(33.0mg、0.149mmol)及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(2mg、19.3μmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製後、逆相分取カラムクロマトグラフィー(Xterra Prep MS C18 OBD 5μm 30Φ x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液、50:50−アセトニトリル)で精製し、標記目的化合物(51.0mg、収率24%)を白色固体として得た。
[実施例43d]1−(2−{[6−({3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例43cで得られた化合物(51.0mg)を用いて実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(39.1mg、収率71%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3421, 2936, 1728, 1646, 1360, 1282, 1225, 1176, 1139, 752 cm-1。
実施例4gで得られた化合物(100mg、0.215mmol)をエタノール(6mL)に溶解し、氷冷下でtert-ブチル 3−アミノベンゾエート(54mg、0.279mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(59mg、 0.279mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(80.0mg、収率58%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 643 (M+H)+.
[実施例43b]3-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸
実施例43aで得られた化合物(80.0mg、0.124mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、窒素雰囲気下、室温にて1.5時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物を得た。
[実施例43c]1−(2−{[6−({3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例43bで得られた粗製物をジクロロメタン(4mL)に溶解し、氷冷下、実施例1kで得られた化合物(93mg、0.149mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(33.0mg、0.149mmol)及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(2mg、19.3μmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製後、逆相分取カラムクロマトグラフィー(Xterra Prep MS C18 OBD 5μm 30Φ x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液、50:50−アセトニトリル)で精製し、標記目的化合物(51.0mg、収率24%)を白色固体として得た。
[実施例43d]1−(2−{[6−({3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例43cで得られた化合物(51.0mg)を用いて実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(39.1mg、収率71%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3421, 2936, 1728, 1646, 1360, 1282, 1225, 1176, 1139, 752 cm-1。
[実施例44]
1−{2−[{6−[{3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[{6−[{3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例44a]tert-ブチル 3−[{6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}(メチル)アミノ]ベンゾエート
実施例43aで得られた化合物(120mg、0.205mmol)と35%ホルマリン水溶液(85μL、1.02mmol)をトルエンで3回共沸した混合物をエタノール(6mL)に溶解し、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(65mg、0.307mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(118mg、収率96%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 657 (M+H)+.
[実施例44b]1−{2−[{6−[{3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例44aで得られた化合物(118mg、0.180mmol)を用いて、実施例43b、実施例43cおよび実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(43.0mg、収率11%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 1730, 1646, 1359, 1281, 1223, 1175, 1282, 1224, 1175 cm-1。
実施例43aで得られた化合物(120mg、0.205mmol)と35%ホルマリン水溶液(85μL、1.02mmol)をトルエンで3回共沸した混合物をエタノール(6mL)に溶解し、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(65mg、0.307mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(118mg、収率96%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 657 (M+H)+.
[実施例44b]1−{2−[{6−[{3−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例44aで得られた化合物(118mg、0.180mmol)を用いて、実施例43b、実施例43cおよび実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(43.0mg、収率11%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 1730, 1646, 1359, 1281, 1223, 1175, 1282, 1224, 1175 cm-1。
[実施例45]
1−(2−{[6−(ベンジル{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−(2−{[6−(ベンジル{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例45a]N−{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}−4−ホルミル−N−メチルベンズアミド
4−ホルミル安息香酸(174mg、1.16mmol)を用いて、実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物(663mg、収率95%)をを白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 911 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2931, 1704, 1644, 1359, 1281, 1177, 1138, 846, 758,
682 cm-1.
[実施例45b]4-[(ベンジルアミノ)メチル]-N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルベンズアミド
実施例45aで得られた化合物(150mg、0.165mmol)とベンジルアミン(20μL、0.181mmol)をトルエンで3回共沸した混合物をエタノール(6mL)に溶解し、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(38mg、0.181mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(151mg、収率92%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 1003 (M+H)+.
[実施例45c]1−(2−{[6−(ベンジル{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例45bで得られた化合物(151mg,0.151mmol)と実施例4gで得られた化合物(77.0mg、0.166mmol)を用いて、実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(130mg、収率59%)を白色固体として得た。
4−ホルミル安息香酸(174mg、1.16mmol)を用いて、実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物(663mg、収率95%)をを白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 911 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2931, 1704, 1644, 1359, 1281, 1177, 1138, 846, 758,
682 cm-1.
[実施例45b]4-[(ベンジルアミノ)メチル]-N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルベンズアミド
実施例45aで得られた化合物(150mg、0.165mmol)とベンジルアミン(20μL、0.181mmol)をトルエンで3回共沸した混合物をエタノール(6mL)に溶解し、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(38mg、0.181mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(151mg、収率92%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 1003 (M+H)+.
[実施例45c]1−(2−{[6−(ベンジル{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例45bで得られた化合物(151mg,0.151mmol)と実施例4gで得られた化合物(77.0mg、0.166mmol)を用いて、実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(130mg、収率59%)を白色固体として得た。
得られたフリー体(130mg、89.6μmol)を用いて実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(100mg、収率72%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1451 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2934, 1727, 1645, 1360, 1281, 1224, 1177, 1139, 754 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1451 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2934, 1727, 1645, 1360, 1281, 1224, 1177, 1139, 754 cm-1。
[実施例46]
1−(2−{[6−(イソプロピル{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−(2−{[6−(イソプロピル{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例45aで得られた化合物(90mg,0.094mmol)とイソプロピルアミン(21μL、0.247mmol)を用いて、実施例45bおよび実施例45cに記載した方法に従い、標記目的化合物(60.0mg、収率24%)を薄黄色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1403 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3424, 2936, 1730, 1645, 1360, 1281, 1224, 1174, 1139, 754 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1403 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3424, 2936, 1730, 1645, 1360, 1281, 1224, 1174, 1139, 754 cm-1。
[実施例47]
1−{2−[(3−{[{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[(3−{[{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例47a]1−(2−{[(3−ホルミルフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(1.00g、2.83mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、氷冷下、3−ホルミル安息香酸(425mg、2.83mmol)、O−(ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.08g、2.83mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.48mL,8.49mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(1.54g、収率100%)を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.5-3.7 (15H, m), 6.6 (1H, s),
7.0-7.1 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.3-7.4 (3H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6
(1H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 10.0 (1H, s).
[実施例47b]1−{2−[メチル({3−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例47aで得られた化合物(150mg、0.309mol)を40%メチルアミン/メタノール溶液(5mL)に溶解した。氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(72mg、0.340mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(108mg、収率70%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 501 (M+H)+.
[実施例47c]1−{2−[(3−{[{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例47bで得られた化合物(108mg、0.165mmol)と実施例45aで得られた化合物(100mg、0.110mmol)を用いて、実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(40mg、収率26%)を白色固体として得た。
ビフェニル−2-イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(1.00g、2.83mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、氷冷下、3−ホルミル安息香酸(425mg、2.83mmol)、O−(ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.08g、2.83mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.48mL,8.49mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(1.54g、収率100%)を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.5-3.7 (15H, m), 6.6 (1H, s),
7.0-7.1 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.3-7.4 (3H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6
(1H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 10.0 (1H, s).
[実施例47b]1−{2−[メチル({3−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例47aで得られた化合物(150mg、0.309mol)を40%メチルアミン/メタノール溶液(5mL)に溶解した。氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(72mg、0.340mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(108mg、収率70%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 501 (M+H)+.
[実施例47c]1−{2−[(3−{[{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例47bで得られた化合物(108mg、0.165mmol)と実施例45aで得られた化合物(100mg、0.110mmol)を用いて、実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(40mg、収率26%)を白色固体として得た。
得られたフリー体(40mg、28.7μmol)を用いて実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(30mg、収率70%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1395 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2937, 1731, 1638, 1359, 1281, 1180, 1139, 848, 753 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1395 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2937, 1731, 1638, 1359, 1281, 1180, 1139, 848, 753 cm-1。
[実施例48]
1−{2−[{6−[{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−2,6−ジメチルベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[{6−[{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−2,6−ジメチルベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例48a]4−{[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−3,5−ジメチル安息香酸
4−(ブロモメチル)−3,5−ジメチルベンゾニトリル(500mg、2.23mmol)を2Mメチルアミン/テトラヒドロフラン溶液(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去し、氷冷下にて酢酸エチルを加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、氷冷下、ジ−tert−ブチルジカルボネート(584mg、2.68mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温で16時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、tert-ブチル (4−シアノ−2,6−ジメチルベンジル)メチルカーバメート(550mg、収率90%)を無色油状物質として得た。
4−(ブロモメチル)−3,5−ジメチルベンゾニトリル(500mg、2.23mmol)を2Mメチルアミン/テトラヒドロフラン溶液(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去し、氷冷下にて酢酸エチルを加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、氷冷下、ジ−tert−ブチルジカルボネート(584mg、2.68mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温で16時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、tert-ブチル (4−シアノ−2,6−ジメチルベンジル)メチルカーバメート(550mg、収率90%)を無色油状物質として得た。
得られたtert-ブチル (4−シアノ−2,6−ジメチルベンジル)メチルカーバメート(200mg、1.15mmol)をエタノール(2mL)に溶解し、室温下、5規定水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、16時間加熱還流した。反応終了後、氷冷下、反応液に1規定塩酸水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物(184mg、収率89%)を白色固体として得た。
MS (ESI) : m/z 294 (M+H)+.
[実施例48b]
tert-ブチル {4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2,6-ジメチルベンジル}メチルカーバメート
実施例48aで得られた化合物(45mg、0.231mmol)と実施例1kで得られた化合物(150mg、0.193mmol)を用いて、実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物(129mg、収率64%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 1054 (M+H)+.
[実施例48c]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N,3,5-トリメチル-4-[(メチルアミノ)メチル]ベンズアミド
実施例48bで得られた化合物(129mg、0.182mol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(124mg、収率71%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 954 (M+H)+.
[実施例48d]1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2,6-ジメチルベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例48cで得られた化合物(124mg、0.130mmol)と実施例4gで得られた化合物(66.6mg、0.143mol)をトルエンで3回共沸した混合物を用いて、実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(80mg、収率44%)を白色固体として得た。
MS (ESI) : m/z 294 (M+H)+.
[実施例48b]
tert-ブチル {4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2,6-ジメチルベンジル}メチルカーバメート
実施例48aで得られた化合物(45mg、0.231mmol)と実施例1kで得られた化合物(150mg、0.193mmol)を用いて、実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物(129mg、収率64%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 1054 (M+H)+.
[実施例48c]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N,3,5-トリメチル-4-[(メチルアミノ)メチル]ベンズアミド
実施例48bで得られた化合物(129mg、0.182mol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(124mg、収率71%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 954 (M+H)+.
[実施例48d]1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2,6-ジメチルベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例48cで得られた化合物(124mg、0.130mmol)と実施例4gで得られた化合物(66.6mg、0.143mol)をトルエンで3回共沸した混合物を用いて、実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(80mg、収率44%)を白色固体として得た。
得られたフリー体(80mg、57.0μmol)を用いて実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(73mg、収率85%)を薄黄色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1403 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3415, 2932, 1727, 1642, 1360, 1282, 1225, 1178, 1138, 753 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1403 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3415, 2932, 1727, 1642, 1360, 1282, 1225, 1178, 1138, 753 cm-1。
[実施例49]
1−{2−[{6−[{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[{6−[{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例45aで得られた化合物と2,2−ジメチルプロパン−1−アミン(28mg、0.325mmol)を用いて、実施例45bおよび実施例45cに記載した方法に従い、標記目的化合物(17.0mg、収率7%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1431 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3422, 2924, 1726, 1644, 1360, 1224, 1139, 848, 753 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1431 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3422, 2924, 1726, 1644, 1360, 1224, 1139, 848, 753 cm-1。
[実施例50]
1−{2−[{6−[(2−{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}エチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[{6−[(2−{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}エチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例50a]4−{2−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}安息香酸
4−{2−[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}安息香酸(400mg、1.51mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(12mL)に溶解し、氷冷下、ヨウ化メチル(0.94mL,15.1mmol)、55%水素化ナトリウム(198mg、4.53mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、メチル 4−{2−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ベンゾエート(384mg、収率87%)を無色油状物質として得た。
4−{2−[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}安息香酸(400mg、1.51mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(12mL)に溶解し、氷冷下、ヨウ化メチル(0.94mL,15.1mmol)、55%水素化ナトリウム(198mg、4.53mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、メチル 4−{2−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ベンゾエート(384mg、収率87%)を無色油状物質として得た。
得られたメチル 4−{2−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ベンゾエート(200mg、0.682mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、氷冷下、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで洗浄した後、水層を1規定塩酸水溶液でpH3とした後、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去し、粗製の標記目的化合物(140mg、収率74%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 280 (M+H)+.
[実施例50b]tert-ブチル
(2-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}エチル)メチルカーバメート
実施例50aで得られた化合物(140mg、0.501mmol)と実施例1kで得られた化合物(260mg、334mol)を用いて、実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物(320mg、収率92%)を白色固体として得た。
[実施例50c]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチル-4-[2-(メチルアミノ)エチル]ベンズアミド
実施例50bで得られた化合物(320mg、0.308mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(277mg、収率96%)を白色固体として得た。
[実施例50d]1−{2−[{6−[(2−{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}エチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例50cで得られた化合物(135mg、0.144mmol)と実施例4gで得られた化合物(67mg、0.144mol)をトルエンで3回共沸した混合物を用いて、実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(77mg、収率39%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 280 (M+H)+.
[実施例50b]tert-ブチル
(2-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}エチル)メチルカーバメート
実施例50aで得られた化合物(140mg、0.501mmol)と実施例1kで得られた化合物(260mg、334mol)を用いて、実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物(320mg、収率92%)を白色固体として得た。
[実施例50c]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチル-4-[2-(メチルアミノ)エチル]ベンズアミド
実施例50bで得られた化合物(320mg、0.308mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(277mg、収率96%)を白色固体として得た。
[実施例50d]1−{2−[{6−[(2−{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}エチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例50cで得られた化合物(135mg、0.144mmol)と実施例4gで得られた化合物(67mg、0.144mol)をトルエンで3回共沸した混合物を用いて、実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(77mg、収率39%)を白色固体として得た。
得られたフリー体(77mg、55.4μmol)を用いて実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(56mg、収率84%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1389 (M+H+) (フリー体).
IR (KBr) νmax 3424, 2959, 2930, 1729, 1645, 1463, 1281, 1136, 1072, 746 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1389 (M+H+) (フリー体).
IR (KBr) νmax 3424, 2959, 2930, 1729, 1645, 1463, 1281, 1136, 1072, 746 cm-1。
[実施例51]
1−{2−[(3−{[(2−{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}エチル)(メチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[(3−{[(2−{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}エチル)(メチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例47aで得られた化合物(60mg、0.124mmol)と実施例50cで得られた化合物を用いて、実施例50dに記載した方法に従い、標記目的化合物(47mg、収率28%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1409 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2934, 1638, 1282, 1225, 1181, 1138, 752 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1409 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2934, 1638, 1282, 1225, 1181, 1138, 752 cm-1。
[実施例52]
1−(2−{[6−({4−[({4−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブトキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−(2−{[6−({4−[({4−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブトキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例52a]2-{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-(4-ヒドロキシブチル)-N-メチルアセタミド
実施例1jで得られた化合物(400mg、0.576mmol)を、ジクロロメタン(30mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.12mL、1.04mmol)、塩化ピバロイル(0.11mL、0.864mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温にて15分攪拌した。続いて氷冷下、4−(メチルアミノ)ブタン−1−オール(178mg、1.73mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(347mg、収率77%)を無色油状物質として得た。
[実施例52b]4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブチル (4-ホルミルフェニル)カーバメート
実施例52aで得られた化合物(347mg、0.445mmol)を、トルエン(10mL)に溶解し、4−イソシアネートベンズアルデヒド(90mg、0.667mmol)を加え、窒素雰囲気下、110℃で16時間攪拌した。反応終了後、水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、15:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(301mg、収率73%)を無色油状物質として得た。
[実施例52c]1−(2−{[6−({4−[({4−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブトキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例52bで得られた化合物(301mg、0.330mmol)と実施例4gで得られた化合物(197mg、0.422mmol)をトルエンで3回共沸した混合物を用いて実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(44mg、収率10%)を白色固体として得た。
実施例1jで得られた化合物(400mg、0.576mmol)を、ジクロロメタン(30mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.12mL、1.04mmol)、塩化ピバロイル(0.11mL、0.864mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温にて15分攪拌した。続いて氷冷下、4−(メチルアミノ)ブタン−1−オール(178mg、1.73mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(347mg、収率77%)を無色油状物質として得た。
[実施例52b]4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブチル (4-ホルミルフェニル)カーバメート
実施例52aで得られた化合物(347mg、0.445mmol)を、トルエン(10mL)に溶解し、4−イソシアネートベンズアルデヒド(90mg、0.667mmol)を加え、窒素雰囲気下、110℃で16時間攪拌した。反応終了後、水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、15:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(301mg、収率73%)を無色油状物質として得た。
[実施例52c]1−(2−{[6−({4−[({4−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブトキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例52bで得られた化合物(301mg、0.330mmol)と実施例4gで得られた化合物(197mg、0.422mmol)をトルエンで3回共沸した混合物を用いて実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(44mg、収率10%)を白色固体として得た。
得られたフリー体(44mg、31.9μmol)を用いて実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(35mg、収率73%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1377 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3421, 2936, 1725, 1647, 1528, 1360, 1281, 1225, 1139, 753 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1377 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3421, 2936, 1725, 1647, 1528, 1360, 1281, 1225, 1139, 753 cm-1。
[実施例53]
1−(2−{[6−({4−[({3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロポキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−(2−{[6−({4−[({3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロポキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
3−(メチルアミノ)プロパン−1−オール(154mg、1.78mmol)を用いて実施例52に記載した方法に従い、標記目的化合物(58mg、収率15%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1363 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2944, 1726, 1648, 1525, 1359, 1281, 1226, 1139, 847, 754 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1363 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2944, 1726, 1648, 1525, 1359, 1281, 1226, 1139, 847, 754 cm-1。
[実施例54]
1−{2−[{6−[({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−2−チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[{6−[({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−2−チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例1mで得られた化合物(43mg、31.4μmol)を用いて実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(30mg、収率65%)を薄黄色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1367 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2934, 1728, 1647, 1449, 1359, 1281, 1224, 1177, 1139, 753 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1367 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2934, 1728, 1647, 1449, 1359, 1281, 1224, 1177, 1139, 753 cm-1。
[実施例55]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例55a]tert-ブチル (3-{[(5-ホルミル-2-チエニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
5−ホルミルチオフェン−2−カルボン酸(300mg、1.92mol)とtert-ブチル メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(466mg、2.31mmol)を用いて実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物(517mg、収率83%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 240 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2975, 1681, 1626, 1486, 1400, 1211, 1162, 1040, 822, 739 cm-1.
[実施例55b]tert-ブチル
(3-{[(5-{[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]メチル}-2-チエニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例55aで得られた化合物(150mg、0.460mmol)と2,2−ジメチルプロパン−1−アミン(80mg、0.919mmol)をトルエンで3回共沸した混合物を用いて、実施例45bに記載した方法に従い、標記目的化合物(122mg、収率67%)を無色油状物質として得た。
[実施例55c]1-{2-[{6-[({5-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例55bで得られた化合物(122mg、0.307mol)と実施例4gで得られた化合物(171mg、0.368mmol)を用いて実施例45bに記載した方法に従い、標記目的化合物(181mg、収率69%)を無色油状物質として得た。
[実施例55d]1-{2-[(6-{(2,2-ジメチルプロピル)[(5-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}-2-チエニル)メチル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例55cで得られた化合物(181mg、0.210mmol)を用いて、実施例6dに記載に従い、標記目的化合物(160mg、収率100%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 761 (M+H)+.
[実施例55e]1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例55dで得られた化合物(160mg、0.210mmol)を用いて、実施例11eの記載に従い、標記目的化合物のフリー体(134mg、収率61%)を白色固体として得た。
5−ホルミルチオフェン−2−カルボン酸(300mg、1.92mol)とtert-ブチル メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(466mg、2.31mmol)を用いて実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物(517mg、収率83%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 240 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2975, 1681, 1626, 1486, 1400, 1211, 1162, 1040, 822, 739 cm-1.
[実施例55b]tert-ブチル
(3-{[(5-{[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]メチル}-2-チエニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例55aで得られた化合物(150mg、0.460mmol)と2,2−ジメチルプロパン−1−アミン(80mg、0.919mmol)をトルエンで3回共沸した混合物を用いて、実施例45bに記載した方法に従い、標記目的化合物(122mg、収率67%)を無色油状物質として得た。
[実施例55c]1-{2-[{6-[({5-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例55bで得られた化合物(122mg、0.307mol)と実施例4gで得られた化合物(171mg、0.368mmol)を用いて実施例45bに記載した方法に従い、標記目的化合物(181mg、収率69%)を無色油状物質として得た。
[実施例55d]1-{2-[(6-{(2,2-ジメチルプロピル)[(5-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}-2-チエニル)メチル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例55cで得られた化合物(181mg、0.210mmol)を用いて、実施例6dに記載に従い、標記目的化合物(160mg、収率100%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 761 (M+H)+.
[実施例55e]1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例55dで得られた化合物(160mg、0.210mmol)を用いて、実施例11eの記載に従い、標記目的化合物のフリー体(134mg、収率61%)を白色固体として得た。
得られたフリー体(134mg、93.2μmol)を用いて実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(134mg、収率67%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1437 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2936, 1735, 1649, 1359, 1281, 1224, 1179, 1139, 847, 753 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1437 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2936, 1735, 1649, 1359, 1281, 1224, 1179, 1139, 847, 753 cm-1。
[実施例56]
1−{2−[{6−[({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−2−チエニル}メチル)(プロピル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[{6−[({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−2−チエニル}メチル)(プロピル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
プロパン−1−アミン(54mg、0.919mmol)を用いて、実施例55に記載した方法に従い、標記目的化合物(94mg、収率30%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1409 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2933, 1735, 1649, 1359, 1280, 1224, 1178, 1139, 847, 753 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1409 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2933, 1735, 1649, 1359, 1280, 1224, 1178, 1139, 847, 753 cm-1。
[実施例57]
1−{2−[{6−[(4−{2−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]−2-オキソエチル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[{6−[(4−{2−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]−2-オキソエチル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例57a]2-{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-(3-{メチル[(4-ニトロフェニル)アセチル]アミノ}プロピル)アセタミド
(4−ニトロフェニル)酢酸(52mg、0.287mmol)と実施例1kで得られた化合物(186mg、0.239mmol)を用いて、実施例41aに記載した方法に従って、標記目的化合物(212mg、収率94%)を無色油状物質として得た。
[実施例57b]2-(4-アミノフェニル)-N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルアセタミド
実施例57aで得られた化合物(212mg、0.225mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(42mg、20wt%)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(194mg、収率98%)を黄色油状物質として得た。
[実施例57c]1−{2−[{6−[(4−{2−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]−2-オキソエチル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例57bで得られた化合物(194mg、0.219mmol)と実施例4gで得られた化合物(102mg、0.219mmol)を用いて実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物(95mg、収率32%)を白色固体として得た。
[実施例57d]1−{2−[{6−[(4−{2−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]−2-オキソエチル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例57cで得られた化合物(30mg、22.0μmol)を用いて実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(23mg、収率70%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2937, 1724, 1644, 1513, 1438, 1360, 1281, 1224, 1174, 1138 cm-1。
(4−ニトロフェニル)酢酸(52mg、0.287mmol)と実施例1kで得られた化合物(186mg、0.239mmol)を用いて、実施例41aに記載した方法に従って、標記目的化合物(212mg、収率94%)を無色油状物質として得た。
[実施例57b]2-(4-アミノフェニル)-N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルアセタミド
実施例57aで得られた化合物(212mg、0.225mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(42mg、20wt%)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(194mg、収率98%)を黄色油状物質として得た。
[実施例57c]1−{2−[{6−[(4−{2−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]−2-オキソエチル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例57bで得られた化合物(194mg、0.219mmol)と実施例4gで得られた化合物(102mg、0.219mmol)を用いて実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物(95mg、収率32%)を白色固体として得た。
[実施例57d]1−{2−[{6−[(4−{2−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]−2-オキソエチル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例57cで得られた化合物(30mg、22.0μmol)を用いて実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(23mg、収率70%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2937, 1724, 1644, 1513, 1438, 1360, 1281, 1224, 1174, 1138 cm-1。
[実施例58]
1−{2−[{6−[(4−{2−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]−2-オキソエチル}フェニル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[{6−[(4−{2−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]−2-オキソエチル}フェニル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例57cで得られた化合物(95mg、69.8μmmol)と35%ホルマリン水溶液(6μL、76.8μmol)をトルエンで3回共沸した。得られた混合物を用いて実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(40mg、収率42%)を白色固体として得た。
得られたフリー体(40mg、29.1μmol)を用いて実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(35mg、収率81%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1375 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3425, 2933, 1725, 1645, 1360, 1282, 1224, 1175, 1138, 752 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1375 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3425, 2933, 1725, 1645, 1360, 1282, 1224, 1175, 1138, 752 cm-1。
[実施例59]
1−{2−[(6−{5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1-イル}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[(6−{5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1-イル}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例59a]tert-ブチル
5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]インドリン-1-カルボキシレート
1−(tert-ブトキシカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸(WO2004/69792 A2(2004/08/19))(51mg、0.193mmol)と実施例1kで得られた化合物(100mg、0.128mmol)を用いて実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物(144mg、収率100%)を無色油状物質として得た。
[実施例59b]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルインドリン-5-カルボキサミド
実施例59aで得られた化合物(144mg、0.141mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(102mg、収率86%)を無色油状物質として得た。
[実施例59c]1−{2−[(6−{5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1-イル}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例59bで得られた化合物(102mg、0.110mmol)と実施例4gで得られた化合物(61mg、0.132mmol)を用いて実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(45mg、収率30%)を白色固体として得た。
5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]インドリン-1-カルボキシレート
1−(tert-ブトキシカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸(WO2004/69792 A2(2004/08/19))(51mg、0.193mmol)と実施例1kで得られた化合物(100mg、0.128mmol)を用いて実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物(144mg、収率100%)を無色油状物質として得た。
[実施例59b]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルインドリン-5-カルボキサミド
実施例59aで得られた化合物(144mg、0.141mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(102mg、収率86%)を無色油状物質として得た。
[実施例59c]1−{2−[(6−{5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1-イル}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例59bで得られた化合物(102mg、0.110mmol)と実施例4gで得られた化合物(61mg、0.132mmol)を用いて実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(45mg、収率30%)を白色固体として得た。
得られたフリー体(45mg、32.8μmol)を用いて実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(21mg、収率58%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1373 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3418, 2933, 1726, 1449, 1360, 1281, 1224, 1174, 1137, 752 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1373 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3418, 2933, 1726, 1449, 1360, 1281, 1224, 1174, 1137, 752 cm-1。
[実施例60]
1−{2−[(6−{6−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)-イル}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[(6−{6−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)-イル}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−(tert-ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボン酸(63mg、0.229mmol)を用いて、実施例59に記載した方法に従い、標記目的化合物(82mg、収率33%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1387 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3417, 1721, 1639, 1438, 1360, 1282, 1225, 1174, 1137, 752 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1387 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3417, 1721, 1639, 1438, 1360, 1282, 1225, 1174, 1137, 752 cm-1。
[実施例61]
1−{2−[{6−[(2−{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}−1-オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[{6−[(2−{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}−1-オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例61a]2−(3−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン
6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(1.0g、5.64mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、氷冷下、(3−ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(2.62mL,11.3mol)、55%水素化ナトリウム(259mg、5.93mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷冷下、1.0Mテトラブチルアンモニウムフロリド/テトラヒドロフラン溶液(22.5mL,22.5mol)を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(1.93g、収率100%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 235 (M+H)+.
[実施例61b]tert-ブチル [3−(6−ヒドロキシ−1-オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)-イル)プロピル]メチルカーバメート
実施例61aで得られた化合物(1.93g、5.64mmol)を酢酸エチル(20mL)に溶解し、氷冷下にて塩化メタンスルホニル(0.655mL,8.47mmol)、トリエチルアミン(1.42mL,10.2mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温で15分攪拌した。応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。
6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(1.0g、5.64mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、氷冷下、(3−ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(2.62mL,11.3mol)、55%水素化ナトリウム(259mg、5.93mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷冷下、1.0Mテトラブチルアンモニウムフロリド/テトラヒドロフラン溶液(22.5mL,22.5mol)を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(1.93g、収率100%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 235 (M+H)+.
[実施例61b]tert-ブチル [3−(6−ヒドロキシ−1-オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)-イル)プロピル]メチルカーバメート
実施例61aで得られた化合物(1.93g、5.64mmol)を酢酸エチル(20mL)に溶解し、氷冷下にて塩化メタンスルホニル(0.655mL,8.47mmol)、トリエチルアミン(1.42mL,10.2mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温で15分攪拌した。応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。
得られた残渣に、氷冷下、40%メチルアミン/メタノール溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で7時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、6−メトキシ−2−[3−(メチルアミノ)プロピル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(1.0g、収率72%)を無色油状物質として得た。
得られた6−メトキシ−2−[3−(メチルアミノ)プロピル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(1.0g、4.06mmol)に、氷冷下、47%臭化水素水(16mL)を加え、120℃で16時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。
得られた残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(967mg、4.43mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(971mg、収率72%)を白色固体として得た。
MS (ESI) : m/z 235 (M+H)+ (脱Boc体).
[実施例61c]メチル 2−{3−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}−1-オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキシレート
実施例61bで得られた化合物(0.471g、1.41mol)をピリジン(6mL)に溶解し、氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.355mL,2.11mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温で15分攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:1、V/V)を用いて精製し、tert-ブチル [3−(6−ヒドロキシ−1-オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)-イル)プロピル]メチルカーバメートを白色固体として得た。
MS (ESI) : m/z 235 (M+H)+ (脱Boc体).
[実施例61c]メチル 2−{3−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}−1-オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキシレート
実施例61bで得られた化合物(0.471g、1.41mol)をピリジン(6mL)に溶解し、氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.355mL,2.11mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温で15分攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:1、V/V)を用いて精製し、tert-ブチル [3−(6−ヒドロキシ−1-オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)-イル)プロピル]メチルカーバメートを白色固体として得た。
得られたtert-ブチル [3−(6−ヒドロキシ−1-オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)-イル)プロピル]メチルカーバメートをN,N−ジメチルホルムアミド/メタノール、10/1の混合溶媒(11mL)に溶解し、酢酸パラジウム(65mg、0.291mmol)、1,3−ジフェニルホスフィノプロパン(120mg、0.291mmol)及びトリエチルアミン(0.405mL,2.91mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、65℃で16時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(535mg、収率100%)を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.5 (9H, s), 1.8-1.9 (2H, m),
2.87 (3H, s), 3.0-3.1 (2H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.9 (3H, s),
7.9 (1H, s), 8.0 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.1 (1H, d, J=8.5 Hz).
[実施例61d]tert-ブチル [3−(6−アミノ−1-オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)-イル)プロピル]メチルカーバメート
実施例61cで得られた化合物(535mg、1.41mmol)をテトラヒドロフラン/メタノール、1/1の混合溶媒(6mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、60℃で5時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に1規定塩酸水溶液(10mL)を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣を1,4−ジオキサン(6mL)に溶解し、氷冷下、ジフェニルリン酸アジド(0.238mL,1.10mmol)、トリエチルアミン(0.154mL,1.10mmol)及びベンジルアルコール(0.228mL,2.21mmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃で16時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル/メタノール、1/2の混合溶媒(12mL)に溶解し、10%パラジウム‐炭素(53mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ物をエタノールで洗浄し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(149mg、収率81%)を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.5 (9H, s), 1.8-1.9 (2H, m),
2.8-2.9 (5H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.5-3.6 (4H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 6.4 (1H,
s), 6.6 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.9 (1H, d, J=8.5 Hz).
[実施例61e]1−{2−[{6−[(2−{3−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}−1-オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例61dで得られた化合物(149mg、0.447mmol)と実施例4gで得られた化合物(250mg、0.536mmol)を用いて実施例45bに記載した方法に従い、標記目的化合物(85mg、収率24%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 783 (M+H)+.
[実施例61f]1−{2−[{6−[(2−{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}−1-オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例61eで得られた化合物(85mg、0.109mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、脱Boc体である1−(2−{メチル[6−({2−[3−(メチルアミノ)プロピル]−1-オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル}アミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート(52mg、収率70%)を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.5 (9H, s), 1.8-1.9 (2H, m),
2.87 (3H, s), 3.0-3.1 (2H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.9 (3H, s),
7.9 (1H, s), 8.0 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.1 (1H, d, J=8.5 Hz).
[実施例61d]tert-ブチル [3−(6−アミノ−1-オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)-イル)プロピル]メチルカーバメート
実施例61cで得られた化合物(535mg、1.41mmol)をテトラヒドロフラン/メタノール、1/1の混合溶媒(6mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、60℃で5時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に1規定塩酸水溶液(10mL)を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣を1,4−ジオキサン(6mL)に溶解し、氷冷下、ジフェニルリン酸アジド(0.238mL,1.10mmol)、トリエチルアミン(0.154mL,1.10mmol)及びベンジルアルコール(0.228mL,2.21mmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃で16時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル/メタノール、1/2の混合溶媒(12mL)に溶解し、10%パラジウム‐炭素(53mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ物をエタノールで洗浄し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(149mg、収率81%)を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.5 (9H, s), 1.8-1.9 (2H, m),
2.8-2.9 (5H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.5-3.6 (4H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 6.4 (1H,
s), 6.6 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.9 (1H, d, J=8.5 Hz).
[実施例61e]1−{2−[{6−[(2−{3−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}−1-オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例61dで得られた化合物(149mg、0.447mmol)と実施例4gで得られた化合物(250mg、0.536mmol)を用いて実施例45bに記載した方法に従い、標記目的化合物(85mg、収率24%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 783 (M+H)+.
[実施例61f]1−{2−[{6−[(2−{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}−1-オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例61eで得られた化合物(85mg、0.109mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、脱Boc体である1−(2−{メチル[6−({2−[3−(メチルアミノ)プロピル]−1-オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル}アミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート(52mg、収率70%)を無色油状物質として得た。
得られた脱Boc体を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(82mg、収率71%)を白色固体として得た。
得られたフリー体(82mg、60.3μmol)を用いて実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(59mg、収率67%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1359 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3422, 2932, 1735, 1642, 1602, 1478, 1359, 1281, 1139, 752 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1359 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3422, 2932, 1735, 1642, 1602, 1478, 1359, 1281, 1139, 752 cm-1。
[実施例62]
1−{2−[{6−[(2−{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}−1-オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[{6−[(2−{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}−1-オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例62a]ベンジル (2−{3−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}−1-オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)メチルカーバメート
実施例61cで得られた化合物(535mg、1.41mmol)をテトラヒドロフラン/メタノール、1/1の混合溶媒(6mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、60℃で5時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に1規定塩酸水溶液(10mL)を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣を1,4−ジオキサン(6mL)に溶解し、氷冷下、ジフェニルリン酸アジド(0.238mL,1.10mmol)、トリエチルアミン(0.154mL,1.10mmol)及びベンジルアルコール(0.228mL,2.21mmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃で16時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去して得られた粗製のベンジル (2−{3−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}−1-オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)カーバメート(354mg、0.757mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)に溶解し、氷冷下、ヨウ化メチル(0.236mL、3.79mmol)、55%水素化ナトリウム(40mg、0.909mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:5、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(320mg、収率88%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 382 (M+H)+ (脱Boc体).
[実施例62b]tert-ブチル メチル{3−[6−(メチルアミノ)−1-オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)-イル]プロピル}カーバメート
実施例62aで得られた化合物(320mg、0.664mmol)をエタノール(6mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(64mg、20wt%)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ物をエタノールで洗浄し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)を用いて精製し、標記目的化合物(213mg、収率92%)を黄色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.4 (9H, s), 1.8-1.9 (2H, m),
2.8-2.9 (8H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.5-3.6 (4H, m), 4.0-4.1 (2H, m), 6.3 (1H,
s), 6.5 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.9 (1H, d, J=8.5 Hz).
[実施例62c]1−{2−[{6−[(2−{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}−1-オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例62bで得られた化合物(213mg、0.613mmol)と実施例4gで得られた化合物を用いて実施例45bおよび実施例61fに記載した方法に従い、標記目的化合物(27mg、収率23%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1373 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3415, 2934, 1644, 1615, 1507, 1360, 1282, 1230, 1136, 752 cm-1。
実施例61cで得られた化合物(535mg、1.41mmol)をテトラヒドロフラン/メタノール、1/1の混合溶媒(6mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、60℃で5時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に1規定塩酸水溶液(10mL)を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣を1,4−ジオキサン(6mL)に溶解し、氷冷下、ジフェニルリン酸アジド(0.238mL,1.10mmol)、トリエチルアミン(0.154mL,1.10mmol)及びベンジルアルコール(0.228mL,2.21mmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃で16時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去して得られた粗製のベンジル (2−{3−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}−1-オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)カーバメート(354mg、0.757mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)に溶解し、氷冷下、ヨウ化メチル(0.236mL、3.79mmol)、55%水素化ナトリウム(40mg、0.909mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:5、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(320mg、収率88%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 382 (M+H)+ (脱Boc体).
[実施例62b]tert-ブチル メチル{3−[6−(メチルアミノ)−1-オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)-イル]プロピル}カーバメート
実施例62aで得られた化合物(320mg、0.664mmol)をエタノール(6mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(64mg、20wt%)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ物をエタノールで洗浄し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)を用いて精製し、標記目的化合物(213mg、収率92%)を黄色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.4 (9H, s), 1.8-1.9 (2H, m),
2.8-2.9 (8H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.5-3.6 (4H, m), 4.0-4.1 (2H, m), 6.3 (1H,
s), 6.5 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.9 (1H, d, J=8.5 Hz).
[実施例62c]1−{2−[{6−[(2−{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}−1-オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例62bで得られた化合物(213mg、0.613mmol)と実施例4gで得られた化合物を用いて実施例45bおよび実施例61fに記載した方法に従い、標記目的化合物(27mg、収率23%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1373 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3415, 2934, 1644, 1615, 1507, 1360, 1282, 1230, 1136, 752 cm-1。
[実施例63]
1−{2−[{6−[(2−{4−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[{6−[(2−{4−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例63a]tert-ブチル 6−({6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸
tert-ブチル 6−アミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸(227mg、0.914mmol)と実施例4gで得られた化合物(638mg、1.37mmol)を用いて実施例45bの記載の方法に従って、標記目的化合物(122mg、収率19%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 698 (M+H)+.
[実施例63b]1−(2−{メチル[6−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イルアミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例63aで得られた化合物(122mg、0.175mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(94mg、収率90%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 598 (M+H)+.
[実施例63c]メチル 4−(メチルアミノ)ブタン酸 塩酸塩
4−(メチルアミノ)ブタン酸 塩酸塩(22.1g、144mmol)をメタノール(560mL)に溶解し、氷冷下、塩化チオニル(42mL)を加えた後、室温で24時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた白色固体をジクロロメタン(30mL)−ヘキサン(300mL)の混合溶媒を用いて洗浄して、標記化合物(21.2g、収率88%)を白色個体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ2.13-2.29 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.04
Hz), 2.66-2.79 (3H, m), 3.00-3.12 (2H, m), 3.69 (3H, s), 9.32-9.83 (2H, m).
MS (EI) m/z: 131 (M)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2962, 1735, 1456, 1427, 1286, 1211, 1017, 895, 884,
752 cm-1.
[実施例63d]メチル 4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノエート
実施例63cで得られた化合物(240mg、1.44mmol)および実施例1jで得られた化合物(200mg、0.288mmol)を用いて実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(172mg、収率74%)を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 808 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2930, 1738, 1650, 1437, 1359, 1281, 1178, 1138, 758,
682 cm-1.
[実施例63e]4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタン酸
実施例63dで得られた化合物(172mg、0.213mmol)をメタノール(12mL)−水(6mL)の混合溶媒に溶解した後、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.84mL、0.84mmol)を室温で加えて、同温で4時間攪拌した。反応終了後、1規定塩酸を加えて、ジクロロメタン(3回)を用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=9:1:0−0:10:0−0:8:2、V/V/V)を用いて精製し、標記化合物(83mg、収率49%)を得た。
MS (FAB) m/z: 794 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2934, 1652, 1433, 1360, 1282, 1139, 907, 848, 759, 682
cm-1.
[実施例63f]1−{2−[{6−[(2−{4−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例63eで得られた化合物(83mg、0.105mmol)と実施例63bで得られた化合物(93mg、0.157mmol)を用いて、実施例43cおよび実施例41cの記載に従い、標記目的化合物(77mg、収率50%)を黄色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1373 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3414, 2938, 1643, 1438, 1359, 1281, 1224, 1174, 1137, 752 cm-1。
tert-ブチル 6−アミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸(227mg、0.914mmol)と実施例4gで得られた化合物(638mg、1.37mmol)を用いて実施例45bの記載の方法に従って、標記目的化合物(122mg、収率19%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 698 (M+H)+.
[実施例63b]1−(2−{メチル[6−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イルアミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例63aで得られた化合物(122mg、0.175mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(94mg、収率90%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 598 (M+H)+.
[実施例63c]メチル 4−(メチルアミノ)ブタン酸 塩酸塩
4−(メチルアミノ)ブタン酸 塩酸塩(22.1g、144mmol)をメタノール(560mL)に溶解し、氷冷下、塩化チオニル(42mL)を加えた後、室温で24時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた白色固体をジクロロメタン(30mL)−ヘキサン(300mL)の混合溶媒を用いて洗浄して、標記化合物(21.2g、収率88%)を白色個体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ2.13-2.29 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.04
Hz), 2.66-2.79 (3H, m), 3.00-3.12 (2H, m), 3.69 (3H, s), 9.32-9.83 (2H, m).
MS (EI) m/z: 131 (M)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2962, 1735, 1456, 1427, 1286, 1211, 1017, 895, 884,
752 cm-1.
[実施例63d]メチル 4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノエート
実施例63cで得られた化合物(240mg、1.44mmol)および実施例1jで得られた化合物(200mg、0.288mmol)を用いて実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(172mg、収率74%)を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 808 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2930, 1738, 1650, 1437, 1359, 1281, 1178, 1138, 758,
682 cm-1.
[実施例63e]4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタン酸
実施例63dで得られた化合物(172mg、0.213mmol)をメタノール(12mL)−水(6mL)の混合溶媒に溶解した後、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.84mL、0.84mmol)を室温で加えて、同温で4時間攪拌した。反応終了後、1規定塩酸を加えて、ジクロロメタン(3回)を用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=9:1:0−0:10:0−0:8:2、V/V/V)を用いて精製し、標記化合物(83mg、収率49%)を得た。
MS (FAB) m/z: 794 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2934, 1652, 1433, 1360, 1282, 1139, 907, 848, 759, 682
cm-1.
[実施例63f]1−{2−[{6−[(2−{4−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例63eで得られた化合物(83mg、0.105mmol)と実施例63bで得られた化合物(93mg、0.157mmol)を用いて、実施例43cおよび実施例41cの記載に従い、標記目的化合物(77mg、収率50%)を黄色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1373 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3414, 2938, 1643, 1438, 1359, 1281, 1224, 1174, 1137, 752 cm-1。
[実施例64]
1−{2−[{6−[(2−{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 四塩酸塩
1−{2−[{6−[(2−{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 四塩酸塩
[実施例64a]1−{2−[{6−[(2−{3−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例63bで得られた化合物(47mg、78.6μmol)とtert-ブチル メチル(3-オキソプロピル)カーバメート(Bioorg. Med. Chem.; 12; 19; 2004; 5147−5160)(18mg、94.3μmol)を用いて実施例41aの記載した方法に従い、標記目的化合物(48mg、収率79%)を無色油状物質として得た。
[実施例64b]1−(2−{メチル[6−({2−[3−(メチルアミノ)プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル}アミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例64aで得られた化合物(48mg、62.4μmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(37mg、収率88%)を無色油状物質として得た。
[実施例64c]1−{2−[{6−[(2−{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 四塩酸塩
実施例64bで得られた化合物(37mg,0.055mmol)および実施例1jで得られた化合物(58mg,0.083mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(37mg、収率33%)を白色固体として得た。
ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例63bで得られた化合物(47mg、78.6μmol)とtert-ブチル メチル(3-オキソプロピル)カーバメート(Bioorg. Med. Chem.; 12; 19; 2004; 5147−5160)(18mg、94.3μmol)を用いて実施例41aの記載した方法に従い、標記目的化合物(48mg、収率79%)を無色油状物質として得た。
[実施例64b]1−(2−{メチル[6−({2−[3−(メチルアミノ)プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル}アミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例64aで得られた化合物(48mg、62.4μmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(37mg、収率88%)を無色油状物質として得た。
[実施例64c]1−{2−[{6−[(2−{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 四塩酸塩
実施例64bで得られた化合物(37mg,0.055mmol)および実施例1jで得られた化合物(58mg,0.083mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(37mg、収率33%)を白色固体として得た。
得られたフリー体(37mg、27.5μmol)を用いて実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(25mg、収率61%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1345 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3420, 2934, 1643, 1512, 1438, 1360, 1282, 1177, 1137, 753 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1345 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3420, 2934, 1643, 1512, 1438, 1360, 1282, 1177, 1137, 753 cm-1。
[実施例65]
1−(2−{[3−(1−{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン−4-イル)プロパノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−(2−{[3−(1−{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン−4-イル)プロパノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例65a]tert-ブチル 4−[4−(3−メトキシ−3-オキソプロピル)ピペリジン−1-イル]ベンゾエート
メチル 3−(ピペリジン−4-イル)プロパノエート(WO2004/92124 A2)(206mg、1.11mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、tert-ブチル 4−フルオロベンゾエート(141mg、1.11mol)、炭酸カリウム(100mg、1.11mol)を加え、窒素雰囲気下、120℃で16時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(126mg、収率31%)を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.2-1.4 (2H, m), 1.5-1.6 (10H,
m), 1.6-1.7 (2H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 3.7
(3H, s), 3.8-3.9 (2H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.8-7.9 (2H, m).
[実施例65b]tert-ブチル 4−(4−{3−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−3-オキソプロピル}ピペリジン−1-イル)ベンゾエート
実施例65aで得られた化合物(126mg、0.349mmol)をメタノール(6mL)に溶解し、氷冷下、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.697mL)を加え、50℃で16時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、1規定塩酸水溶液(1.04mL,1.04mmol)を加え、溶剤を減圧留去した。得られた残渣を用いて実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(178mg、収率75%)を無色油状物質として得た。
[実施例65c]1-(2-{[3-(1-{4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン-4-イル)プロパノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例65bで得られた化合物(178mg、0.261mmol)に4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液(4mL)を加え、窒素雰囲気下、16時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。
メチル 3−(ピペリジン−4-イル)プロパノエート(WO2004/92124 A2)(206mg、1.11mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、tert-ブチル 4−フルオロベンゾエート(141mg、1.11mol)、炭酸カリウム(100mg、1.11mol)を加え、窒素雰囲気下、120℃で16時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(126mg、収率31%)を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.2-1.4 (2H, m), 1.5-1.6 (10H,
m), 1.6-1.7 (2H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 3.7
(3H, s), 3.8-3.9 (2H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.8-7.9 (2H, m).
[実施例65b]tert-ブチル 4−(4−{3−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−3-オキソプロピル}ピペリジン−1-イル)ベンゾエート
実施例65aで得られた化合物(126mg、0.349mmol)をメタノール(6mL)に溶解し、氷冷下、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.697mL)を加え、50℃で16時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、1規定塩酸水溶液(1.04mL,1.04mmol)を加え、溶剤を減圧留去した。得られた残渣を用いて実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(178mg、収率75%)を無色油状物質として得た。
[実施例65c]1-(2-{[3-(1-{4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン-4-イル)プロパノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例65bで得られた化合物(178mg、0.261mmol)に4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液(4mL)を加え、窒素雰囲気下、16時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。
残渣をジクロロメタン(5mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(1mL)、塩化ピバロイル(34μL、0.274mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温で15分攪拌した。続いて氷冷下、tert-ブチル メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(63mg、0.313mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を滴下し、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:9、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(161mg、収率57%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 797 (M+H)+.
[実施例65d]1−(2−{[3−(1−{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン−4-イル)プロパノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例65cで得られた化合物(161mg、0.175mmol)を用いて実施例6dの記載した方法に従い、脱Boc体である1−[2−(メチル{3−[1−(4−{メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)ピペリジン−4-イル]プロパノイル}アミノ)エチル]ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート(129mg、収率92%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 797 (M+H)+.
[実施例65d]1−(2−{[3−(1−{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン−4-イル)プロパノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例65cで得られた化合物(161mg、0.175mmol)を用いて実施例6dの記載した方法に従い、脱Boc体である1−[2−(メチル{3−[1−(4−{メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)ピペリジン−4-イル]プロパノイル}アミノ)エチル]ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート(129mg、収率92%)を無色油状物質として得た。
得られた脱Boc体を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(201mg、収率79%)を白色固体として得た。
得られたフリー体(175mg、0.146mmol)を用いて実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(150mg、収率69%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1372 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3424, 2928, 1737, 1639, 1450, 1282, 1225, 1181, 1139, 755 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1372 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3424, 2928, 1737, 1639, 1450, 1282, 1225, 1181, 1139, 755 cm-1。
[実施例66]
1−(2−{[4−(1−{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン−4-イル)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−(2−{[4−(1−{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン−4-イル)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
メチル 4−(ピペリジン−4-イル)ブタノエート(200mg、1.11mmol)を用いて、実施例65に記載した方法に従い、標記目的化合物(175mg、収率13%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1387 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2935, 1726, 1644, 1360, 1282, 1225, 1181, 1138, 753 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1387 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2935, 1726, 1644, 1360, 1282, 1225, 1181, 1138, 753 cm-1。
[実施例67]
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノエート
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノエート
[実施例67a]メチル 4-{[(4-ヒドロキシベンジル)アミノ]メチル}ベンゾエート
4-(アミノメチル)安息香酸メチル(6.88g, 34.2mmol)、及び4-ヒドロキシベンズアルデヒド(4.60g、 37.7mmol)をエタノール(300mL)に溶解し、6時間加熱還流した後、水素化ホウ素ナトリウム(2.07g、54.7mmol)を室温で加えて、室温で1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン−ヘキサンより再沈殿して、標記化合物(4.90g、収率52%)を白色固体として得た。
MS (EI) m/z: 271 (M)+.
IR (KBr) νmax 1718, 1518, 1444, 1282, 1251, 1109, 820, 783, 759, 706
cm-1.
[実施例67b]1-{2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)(4-ヒドロキシベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例67aで得られた化合物(3.0g、11mmol)を1,4−ジオキサン(60mL)−水(11mL)の混合溶媒に溶解した後、トリエチルアミン(1.69mL、12.2mmol)、及びジ-tert-ブチル ジカーボネート(2.65g、12.2mmol)を室温で加えて、室温で6時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣にジクロロメタンを加えて、1規定塩酸水溶液で洗浄し、さらに水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をメタノール(55mL)−水(55mL)の混合溶媒に溶解させ、1規定水酸化ナトリウム水溶液(16.7mL、16.7mmol)を室温で加えて、同温で1時間攪拌した後、50℃で19時間攪拌した。反応終了後、1規定塩酸を加えて、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、溶媒を減圧留去して、生じた沈殿をジクロロメタン−ヘキサン混合溶媒で洗浄し、粗製の4-{[(tert-ブトキシカルボニル)(4-ヒドロキシベンジル)アミノ]メチル}安息香酸(2.75g、収率69%)を得た。
4-(アミノメチル)安息香酸メチル(6.88g, 34.2mmol)、及び4-ヒドロキシベンズアルデヒド(4.60g、 37.7mmol)をエタノール(300mL)に溶解し、6時間加熱還流した後、水素化ホウ素ナトリウム(2.07g、54.7mmol)を室温で加えて、室温で1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン−ヘキサンより再沈殿して、標記化合物(4.90g、収率52%)を白色固体として得た。
MS (EI) m/z: 271 (M)+.
IR (KBr) νmax 1718, 1518, 1444, 1282, 1251, 1109, 820, 783, 759, 706
cm-1.
[実施例67b]1-{2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)(4-ヒドロキシベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例67aで得られた化合物(3.0g、11mmol)を1,4−ジオキサン(60mL)−水(11mL)の混合溶媒に溶解した後、トリエチルアミン(1.69mL、12.2mmol)、及びジ-tert-ブチル ジカーボネート(2.65g、12.2mmol)を室温で加えて、室温で6時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣にジクロロメタンを加えて、1規定塩酸水溶液で洗浄し、さらに水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をメタノール(55mL)−水(55mL)の混合溶媒に溶解させ、1規定水酸化ナトリウム水溶液(16.7mL、16.7mmol)を室温で加えて、同温で1時間攪拌した後、50℃で19時間攪拌した。反応終了後、1規定塩酸を加えて、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、溶媒を減圧留去して、生じた沈殿をジクロロメタン−ヘキサン混合溶媒で洗浄し、粗製の4-{[(tert-ブトキシカルボニル)(4-ヒドロキシベンジル)アミノ]メチル}安息香酸(2.75g、収率69%)を得た。
得られた粗製物(498mg、1.39mmol)と1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート(448mg、1.26mmol)を用いて実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物の粗製物を得た。得られた粗製物を逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液(w/w)、10:90−100:0、V/V)にて精製し、標記目的化合物(318mg、収率36%)を得た。
MS (FAB) m/z: 693 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933, 1734, 1691, 1612, 1517, 1238, 1163, 1045, 751,
704 cm-1.
[実施例67c]4-{[{4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル 4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノエート
実施例67bで得られた化合物(137mg、0.199mmol)と実施例63eで得られた化合物(158mg、0.199mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(56.9mg、0.298mmol)を室温で加えて、同温で3時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物の粗製物を得た。粗製物を逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液(w/w)、70:30−80:20、V/V)にて精製し、標記化合物(269mg、収率92%)を白色固体として得た。MS (FAB) m/z: 1468 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2931, 1693, 1646, 1510, 1359, 1281, 1140, 848, 756,
705 cm-1.
[実施例67d]4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノエート
実施例67cで得られた化合物(220mg、0.149mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物の粗製物を得た。得られた粗製物を逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液(w/w)、10:90−100:0、V/V)にて精製し、標記化合物(33mg、収率16%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1368 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1731, 1645, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 756,
704 cm-1。
ビフェニル-2-イルカーバメート(448mg、1.26mmol)を用いて実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物の粗製物を得た。得られた粗製物を逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液(w/w)、10:90−100:0、V/V)にて精製し、標記目的化合物(318mg、収率36%)を得た。
MS (FAB) m/z: 693 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933, 1734, 1691, 1612, 1517, 1238, 1163, 1045, 751,
704 cm-1.
[実施例67c]4-{[{4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル 4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノエート
実施例67bで得られた化合物(137mg、0.199mmol)と実施例63eで得られた化合物(158mg、0.199mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(56.9mg、0.298mmol)を室温で加えて、同温で3時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物の粗製物を得た。粗製物を逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液(w/w)、70:30−80:20、V/V)にて精製し、標記化合物(269mg、収率92%)を白色固体として得た。MS (FAB) m/z: 1468 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2931, 1693, 1646, 1510, 1359, 1281, 1140, 848, 756,
705 cm-1.
[実施例67d]4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノエート
実施例67cで得られた化合物(220mg、0.149mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物の粗製物を得た。得られた粗製物を逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液(w/w)、10:90−100:0、V/V)にて精製し、標記化合物(33mg、収率16%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1368 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1731, 1645, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 756,
704 cm-1。
[実施例68]
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタノエート
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタノエート
[実施例68a]エチル 7-(メチルアミノ)ヘプタノエート
エチル 7-ブロモヘプタノエート(6.00g、25.3mmol)をアセトニトリル(30mL)に溶解し、室温でN-メチル-ベンジルアミン(6.53mL、50.6mmol)および炭酸カリウム(13.99g、101mmol)を添加して6時間加熱還流した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製のエチル 7-[ベンジル(メチル)アミノ]ヘプタノエート(11.5g)を淡黄色油状物として得た。得られた粗製物をエタノール60mLに溶解し、10%パラジウム‐炭素(0.72g)を加えて、水素雰囲気下、60℃で16時間攪拌した。放冷後、不要物をろ別し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:0―10/1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(4.67g、収率98%)を無色油状物として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz),
1.30-1.70 (8H, m), 2.29 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.43 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.4
Hz), 4.12 (2H, q, J=7.4 Hz).
[実施例68b]エチル
7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタノエート
実施例1jで得られた化合物(625mg、0.901mmol)をジクロロメタン(9mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.376mL、2.70mmol)、及びクロロ蟻酸イソブチル(183μL、1.35mmol)を加えて、同温で攪拌した。再び氷冷下において、実施例68aで得られた化合物(467mg、2.70mmol)を加えた後、室温まで昇温した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン(2回)を用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル)を用いて精製し、標記化合物(615mg、収率79%)を得た。
MS (FAB) m/z: 864 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2932, 1731, 1645, 1358, 1279, 1176, 1136, 906, 847,
757 cm-1.
[実施例68c]7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタン酸
実施例68bで得られた化合物(595mg、0.901mmol)をテトラヒドロフラン(12mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.03mL、1.03mmol)、水(0.3mL)、及びメタノール(4滴)を加えて室温で攪拌した。反応終了後、1規定塩酸及び水を加え、塩化メチレンを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液、10:90−100:0、V/V)にて精製し、標記化合物(233mg、収率40%)を得た。
MS (FAB) m/z: 836 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933, 1652, 1511, 1433, 1359, 1281, 1181, 1139, 758,
682 cm-1.
[実施例68d]4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタノエート
実施例67bで得られた化合物(120mg、0.173mmol)と実施例68cで得られた化合物(159mg、0.190mmol)をジクロロメタン(3.4mL)に溶解させて、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(50mg、0.26mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:0―10/1、V/V)にて精製し、粗製の4-{[{4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル 7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタノエート(78mg、収率30%)を得た。
エチル 7-ブロモヘプタノエート(6.00g、25.3mmol)をアセトニトリル(30mL)に溶解し、室温でN-メチル-ベンジルアミン(6.53mL、50.6mmol)および炭酸カリウム(13.99g、101mmol)を添加して6時間加熱還流した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製のエチル 7-[ベンジル(メチル)アミノ]ヘプタノエート(11.5g)を淡黄色油状物として得た。得られた粗製物をエタノール60mLに溶解し、10%パラジウム‐炭素(0.72g)を加えて、水素雰囲気下、60℃で16時間攪拌した。放冷後、不要物をろ別し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:0―10/1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(4.67g、収率98%)を無色油状物として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz),
1.30-1.70 (8H, m), 2.29 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.43 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.4
Hz), 4.12 (2H, q, J=7.4 Hz).
[実施例68b]エチル
7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタノエート
実施例1jで得られた化合物(625mg、0.901mmol)をジクロロメタン(9mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.376mL、2.70mmol)、及びクロロ蟻酸イソブチル(183μL、1.35mmol)を加えて、同温で攪拌した。再び氷冷下において、実施例68aで得られた化合物(467mg、2.70mmol)を加えた後、室温まで昇温した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン(2回)を用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル)を用いて精製し、標記化合物(615mg、収率79%)を得た。
MS (FAB) m/z: 864 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2932, 1731, 1645, 1358, 1279, 1176, 1136, 906, 847,
757 cm-1.
[実施例68c]7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタン酸
実施例68bで得られた化合物(595mg、0.901mmol)をテトラヒドロフラン(12mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.03mL、1.03mmol)、水(0.3mL)、及びメタノール(4滴)を加えて室温で攪拌した。反応終了後、1規定塩酸及び水を加え、塩化メチレンを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液、10:90−100:0、V/V)にて精製し、標記化合物(233mg、収率40%)を得た。
MS (FAB) m/z: 836 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933, 1652, 1511, 1433, 1359, 1281, 1181, 1139, 758,
682 cm-1.
[実施例68d]4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタノエート
実施例67bで得られた化合物(120mg、0.173mmol)と実施例68cで得られた化合物(159mg、0.190mmol)をジクロロメタン(3.4mL)に溶解させて、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(50mg、0.26mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:0―10/1、V/V)にて精製し、粗製の4-{[{4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル 7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタノエート(78mg、収率30%)を得た。
得られた粗製物(78mg、0.052mmol)を1,4−ジオキサン(4mL)に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(2mL)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にトルエン及びアセトニトリルを加え、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=5:5:0−0:10:0−0:8:2、V/V/V)および逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液、60:40−100:0、V/V)にて精製し、標記化合物(52mg、収率71%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1410 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1731, 1644, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 755,
704 cm-1。
MS (FAB) m/z: 1410 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1731, 1644, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 755,
704 cm-1。
[実施例69]
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 6-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘキサノエート
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 6-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘキサノエート
[実施例69a]エチル 6-(メチルアミノ)ヘキサノエート
エチル 7-ブロモヘキサン酸(6.00g、26.9mmol)、ベンジルメチルアミン(6.52g、53.8mmol)を用いて、実施例68aに記載した方法に従い、標記目的化合物(4.65g、収率99%)を無色油状物として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz),
1.28-1.70 (6H, m), 2.30 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.43 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=7.4
Hz), 4.12 (2H, q, J=7.4 Hz).
[実施例69b]エチル 6-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘキサノエート
実施例69aで得られた化合物(272mg、1.56mmol、3.0eq.)を用いて実施例68bに記載した方法に従い、標記目的化合物(358mg、収率80%)を得た。
MS (FAB) m/z: 850 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2934, 1729, 1642, 1357, 1278, 1174, 1134, 906, 838,
750cm-1.
[実施例69c]7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタン酸
実施例69bで得られた化合物(280mg, 0.33mmol)を用いて実施例68cに記載した方法に従い、粗製の標記目的化合物を得た。得られた粗製物を逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液、10:90−30:70−50:50−100:0、V/V)にて精製し、標記化合物(100mg、収率37%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 822 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2934, 1651, 1359, 1281, 1181, 1139, 848, 758, 682 cm-1.
[実施例69d]4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 6-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘキサノエート
実施例67bで得られた化合物(76mg、0.11mmol)と実施例69cで得られた化合物(90mg、0.11mmol)を用いて、実施例68dに記載した方法に従い、標記化合物(27mg、収率17%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1396 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1731, 1644, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 756,
705 cm-1。
エチル 7-ブロモヘキサン酸(6.00g、26.9mmol)、ベンジルメチルアミン(6.52g、53.8mmol)を用いて、実施例68aに記載した方法に従い、標記目的化合物(4.65g、収率99%)を無色油状物として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz),
1.28-1.70 (6H, m), 2.30 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.43 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=7.4
Hz), 4.12 (2H, q, J=7.4 Hz).
[実施例69b]エチル 6-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘキサノエート
実施例69aで得られた化合物(272mg、1.56mmol、3.0eq.)を用いて実施例68bに記載した方法に従い、標記目的化合物(358mg、収率80%)を得た。
MS (FAB) m/z: 850 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2934, 1729, 1642, 1357, 1278, 1174, 1134, 906, 838,
750cm-1.
[実施例69c]7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタン酸
実施例69bで得られた化合物(280mg, 0.33mmol)を用いて実施例68cに記載した方法に従い、粗製の標記目的化合物を得た。得られた粗製物を逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液、10:90−30:70−50:50−100:0、V/V)にて精製し、標記化合物(100mg、収率37%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 822 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2934, 1651, 1359, 1281, 1181, 1139, 848, 758, 682 cm-1.
[実施例69d]4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 6-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘキサノエート
実施例67bで得られた化合物(76mg、0.11mmol)と実施例69cで得られた化合物(90mg、0.11mmol)を用いて、実施例68dに記載した方法に従い、標記化合物(27mg、収率17%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1396 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1731, 1644, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 756,
705 cm-1。
[実施例70]
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチルグリシネート
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチルグリシネート
[実施例70a]メチル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチルグリシネート
メチル N-メチルグリシネート 塩酸塩(178mg、1.28mmol)を用いて実施例68bに記載した方法に従い、標記目的化合物(454mg、収率68%)を得た。
MS (FAB) m/z: 780 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2928, 1752, 1653, 1359, 1282, 1139, 907, 848, 758, 682
cm-1.
[実施例70b]N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチルグリシン
実施例70aで得られた化合物(400mg、0.513mmol)を用いて実施例63eに記載した方法に従い、標記化合物(353mg、収率90%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 766 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2934, 1738, 1657, 1360, 1282, 1182, 1139, 848, 759,
682 cm-1.
[実施例70c]4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチルグリシネート
実施例67bで得られた化合物(100mg、0.145mmol)と実施例70bで得られた化合物(121mg、0.159mmol)を用いて実施例68dに記載した方法に従い、標記目的化合物(75mg、収率32%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1340 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1730, 1650, 1510, 1359, 1281, 1140, 847, 756,
705 cm-1。
メチル N-メチルグリシネート 塩酸塩(178mg、1.28mmol)を用いて実施例68bに記載した方法に従い、標記目的化合物(454mg、収率68%)を得た。
MS (FAB) m/z: 780 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2928, 1752, 1653, 1359, 1282, 1139, 907, 848, 758, 682
cm-1.
[実施例70b]N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチルグリシン
実施例70aで得られた化合物(400mg、0.513mmol)を用いて実施例63eに記載した方法に従い、標記化合物(353mg、収率90%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 766 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2934, 1738, 1657, 1360, 1282, 1182, 1139, 848, 759,
682 cm-1.
[実施例70c]4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチルグリシネート
実施例67bで得られた化合物(100mg、0.145mmol)と実施例70bで得られた化合物(121mg、0.159mmol)を用いて実施例68dに記載した方法に従い、標記目的化合物(75mg、収率32%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1340 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1730, 1650, 1510, 1359, 1281, 1140, 847, 756,
705 cm-1。
[実施例71]
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニネート
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニネート
[実施例71a]メチル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニン酸
メチル N-メチル-β-アラニネート 塩酸塩(199mg、1.30mmol)を用いて実施例68bに記載した方法に従い、標記目的化合物(428mg、収率63%)を得た。
MS (ESI) m/z: 794 (M+H)+.
[実施例71b]N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニン
実施例71aで得られた化合物(415mg、0.523mmol)を用いて実施例63eに記載した方法に従い、標記化合物(369mg、収率91%)を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 780 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2938, 1728, 1654, 1511, 1360, 1282, 1179, 1139,
907,848,682 cm-1.
[実施例71c]4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニネート
実施例67bで得られた化合物(105mg、0.152mmol)と実施例71bで得られた化合物(153mg、0.197mmol)を用いて実施例68dに記載した方法に従い、標記化合物(92mg、収率76%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1354 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1730, 1646, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 756,
704 cm-1。
メチル N-メチル-β-アラニネート 塩酸塩(199mg、1.30mmol)を用いて実施例68bに記載した方法に従い、標記目的化合物(428mg、収率63%)を得た。
MS (ESI) m/z: 794 (M+H)+.
[実施例71b]N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニン
実施例71aで得られた化合物(415mg、0.523mmol)を用いて実施例63eに記載した方法に従い、標記化合物(369mg、収率91%)を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 780 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2938, 1728, 1654, 1511, 1360, 1282, 1179, 1139,
907,848,682 cm-1.
[実施例71c]4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニネート
実施例67bで得られた化合物(105mg、0.152mmol)と実施例71bで得られた化合物(153mg、0.197mmol)を用いて実施例68dに記載した方法に従い、標記化合物(92mg、収率76%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1354 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1730, 1646, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 756,
704 cm-1。
[実施例72]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(350mg、0.545mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(1.36mL、5.44mmol)を加えた後、メタノール(1mL)を加えて、室温で1時間、50℃で4時間、70℃で2時間攪拌した。反応終了後、トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去し、粗製の4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸の二塩酸塩を得た。得られた粗製のカルボン酸体と実施例1kで得られた化合物(385mg、0.495mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、トリエチルアミン(151μL,1.09mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(3.0mg)を加えて30分間室温で撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:1:0−0:1:0−0:9:1、V/V/V)を用いて精製し、粗精製の標記化合物(670mg)を得た。得られた粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液=10:90−100:0、V/V)を用いて精製し、標記化合物(59mg,収率18%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2931, 1729, 1645, 1609, 1359, 1281, 1139, 837, 758,
705 cm-1。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2931, 1729, 1645, 1609, 1359, 1281, 1139, 837, 758,
705 cm-1。
[実施例73]
1−{2−[(6−{[4−({3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[(6−{[4−({3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例73a]N−(3−ブロモプロピル)−4−ニトロベンズアミド
3−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩(1.20g、5.50mmol)にトルエン30mLを加え、氷冷攪拌下でトリエチルアミン(1.53mL、11.0mmol)を滴下して加えた。滴下終了後、4−ニトロベンゾイルクロリド(928mg、5.50mmol)を少しずつ加え、室温で15分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、0.1規定塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、淡黄色結晶として標記目的化合物(1.11g、収率77%)を得た。
MS(APCI) m/z: 287(M+H)+.
[実施例73b]tert-ブチル メチル{3−[(4−ニトロベンゾイル)アミノ]プロピル}カーバメート
実施例73aで得られた化合物(1.10g、3.83mmol)に9.8M N−メチルアミン/メタノール溶液10mLを加え、4.5時間室温攪拌した。反応液の溶剤を減圧留去して得られた残渣を、再度、メタノール−トルエンの混合溶液に溶解した後、溶剤を減圧乾固した。得られた残渣(1.29g)をジクロロメタン30mLに溶解し、トリエチルアミン(1.07mL、7.66mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.25g、5.75mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(30mg)を加えて室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルを加えて希釈し、水、0.1規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル、10:1−50:50、V/V)で精製し、標記目的化合物(1.31g、収率100%)を無色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 338(M+H)+.
IR(liquid film) νmax 3323, 2976, 2932, 1667, 1602, 1727, 1348, 1158,
871,720 cm-1.
[実施例73c]tert-ブチル {3−[(4−アミノベンゾイル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
実施例73bで得られた化合物(1.27g、3.78mmol)をメタノール40mLに溶解し、10%パラジウム‐炭素100mgを加え、水素雰囲気下、2時間室温攪拌した。反応液をセライトろ過したのち、ろ液の溶剤を減圧留去し、標記目的化合物(1.14g、収率98%)を無色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 308(M+H)+.
IR(KBr) νmax 3439, 3338, 3226, 1672, 1629, 1604, 1553, 1511, 1298,
1186, 1152, 876, 843, 771 cm-1.
[実施例73d]1−{2−[(6−{[4−({3−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例73cで得られた化合物(92mg、0.299mmol)と実施例4gで得られた化合物(128mg,0.275mmol)を用いて、実施例43aに記載した方法に従い、標記目的化合物(150mg、収率66%)を淡黄色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 757(M+H)+.
IR(liquid film) νmax 3344, 2933, 1692, 1632, 1607, 1518, 1398, 1302,
1157, 1045, 836, 750, 703, 664 cm-1.
[実施例73e]1−[2−(メチル{6−[(4−{[3−(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例73dで得られた化合物(135mg、0.178mmol)をジクロロメタン2.0mLに溶解したのち、2規定 塩酸/メタノール溶液2.0mLを加え、16時間室温撹拌した。溶媒にトルエン10mLを加えた後、溶剤を減圧留去して粗製の標記目的化合物を得た。
MS(APCI) m/z: 657 (M+H)+.
[実施例73f]1−{2−[(6−{[4−({3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例73eで得られた粗製物(140mg、0.178mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(49mg、収率25%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.
[実施例73g]1−{2−[(6−{[4−({3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例73fで得られた化合物(49mg、0.037mmol)をジクロロメタン5mL溶解し、4規定塩酸‐ジオキサン溶液56μLを室温で加え、撹拌した。反応溶液にn−ヘキサン5mLを加えて室温撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体にn−ヘキサンおよびジイソプロピルエーテルを加えて濾取し、標記目的化合物(44mg、収率83%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.(フリー体)
IR (KBr) νmax 2932, 1729, 1642, 1610, 1511, 1358, 1281, 1139, 838,
756, 704, 680 cm-1。
3−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩(1.20g、5.50mmol)にトルエン30mLを加え、氷冷攪拌下でトリエチルアミン(1.53mL、11.0mmol)を滴下して加えた。滴下終了後、4−ニトロベンゾイルクロリド(928mg、5.50mmol)を少しずつ加え、室温で15分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、0.1規定塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、淡黄色結晶として標記目的化合物(1.11g、収率77%)を得た。
MS(APCI) m/z: 287(M+H)+.
[実施例73b]tert-ブチル メチル{3−[(4−ニトロベンゾイル)アミノ]プロピル}カーバメート
実施例73aで得られた化合物(1.10g、3.83mmol)に9.8M N−メチルアミン/メタノール溶液10mLを加え、4.5時間室温攪拌した。反応液の溶剤を減圧留去して得られた残渣を、再度、メタノール−トルエンの混合溶液に溶解した後、溶剤を減圧乾固した。得られた残渣(1.29g)をジクロロメタン30mLに溶解し、トリエチルアミン(1.07mL、7.66mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.25g、5.75mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(30mg)を加えて室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルを加えて希釈し、水、0.1規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル、10:1−50:50、V/V)で精製し、標記目的化合物(1.31g、収率100%)を無色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 338(M+H)+.
IR(liquid film) νmax 3323, 2976, 2932, 1667, 1602, 1727, 1348, 1158,
871,720 cm-1.
[実施例73c]tert-ブチル {3−[(4−アミノベンゾイル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
実施例73bで得られた化合物(1.27g、3.78mmol)をメタノール40mLに溶解し、10%パラジウム‐炭素100mgを加え、水素雰囲気下、2時間室温攪拌した。反応液をセライトろ過したのち、ろ液の溶剤を減圧留去し、標記目的化合物(1.14g、収率98%)を無色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 308(M+H)+.
IR(KBr) νmax 3439, 3338, 3226, 1672, 1629, 1604, 1553, 1511, 1298,
1186, 1152, 876, 843, 771 cm-1.
[実施例73d]1−{2−[(6−{[4−({3−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例73cで得られた化合物(92mg、0.299mmol)と実施例4gで得られた化合物(128mg,0.275mmol)を用いて、実施例43aに記載した方法に従い、標記目的化合物(150mg、収率66%)を淡黄色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 757(M+H)+.
IR(liquid film) νmax 3344, 2933, 1692, 1632, 1607, 1518, 1398, 1302,
1157, 1045, 836, 750, 703, 664 cm-1.
[実施例73e]1−[2−(メチル{6−[(4−{[3−(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例73dで得られた化合物(135mg、0.178mmol)をジクロロメタン2.0mLに溶解したのち、2規定 塩酸/メタノール溶液2.0mLを加え、16時間室温撹拌した。溶媒にトルエン10mLを加えた後、溶剤を減圧留去して粗製の標記目的化合物を得た。
MS(APCI) m/z: 657 (M+H)+.
[実施例73f]1−{2−[(6−{[4−({3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例73eで得られた粗製物(140mg、0.178mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(49mg、収率25%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.
[実施例73g]1−{2−[(6−{[4−({3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例73fで得られた化合物(49mg、0.037mmol)をジクロロメタン5mL溶解し、4規定塩酸‐ジオキサン溶液56μLを室温で加え、撹拌した。反応溶液にn−ヘキサン5mLを加えて室温撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体にn−ヘキサンおよびジイソプロピルエーテルを加えて濾取し、標記目的化合物(44mg、収率83%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.(フリー体)
IR (KBr) νmax 2932, 1729, 1642, 1610, 1511, 1358, 1281, 1139, 838,
756, 704, 680 cm-1。
[実施例74]
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例74a]メチル 4-{[{6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}(メチル)アミノ]メチル}ベンゾエート
実施例2aで得られた化合物(128mg、0.267mmol)と4−ホルミルベンゾエートメチル(65.6mmg、0.400mmol)を用いて実施例18bに記載した方法に従い、標記化合物(110mg、収率65%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z: 629 (M+H)+.
IR (Liquid film) νmax 2945, 1722, 1644, 1521, 1449, 1437, 1280,
1111, 1045, 757 cm-1.
[実施例74b]1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例74aで得られた化合物(90mg、0.14mmol)をメタノール(1.4mL)−水(1.4mL)の混合溶媒に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.214mL、0.214mmol)を加えて、室温で3時間攪拌した後、50℃で2時間攪拌した。1規定塩酸水溶液(0.300mL)、及びトルエンを加えた後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣と実施例1kで得られた化合物(74mg、0.095mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記化合物(63mg、収率48%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1375 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1730, 1644, 1449, 1359, 1180, 1139, 847, 755,
703 cm-1。
実施例2aで得られた化合物(128mg、0.267mmol)と4−ホルミルベンゾエートメチル(65.6mmg、0.400mmol)を用いて実施例18bに記載した方法に従い、標記化合物(110mg、収率65%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z: 629 (M+H)+.
IR (Liquid film) νmax 2945, 1722, 1644, 1521, 1449, 1437, 1280,
1111, 1045, 757 cm-1.
[実施例74b]1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例74aで得られた化合物(90mg、0.14mmol)をメタノール(1.4mL)−水(1.4mL)の混合溶媒に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.214mL、0.214mmol)を加えて、室温で3時間攪拌した後、50℃で2時間攪拌した。1規定塩酸水溶液(0.300mL)、及びトルエンを加えた後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣と実施例1kで得られた化合物(74mg、0.095mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記化合物(63mg、収率48%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1375 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1730, 1644, 1449, 1359, 1180, 1139, 847, 755,
703 cm-1。
[実施例75]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例1aで得られた化合物(109mg、0.234mmol)と実施例45aで得られた化合物(142mg、0.156mmol)を用いて実施例1mに記載した方法に従い、標記化合物(51mg、収率24%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2928, 1728, 1644, 1449, 1281, 1180, 1139, 847, 755,
703 cm-1。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2928, 1728, 1644, 1449, 1281, 1180, 1139, 847, 755,
703 cm-1。
[実施例76]
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例22aで得られた化合物(147mg、0.224mmol)を1,4−ジオキサン(6.6mL)に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(2.2mL、8.8mmol)を加えて、70℃で6時間攪拌した。反応終了後、トルエンを加えて、減圧下にて溶媒を留去し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体と実施例1kで得られた化合物(116mg、0.149mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記化合物(57mg、収率34%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2927, 1730, 1646, 1608, 1449, 1359, 1182, 1139, 847,
759 cm-1。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2927, 1730, 1646, 1608, 1449, 1359, 1182, 1139, 847,
759 cm-1。
[実施例77]
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例77a]tert-ブチル [4-(4-アミノフェニル)-4-オキソブチル]メチルカーバメート
4-ブロモ-N,N-ビス(トリメチルシリル)アニリン(1.64mL、5.82mmol)をテトラヒドロフラン(9mL)に溶解させ、−78℃にて1.6規定n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(3.23mL、5.33mmol)を加えた。さらに−78℃でtert-ブチル {4-[メトキシ(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}メチルカーバメート(1.26g、4.85mmol)のテトラヒドロフラン溶液(9mL)を加えた。室温まで昇温し、水(2mL)を加えた後、1規定テトラブチルアンモニウムフロリド(10mL、10mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンおよび酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=4:1−2:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(1.32g、収率71%)を得た。
MS (FAB) m/z: 293 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3442, 3361, 1677, 1660, 1634, 1594, 1173, 984, 828,
773 cm-1.
[実施例77b]エチル 6-[(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタノイル}フェニル)アミノ]ヘキサノエート
実施例77aで得られた化合物(1.80g、6.16mmol)を用いて、実施例15bに記載した方法に従って、標記化合物(2.00g、収率75%)を褐色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 435 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2932, 1690, 1594, 1392, 1364, 1247, 1160, 1032, 824,
770 cm-1.
[実施例77c]1-{2-[{6-[(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタノイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例77bで得られた化合物(470mg、1.08mmol)をエタノール(5mL)−水(5mL)の混合溶媒に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.62mL、1.62mmol)を加えて室温で攪拌した。反応終了後、1規定塩酸水溶液を加えた後、ジクロロメタン(3回)を用いて抽出した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣と、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(346mg、0.981mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(375mg、1.96mmol)、を加え、室温で14時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン(3回)を用いて抽出した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去した後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=9:1−1:1−0:1、 V/V)を用いて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:メタノール=10:0−9:1、V/V)で精製し、標記化合物(298mg、収率41%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 742 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3347, 2934, 1693, 1599, 1523, 1175, 1045, 770, 749,
703 cm-1.
[実施例77d]1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例77cで得られた化合物(280mg、0.377mmol)を1,4−ジオキサン(4mL)に溶解させ、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(0.943mL、3.77mmol)、及びメタノール(2mL)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して粗製の1-(2-{メチル[6-({4-[4-(メチルアミノ)ブタノイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 3塩酸塩を得た。得られた粗製物を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記化合物(50mg、収率13%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1318 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1729, 1647, 1599, 1359, 1281, 1177, 1139, 838,
754 cm-1。
4-ブロモ-N,N-ビス(トリメチルシリル)アニリン(1.64mL、5.82mmol)をテトラヒドロフラン(9mL)に溶解させ、−78℃にて1.6規定n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(3.23mL、5.33mmol)を加えた。さらに−78℃でtert-ブチル {4-[メトキシ(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}メチルカーバメート(1.26g、4.85mmol)のテトラヒドロフラン溶液(9mL)を加えた。室温まで昇温し、水(2mL)を加えた後、1規定テトラブチルアンモニウムフロリド(10mL、10mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンおよび酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=4:1−2:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(1.32g、収率71%)を得た。
MS (FAB) m/z: 293 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3442, 3361, 1677, 1660, 1634, 1594, 1173, 984, 828,
773 cm-1.
[実施例77b]エチル 6-[(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタノイル}フェニル)アミノ]ヘキサノエート
実施例77aで得られた化合物(1.80g、6.16mmol)を用いて、実施例15bに記載した方法に従って、標記化合物(2.00g、収率75%)を褐色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 435 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2932, 1690, 1594, 1392, 1364, 1247, 1160, 1032, 824,
770 cm-1.
[実施例77c]1-{2-[{6-[(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタノイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例77bで得られた化合物(470mg、1.08mmol)をエタノール(5mL)−水(5mL)の混合溶媒に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.62mL、1.62mmol)を加えて室温で攪拌した。反応終了後、1規定塩酸水溶液を加えた後、ジクロロメタン(3回)を用いて抽出した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣と、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(346mg、0.981mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(375mg、1.96mmol)、を加え、室温で14時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン(3回)を用いて抽出した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去した後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=9:1−1:1−0:1、 V/V)を用いて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:メタノール=10:0−9:1、V/V)で精製し、標記化合物(298mg、収率41%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 742 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3347, 2934, 1693, 1599, 1523, 1175, 1045, 770, 749,
703 cm-1.
[実施例77d]1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例77cで得られた化合物(280mg、0.377mmol)を1,4−ジオキサン(4mL)に溶解させ、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(0.943mL、3.77mmol)、及びメタノール(2mL)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して粗製の1-(2-{メチル[6-({4-[4-(メチルアミノ)ブタノイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 3塩酸塩を得た。得られた粗製物を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記化合物(50mg、収率13%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1318 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1729, 1647, 1599, 1359, 1281, 1177, 1139, 838,
754 cm-1。
[実施例78]
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}ベンジル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}ベンジル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
文献(Eur. J. Org. Chem.; EN; 8; 2001; 1549)記載の化合物である[(4-ブロモベンジル)オキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン(2.30g、7.64mmol)をテトラヒドロフラン(7.6mL)に溶解し、−78℃で1.6M n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(4.37mL、7.00mmol)を加えて、同温で30分攪拌した。さらに、文献(Bio. Org. Med. Chem. 2004, 12, 5147−5160)記載の化合物であるtert-ブチル {4-[メトキシ(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}メチルカーバメート(1.65g、6.36mmol)のテトラヒドロフラン溶液(7.6mL)を−78℃で加えて、室温まで昇温した。反応終了後、1規定テトラブチルアンモニウムフロリド/テトラヒドロフラン溶液(12.7mL、12.7mmol)を加えた。その後、さらに1規定塩酸を加えた。さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:2、V/V)で精製し、標記化合物(1.29g、収率48%)を黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 308 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 3412, 2975, 2929, 1669, 1394, 1365, 1161, 1136, 1051,
771 cm-1.
[実施例78b]1-{2-[{6-[(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタノイル}ベンジル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例78aで得られた化合物(651mg、2.12mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解して、氷冷下、トリエチルアミン(0.590mL、4.24mmol)、及び塩化メタンスルホニル(0.245mL、3.18mmol)を加えて、室温で30分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、粗製の4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタノイル}ベンジル
メタンスルホネート(851mg)を黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 308 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 3412, 2975, 2929, 1669, 1394, 1365, 1161, 1136, 1051,
771 cm-1.
[実施例78b]1-{2-[{6-[(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタノイル}ベンジル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例78aで得られた化合物(651mg、2.12mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解して、氷冷下、トリエチルアミン(0.590mL、4.24mmol)、及び塩化メタンスルホニル(0.245mL、3.18mmol)を加えて、室温で30分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、粗製の4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタノイル}ベンジル
メタンスルホネート(851mg)を黄色油状物として得た。
得られた粗製物(543mg)と実施例2aで得られた化合物(591mg、1.23mmol)をアセトニトリル(12mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(428mL、2.46mmol)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1−0:1、V/V)で精製し、標記化合物(464mg、収率49%)を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 770 (M+H)+.
IR (Liquid film) νmax 2937, 1688, 1521, 1450, 1208, 1045, 874, 770,
749, 703 cm-1.
[実施例78c]1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}ベンジル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例78bで得られた化合物(460mg、0.598mmol)を1,4−ジオキサン(6mL)に溶解し、氷冷下、4規定塩酸/ジオキサン溶液(1.49mL、5.98mmol)、及びメタノール(1mL)を加えて、室温で5時間半攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の1-(2-{メチル[6-(メチル{4-[4-(メチルアミノ)ブタノイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 3塩酸塩を得た。得られた粗製物を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記化合物(101mg、収率26%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1346 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933, 1730, 1646, 1359, 1281, 1179, 1139, 847, 754,
703 cm-1。
MS (FAB) m/z: 770 (M+H)+.
IR (Liquid film) νmax 2937, 1688, 1521, 1450, 1208, 1045, 874, 770,
749, 703 cm-1.
[実施例78c]1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}ベンジル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例78bで得られた化合物(460mg、0.598mmol)を1,4−ジオキサン(6mL)に溶解し、氷冷下、4規定塩酸/ジオキサン溶液(1.49mL、5.98mmol)、及びメタノール(1mL)を加えて、室温で5時間半攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の1-(2-{メチル[6-(メチル{4-[4-(メチルアミノ)ブタノイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 3塩酸塩を得た。得られた粗製物を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記化合物(101mg、収率26%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1346 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933, 1730, 1646, 1359, 1281, 1179, 1139, 847, 754,
703 cm-1。
[実施例79]
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]-1-ヒドロキシブチル}ベンジル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]-1-ヒドロキシブチル}ベンジル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例78cで得られた化合物(58mg、0.043mmol)をメタノール(4mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1.6mg、0.043mmol)を加えて、室温で30分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0−95:5、 V/V)で精製し、標記化合物の粗製物を得た。粗製物を逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(アセトニトリル:0.1%蟻酸アンモニウム水溶液、10:90−100:0、V/V)にて精製し、標記化合物(51mg、収率88%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1348 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2941, 1729, 1645, 1358, 1280, 1180, 1139, 847, 751,
703 cm-1。
MS (FAB) m/z: 1348 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2941, 1729, 1645, 1358, 1280, 1180, 1139, 847, 751,
703 cm-1。
[実施例80]
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例80a]1-(2-{[6-({4-[(4-ヒドロキシブチル)(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(118g、1.84mmol)を、1,4−ジオキサン(27mL)に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(27mL、110mmol)を加え、室温にて13時間攪拌した。反応終了後、トルエン(30mL×2)を加えた後、溶剤を減圧留去して、粗製の4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸(1.483g)を黄色固体として得た。
実施例15cで得られた化合物(118g、1.84mmol)を、1,4−ジオキサン(27mL)に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(27mL、110mmol)を加え、室温にて13時間攪拌した。反応終了後、トルエン(30mL×2)を加えた後、溶剤を減圧留去して、粗製の4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸(1.483g)を黄色固体として得た。
得られた粗製物(163mg)にジクロロメタン(4mL)、トリエチルアミン(0.113mL、0.813mmol)、塩化ピバロイル(0.0372mL、0.305mmol)を加えて室温で40分攪拌した。その後、氷冷下で、文献(J. Org. Chem.; EN; 64; 20; 1999; 7515)記載の化合物である4-(メチルアミノ)ブタン-1−オール(63mg、0.61mmol)のジクロロメタン溶液(4mL)を加えて、室温で90分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン(2回)を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:1:0−0:1:0−0:9:1、V/V/V)で精製し、標記化合物(112mg、収率82%)を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 672 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2933, 1717, 1607, 1521, 1206, 1060, 1044, 832, 747,
703 cm-1.
[実施例80b]1-[2-(メチル{6-[(4-{メチル[4-(メチルアミノ)ブチル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例80aで得られた化合物(107mg、0.159mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.044mL、0.32mmol)、及び塩化メタンスルホニル(0.018mL、0.24mmol)を加え、同温で10分攪拌した。さらに氷冷下、トリエチルアミン(0.044mL、0.32mmol)、及び塩化メタンスルホニル(0.018mL、0.24mmol)を加えた後、40%メチルアミン/メタノール溶液(6mL)を加えて、室温で14時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:1:0−0:1:0−0:9:1、V/V/V)で精製し、標記化合物(84mg、収率77%)を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 685 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2930, 1714, 1605, 1448, 1221, 1206, 1043, 831, 747,
702 cm-1.
[実施例80c]1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例80bで得られた化合物(84mg)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記化合物のフリー体を得た。
MS (FAB) m/z: 672 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2933, 1717, 1607, 1521, 1206, 1060, 1044, 832, 747,
703 cm-1.
[実施例80b]1-[2-(メチル{6-[(4-{メチル[4-(メチルアミノ)ブチル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例80aで得られた化合物(107mg、0.159mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.044mL、0.32mmol)、及び塩化メタンスルホニル(0.018mL、0.24mmol)を加え、同温で10分攪拌した。さらに氷冷下、トリエチルアミン(0.044mL、0.32mmol)、及び塩化メタンスルホニル(0.018mL、0.24mmol)を加えた後、40%メチルアミン/メタノール溶液(6mL)を加えて、室温で14時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:1:0−0:1:0−0:9:1、V/V/V)で精製し、標記化合物(84mg、収率77%)を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 685 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2930, 1714, 1605, 1448, 1221, 1206, 1043, 831, 747,
702 cm-1.
[実施例80c]1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例80bで得られた化合物(84mg)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記化合物のフリー体を得た。
得られた標記化合物のフリー体を用いて実施例13eに記載した方法に従い、標記化合物(53mg、収率31%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR (KCl) νmax 3414, 2936, 1724, 1637, 1360, 1282, 1138, 848, 760,
702 cm-1。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR (KCl) νmax 3414, 2936, 1724, 1637, 1360, 1282, 1138, 848, 760,
702 cm-1。
[実施例81]
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]-1-ヒドロキシブチル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]-1-ヒドロキシブチル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例77dで得られた化合物(99mg、0.075mmol)を用いて、実施例79aに記載した方法に従って、標記化合物(41mg、収率41%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1320 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2930, 1732, 1644, 1522, 1359, 1281, 1139, 847, 754,
703 cm-1.
[実施例82]
1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}アミノ)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート三塩酸塩
MS (FAB) m/z: 1320 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2930, 1732, 1644, 1522, 1359, 1281, 1139, 847, 754,
703 cm-1.
[実施例82]
1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}アミノ)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート三塩酸塩
[実施例82a]N-(4-アミノフェニル)-4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタナミド
実施例63eで得られた化合物(163mg、0.206mmol)とベンゼン-1,4-ジアミン(111mg、1.03mmol)をジクロロメタン(8mL)−アセトニトリル(8mL)の混合溶媒に縣濁させ、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(59.0mg、0.309mmol)、及びトリエチルアミン(0.057mL、0.41mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。さらに、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(59.0mg、0.309mmol)、及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.5mg、0.004mmol)を加えて、室温で13時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタン(2回)を加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−0:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(141mg、収率78%)を淡桃色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 884 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2932, 1649, 1515, 1359, 1281, 1181, 1138, 838, 758,
682 cm-1.
[実施例82b]1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}アミノ)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例82aで得られた化合物(142mg、0.161mmol)と実施例4gで得られた化合物(79mg、0.17mmol)を用いて実施例1mに記載した方法に従い、標記化合物のフリー体を得た。得られた標記フリー体を用いて実施例13eに記載した方法に従い、標記化合物(28mg、収率12%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3417, 2934, 1725, 1644, 1513, 1360, 1282, 1138, 837,
760 cm-1。
実施例63eで得られた化合物(163mg、0.206mmol)とベンゼン-1,4-ジアミン(111mg、1.03mmol)をジクロロメタン(8mL)−アセトニトリル(8mL)の混合溶媒に縣濁させ、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(59.0mg、0.309mmol)、及びトリエチルアミン(0.057mL、0.41mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。さらに、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(59.0mg、0.309mmol)、及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.5mg、0.004mmol)を加えて、室温で13時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタン(2回)を加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−0:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(141mg、収率78%)を淡桃色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 884 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2932, 1649, 1515, 1359, 1281, 1181, 1138, 838, 758,
682 cm-1.
[実施例82b]1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}アミノ)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例82aで得られた化合物(142mg、0.161mmol)と実施例4gで得られた化合物(79mg、0.17mmol)を用いて実施例1mに記載した方法に従い、標記化合物のフリー体を得た。得られた標記フリー体を用いて実施例13eに記載した方法に従い、標記化合物(28mg、収率12%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3417, 2934, 1725, 1644, 1513, 1360, 1282, 1138, 837,
760 cm-1。
[実施例83]
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例83a]tert-ブチル (4-アミノフェニル)メチルカーバメート
N-メチル-4-ニトロアニリン(2.08g、13.7mmol)をテトラヒドロフラン(137mL)に溶解させ、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(3.58g、16.4mmol)、及び4−N、N−ジメチルアミノピリジン(33mg、0.27mmol)を加えて、50℃で2時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸カリウム水溶液(2回)、及び飽和食塩水を用いて有機層を洗浄した。減圧下にて溶媒を留去して、粗製のtert-ブチル メチル(4-ニトロフェニル)カーバメート(3.49g)を得た。得られた粗製物(3.30g)を酢酸エチル(65mL)-メタノール(65mL)の混合溶媒に溶解し、10%パラジウム−炭素(330mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で13時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過した。濾液を減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.90g、収率66%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 222 (M)+.
IR (KBr) νmax 3443, 3354, 1678, 1519, 1366, 1148, 974, 860, 831, 571
cm-1.
[実施例83b]1-(2-{[6-({4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例83aで得られた化合物(189mg、0.852mmol)と、実施例4gで得られた化合物(198mg、0.426mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記化合物(266mg、収率93%)を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 672 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2929, 1688, 1633, 1363, 1204, 1147, 1042, 824, 747,
702 cm-1.
[実施例83c]ベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}カーバメート
実施例83bで得られた化合物(257mg、0.383mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解しトリエチルアミン(107mL、0.766mmol)、ベンジル
クロロカーボネート(0.082mL、0.58mmol)を加えて、50℃で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンを用いて抽出し(3回)、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、55%水素化ナトリウム/パラフィン(25.0mg、0.573mmol)、ベンジル
クロロカーボネート(0.082mL、0.58mmol)を加えて攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタンを加えて分液した。得られた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物(235mg、収率76%)を褐色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 806 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2934, 1697, 1515, 1365, 1301, 1206, 1149, 1044, 750,
701 cm-1.
[実施例83d]ベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}[4-(メチルアミノ)フェニル]カーバメート
実施例83cで得られた化合物(204mg、0.253mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記化合物(134mg、収率75%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z: 706 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2934, 1693, 1521, 1448, 1404, 1284, 1205, 1043, 748,
699 cm-1.
[実施例83e]1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例83dで得られた化合物(113mg、0.160mmol)と実施例63eで得られた化合物(116mg、0.146mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(56mg、0.292mmol)及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.4mg、3μmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチル(3回)を加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去し、粗製のベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}{4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}カーバメート(180mg、収率76%)を白色固体として得た。
N-メチル-4-ニトロアニリン(2.08g、13.7mmol)をテトラヒドロフラン(137mL)に溶解させ、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(3.58g、16.4mmol)、及び4−N、N−ジメチルアミノピリジン(33mg、0.27mmol)を加えて、50℃で2時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸カリウム水溶液(2回)、及び飽和食塩水を用いて有機層を洗浄した。減圧下にて溶媒を留去して、粗製のtert-ブチル メチル(4-ニトロフェニル)カーバメート(3.49g)を得た。得られた粗製物(3.30g)を酢酸エチル(65mL)-メタノール(65mL)の混合溶媒に溶解し、10%パラジウム−炭素(330mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で13時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過した。濾液を減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.90g、収率66%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 222 (M)+.
IR (KBr) νmax 3443, 3354, 1678, 1519, 1366, 1148, 974, 860, 831, 571
cm-1.
[実施例83b]1-(2-{[6-({4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例83aで得られた化合物(189mg、0.852mmol)と、実施例4gで得られた化合物(198mg、0.426mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記化合物(266mg、収率93%)を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 672 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2929, 1688, 1633, 1363, 1204, 1147, 1042, 824, 747,
702 cm-1.
[実施例83c]ベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}カーバメート
実施例83bで得られた化合物(257mg、0.383mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解しトリエチルアミン(107mL、0.766mmol)、ベンジル
クロロカーボネート(0.082mL、0.58mmol)を加えて、50℃で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンを用いて抽出し(3回)、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、55%水素化ナトリウム/パラフィン(25.0mg、0.573mmol)、ベンジル
クロロカーボネート(0.082mL、0.58mmol)を加えて攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタンを加えて分液した。得られた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物(235mg、収率76%)を褐色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 806 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2934, 1697, 1515, 1365, 1301, 1206, 1149, 1044, 750,
701 cm-1.
[実施例83d]ベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}[4-(メチルアミノ)フェニル]カーバメート
実施例83cで得られた化合物(204mg、0.253mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記化合物(134mg、収率75%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z: 706 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2934, 1693, 1521, 1448, 1404, 1284, 1205, 1043, 748,
699 cm-1.
[実施例83e]1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例83dで得られた化合物(113mg、0.160mmol)と実施例63eで得られた化合物(116mg、0.146mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(56mg、0.292mmol)及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.4mg、3μmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチル(3回)を加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去し、粗製のベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}{4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}カーバメート(180mg、収率76%)を白色固体として得た。
得られた粗製物(165mg、0.111mmol)を酢酸エチル(4mL)−メタノール(4mL)の混合溶媒に溶解し、10%パラジウム−炭素(165mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:1:0−0:10:0−0:9:1、V/V/V)および逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30x100mm)(展開溶媒;アセトニトリル:0.1%蟻酸アンモニウム水溶液=10:90−100:0、V/V)で精製し、標記目的化合物(101mg、収率68%)を得た。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933,1732,1647,1522,1359,12181,1139,904,837,755,702 cm-1。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933,1732,1647,1522,1359,12181,1139,904,837,755,702 cm-1。
[実施例84]
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例83eで得られた化合物(101mg、0.075mmol)を用いて実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(73mg、収率69%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3422, 2934, 1728, 1649, 1512, 1282, 1138, 848, 753,
703 cm-1。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3422, 2934, 1728, 1649, 1512, 1282, 1138, 848, 753,
703 cm-1。
[実施例85]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例85a]tert-ブチル {3-[(4-アミノ-2-クロロベンゾイル)(メチル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
4-アミノ-3-クロロ安息香酸(401mg、2.35mmol)とtert-ブチル メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(473mg、2.35mmol)を用いて実施例12aの記載した方法に従い、標記化合物(621mg、収率75%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 356 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 3349, 2975, 2931, 1677, 1602, 1396, 1161, 1136, 1087,
823 cm-1.
[実施例85b]1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例85aで得られた化合物(149mg、0.420mmol)と実施例4gで得られた化合物(163mg、0.351mmol)を用いて実施例18bに記載した方法に従い、標記化合物(166mg、収率59%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 805 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3339, 2934, 1731, 1693, 1631, 1607, 1521, 1207, 1045,
749 cm-1.
[実施例85c]1-{2-[{6-[(3-クロロ-4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例85bで得られた化合物(160mg、0.199mmol)を用いて実施例83dに記載した方法に従って、標記化合物(125mg、収率89%)を得た。
MS (FAB) m/z: 705 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2942, 1721, 1627, 1607, 1520, 1449, 1222, 1207, 1045,
749 cm-1.
[実施例85d]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例85cで得られた化合物(92.0mg、0.130mmol)と実施例1jで得られた化合物(108mg、0.156mmol)より、実施例80cに記載した方法に従って、標記化合物(65mg、収率34%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1381 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3421, 2936, 1726, 1641, 1360, 1282, 1139, 848, 760,
702 cm-1。
4-アミノ-3-クロロ安息香酸(401mg、2.35mmol)とtert-ブチル メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(473mg、2.35mmol)を用いて実施例12aの記載した方法に従い、標記化合物(621mg、収率75%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 356 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 3349, 2975, 2931, 1677, 1602, 1396, 1161, 1136, 1087,
823 cm-1.
[実施例85b]1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例85aで得られた化合物(149mg、0.420mmol)と実施例4gで得られた化合物(163mg、0.351mmol)を用いて実施例18bに記載した方法に従い、標記化合物(166mg、収率59%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 805 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3339, 2934, 1731, 1693, 1631, 1607, 1521, 1207, 1045,
749 cm-1.
[実施例85c]1-{2-[{6-[(3-クロロ-4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例85bで得られた化合物(160mg、0.199mmol)を用いて実施例83dに記載した方法に従って、標記化合物(125mg、収率89%)を得た。
MS (FAB) m/z: 705 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2942, 1721, 1627, 1607, 1520, 1449, 1222, 1207, 1045,
749 cm-1.
[実施例85d]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例85cで得られた化合物(92.0mg、0.130mmol)と実施例1jで得られた化合物(108mg、0.156mmol)より、実施例80cに記載した方法に従って、標記化合物(65mg、収率34%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1381 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3421, 2936, 1726, 1641, 1360, 1282, 1139, 848, 760,
702 cm-1。
[実施例86]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(イソプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(イソプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例86a]tert-ブチル [3-(イソプロピルアミノ)プロピル]メチルカーバメート
tert-ブチル (3-ヒドロキシプロピル)メチルカーバメート(430mg、2.27mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.633mL、4.55mmol)と塩化メタンスルホニル(0.262mL、3.41mmol)を加えて同温で10分攪拌した。さらにイソプロピルアミン(1.3g、23mmol)を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン(3回)を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1−1:1、V/V)で精製し、標記化合物(362mg、収率73%)を得た。
MS (FAB) m/z: 231 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2974, 1686, 1393, 1364, 1151, 1040, 934, 771, 553, 527
cm-1.
[実施例86b]1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(イソプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(118g、1.84mmol)を、1,4−ジオキサン(27mL)に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(27mL、110mmol)を加え、室温にて13時間攪拌した。反応終了後、トルエン(30mL×2)を加えた後、溶剤を減圧留去して、粗製の4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸(1.483g)を黄色固体として得た。得られた粗製物(345mg)にジクロロメタン(4mL)、トリエチルアミン(0.548mL、3.94mmol)、塩化ピバロイル(0.106mL、0.867mmol)を加えて室温で10分間攪拌した。さらに、実施例86aで得られた化合物(272mg、1.18mmol)を加え、80℃にて3日間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタン(3回)を加えて分液した。得られた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物(152mg、収率31%)を得た。
MS (FAB) m/z: 799 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2933, 1686, 1607, 1438, 1206, 1152, 1043, 831, 748,
703 cm-1.
[実施例86c]1-{2-[{6-[(4-{イソプロピル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例86bで得られた化合物(140mg、0.175mmol)より、実施例83dに記載した方法に従って、標記化合物(73mg、収率60%)を得た。
MS (FAB) m/z: 699 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2941, 1715, 1610, 1524, 1449, 1207, 1045, 829, 748,
702 cm-1.
[実施例86d]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(イソプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例86cで得られた化合物(51mg、0.073mmol)と実施例1jで得られた化合物(101mg、0.146mmol)より、実施例80cに記載した方法に従って、標記化合物(92mg、収率85%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1375 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3422, 2936, 1726, 1645, 1359, 1282, 1138, 848, 753,
703 cm-1。
tert-ブチル (3-ヒドロキシプロピル)メチルカーバメート(430mg、2.27mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.633mL、4.55mmol)と塩化メタンスルホニル(0.262mL、3.41mmol)を加えて同温で10分攪拌した。さらにイソプロピルアミン(1.3g、23mmol)を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン(3回)を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1−1:1、V/V)で精製し、標記化合物(362mg、収率73%)を得た。
MS (FAB) m/z: 231 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2974, 1686, 1393, 1364, 1151, 1040, 934, 771, 553, 527
cm-1.
[実施例86b]1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(イソプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(118g、1.84mmol)を、1,4−ジオキサン(27mL)に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(27mL、110mmol)を加え、室温にて13時間攪拌した。反応終了後、トルエン(30mL×2)を加えた後、溶剤を減圧留去して、粗製の4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸(1.483g)を黄色固体として得た。得られた粗製物(345mg)にジクロロメタン(4mL)、トリエチルアミン(0.548mL、3.94mmol)、塩化ピバロイル(0.106mL、0.867mmol)を加えて室温で10分間攪拌した。さらに、実施例86aで得られた化合物(272mg、1.18mmol)を加え、80℃にて3日間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタン(3回)を加えて分液した。得られた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物(152mg、収率31%)を得た。
MS (FAB) m/z: 799 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2933, 1686, 1607, 1438, 1206, 1152, 1043, 831, 748,
703 cm-1.
[実施例86c]1-{2-[{6-[(4-{イソプロピル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例86bで得られた化合物(140mg、0.175mmol)より、実施例83dに記載した方法に従って、標記化合物(73mg、収率60%)を得た。
MS (FAB) m/z: 699 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2941, 1715, 1610, 1524, 1449, 1207, 1045, 829, 748,
702 cm-1.
[実施例86d]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(イソプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例86cで得られた化合物(51mg、0.073mmol)と実施例1jで得られた化合物(101mg、0.146mmol)より、実施例80cに記載した方法に従って、標記化合物(92mg、収率85%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1375 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3422, 2936, 1726, 1645, 1359, 1282, 1138, 848, 753,
703 cm-1。
[実施例87]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メトキシ)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メトキシ)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例87a]tert-ブチル [3-(メトキシアミノ)プロピル]メチルカーバメート
tert-ブチル (3-ヒドロキシプロピル)メチルカーバメート(551mg、2.92mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.811mL、5.83mmol)と塩化メタンスルホニル(0.337mL、4.38mmol)を加えて、同温で30分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1−0:1、V/V)を用いてショートパスを行い、粗製の3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル メタンスルホネートを無色油状物として得た。得られた粗製物をエタノール(15mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.07mL、29.2mmol)、メトキシアミン塩酸塩(2.43g、29.2mmol)を加えて、50℃で14時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=9:1:0−0:1:0−0:9:1、V/V/V)で精製し、標記化合物(362mg、収率19%)を得た。
MS (FAB) m/z: 219 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2975, 2934, 1685, 1392, 1365, 1150, 1048, 877, 771 cm-1.
[実施例87b]1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メトキシ)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(118g、1.84mmol)を、1,4−ジオキサン(27mL)に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(27mL、110mmol)を加え、室温にて13時間攪拌した。反応終了後、トルエン(30mL×2)を加えた後、溶剤を減圧留去して、粗製の4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸(1.483g)を黄色固体として得た。得られた粗製物(370mg)と実施例87aで得られた化合物(115mg、0.527mmol)のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン(0.220mL、1.58mmol)、及び2-クロロ-1-メチルピリジニウム ブロミド(202mg、0.791mmol)を加えて50℃で8時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタン(3回)を加えて分液した。得られた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:1:0−0:1:0−0:9:1、V/V/V)を用いて精製し、標記化合物(138mg、収率33%)を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 787 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2932, 1690, 1603, 1521, 1393, 1205, 1155, 1044, 831,
751 cm-1.
[実施例87c]1-{2-[{6-[(4-{メトキシ[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例87bで得られた化合物(130mg、0.165mmol)を1,4−ジオキサン(1.6m)−メタノール(1.6mL)の混合溶媒に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(0.412mL、1.65mmol)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン(3回)を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物(48mg、収率42%)を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 687 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2935, 1716, 1605, 1523, 1225, 1061, 1045, 832, 751, 703
cm-1.
[実施例87d]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メトキシ)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例87cで得られた化合物(47mg、0.068mmol)を用いて、実施例1jで得られた化合物(71mg、0.10mmol)より、実施例80cに記載した方法に従って、標記化合物(70mg、収率70%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1363 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3421, 2935, 1727, 1647, 1360, 1282, 1138, 848, 753,
703 cm-1。
tert-ブチル (3-ヒドロキシプロピル)メチルカーバメート(551mg、2.92mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.811mL、5.83mmol)と塩化メタンスルホニル(0.337mL、4.38mmol)を加えて、同温で30分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1−0:1、V/V)を用いてショートパスを行い、粗製の3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル メタンスルホネートを無色油状物として得た。得られた粗製物をエタノール(15mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.07mL、29.2mmol)、メトキシアミン塩酸塩(2.43g、29.2mmol)を加えて、50℃で14時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=9:1:0−0:1:0−0:9:1、V/V/V)で精製し、標記化合物(362mg、収率19%)を得た。
MS (FAB) m/z: 219 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2975, 2934, 1685, 1392, 1365, 1150, 1048, 877, 771 cm-1.
[実施例87b]1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メトキシ)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(118g、1.84mmol)を、1,4−ジオキサン(27mL)に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(27mL、110mmol)を加え、室温にて13時間攪拌した。反応終了後、トルエン(30mL×2)を加えた後、溶剤を減圧留去して、粗製の4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸(1.483g)を黄色固体として得た。得られた粗製物(370mg)と実施例87aで得られた化合物(115mg、0.527mmol)のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン(0.220mL、1.58mmol)、及び2-クロロ-1-メチルピリジニウム ブロミド(202mg、0.791mmol)を加えて50℃で8時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタン(3回)を加えて分液した。得られた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:1:0−0:1:0−0:9:1、V/V/V)を用いて精製し、標記化合物(138mg、収率33%)を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 787 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2932, 1690, 1603, 1521, 1393, 1205, 1155, 1044, 831,
751 cm-1.
[実施例87c]1-{2-[{6-[(4-{メトキシ[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例87bで得られた化合物(130mg、0.165mmol)を1,4−ジオキサン(1.6m)−メタノール(1.6mL)の混合溶媒に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(0.412mL、1.65mmol)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン(3回)を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物(48mg、収率42%)を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 687 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2935, 1716, 1605, 1523, 1225, 1061, 1045, 832, 751, 703
cm-1.
[実施例87d]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メトキシ)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例87cで得られた化合物(47mg、0.068mmol)を用いて、実施例1jで得られた化合物(71mg、0.10mmol)より、実施例80cに記載した方法に従って、標記化合物(70mg、収率70%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1363 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3421, 2935, 1727, 1647, 1360, 1282, 1138, 848, 753,
703 cm-1。
[実施例88]
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例88a]1-{2-[{6-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
メチル 6-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]ヘキサノエート(335mg、1.64mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.46mL、2.46mmol)を加えて室温で4時間攪拌した。反応終了後1規定塩酸(2.46mL、2.46mmol)を加えた後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(578mg、1.64mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(469mg、2.46mmol)、及びトリエチルアミン(0.342mL、2.46mmol)を加えて室温で終夜攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン(3回)を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:1:0−0:10:0−0:9:1、 V/V/V)を用いて精製し、標記化合物(291mg、収率34%)を得た。
MS (FAB) m/z: 526 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3308, 2933, 1728, 1626, 1521, 1449, 1207, 1044, 749,
703 cm-1.
[実施例88b]エチル [2-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]アセテート
実施例88aで得られた化合物(503mg、0.958mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、さらにエチル
4-クロロ-3-オキソブタノエート(0.143mL、1.054mmol)を加えて、80℃で2時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン(3回)を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:1:0−0:1:0−0:9:1、V/V/V)で精製し、標記化合物(594mg、収率98%)を黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 636 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2934, 1728, 1629, 1519, 1448, 1204, 1145, 1042, 747,
702 cm-1.
[実施例88c]1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例88bで得られた化合物(261mg、0.411mmol)を用いて、文献(J. Med. Chem.;
EN; 1999, 33, 97)記載の化合物であるtert-ブチル メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(124mg、0.616mmol)を用いて、実施例88aに記載された方法に従って、標記化合物(91mg、収率28%)を得た。
MS (FAB) m/z: 792 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2935, 1692, 1637, 1523, 1449, 1207, 1161, 1045, 749,
702 cm-1.
[実施例88d]1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例1jで得られた化合物(91mg、0.130mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.0303mL、0.218mmol)、及び塩化ピバロイル(0.0146mL、0.120mmol)を添加し、室温で30分攪拌した。反応液に実施例88cで得られた化合物(87mg、0.11mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)−メタノール(1mL)溶液に4規定塩酸/ジオキサン溶液(27μL、1.1mmol)を加えて、室温で4時間攪拌後に溶媒を減圧留去して得られた残渣を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタン(3回)を用いて抽出した。得られた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:1:0−0:1:0−0:9:1、 V/V/V)を用いて精製し、標記化合物のフリー体の粗精製物を得た。これを逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(展開溶媒;アセトニトリル:0.1%蟻酸アンモニウム水溶液=10:90−100:0、V/V)で精製し、標記化合物のフリー体を得た。得られた標記化合物のフリー体に4規定塩酸/ジオキサン溶液を加えた後に減圧濃縮し、標記化合物(25mg、収率16%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1368 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3422, 2935, 1725, 1644, 1360, 1282, 1139, 753, 704,
682 cm-1。
ビフェニル-2-イルカーバメート
メチル 6-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]ヘキサノエート(335mg、1.64mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.46mL、2.46mmol)を加えて室温で4時間攪拌した。反応終了後1規定塩酸(2.46mL、2.46mmol)を加えた後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(578mg、1.64mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(469mg、2.46mmol)、及びトリエチルアミン(0.342mL、2.46mmol)を加えて室温で終夜攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン(3回)を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:1:0−0:10:0−0:9:1、 V/V/V)を用いて精製し、標記化合物(291mg、収率34%)を得た。
MS (FAB) m/z: 526 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3308, 2933, 1728, 1626, 1521, 1449, 1207, 1044, 749,
703 cm-1.
[実施例88b]エチル [2-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]アセテート
実施例88aで得られた化合物(503mg、0.958mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、さらにエチル
4-クロロ-3-オキソブタノエート(0.143mL、1.054mmol)を加えて、80℃で2時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン(3回)を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:1:0−0:1:0−0:9:1、V/V/V)で精製し、標記化合物(594mg、収率98%)を黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 636 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2934, 1728, 1629, 1519, 1448, 1204, 1145, 1042, 747,
702 cm-1.
[実施例88c]1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例88bで得られた化合物(261mg、0.411mmol)を用いて、文献(J. Med. Chem.;
EN; 1999, 33, 97)記載の化合物であるtert-ブチル メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(124mg、0.616mmol)を用いて、実施例88aに記載された方法に従って、標記化合物(91mg、収率28%)を得た。
MS (FAB) m/z: 792 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2935, 1692, 1637, 1523, 1449, 1207, 1161, 1045, 749,
702 cm-1.
[実施例88d]1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例1jで得られた化合物(91mg、0.130mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.0303mL、0.218mmol)、及び塩化ピバロイル(0.0146mL、0.120mmol)を添加し、室温で30分攪拌した。反応液に実施例88cで得られた化合物(87mg、0.11mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)−メタノール(1mL)溶液に4規定塩酸/ジオキサン溶液(27μL、1.1mmol)を加えて、室温で4時間攪拌後に溶媒を減圧留去して得られた残渣を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタン(3回)を用いて抽出した。得られた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:1:0−0:1:0−0:9:1、 V/V/V)を用いて精製し、標記化合物のフリー体の粗精製物を得た。これを逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(展開溶媒;アセトニトリル:0.1%蟻酸アンモニウム水溶液=10:90−100:0、V/V)で精製し、標記化合物のフリー体を得た。得られた標記化合物のフリー体に4規定塩酸/ジオキサン溶液を加えた後に減圧濃縮し、標記化合物(25mg、収率16%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1368 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3422, 2935, 1725, 1644, 1360, 1282, 1139, 753, 704,
682 cm-1。
[実施例89]
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例89a]5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルチオフェン-2-カルボン酸
実施例30bで得られた化合物(1.81g,6.68mmol)をメタノール(27mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(26.7mL,26.7mmol)を加え、50℃にて19.5時間撹拌した。反応液に1N 水酸化ナトリウム水溶液(26.7mL,26.7mmol)を追加し、50℃にて24時間撹拌した。減圧下、メタノールを留去して得られた残渣に水、酢酸エチルを加え、水(×2)で抽出した。得られた水層を1N 塩酸でpH1に調整し、酢酸エチル(×2)で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去して得られた残渣をトルエン(×2)で共沸し、標記目的化合物(1.23g,収率62%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 2.35 (3H, s),
6.38 (1H, s), 10.79 (1H, brs), 12.29 (1H, brs).
MS (APCI) m/z: 258 (M+H)+.
[実施例89b]tert-ブチル
{2-[({5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルチオフェン-2-イル}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}メチルカーバメート
実施例89aで得られた化合物(600mg,2.33mmol)、及び、文献(J.Med.Chem.1990,33,97.)に記載のあるtert-ブチル メチル[2-(メチルアミノ)エチル]カーバメート(439mg,2.33mmol)を塩化メチレン(23mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(670mg,3.50mmol)、及び、4−ジメチルアミノピリジン(14mg,0.117mmol)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(757mg,収率79%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.51 (9H, s),
2.18 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.40-3.46 (2H, m), 3.59-3.64 (2H, m),
6.28 (1H, s), 6.96 (1H, brs).
MS (APCI) m/z: 428 (M+H)+.
[実施例89c]tert-ブチル (2-{[(5-アミノ-3-メチルチオフェン-2-イル)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)メチルカーバメート
実施例89bで得られた化合物(350mg,0.819mmol)を塩化メチレン(8mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(4mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をトルエン(×2)で共沸した。得られた残渣を塩化メチレン(8mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.569mL,4.10mmol)、及び、ジ-tert-ブチルジカ−ボネ−ト(215mg,0.983mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(267mg,収率100%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 2.14 (3H, s),
2.85 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.39-3.46 (2H, m), 3.58-3.63 (2H, m), 3.87 (2H,
brs), 5.91 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 328 (M+H)+.
[実施例89d]1-(2-{[6-({5-[{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチルチオフェン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例4gで得られた化合物(210mg,0.450mmol)、及び、実施例89cで得られた化合物(134mg,0.409mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解し、酢酸(79μL)、及び、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(130mg,0.614mmol)を加え、室温にて12時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム(16mg,0.409mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−酢酸エチル:メタノール=50:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(153mg,収率49%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.40-1.45 (2H, m), 1.45 (9H,
s), 1.62-1.69 (6H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.24-2.36 (4H, m), 2.47
(2H, t, J = 7.1 Hz), 2.68-2.74 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.94 (1.3H, s), 3.00
(1.7H, s), 3.08-3.12 (5H, m), 3.36-3.49 (4H, m), 3.56-3.63 (2H, m), 4.06-4.11
(1H, m), 4.72 (1H, brs), 5.71 (1H, s), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m),
7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m),
8.08-8.11(1H, m).
MS (APCI) m/z: 777 (M+H)+.
[実施例89e]1-[2-(メチル{6-[(4-メチル-5-{メチル[2-(メチルアミノ)エチル]カルバモイル}チオフェン-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例89dで得られた化合物(153mg,0.201mmol)を2N 塩酸−メタノール(2.01mL,4.01mmol)に溶解し、室温にて2時間攪拌した。反応液にトルエンを加え、溶剤を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH10にした。酢酸エチル(×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−塩化メチレン:メタノール=10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(122mg,収率92%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.40-1.44 (2H, m), 1.52-1.57
(2H, m), 1.63-1.68 (6H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.27-2.35 (4H, m),
2.43-2.49 (4H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.94 (1.1H, s),
3.00 (1.9H, s), 3.07-3.13 (4H, m), 3.38 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.46-3.49 (1H, m),
3.58 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.05-4.08 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 5.71 (1H, s), 6.60
(1H, brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.35-7.38
(3H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.11(1H, m).
MS (APCI) m/z: 677 (M+H)+.
[実施例89f]1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例89eで得られた化合物(122mg,0.184mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(121mg,収率49%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1353(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1731, 1646, 1512, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139,
754 cm-1。
実施例30bで得られた化合物(1.81g,6.68mmol)をメタノール(27mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(26.7mL,26.7mmol)を加え、50℃にて19.5時間撹拌した。反応液に1N 水酸化ナトリウム水溶液(26.7mL,26.7mmol)を追加し、50℃にて24時間撹拌した。減圧下、メタノールを留去して得られた残渣に水、酢酸エチルを加え、水(×2)で抽出した。得られた水層を1N 塩酸でpH1に調整し、酢酸エチル(×2)で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去して得られた残渣をトルエン(×2)で共沸し、標記目的化合物(1.23g,収率62%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 2.35 (3H, s),
6.38 (1H, s), 10.79 (1H, brs), 12.29 (1H, brs).
MS (APCI) m/z: 258 (M+H)+.
[実施例89b]tert-ブチル
{2-[({5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルチオフェン-2-イル}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}メチルカーバメート
実施例89aで得られた化合物(600mg,2.33mmol)、及び、文献(J.Med.Chem.1990,33,97.)に記載のあるtert-ブチル メチル[2-(メチルアミノ)エチル]カーバメート(439mg,2.33mmol)を塩化メチレン(23mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(670mg,3.50mmol)、及び、4−ジメチルアミノピリジン(14mg,0.117mmol)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(757mg,収率79%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.51 (9H, s),
2.18 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.40-3.46 (2H, m), 3.59-3.64 (2H, m),
6.28 (1H, s), 6.96 (1H, brs).
MS (APCI) m/z: 428 (M+H)+.
[実施例89c]tert-ブチル (2-{[(5-アミノ-3-メチルチオフェン-2-イル)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)メチルカーバメート
実施例89bで得られた化合物(350mg,0.819mmol)を塩化メチレン(8mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(4mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をトルエン(×2)で共沸した。得られた残渣を塩化メチレン(8mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.569mL,4.10mmol)、及び、ジ-tert-ブチルジカ−ボネ−ト(215mg,0.983mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(267mg,収率100%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 2.14 (3H, s),
2.85 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.39-3.46 (2H, m), 3.58-3.63 (2H, m), 3.87 (2H,
brs), 5.91 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 328 (M+H)+.
[実施例89d]1-(2-{[6-({5-[{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチルチオフェン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例4gで得られた化合物(210mg,0.450mmol)、及び、実施例89cで得られた化合物(134mg,0.409mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解し、酢酸(79μL)、及び、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(130mg,0.614mmol)を加え、室温にて12時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム(16mg,0.409mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−酢酸エチル:メタノール=50:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(153mg,収率49%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.40-1.45 (2H, m), 1.45 (9H,
s), 1.62-1.69 (6H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.24-2.36 (4H, m), 2.47
(2H, t, J = 7.1 Hz), 2.68-2.74 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.94 (1.3H, s), 3.00
(1.7H, s), 3.08-3.12 (5H, m), 3.36-3.49 (4H, m), 3.56-3.63 (2H, m), 4.06-4.11
(1H, m), 4.72 (1H, brs), 5.71 (1H, s), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m),
7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m),
8.08-8.11(1H, m).
MS (APCI) m/z: 777 (M+H)+.
[実施例89e]1-[2-(メチル{6-[(4-メチル-5-{メチル[2-(メチルアミノ)エチル]カルバモイル}チオフェン-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例89dで得られた化合物(153mg,0.201mmol)を2N 塩酸−メタノール(2.01mL,4.01mmol)に溶解し、室温にて2時間攪拌した。反応液にトルエンを加え、溶剤を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH10にした。酢酸エチル(×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−塩化メチレン:メタノール=10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(122mg,収率92%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.40-1.44 (2H, m), 1.52-1.57
(2H, m), 1.63-1.68 (6H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.27-2.35 (4H, m),
2.43-2.49 (4H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.94 (1.1H, s),
3.00 (1.9H, s), 3.07-3.13 (4H, m), 3.38 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.46-3.49 (1H, m),
3.58 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.05-4.08 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 5.71 (1H, s), 6.60
(1H, brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.35-7.38
(3H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.11(1H, m).
MS (APCI) m/z: 677 (M+H)+.
[実施例89f]1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例89eで得られた化合物(122mg,0.184mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(121mg,収率49%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1353(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1731, 1646, 1512, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139,
754 cm-1。
[実施例90]
1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例90a]tert-ブチル {5-[{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチルチオフェン-2-イル}メチルカーバメート
実施例89bで得られた化合物(407mg,0.952mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(3mL)に、氷冷下、水素化ナトリウム(50mg,55%、1.14mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル(0.119mL,1.90mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水(×3)、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(418mg,収率99%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.54 (9H, s),
2.20 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.40-3.46 (2H, m),
3.61-3.64 (2H, m), 6.24 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 442 (M+H)+.
[実施例90b]tert-ブチル メチル[2-(メチル{[3-メチル-5-(メチルアミノ)チオフェン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]カーバメート
実施例89cに記載した方法に従い、実施例90aで得られた化合物(418mg,0.947mmol)、トリエチルアミン(0.658mL,4.74mmol)、及び、ジ-tert-ブチルジカ−ボネ−ト(248mg,1.14mmol)を用いて、標記目的化合物(319mg,収率99%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 2.17 (3H, s),
2.85 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.41-3.46 (2H, m), 3.59-3.63 (2H, m),
3.98 (1H, brs), 5.73 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 342 (M+H)+.
[実施例90c]1-[2-(メチル{6-[メチル(4-メチル-5-{メチル[2-(メチルアミノ)エチル]カルバモイル}チオフェン-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例89dに記載した方法に従い、実施例4gで得られた化合物(240mg,0.515mmol)、実施例90bで得られた化合物(160mg,0.469mmol)、酢酸(91μL)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(149mg,0.704mmol)、及び、水素化ホウ素ナトリウム(18mg,0.469mmol)を用いて、粗製のアミノ化体(189mg)を得た。
実施例89bで得られた化合物(407mg,0.952mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(3mL)に、氷冷下、水素化ナトリウム(50mg,55%、1.14mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル(0.119mL,1.90mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水(×3)、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(418mg,収率99%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.54 (9H, s),
2.20 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.40-3.46 (2H, m),
3.61-3.64 (2H, m), 6.24 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 442 (M+H)+.
[実施例90b]tert-ブチル メチル[2-(メチル{[3-メチル-5-(メチルアミノ)チオフェン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]カーバメート
実施例89cに記載した方法に従い、実施例90aで得られた化合物(418mg,0.947mmol)、トリエチルアミン(0.658mL,4.74mmol)、及び、ジ-tert-ブチルジカ−ボネ−ト(248mg,1.14mmol)を用いて、標記目的化合物(319mg,収率99%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 2.17 (3H, s),
2.85 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.41-3.46 (2H, m), 3.59-3.63 (2H, m),
3.98 (1H, brs), 5.73 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 342 (M+H)+.
[実施例90c]1-[2-(メチル{6-[メチル(4-メチル-5-{メチル[2-(メチルアミノ)エチル]カルバモイル}チオフェン-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例89dに記載した方法に従い、実施例4gで得られた化合物(240mg,0.515mmol)、実施例90bで得られた化合物(160mg,0.469mmol)、酢酸(91μL)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(149mg,0.704mmol)、及び、水素化ホウ素ナトリウム(18mg,0.469mmol)を用いて、粗製のアミノ化体(189mg)を得た。
実施例89eに記載した方法に従い、得られた粗製のアミノ化体、及び、2N 塩酸−メタノール(2.39mL,4.78mmol)を用いて、標記目的化合物(149mg,収率42%)を白色固体として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.32-1.37 (3H, m), 1.59-1.69 (6H, m),
1.88-1.94 (2H, m), 2.18 (3H, m), 2.24-2.34 (4H, m), 2.43-2.48 (5H, m),
2.67-2.75 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.88 (3H, s), 2.93 (1H, s), 3.00
(2H, s), 3.08 (3H, s), 3.18-3.22 (2H, m), 3.35-3.39 (1H, m), 3.45-3.49 (1H, m),
3.57-3.60 (2H, m), 4.72 (1H, brs), 6.58-6.62 (1H, m), 7.11-7.15 (2H, m),
7.20-7.26 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m),
8.09-8.10(1H, m).
MS (APCI) m/z: 691 (M+H)+.
[実施例90d]1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例90cで得られた化合物(149mg,0.216mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(217mg,収率73%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1353(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1731, 1646, 1512, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139,
754 cm-1。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.32-1.37 (3H, m), 1.59-1.69 (6H, m),
1.88-1.94 (2H, m), 2.18 (3H, m), 2.24-2.34 (4H, m), 2.43-2.48 (5H, m),
2.67-2.75 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.88 (3H, s), 2.93 (1H, s), 3.00
(2H, s), 3.08 (3H, s), 3.18-3.22 (2H, m), 3.35-3.39 (1H, m), 3.45-3.49 (1H, m),
3.57-3.60 (2H, m), 4.72 (1H, brs), 6.58-6.62 (1H, m), 7.11-7.15 (2H, m),
7.20-7.26 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m),
8.09-8.10(1H, m).
MS (APCI) m/z: 691 (M+H)+.
[実施例90d]1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例90cで得られた化合物(149mg,0.216mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(217mg,収率73%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1353(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1731, 1646, 1512, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139,
754 cm-1。
[実施例91]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1−(3−ブロモ−4-フルオロフェニル)エタノン(5.0g、23.0mmol)をトルエン(100mL)に溶解し、氷冷攪拌下、3.0M塩化メチルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液(11.5mL、34.6mmol)を滴下し、窒素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。その後、氷冷攪拌下、酢酸(1mL)を加え加熱還流下、4時間攪拌した。反応終了後、氷冷攪拌下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(2.06g、収率42%)を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 500MHz) : δ 2.1 (3H, s), 5.1 (1H, s), 5.3
(1H, s), 7.0-7.1 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.6-7.7 (1H, m).
[実施例91b]3−(3−ブロモ−4-フルオロフェニル)ブト−3−エン−1−オール
モレキュラーシブス4A(3.14g)、ボロントリフルオリド ジエチルエーテル錯体(2.16mL、17.5mmol)を塩化メチレン(31mL)に加え、室温にて1時間攪拌した。その後、−5度にてパラホルムアルデヒド(0.46g、14.6mmol)、実施例91aで得られた化合物(3.14g、14.6mmol)を加え、同温にて18時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1−3:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(1.24g、収率35%)を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ 1.3-1.4 (1H, m), 2.7-2.8 (2H,
m), 3.7-3.8 (1H, m), 5.2 (1H, s), 5.4 (1H, s), 7.0-7.1 (1H, m), 7.3-7.4 (1H,
m), 7.6-7.7 (1H, m).
[実施例91c]{[3−(3−ブロモ−4-フルオロフェニル)ブト−3−エン−1-イル]オキシ}(tert-ブチル)ジメチルシラン
実施例91bで得られた化合物(2.17g、8.85mmol)を塩化メチレン(33mL)に溶解し、氷冷攪拌下、イミダゾール(0.90g、13.3mmol)、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(1.60g、10.6mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。反応終了後、水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(3.02g、収率95%)を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ 0.0 (6H, s), 0.9 (9H, s),
2.6-2.7 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 5.1 (1H, s), 5.3 (1H, s), 7.0-7.1 (1H, m),
7.3-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (1H, m).
[実施例91d](2R)−2−(3−ブロモ−4-フルオロフェニル)−4−{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタン−1,2−ジオール
実施例91cで得られた化合物(2.62g、7.29mmol)をtert−ブタノール/水=1/1の混合溶媒(130mL)に溶解し、氷冷攪拌下、AD−mix−β(14.6g)を加え、水浴にて16時間攪拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(2.85g、収率89%)を黄油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 393 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1493, 1471, 1389, 1255, 1066, 1045, 891, 825, 777, 710 cm-1.
HPLC分析 カラム:ダイセル社のCHIRALCEL OF(0.46cmφx25cmL); 展開溶媒: 97:3 n-ヘキサン:2-プロパノール; 流速:0.5ml/min; tR(R)=16.4min, tR(S)=18.6min;光学純度:96.6%ee.
[実施例91e](2R)−2−(3−ブロモ−4-フルオロフェニル)−4−{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−ヒドロキシブチル メタンスルホネート
実施例91dで得られた化合物(1.50g、3.80mmol)を塩化メチレン(60mL)に溶解し、氷冷攪拌下、塩化メタンスルホニル(0.35mL,4.56mmol)、トリエチルアミン(0.79mL,5.70mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温で4時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下、溶剤を留去し、粗製の標記化合物(1.98g)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 471 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1494, 1354, 1255, 1174, 1079, 962, 896, 824, 778, 527 cm-1.
[実施例91f](2R)−1−アミノ−2−(3−ブロモ−4-フルオロフェニル)−4−{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタン−2−オール
実施例91eで得られた化合物(1.79g、3.80mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、室温攪拌下、フタルイミドのカリウム塩(1.41g、7.60mmol)を加え、110度で18時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣(3.0g)をエタノール(60mL)に溶解し、室温攪拌下、ヒドラジン1水和物(0.74mL、15.2mmol)を加え、60度で3.5時間攪拌した。反応終了後、反応液をろ過し、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。減圧下、溶剤を留去し、粗製の標記化合物(1.71g)を薄黄色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 392 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1493, 1471, 1388, 1253, 1070, 891, 828, 775, 695, 666 cm-1.
[実施例91g](5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-1,3-オキサゾリジン
実施例91fで得られた化合物(0.90g、2.15mmol)を用いて実施例1bに記載した方法に従い、標記化合物(669mg、収率48%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 644 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1650, 1356, 1278, 1176, 1135, 1090, 905, 827, 776, 681 cm-1.
[実施例91h]2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エタノール
実施例91gで得られた化合物(0.67g、1.04mmol)を用いて実施例1cの記載の方法に従い、標記化合物(438mg、収率79%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 530 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1640, 1358, 1277, 1174, 1131, 1046, 906, 756, 700, 681 cm-1.
[実施例91i]2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル
メタンスルホネート
実施例91hで得られた化合物(438mg、0.83mmol)を用いて実施例1dに記載の方法に従い、標記化合物(470mg、収率94%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 608 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1646, 1355, 1277, 1170, 1129, 1046, 957, 906, 681, 527 cm-1.
[実施例91j]エチル {[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセテート
実施例91iで得られた化合物(470mg、0.77mmol)と実施例1hで得られた化合物(335.4mg、1.16mmol)を用いて、実施例1iに記載した方法に従い、標記化合物(415mg、収率67%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 801 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 1755, 1652, 1432, 1358, 1281, 1182, 1137, 906, 757, 682 cm-1.
[実施例91k]{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}酢酸
実施例91jで得られた化合物(415mg、0.52mmol)を用いて実施例1jに記載した方法に従い、標記目的化合物(379mg、収率95%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 773 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 1651, 1431, 1359, 1281, 1179, 1138, 1109, 907, 758, 682 cm-1.
[実施例91l]1-[2-(メチル{6-[(4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(1.01mg、1.57mmol)を、1,4−ジオキサン(36mL)に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(11.8mL、47.1mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応終了後、トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去し、粗製の4−({6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)安息香酸を得た。得られた粗製のカルボン酸体とN,N’−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン (1.60g、15.7mmol)を用いて実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(960mg、収率91%)を白色個体として得た。
MS (FAB) : m/z 671 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3308, 2937, 2797, 1715, 1610, 1528, 1480, 1231, 1046, 833, 749,
702 cm-1.
[実施例91m]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例91kで得られた化合物(179mg、0.23mmol)と実施例91lでで得られた化合物(147.5mg、0.22mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(127mg、収率39%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1425 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933, 1732, 1645, 1495, 1358, 1281, 1179, 1139, 1045, 757 cm-1。
1H HMR (CDCl3, 500MHz) : δ 2.1 (3H, s), 5.1 (1H, s), 5.3
(1H, s), 7.0-7.1 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.6-7.7 (1H, m).
[実施例91b]3−(3−ブロモ−4-フルオロフェニル)ブト−3−エン−1−オール
モレキュラーシブス4A(3.14g)、ボロントリフルオリド ジエチルエーテル錯体(2.16mL、17.5mmol)を塩化メチレン(31mL)に加え、室温にて1時間攪拌した。その後、−5度にてパラホルムアルデヒド(0.46g、14.6mmol)、実施例91aで得られた化合物(3.14g、14.6mmol)を加え、同温にて18時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1−3:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(1.24g、収率35%)を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ 1.3-1.4 (1H, m), 2.7-2.8 (2H,
m), 3.7-3.8 (1H, m), 5.2 (1H, s), 5.4 (1H, s), 7.0-7.1 (1H, m), 7.3-7.4 (1H,
m), 7.6-7.7 (1H, m).
[実施例91c]{[3−(3−ブロモ−4-フルオロフェニル)ブト−3−エン−1-イル]オキシ}(tert-ブチル)ジメチルシラン
実施例91bで得られた化合物(2.17g、8.85mmol)を塩化メチレン(33mL)に溶解し、氷冷攪拌下、イミダゾール(0.90g、13.3mmol)、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(1.60g、10.6mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。反応終了後、水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(3.02g、収率95%)を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ 0.0 (6H, s), 0.9 (9H, s),
2.6-2.7 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 5.1 (1H, s), 5.3 (1H, s), 7.0-7.1 (1H, m),
7.3-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (1H, m).
[実施例91d](2R)−2−(3−ブロモ−4-フルオロフェニル)−4−{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタン−1,2−ジオール
実施例91cで得られた化合物(2.62g、7.29mmol)をtert−ブタノール/水=1/1の混合溶媒(130mL)に溶解し、氷冷攪拌下、AD−mix−β(14.6g)を加え、水浴にて16時間攪拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(2.85g、収率89%)を黄油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 393 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1493, 1471, 1389, 1255, 1066, 1045, 891, 825, 777, 710 cm-1.
HPLC分析 カラム:ダイセル社のCHIRALCEL OF(0.46cmφx25cmL); 展開溶媒: 97:3 n-ヘキサン:2-プロパノール; 流速:0.5ml/min; tR(R)=16.4min, tR(S)=18.6min;光学純度:96.6%ee.
[実施例91e](2R)−2−(3−ブロモ−4-フルオロフェニル)−4−{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−ヒドロキシブチル メタンスルホネート
実施例91dで得られた化合物(1.50g、3.80mmol)を塩化メチレン(60mL)に溶解し、氷冷攪拌下、塩化メタンスルホニル(0.35mL,4.56mmol)、トリエチルアミン(0.79mL,5.70mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温で4時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下、溶剤を留去し、粗製の標記化合物(1.98g)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 471 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1494, 1354, 1255, 1174, 1079, 962, 896, 824, 778, 527 cm-1.
[実施例91f](2R)−1−アミノ−2−(3−ブロモ−4-フルオロフェニル)−4−{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタン−2−オール
実施例91eで得られた化合物(1.79g、3.80mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、室温攪拌下、フタルイミドのカリウム塩(1.41g、7.60mmol)を加え、110度で18時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣(3.0g)をエタノール(60mL)に溶解し、室温攪拌下、ヒドラジン1水和物(0.74mL、15.2mmol)を加え、60度で3.5時間攪拌した。反応終了後、反応液をろ過し、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。減圧下、溶剤を留去し、粗製の標記化合物(1.71g)を薄黄色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 392 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1493, 1471, 1388, 1253, 1070, 891, 828, 775, 695, 666 cm-1.
[実施例91g](5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-1,3-オキサゾリジン
実施例91fで得られた化合物(0.90g、2.15mmol)を用いて実施例1bに記載した方法に従い、標記化合物(669mg、収率48%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 644 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1650, 1356, 1278, 1176, 1135, 1090, 905, 827, 776, 681 cm-1.
[実施例91h]2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エタノール
実施例91gで得られた化合物(0.67g、1.04mmol)を用いて実施例1cの記載の方法に従い、標記化合物(438mg、収率79%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 530 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1640, 1358, 1277, 1174, 1131, 1046, 906, 756, 700, 681 cm-1.
[実施例91i]2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル
メタンスルホネート
実施例91hで得られた化合物(438mg、0.83mmol)を用いて実施例1dに記載の方法に従い、標記化合物(470mg、収率94%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 608 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1646, 1355, 1277, 1170, 1129, 1046, 957, 906, 681, 527 cm-1.
[実施例91j]エチル {[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセテート
実施例91iで得られた化合物(470mg、0.77mmol)と実施例1hで得られた化合物(335.4mg、1.16mmol)を用いて、実施例1iに記載した方法に従い、標記化合物(415mg、収率67%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 801 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 1755, 1652, 1432, 1358, 1281, 1182, 1137, 906, 757, 682 cm-1.
[実施例91k]{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}酢酸
実施例91jで得られた化合物(415mg、0.52mmol)を用いて実施例1jに記載した方法に従い、標記目的化合物(379mg、収率95%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 773 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 1651, 1431, 1359, 1281, 1179, 1138, 1109, 907, 758, 682 cm-1.
[実施例91l]1-[2-(メチル{6-[(4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(1.01mg、1.57mmol)を、1,4−ジオキサン(36mL)に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(11.8mL、47.1mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応終了後、トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去し、粗製の4−({6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)安息香酸を得た。得られた粗製のカルボン酸体とN,N’−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン (1.60g、15.7mmol)を用いて実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(960mg、収率91%)を白色個体として得た。
MS (FAB) : m/z 671 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3308, 2937, 2797, 1715, 1610, 1528, 1480, 1231, 1046, 833, 749,
702 cm-1.
[実施例91m]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例91kで得られた化合物(179mg、0.23mmol)と実施例91lでで得られた化合物(147.5mg、0.22mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(127mg、収率39%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1425 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933, 1732, 1645, 1495, 1358, 1281, 1179, 1139, 1045, 757 cm-1。
[実施例92]
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例92a]tert-ブチル
4-{[4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)フェニル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボキシレート
実施例15cで得られた化合物(200mg,0.311mmol)を、1,4−ジオキサンに溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(4.67mL,18.7mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応終了後、トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去し、粗製の4−({6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)安息香酸を得た。得られた粗製のカルボン酸体とtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(58mg、0.311mmol)を塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミン(0.259mL,1.87mmol)、及び、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(90mg,0.467mmol)を加え、室温にて17時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重曹水を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(98mg,収率42%)を白色固体として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.47 (9H, s), 1.64-1.70 (6H, m), 1.89-1.95
(2H, m), 2.05-2.11 (1H, m), 2.24-2.36 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.1 Hz),
2.68-2.75 (2H, m), 2.94 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, s), 3.12-3.17 (2H, m), 3.35-3.39
(1H, m), 3.43-3.50 (6H, m), 3.58-3.61 (4H, m), 3.98 (1H, brs), 4.70-4.75 (1H,
m), 6.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.56-6.59(1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.20-7.29
(4H, m), 7.33-7.38 (3H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11
(1H, m).
MS (APCI) m/z: 755 (M+H)+.
[実施例92b]1-{2-[メチル(6-{[4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例89eに記載した方法に従い、実施例92aで得られた化合物(98mg,0.130mmol)、及び、2N 塩酸−メタノール(1.30mL,2.60mmol)を用いて、標記目的化合物(66mg,収率78%)を白色固体として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.42-1.48 (2H, m), 1.62-1.72 (5H, m), 1.88-1.96
(2H, m), 2.24-2.36 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.68-2.75 (2H, m),
2.86-2.88 (2H, m), 2.94 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, s), 3.12-3.17 (2H, m), 3.37 (1H,
t, J = 7.1 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.58-3.62 (4H, m), 3.93-3.96 (1H, m),
4.70-4.75 (1H, m), 6.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.60-6.61(1H, m), 7.11-7.16 (1H,
m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.26-7.30 (3H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.42-7.44 (1H, m),
7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 655 (M+H)+.
[実施例92c]1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例1jで得られた化合物(74mg,0.106mmol)を塩化メチレン(1.5mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(17μL,0.121mmol)、及び、塩化ピバロイル(13μL,0.105mmol)を加え、室温にて25分間撹拌した。反応液に実施例92bで得られた化合物(66mg,0.101mmol)の塩化メチレン溶液(1.5mL)を氷冷下滴下し、室温にて2.5日間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−40:1、V/V)を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%ギ酸アンモニウム水溶液=60:40、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(89mg,収率66%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1331(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1734, 1645, 1436, 1359, 1281, 1180, 1138, 839,
757 cm-1。
4-{[4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)フェニル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボキシレート
実施例15cで得られた化合物(200mg,0.311mmol)を、1,4−ジオキサンに溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(4.67mL,18.7mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応終了後、トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去し、粗製の4−({6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)安息香酸を得た。得られた粗製のカルボン酸体とtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(58mg、0.311mmol)を塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミン(0.259mL,1.87mmol)、及び、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(90mg,0.467mmol)を加え、室温にて17時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重曹水を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2−0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(98mg,収率42%)を白色固体として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.47 (9H, s), 1.64-1.70 (6H, m), 1.89-1.95
(2H, m), 2.05-2.11 (1H, m), 2.24-2.36 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.1 Hz),
2.68-2.75 (2H, m), 2.94 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, s), 3.12-3.17 (2H, m), 3.35-3.39
(1H, m), 3.43-3.50 (6H, m), 3.58-3.61 (4H, m), 3.98 (1H, brs), 4.70-4.75 (1H,
m), 6.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.56-6.59(1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.20-7.29
(4H, m), 7.33-7.38 (3H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11
(1H, m).
MS (APCI) m/z: 755 (M+H)+.
[実施例92b]1-{2-[メチル(6-{[4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例89eに記載した方法に従い、実施例92aで得られた化合物(98mg,0.130mmol)、及び、2N 塩酸−メタノール(1.30mL,2.60mmol)を用いて、標記目的化合物(66mg,収率78%)を白色固体として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.42-1.48 (2H, m), 1.62-1.72 (5H, m), 1.88-1.96
(2H, m), 2.24-2.36 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.68-2.75 (2H, m),
2.86-2.88 (2H, m), 2.94 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, s), 3.12-3.17 (2H, m), 3.37 (1H,
t, J = 7.1 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.58-3.62 (4H, m), 3.93-3.96 (1H, m),
4.70-4.75 (1H, m), 6.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.60-6.61(1H, m), 7.11-7.16 (1H,
m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.26-7.30 (3H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.42-7.44 (1H, m),
7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 655 (M+H)+.
[実施例92c]1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例1jで得られた化合物(74mg,0.106mmol)を塩化メチレン(1.5mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(17μL,0.121mmol)、及び、塩化ピバロイル(13μL,0.105mmol)を加え、室温にて25分間撹拌した。反応液に実施例92bで得られた化合物(66mg,0.101mmol)の塩化メチレン溶液(1.5mL)を氷冷下滴下し、室温にて2.5日間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−40:1、V/V)を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%ギ酸アンモニウム水溶液=60:40、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(89mg,収率66%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1331(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1734, 1645, 1436, 1359, 1281, 1180, 1138, 839,
757 cm-1。
[実施例93]
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例93a]2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸
2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(1.58g,8.14mmol)、及び、臭化第二銅(2.18g,9.76mmol)をアセトニトリル(16mL)に溶解し、亜硝酸tert-ブチル(1.45mL,12.2mmol)のアセトニトリル溶液(41mL)をゆっくり加えた後、室温にて19.5時間攪拌した。反応液に1N 塩酸を加えた後に、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物(2.02g,収率96%)を黄色固体として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.07 (2H, s), 8.78 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 258 (M+H)+.
[実施例93b]tert-ブチル (3-{[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例89bに記載した方法に従い、実施例93aで得られた化合物(100mg,0.387mmol)、tert-ブチル
メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(78mg,0.387mmol)、及び、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(89mg,0.464mmol)を用いて、標記目的化合物(132mg,収率77%)を黄色油状物として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34-1.45 (9H, m), 1.75-1.96 (2H, m),
2.67-2.75 (1.5H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 2.98-3.00 (1.5H, m), 3.06-3.13 (2H, m),
3.23-3.38 (2H, m), 3.54- 3.59 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.87-7.90 (1H, m),
8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 342 (M+H)+ (脱Boc体).
[実施例93c]1-(2-{[6-({6-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例1aで得られた化合物(133mg,0.298mmol)、及び、実施例93bで得られた化合物(132mg,0.298mmol)をn−ブタノール(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(62μL,0.447mmol)を加えて、加熱還流下、15時間攪拌した。反応液に、更に実施例1aで得られた化合物(133mg,0.298mmol)のn−ブタノール溶液(2mL)を加え、加熱還流下、24時間攪拌した。その後、反応液にトリエチルアミン(62μL,0.447mmol)を追加し、加熱還流下、更に24時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−50:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(157mg,収率64%)を淡黄色固体として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.35-1.54 (9H, m), 1.61-1.76 (7H, m),
1.82-1.94 (4H, m), 2.24-2.39 (5H, m), 2.45-2.50 (2H, m), 2.67-2.75 (3H, m),
2.80-2.87 (2H, m), 2.93-3.00 (3H, m), 3.03-3.05 (2H, m), 3.23-3.28 (2H, m),
3.37 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.46-3.51 (4H, m), 4.69-4.75 (2H, m), 5.66-5.70 (1H,
m), 6.58-6.61 (2H, m), 6.74 (1H, brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.20-7.22 (1H, m),
7.30-7.32 (1H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.41-7.42 (1H, m), 7.44-7.52 (2H, m),
7.66 (1H, brs), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 828 (M+H)+.
[実施例93d]1-[2-(メチル{6-[(6-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例89eに記載した方法に従い、実施例93cで得られた化合物(157mg,0.190mmol)、及び、2N 塩酸−メタノール(1.90mL,3.79mmol)を用いて、標記目的化合物(101mg,収率73%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 728 (M+H)+.
[実施例93e]1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例92cに記載した方法に従い、実施例1jで得られた化合物(101mg,0.146mmol)、トリエチルアミン(23μL,0.167mmol)、塩化ピバロイル(18μL,0.144mmol)、及び、実施例93dで得られた化合物(101mg,0.139mmol)を用いて、標記目的化合物(47mg,収率24%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1404 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930 1732, 1642, 1537, 1438, 1359, 1281, 1138, 838, 756
cm-1。
2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(1.58g,8.14mmol)、及び、臭化第二銅(2.18g,9.76mmol)をアセトニトリル(16mL)に溶解し、亜硝酸tert-ブチル(1.45mL,12.2mmol)のアセトニトリル溶液(41mL)をゆっくり加えた後、室温にて19.5時間攪拌した。反応液に1N 塩酸を加えた後に、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物(2.02g,収率96%)を黄色固体として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.07 (2H, s), 8.78 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 258 (M+H)+.
[実施例93b]tert-ブチル (3-{[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例89bに記載した方法に従い、実施例93aで得られた化合物(100mg,0.387mmol)、tert-ブチル
メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(78mg,0.387mmol)、及び、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(89mg,0.464mmol)を用いて、標記目的化合物(132mg,収率77%)を黄色油状物として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34-1.45 (9H, m), 1.75-1.96 (2H, m),
2.67-2.75 (1.5H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 2.98-3.00 (1.5H, m), 3.06-3.13 (2H, m),
3.23-3.38 (2H, m), 3.54- 3.59 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.87-7.90 (1H, m),
8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 342 (M+H)+ (脱Boc体).
[実施例93c]1-(2-{[6-({6-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例1aで得られた化合物(133mg,0.298mmol)、及び、実施例93bで得られた化合物(132mg,0.298mmol)をn−ブタノール(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(62μL,0.447mmol)を加えて、加熱還流下、15時間攪拌した。反応液に、更に実施例1aで得られた化合物(133mg,0.298mmol)のn−ブタノール溶液(2mL)を加え、加熱還流下、24時間攪拌した。その後、反応液にトリエチルアミン(62μL,0.447mmol)を追加し、加熱還流下、更に24時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0−50:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(157mg,収率64%)を淡黄色固体として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.35-1.54 (9H, m), 1.61-1.76 (7H, m),
1.82-1.94 (4H, m), 2.24-2.39 (5H, m), 2.45-2.50 (2H, m), 2.67-2.75 (3H, m),
2.80-2.87 (2H, m), 2.93-3.00 (3H, m), 3.03-3.05 (2H, m), 3.23-3.28 (2H, m),
3.37 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.46-3.51 (4H, m), 4.69-4.75 (2H, m), 5.66-5.70 (1H,
m), 6.58-6.61 (2H, m), 6.74 (1H, brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.20-7.22 (1H, m),
7.30-7.32 (1H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.41-7.42 (1H, m), 7.44-7.52 (2H, m),
7.66 (1H, brs), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 828 (M+H)+.
[実施例93d]1-[2-(メチル{6-[(6-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例89eに記載した方法に従い、実施例93cで得られた化合物(157mg,0.190mmol)、及び、2N 塩酸−メタノール(1.90mL,3.79mmol)を用いて、標記目的化合物(101mg,収率73%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 728 (M+H)+.
[実施例93e]1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例92cに記載した方法に従い、実施例1jで得られた化合物(101mg,0.146mmol)、トリエチルアミン(23μL,0.167mmol)、塩化ピバロイル(18μL,0.144mmol)、及び、実施例93dで得られた化合物(101mg,0.139mmol)を用いて、標記目的化合物(47mg,収率24%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1404 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930 1732, 1642, 1537, 1438, 1359, 1281, 1138, 838, 756
cm-1。
[実施例94]
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例94a]エチル N−{4−[{3−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}−β−アラニネート
4−[(3−エトキシ−3-オキソプロピル)アミノ]安息香酸(200mg、0.84mmol)(US5977101 A1)を塩化メチレン(6mL)に溶解し氷冷下、トリエチルアミン(0.14mL、1.01mmol)、塩化ピバロイル(0.10mL、0.84mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温にて15分攪拌した。続いて氷冷下、tert-ブチル メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(179mg、0.89mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:9、V/V)を用いて精製し、標記化合物(315mg、収率89%)を微黄色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 422 (M+H)+ (フリー体).
[実施例94b]1−(2−{[3−({4−[{3−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロパノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例94aで得られた化合物(355mg、0.84mmol)をエタノール(4mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.26mL、1.26mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に1規定塩酸水溶液(1.26mL、 1.26mmol)を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去し粗製のN−{4−[{3−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}−β−アラニンを得た。
4−[(3−エトキシ−3-オキソプロピル)アミノ]安息香酸(200mg、0.84mmol)(US5977101 A1)を塩化メチレン(6mL)に溶解し氷冷下、トリエチルアミン(0.14mL、1.01mmol)、塩化ピバロイル(0.10mL、0.84mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温にて15分攪拌した。続いて氷冷下、tert-ブチル メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(179mg、0.89mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:9、V/V)を用いて精製し、標記化合物(315mg、収率89%)を微黄色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 422 (M+H)+ (フリー体).
[実施例94b]1−(2−{[3−({4−[{3−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロパノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例94aで得られた化合物(355mg、0.84mmol)をエタノール(4mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.26mL、1.26mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に1規定塩酸水溶液(1.26mL、 1.26mmol)を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去し粗製のN−{4−[{3−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}−β−アラニンを得た。
得られた粗製物を塩化メチレン(6mL)に溶解し氷冷下、トリエチルアミン(0.14mL、1.01mmol)、塩化ピバロイル(0.10mL、0.84mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温にて15分攪拌した。続いて氷冷下、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(447mg、1.26mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)を用いて精製し、標記化合物(379mg、収率62%)を白色固体として得た。
MS (ESI) : m/z 729 (M+H)+ (フリー体).
[実施例94c]1−(2−{メチル[N−(4−{メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)−β−アラニル]アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例94bで得られた化合物(150mg、0.21mmol)をエタノール(0.5mL)に溶解し、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液(5.1mL、20.6mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。氷冷下で酢酸エチルを加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(98mg、収率76%)を無色油状物質として得た。
[実施例94d]1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例1jで得られた化合物(119mg、0.17mmol)と実施例94cで得られた化合物(98mg、0.16mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(130mg、収率64%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1305 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2928, 1734, 1644, 1610, 1359, 1281, 1179, 1138, 1045, 758 cm-1。
MS (ESI) : m/z 729 (M+H)+ (フリー体).
[実施例94c]1−(2−{メチル[N−(4−{メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)−β−アラニル]アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例94bで得られた化合物(150mg、0.21mmol)をエタノール(0.5mL)に溶解し、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液(5.1mL、20.6mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。氷冷下で酢酸エチルを加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(98mg、収率76%)を無色油状物質として得た。
[実施例94d]1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例1jで得られた化合物(119mg、0.17mmol)と実施例94cで得られた化合物(98mg、0.16mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(130mg、収率64%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1305 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2928, 1734, 1644, 1610, 1359, 1281, 1179, 1138, 1045, 758 cm-1。
[実施例95]
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-N-メチル-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-N-メチル-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例95a]エチル N−{4−[{3−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}−N−メチル−β−アラニネート
実施例94aで得られた化合物(239mg、0.57mmol)をメタノール(15mL)に溶解し、パラホルムアルデヒド(179mg、5.67mmol)および10%パラジウム/炭素(48mg、20wt%)を加え、水素雰囲気下、60度で18時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ物をメタノールで洗浄し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(172mg、 収率70%)を薄桃色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 436 (M+H)+ (フリー体).
IR (ATR) νmax 1730, 1688, 1606, 1482, 1392, 1364, 1161, 1046, 824, 763 cm-1.
[実施例95b]1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-N-メチル-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例95aで得られた化合物(172mg、0.39mmol)を用いて実施例94b、実施例94cおよび実施例94dに記載した方法に従い、標記目的化合物(150mg、収率29%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1319 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2935, 1732, 1644, 1609, 1358, 1281, 1182, 1138, 1045, 758 cm-1。
実施例94aで得られた化合物(239mg、0.57mmol)をメタノール(15mL)に溶解し、パラホルムアルデヒド(179mg、5.67mmol)および10%パラジウム/炭素(48mg、20wt%)を加え、水素雰囲気下、60度で18時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ物をメタノールで洗浄し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(172mg、 収率70%)を薄桃色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 436 (M+H)+ (フリー体).
IR (ATR) νmax 1730, 1688, 1606, 1482, 1392, 1364, 1161, 1046, 824, 763 cm-1.
[実施例95b]1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-N-メチル-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例95aで得られた化合物(172mg、0.39mmol)を用いて実施例94b、実施例94cおよび実施例94dに記載した方法に従い、標記目的化合物(150mg、収率29%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1319 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2935, 1732, 1644, 1609, 1358, 1281, 1182, 1138, 1045, 758 cm-1。
[実施例96]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-クロロ-5-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-クロロ-5-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(500mg、2.48mmol)とtert-ブチル メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(652mg、3.22mmol)を用いて実施例12aに記載した方法に従い、標記化合物(655mg、収率68%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 386 (M+H)+ (フリー体).
[実施例96b]1−(2−{[6−({4−[{3−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−2−クロロ−5−メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例96aで得られた化合物(219mg、0.57mmol)と実施例4gで得られた化合物(294mg、0.63mmol)を用いて実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(209mg、収率17%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 835 (M+H)+ (フリー体).
[実施例96c]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-クロロ-5-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例96bで得られた化合物(293mg、0.35mmol)を用いて実施例94b、実施例94cおよび実施例94dに記載した方法に従い、標記目的化合物(150mg、収率60%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1411 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2936, 1644, 1608, 1359, 1281, 1219, 1178, 1138, 1045, 753 cm-1。
MS (FAB) : m/z 386 (M+H)+ (フリー体).
[実施例96b]1−(2−{[6−({4−[{3−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−2−クロロ−5−メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例96aで得られた化合物(219mg、0.57mmol)と実施例4gで得られた化合物(294mg、0.63mmol)を用いて実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(209mg、収率17%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 835 (M+H)+ (フリー体).
[実施例96c]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-クロロ-5-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例96bで得られた化合物(293mg、0.35mmol)を用いて実施例94b、実施例94cおよび実施例94dに記載した方法に従い、標記目的化合物(150mg、収率60%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1411 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2936, 1644, 1608, 1359, 1281, 1219, 1178, 1138, 1045, 753 cm-1。
[実施例97]
1-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニル](メチル)アミノ}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニル](メチル)アミノ}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例97a]1−(2−{[6−({4−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
tert-ブチル (4−アミノフェニル)メチルカーバメート(573mg、2.58mmol)と実施例4gで得られた化合物(600mg、1.29mmol)を用いて実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(593mg、収率69%)を無色油状物質として得た。
[実施例97b]ベンジル {6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}{4−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}カーバメート
実施例97aで得られた化合物(593mg、0.883mmol)をテトラヒドロフラン(9mL)に溶解し、氷冷下、55%水素化ナトリウム(42mg、0.971mmol)を加え、窒素雰囲気下、氷冷で15分攪拌した。その後、クロロ蟻酸ベンジル(0.19mL、1.32mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応終了後、水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:5−1:15、V/V)を用いて精製し、標記化合物(660mg、収率93%)を無色油状物質として得た。
[実施例97c]ベンジル {6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}[4−(メチルアミノ)フェニル]カーバメート
実施例97bで得られた化合物(660mg、0.819mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記化合物(574mg、収率99%)を白色固体として得た。
[実施例97d]ベンジル {6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}(4−{[N−(tert-ブトキシカルボニル)−N−メチル−β−アラニル](メチル)アミノ}フェニル)カーバメート
N−(tert-ブトキシカルボニル)−N−メチル−β−アラニン(41mg、0.19mmol)と実施例97cで得られた化合物(150mg、0.21mmol)を用いて実施例41aに記載した方法に従い、標記化合物(190mg、収率100%)を白色固体として得た。
MS (ESI) : m/z 791 (M+H)+ (脱Boc体).
[実施例97e]ベンジル {6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}{4−[メチル(N−メチル−β−アラニル)アミノ]フェニル}カーバメート
実施例97dで得られた化合物(190mg、0.21mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記化合物(133mg、収率79%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 791 (M+H)+ (フリー体).
[実施例97f]ベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}(4-{[N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニル](メチル)アミノ}フェニル)カーバメート
実施例1jで得られた化合物(111mg、0.16mmol)と実施例97eで得られた化合物(133mg、0.17mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(180mg、収率73%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1467 (M+H)+ (フリー体).
IR (ATR) νmax 2934, 1709, 1650, 1512, 1359, 1281, 1177, 1138, 1045, 754 cm-1.
[実施例97g]1-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニル](メチル)アミノ}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例97fで得られた化合物(180mg、0.12mmol)をエタノール(3mL)と酢酸エチル(3mL)の混合溶媒に溶解し、10%パラジウム/炭素(36mg、20wt%)を加え、水素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ物をメタノールで洗浄し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、30:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(141mg、収率86%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1333 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2932, 1733, 1647, 1523, 1438, 1359, 1281, 1178, 1139, 754 cm-1。
tert-ブチル (4−アミノフェニル)メチルカーバメート(573mg、2.58mmol)と実施例4gで得られた化合物(600mg、1.29mmol)を用いて実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(593mg、収率69%)を無色油状物質として得た。
[実施例97b]ベンジル {6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}{4−[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}カーバメート
実施例97aで得られた化合物(593mg、0.883mmol)をテトラヒドロフラン(9mL)に溶解し、氷冷下、55%水素化ナトリウム(42mg、0.971mmol)を加え、窒素雰囲気下、氷冷で15分攪拌した。その後、クロロ蟻酸ベンジル(0.19mL、1.32mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応終了後、水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:5−1:15、V/V)を用いて精製し、標記化合物(660mg、収率93%)を無色油状物質として得た。
[実施例97c]ベンジル {6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}[4−(メチルアミノ)フェニル]カーバメート
実施例97bで得られた化合物(660mg、0.819mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記化合物(574mg、収率99%)を白色固体として得た。
[実施例97d]ベンジル {6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}(4−{[N−(tert-ブトキシカルボニル)−N−メチル−β−アラニル](メチル)アミノ}フェニル)カーバメート
N−(tert-ブトキシカルボニル)−N−メチル−β−アラニン(41mg、0.19mmol)と実施例97cで得られた化合物(150mg、0.21mmol)を用いて実施例41aに記載した方法に従い、標記化合物(190mg、収率100%)を白色固体として得た。
MS (ESI) : m/z 791 (M+H)+ (脱Boc体).
[実施例97e]ベンジル {6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}{4−[メチル(N−メチル−β−アラニル)アミノ]フェニル}カーバメート
実施例97dで得られた化合物(190mg、0.21mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記化合物(133mg、収率79%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 791 (M+H)+ (フリー体).
[実施例97f]ベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}(4-{[N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニル](メチル)アミノ}フェニル)カーバメート
実施例1jで得られた化合物(111mg、0.16mmol)と実施例97eで得られた化合物(133mg、0.17mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(180mg、収率73%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1467 (M+H)+ (フリー体).
IR (ATR) νmax 2934, 1709, 1650, 1512, 1359, 1281, 1177, 1138, 1045, 754 cm-1.
[実施例97g]1-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニル](メチル)アミノ}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例97fで得られた化合物(180mg、0.12mmol)をエタノール(3mL)と酢酸エチル(3mL)の混合溶媒に溶解し、10%パラジウム/炭素(36mg、20wt%)を加え、水素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ物をメタノールで洗浄し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、30:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(141mg、収率86%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1333 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2932, 1733, 1647, 1523, 1438, 1359, 1281, 1178, 1139, 754 cm-1。
[実施例98]
1-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニル](メチル)アミノ}フェニル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニル](メチル)アミノ}フェニル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例97gで得られた化合物(75mg、0.06mmol)と35%ホルマリン水溶液(46μL、0.56mmol)を用いて実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物(62mg、収率82%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2936, 1732, 1649, 1522, 1359, 1281, 1181, 1138, 1045, 756 cm-1。
MS (FAB) : m/z 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2936, 1732, 1649, 1522, 1359, 1281, 1181, 1138, 1045, 756 cm-1。
[実施例99]
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-クロロ-5-メトキシフェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-クロロ-5-メトキシフェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
[実施例99a]tert-ブチル 4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンゾエート
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(1.0g、4.96mmol)をt−ブタノール(20mL)に溶解し、室温攪拌下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.05g、5.46mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温にて17時間攪拌した。反応終了後、ろ過し、ろ物をヘキサンで洗浄した。得られたろ物をエタノールで再結晶することにより、標記化合物(0.97g、収率76%)を白色固体として得た。
MS (EI+) : m/z 770 (M+) (フリー体).
[実施例99b]tert-ブチル 5−クロロ−4−[(6−エトキシ−6−オキソヘキシル)アミノ]−2−メトキシベンゾエート
実施例99aで得られた化合物(480mg、1.86mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、氷冷下、55%水素化ナトリウム(89mg、2.79mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温にて20分攪拌した。その後、エチル 6−ブロモヘキサノエート(623mg、2.79mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:3、V/V)を用いて精製し、標記化合物(338mg、収率45%)を薄橙色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 399 (M+) (フリー体).
IR (KBr) νmax 1600, 1568, 1454, 1366, 1336, 1240, 1221, 1159, 1087, 1036 cm-1.
[実施例99c]tert-ブチル 5−クロロ−4−[(6−エトキシ−6−オキソヘキシル)(メチル)アミノ]−2−メトキシベンゾエート
実施例99bで得られた化合物(216mg、0.84mmol)と35%ホルマリン水溶液(0.34mL、4.19mmol)をトルエンで3回共沸した混合物をジクロロエタン(6mL)に溶解し、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(533mg、2.51mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、2:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(200mg、収率60%)を薄橙色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 414 (M+H)+ (フリー体).
[実施例99d]tert-ブチル 4−[{6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}(メチル)アミノ]−5−クロロ−2−メトキシベンゾエート
実施例99cで得られた化合物(200mg、0.48mmol)をエタノール(4mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.00mL、 1.00mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に1規定塩酸水溶液(1.00mL、 1.00mmol)を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去し粗製の6−{[4−(tert-ブトキシカルボニル)−2−クロロ−5−メトキシフェニル](メチル)アミノ}ヘキサン酸(189mg)を得た。
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(1.0g、4.96mmol)をt−ブタノール(20mL)に溶解し、室温攪拌下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.05g、5.46mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温にて17時間攪拌した。反応終了後、ろ過し、ろ物をヘキサンで洗浄した。得られたろ物をエタノールで再結晶することにより、標記化合物(0.97g、収率76%)を白色固体として得た。
MS (EI+) : m/z 770 (M+) (フリー体).
[実施例99b]tert-ブチル 5−クロロ−4−[(6−エトキシ−6−オキソヘキシル)アミノ]−2−メトキシベンゾエート
実施例99aで得られた化合物(480mg、1.86mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、氷冷下、55%水素化ナトリウム(89mg、2.79mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温にて20分攪拌した。その後、エチル 6−ブロモヘキサノエート(623mg、2.79mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:3、V/V)を用いて精製し、標記化合物(338mg、収率45%)を薄橙色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 399 (M+) (フリー体).
IR (KBr) νmax 1600, 1568, 1454, 1366, 1336, 1240, 1221, 1159, 1087, 1036 cm-1.
[実施例99c]tert-ブチル 5−クロロ−4−[(6−エトキシ−6−オキソヘキシル)(メチル)アミノ]−2−メトキシベンゾエート
実施例99bで得られた化合物(216mg、0.84mmol)と35%ホルマリン水溶液(0.34mL、4.19mmol)をトルエンで3回共沸した混合物をジクロロエタン(6mL)に溶解し、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(533mg、2.51mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、2:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(200mg、収率60%)を薄橙色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 414 (M+H)+ (フリー体).
[実施例99d]tert-ブチル 4−[{6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}(メチル)アミノ]−5−クロロ−2−メトキシベンゾエート
実施例99cで得られた化合物(200mg、0.48mmol)をエタノール(4mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.00mL、 1.00mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に1規定塩酸水溶液(1.00mL、 1.00mmol)を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去し粗製の6−{[4−(tert-ブトキシカルボニル)−2−クロロ−5−メトキシフェニル](メチル)アミノ}ヘキサン酸(189mg)を得た。
得られた粗製物(189mg)を塩化メチレン(5mL)に溶解し氷冷下、トリエチルアミン(76μL、0.55mmol)、塩化ピバロイル(56μL、0.48mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温にて15分攪拌した。続いて氷冷下、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート(242mg、0.68mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:9、V/V)を用いて精製し、標記化合物(305mg、収率93%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 665 (M+H)+ (フリー体).
[実施例99e]1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-クロロ-5-メトキシフェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例99dで得られた化合物(305mg、0.42mmol)を用いて実施例94b、実施例94cおよび実施例94dに記載した方法に従い、標記目的化合物(102mg、収率61%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1425 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2933, 1733, 1643, 1359, 1281, 1224, 1180, 1138, 1045, 753 cm-1。
ビフェニル-2-イルカーバメート(242mg、0.68mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:9、V/V)を用いて精製し、標記化合物(305mg、収率93%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 665 (M+H)+ (フリー体).
[実施例99e]1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-クロロ-5-メトキシフェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例99dで得られた化合物(305mg、0.42mmol)を用いて実施例94b、実施例94cおよび実施例94dに記載した方法に従い、標記目的化合物(102mg、収率61%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1425 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2933, 1733, 1643, 1359, 1281, 1224, 1180, 1138, 1045, 753 cm-1。
[実施例100]
1−{2−[{4−[({4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[{4−[({4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例100a]ベンジル メチル 4,4’−[イミノビス(メチレン)]ジベンゾエート
4−ホルミル安息香酸ベンジル(618mg、2.57mmol)、4−(アミノメチル)安息香酸メチル 塩酸塩(622mg、3.09mmol)にトルエン20mL、メタノール2.0mLを加えて溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた白色個体を2−プロパノール15mLに溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.64g、7.72mmol)を加えて5時間室温撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル、90:10−80:20、V/V)で精製し、標記目的化合物(0.54g、収率54%)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 3.856 (2H, s), 3.864 (2H, s),
3.91 (3H, s), 5.36 (2H, s), 7.10-7.50 (9H, m), 8.01 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.05
(2H, d, J=8.6 Hz).
MS(ESI) m/z: 390 (M+H)+.
[実施例100b]ベンジル メチル 4,4’−{[(tert-ブトキシカルボニル)イミノ]ビス(メチレン)}ジベンゾエート
実施例100aで得られた化合物(0.53g、1.36mmol)をジクロロメタン25mLに溶解し、トリエチルアミン(379μL、2.72mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(445mg、2.04mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(1.7mg、0.014mmol)を加えて室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルを加えて希釈し、水、0.1規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル、100:0−60:40、V/V)で精製し、標記目的化合物(443mg、収率67%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 1.47 (9H, s), 3.92 (3H, s), 4.38
(2H, brs), 4.49 (2H, brs), 5.37 (2H, s), 7.19-7.47 (9H, m), 7.99 (2H, d, J=8.3
Hz), 8.04 (2H, d, J=7.8 Hz).
MS(FAB+) m/z: 490 (M+H)+.
IR(liquid film) νmax 2976, 1721, 1695, 1612,1456, 1496, 1275, 1174,
1164, 1110, 1019, 753 cm-1.
[実施例100c]4−({(tert-ブトキシカルボニル)[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸
実施例100bで得られた化合物(426mg、0.87mmol)をメタノール15mLに溶解し、10%パラジウム‐炭素(42mg)を加えた後、常圧水素雰囲気下、2時間室温撹拌した。10%パラジウム‐炭素(120mg)を追加した後、常圧水素雰囲気下、さらに2.5時間室温撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗製の標記目的化合物344mg(収率99%)を白色固体として得た。
[実施例100d]メチル 4−{[{4−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ベンゾエート
実施例100cで得られた化合物(233mg、0.58mmol)をジクロロメタン6.0mLに溶解し、1−[2−(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート(227mg、0.64mmol)、トリエチルアミン(163μL、1.17mmol)を加えた。氷冷し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(168mg、0.88mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(10mg、0.082mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた黄色油状物をNHシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル、50:50−20:80、V/V)で精製し、標記目的化合物(420mg、収率98%)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 1.10-3.85 (15H, m), 4.12 and
4.13 (total 3H, each s), 4.36 (2H, brs), 4.47 (2H, brs), 4.63-4.80 (2H, m),
6.59 (1H, s), 7.04-7.51 (13H, m), 7.98-8.01 (2H, m), 8.10 (1H, brs).
MS(FAB+) m/z: 735 (M+H)+.
[実施例100e]4−{[{4−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
実施例100dで得られた化合物(320mg、0.435mmol)にテトラヒドロフラン4mL、メタノール4mLを加えて溶解し、5規定水酸化ナトリウム水溶液(100μL)を加えて室温で5時間撹拌した。5規定水酸化ナトリウム水溶液(200μL)を追加して室温で15時間撹拌した後、さらに5規定水酸化ナトリウム水溶液(200μL)を追加して室温で5時間撹拌した。反応液に5規定塩酸水溶液(500μL)を加えて中和した後、メタノール10mLおよびトルエン10mLを加えて溶媒を減圧留去した。得られた残渣に再度メタノール10mLおよびトルエン10mLを加えて溶媒を減圧留去し、粗製の標記目的化合物(461mg)を白色固体として得た。
[実施例100f]1−{2−[(4−{[{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例100eで得られた粗製物(461mg)、1−[2−(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート(339mg、0.435mmol)、トリエチルアミン(121μL、0.871mmol)をジクロロメタン10mLに溶解し、室温で1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩を加え、12時間室温撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチルメタノール、50:50−0:100、V/V)で精製し、標記目的化合物(588mg、収率91%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1401 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1693, 1633, 1513, 1404, 1359, 1281, 1171, 1139, 1072,
848, 756,682 cm-1.
[実施例100g]1−{2−[{4−[({4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例100fで得られた化合物(170mg、0.115mmol)をジクロロメタン6.0mL−メタノール1.0mLの混合溶液に溶解し、4規定 塩酸−ジオキサン溶液6.0mLを加え、2時間室温撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、100:0−90:10、V/V)および逆相分取クロマトグラフィー(ウォーターズ社製、XBridge Prep C18 OBDカラム,30mm ID×150mm,5μm,0.1% (w/v) ギ酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル、50:50−30:70)を用いて精製し、標記目的化合物のフリー体(126mg、収率80%)を白色固体として得た。
4−ホルミル安息香酸ベンジル(618mg、2.57mmol)、4−(アミノメチル)安息香酸メチル 塩酸塩(622mg、3.09mmol)にトルエン20mL、メタノール2.0mLを加えて溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた白色個体を2−プロパノール15mLに溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.64g、7.72mmol)を加えて5時間室温撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル、90:10−80:20、V/V)で精製し、標記目的化合物(0.54g、収率54%)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 3.856 (2H, s), 3.864 (2H, s),
3.91 (3H, s), 5.36 (2H, s), 7.10-7.50 (9H, m), 8.01 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.05
(2H, d, J=8.6 Hz).
MS(ESI) m/z: 390 (M+H)+.
[実施例100b]ベンジル メチル 4,4’−{[(tert-ブトキシカルボニル)イミノ]ビス(メチレン)}ジベンゾエート
実施例100aで得られた化合物(0.53g、1.36mmol)をジクロロメタン25mLに溶解し、トリエチルアミン(379μL、2.72mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(445mg、2.04mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(1.7mg、0.014mmol)を加えて室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルを加えて希釈し、水、0.1規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル、100:0−60:40、V/V)で精製し、標記目的化合物(443mg、収率67%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 1.47 (9H, s), 3.92 (3H, s), 4.38
(2H, brs), 4.49 (2H, brs), 5.37 (2H, s), 7.19-7.47 (9H, m), 7.99 (2H, d, J=8.3
Hz), 8.04 (2H, d, J=7.8 Hz).
MS(FAB+) m/z: 490 (M+H)+.
IR(liquid film) νmax 2976, 1721, 1695, 1612,1456, 1496, 1275, 1174,
1164, 1110, 1019, 753 cm-1.
[実施例100c]4−({(tert-ブトキシカルボニル)[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸
実施例100bで得られた化合物(426mg、0.87mmol)をメタノール15mLに溶解し、10%パラジウム‐炭素(42mg)を加えた後、常圧水素雰囲気下、2時間室温撹拌した。10%パラジウム‐炭素(120mg)を追加した後、常圧水素雰囲気下、さらに2.5時間室温撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗製の標記目的化合物344mg(収率99%)を白色固体として得た。
[実施例100d]メチル 4−{[{4−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ベンゾエート
実施例100cで得られた化合物(233mg、0.58mmol)をジクロロメタン6.0mLに溶解し、1−[2−(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート(227mg、0.64mmol)、トリエチルアミン(163μL、1.17mmol)を加えた。氷冷し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(168mg、0.88mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(10mg、0.082mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた黄色油状物をNHシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル、50:50−20:80、V/V)で精製し、標記目的化合物(420mg、収率98%)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 1.10-3.85 (15H, m), 4.12 and
4.13 (total 3H, each s), 4.36 (2H, brs), 4.47 (2H, brs), 4.63-4.80 (2H, m),
6.59 (1H, s), 7.04-7.51 (13H, m), 7.98-8.01 (2H, m), 8.10 (1H, brs).
MS(FAB+) m/z: 735 (M+H)+.
[実施例100e]4−{[{4−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
実施例100dで得られた化合物(320mg、0.435mmol)にテトラヒドロフラン4mL、メタノール4mLを加えて溶解し、5規定水酸化ナトリウム水溶液(100μL)を加えて室温で5時間撹拌した。5規定水酸化ナトリウム水溶液(200μL)を追加して室温で15時間撹拌した後、さらに5規定水酸化ナトリウム水溶液(200μL)を追加して室温で5時間撹拌した。反応液に5規定塩酸水溶液(500μL)を加えて中和した後、メタノール10mLおよびトルエン10mLを加えて溶媒を減圧留去した。得られた残渣に再度メタノール10mLおよびトルエン10mLを加えて溶媒を減圧留去し、粗製の標記目的化合物(461mg)を白色固体として得た。
[実施例100f]1−{2−[(4−{[{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例100eで得られた粗製物(461mg)、1−[2−(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート(339mg、0.435mmol)、トリエチルアミン(121μL、0.871mmol)をジクロロメタン10mLに溶解し、室温で1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩を加え、12時間室温撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチルメタノール、50:50−0:100、V/V)で精製し、標記目的化合物(588mg、収率91%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1401 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1693, 1633, 1513, 1404, 1359, 1281, 1171, 1139, 1072,
848, 756,682 cm-1.
[実施例100g]1−{2−[{4−[({4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例100fで得られた化合物(170mg、0.115mmol)をジクロロメタン6.0mL−メタノール1.0mLの混合溶液に溶解し、4規定 塩酸−ジオキサン溶液6.0mLを加え、2時間室温撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、100:0−90:10、V/V)および逆相分取クロマトグラフィー(ウォーターズ社製、XBridge Prep C18 OBDカラム,30mm ID×150mm,5μm,0.1% (w/v) ギ酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル、50:50−30:70)を用いて精製し、標記目的化合物のフリー体(126mg、収率80%)を白色固体として得た。
得られたフリー体(126mg)を用いて実施例73gに記載した方法に従い、標記目的化合物(118mg、収率87%)を白色固体として得た。
MS(ESI+) m/z: 1381 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3422, 2932,1726,1640, 1513,1449, 1438, 1360, 1282,
1139, 848,759, 682 cm-1。
MS(ESI+) m/z: 1381 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3422, 2932,1726,1640, 1513,1449, 1438, 1360, 1282,
1139, 848,759, 682 cm-1。
[実施例101]
1−{2−[(4−{[{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[(4−{[{4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例100fで得られた化合物(168mg、0.113mmol)をジクロロメタン10mL−メタノール2mLの混合溶液に溶解し、4規定 塩酸−ジオキサン溶液10mLを加え、2時間室温撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣(170mg)をメタノール1.0mL−トルエン4.0mLの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン0.10mLおよびホルマリン水溶液0.50mLを加え、室温で20分間攪拌した。
反応溶液を減圧乾固し、得られた白色固体をジクロロメタンーメタノール(10:1)の混合溶液6.0mLに溶解し、氷冷下で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム136mg(0.641mmol)を加えて16時間室温撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、100:0−90:10、V/V)および逆相分取クロマトグラフィー(ウォーターズ社製、XBridge Prep C18 OBD カラム,30mm ID×150mm,5μm,0.1% (w/v) ギ酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル、50:50−30:70)を用いて精製し、標記目的化合物のフリー体(119mg、収率75%)を白色固体として得た。得られたフリー体(119mg)を用いて実施例73gに記載した方法に従い、標記目的化合物(108mg、収率84%)を白色固体として得た。
MS(ESI+) m/z: 1395 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1725, 1639, 1513, 1480, 1360, 1282, 1223, 1180,
1138, 849, 757, 705, 682 cm-1。
MS(ESI+) m/z: 1395 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1725, 1639, 1513, 1480, 1360, 1282, 1223, 1180,
1138, 849, 757, 705, 682 cm-1。
[実施例102]
1−(2−{[6−({4−[({4−[({[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブトキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−(2−{[6−({4−[({4−[({[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブトキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例102a]4−[({[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブチル (4−ホルミルフェニル)カーバメート
(2−{[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]−2-イル]オキシ}−N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メチルアセタミド) 1.00g(1.18mmol)、4−イソシアネートベンズアルデヒド 244mg(1.66mmol)をトルエン5.0mLに溶解し、3.5時間加熱還流した。放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル:メタノール、70:30−0:100:0−0:90:10、V/V)で精製し、標記目的化合物1.14g(収率97%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 991 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2927, 1735, 1694, 1645, 1536, 1375, 1281, 1219, 1138,
905, 837, 756, 681 cm-1.
[実施例102b]1−(2−{[6−({4−[({4−[({[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブトキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例11cで得られた化合物(111mg、0.206mmol)、実施例102aで得られた化合物(212mg、0.214mmol)をメタノール2mL‐トルエン10mLの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン(75μL、0.534mmol)を加えた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール2mLとトルエン10mLに溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(136mg、0.641mmol)を加えて63時間室温撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、100:0−90:10、V/V)、および逆相分取クロマトグラフィー(ウォーターズ社製、XBridge Prep C18 OBD カラム,30mm ID×150mm,5μm,0.1%(w/v) ギ酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル、50:50−30:70)で精製し、標記目的化合物のフリー体(199mg、収率67%)を白色固体として得た。
(2−{[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]−2-イル]オキシ}−N−(4−ヒドロキシブチル)−N−メチルアセタミド) 1.00g(1.18mmol)、4−イソシアネートベンズアルデヒド 244mg(1.66mmol)をトルエン5.0mLに溶解し、3.5時間加熱還流した。放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル:メタノール、70:30−0:100:0−0:90:10、V/V)で精製し、標記目的化合物1.14g(収率97%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 991 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2927, 1735, 1694, 1645, 1536, 1375, 1281, 1219, 1138,
905, 837, 756, 681 cm-1.
[実施例102b]1−(2−{[6−({4−[({4−[({[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブトキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例11cで得られた化合物(111mg、0.206mmol)、実施例102aで得られた化合物(212mg、0.214mmol)をメタノール2mL‐トルエン10mLの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン(75μL、0.534mmol)を加えた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール2mLとトルエン10mLに溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(136mg、0.641mmol)を加えて63時間室温撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、100:0−90:10、V/V)、および逆相分取クロマトグラフィー(ウォーターズ社製、XBridge Prep C18 OBD カラム,30mm ID×150mm,5μm,0.1%(w/v) ギ酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル、50:50−30:70)で精製し、標記目的化合物のフリー体(199mg、収率67%)を白色固体として得た。
得られたフリー体(153mg)を用いて実施例73gに記載した方法に従い、標記目的化合物(156mg、収率95%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1441 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3420, 2938, 1725, 1645, 1527, 1281, 1225, 1067, 905,
753, 681 cm-1。
MS(FAB+) m/z: 1441 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3420, 2938, 1725, 1645, 1527, 1281, 1225, 1067, 905,
753, 681 cm-1。
[実施例103]
1−{2−[{6−[{4−[({4−[({[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブトキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[{6−[{4−[({4−[({[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)モルホリン−2-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブトキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例102bで得られた化合物(107mg、0.069mmol)を用いて実施例101に記載した方法と同様に反応を行い、標記目的化合物(81mg、77%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1455 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3421, 2938, 1725, 1645, 1529, 1474, 1450, 1281, 1225,
1138, 904, 753, 681 cm−1。
MS(FAB+) m/z: 1455 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3421, 2938, 1725, 1645, 1529, 1474, 1450, 1281, 1225,
1138, 904, 753, 681 cm−1。
[実施例104]
1−(2−{[6−({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−(2−{[6−({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例104a]エチル 2−({6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
実施例11cで得られた化合物(205mg、0.380mmol)、エチル 2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート(179mg、0.760mmol)及びトリエチルアミン(212μL、1.52mmol)に1−ブタノール(3.0mL)を加え、160℃で23時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル、50:50−0:100、V/V)で精製し、標記目的化合物(186mg、79%)を無色油状物として得た。
MS(APCI) m/z: 622 (M+H)+.
[実施例104b]1−(2−{[6−({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例104aで得られた化合物のエタノール溶液(3.0mL)に10規定 水酸化ナトリウム水溶液(272μL)を加え、室温で16時間攪拌した。氷冷後、6規定 塩酸水溶液(453μL)を加えたのち、溶剤を減圧留去した。残渣にメタノール(2mL)およびトルエン(10mL)を加えて、再度溶剤を減圧留去し、粗製の2−({6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(357mg)を得た。
実施例11cで得られた化合物(205mg、0.380mmol)、エチル 2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート(179mg、0.760mmol)及びトリエチルアミン(212μL、1.52mmol)に1−ブタノール(3.0mL)を加え、160℃で23時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル、50:50−0:100、V/V)で精製し、標記目的化合物(186mg、79%)を無色油状物として得た。
MS(APCI) m/z: 622 (M+H)+.
[実施例104b]1−(2−{[6−({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例104aで得られた化合物のエタノール溶液(3.0mL)に10規定 水酸化ナトリウム水溶液(272μL)を加え、室温で16時間攪拌した。氷冷後、6規定 塩酸水溶液(453μL)を加えたのち、溶剤を減圧留去した。残渣にメタノール(2mL)およびトルエン(10mL)を加えて、再度溶剤を減圧留去し、粗製の2−({6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(357mg)を得た。
得られた粗製のカルボン酸体(357mg)と実施例1kで得られた化合物(135mg、0.173mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(24mg、収率10%)を白色固体として得た。
得られたフリー体(24mg、0.018mmol)を用いて実施例73gと同様に操作を行い、標記目的化合物(22mg、85%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1354 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3421, 2934, 1726, 1645, 1511, 1438, 1360, 1281, 1138,
1044, 753, 701, 681 cm-1。
MS(FAB+) m/z: 1354 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3421, 2934, 1726, 1645, 1511, 1438, 1360, 1281, 1138,
1044, 753, 701, 681 cm-1。
[実施例105]
1−(2−{[6−({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−(2−{[6−({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例105a]tert-ブチル 2−({6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート
tert-ブチル 2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート(247mg、0.739mmol)、実施例11cで得られた化合物(199mg、0.369mmol),トリエチルアミン(180μL)およびn−ブタノール 4.0mLを用いて、実施例104bと同様に操作を行い、標記目的化合物(70mg、収率29%)を無色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 664 (M+H)+.
IR(Thin film) νmax 2933, 1729, 1693, 1632, 1523, 1450, 1368, 1324,
1285, 1208, 1093, 1045, 753, 703 cm-1.
[実施例105b]1−(2−{[6−({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例105aで得られた化合物(66mg、0.099mmol)に4規定塩酸/ジオキサン溶液(10mL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、粗製の2−({6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸を得た(70mg)。得られた粗製のカルボン酸(70mg)と実施例1kで得られた化合物(98mg、0.126mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、トリエチルアミン(30μL、0.218mmol)を加えた。氷冷下で1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(38mg、0.198mmol)を加え、16時間室温で攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、100:0−90:10、V/V)、および逆相分取クロマトグラフィー(ウォーターズ社製、XBridge Prep C18 OBD カラム,30mm ID×150mm,5μm,0.1%(w/v) ギ酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル、50:50−30:70)で精製し、標記目的化合物のフリー体(56mg、収率41%)を白色固体として得た。
tert-ブチル 2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート(247mg、0.739mmol)、実施例11cで得られた化合物(199mg、0.369mmol),トリエチルアミン(180μL)およびn−ブタノール 4.0mLを用いて、実施例104bと同様に操作を行い、標記目的化合物(70mg、収率29%)を無色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 664 (M+H)+.
IR(Thin film) νmax 2933, 1729, 1693, 1632, 1523, 1450, 1368, 1324,
1285, 1208, 1093, 1045, 753, 703 cm-1.
[実施例105b]1−(2−{[6−({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例105aで得られた化合物(66mg、0.099mmol)に4規定塩酸/ジオキサン溶液(10mL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、粗製の2−({6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸を得た(70mg)。得られた粗製のカルボン酸(70mg)と実施例1kで得られた化合物(98mg、0.126mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、トリエチルアミン(30μL、0.218mmol)を加えた。氷冷下で1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(38mg、0.198mmol)を加え、16時間室温で攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、100:0−90:10、V/V)、および逆相分取クロマトグラフィー(ウォーターズ社製、XBridge Prep C18 OBD カラム,30mm ID×150mm,5μm,0.1%(w/v) ギ酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル、50:50−30:70)で精製し、標記目的化合物のフリー体(56mg、収率41%)を白色固体として得た。
得られたフリー体(56mg)を用いて実施例73gに記載した方法に従い、標記目的化合物(56mg、収率93%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1368 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3421, 2930, 1726, 1641, 1511, 1438, 1360, 1281, 1224,
1138, 848,753, 702, 681 cm-1。
MS(FAB+) m/z: 1368 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3421, 2930, 1726, 1641, 1511, 1438, 1360, 1281, 1224,
1138, 848,753, 702, 681 cm-1。
[実施例106]
1−{2−[{6−[{5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[{6−[{5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
[実施例106a]tert-ブチル 2−[{6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}(メチル)アミノ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート
tert-ブチル 2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(134mg、0.482mmol)、実施例2aで得られた化合物(193mg、0.402mmol)、トリエチルアミン(84μL)およびn−ブタノール4.0mLを用いて、実施例104bと同様に操作を行い、標記目的化合物(242mg、収率89%)を無色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 678 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3423, 2932, 1731, 1693, 1643, 1540, 1449, 1325, 1283,
1207, 1092, 1045, 752,704 cm-1.
[実施例106b]1−{2−[{6−[{5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例106aで得られた化合物(136mg、0.200mmol)を用いて、実施例105bに記載した方法に従い、標記目的化合物(80mg、収率29%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1382 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3436, 2936, 1651, 1511, 1460, 1361, 1282, 1175, 1138,
908, 848, 761, 682 cm-1。
tert-ブチル 2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(134mg、0.482mmol)、実施例2aで得られた化合物(193mg、0.402mmol)、トリエチルアミン(84μL)およびn−ブタノール4.0mLを用いて、実施例104bと同様に操作を行い、標記目的化合物(242mg、収率89%)を無色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 678 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3423, 2932, 1731, 1693, 1643, 1540, 1449, 1325, 1283,
1207, 1092, 1045, 752,704 cm-1.
[実施例106b]1−{2−[{6−[{5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例106aで得られた化合物(136mg、0.200mmol)を用いて、実施例105bに記載した方法に従い、標記目的化合物(80mg、収率29%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1382 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3436, 2936, 1651, 1511, 1460, 1361, 1282, 1175, 1138,
908, 848, 761, 682 cm-1。
[実施例107]
1−(2−{[6−({5−[{2−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−(2−{[6−({5−[{2−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例105aで得られた化合物(154mg、0.232mmol)と実施例15aで得られた化合物の二塩酸塩(214mg、0.255mmol)を用いて、実施例105bに記載した方法に従い、標記目的化合物(123mg、収率36%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1354 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3421, 2933, 1726, 1638, 1512, 1281, 1224, 1175, 1137,
1044, 907, 848, 753, 702, 681 cm-1。
MS(FAB+) m/z: 1354 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3421, 2933, 1726, 1638, 1512, 1281, 1224, 1175, 1137,
1044, 907, 848, 753, 702, 681 cm-1。
[実施例108]
1−{2−[{6−[{5−[{2−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[{6−[{5−[{2−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例106aで得られた化合物(100mg、0.148mmol)と実施例15aで得られた化合物の二塩酸塩(136mg、0.162mmol)を用いて、実施例105bに記載した方法に従い、標記目的化合物(69mg、収率36%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1368 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3422, 2933, 1725, 1644, 1512, 1360, 1281, 1224, 1176,
1138, 904, 848,753, 702, 681 cm-1。
MS(FAB+) m/z: 1368 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3422, 2933, 1725, 1644, 1512, 1360, 1281, 1224, 1176,
1138, 904, 848,753, 702, 681 cm-1。
[実施例109]
1−{2−[{6−[(4−{[4−({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)−1,4−ジアゼパン−1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
1−{2−[{6−[(4−{[4−({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)−1,4−ジアゼパン−1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
[実施例109a]tert-ブチル 4−[4−({6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)ベンゾイル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート
実施例15cで得られた化合物(1.01g、1.56mmol)に4規定 塩酸/ジオキサン25mLを加え、室温で16時間攪拌した。反応液の溶剤を減圧留去し、粗製の4−({6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)安息香酸 二塩酸塩を白色固体として得た。得られた粗製のカルボン酸体とtert-ブチル 1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(500mg、2.50mmol)を用いて、実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物(240mg、収率20%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 769 (M+H)+.
IR(Thin film) νmax 2934, 1691, 1610, 1524, 1416, 1365, 1303, 1249,
1170, 1122, 1060, 1045, 831, 751, 703 cm-1.
[実施例109b]1−{2−[(6−{[4−(1,4−ジアゼパン−1-イルカルボニル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例109aで得られた化合物(220mg、0.286mmol)を用いて実施例73eに記載した方法に従い、粗製の標記目的化合物(0.24g、定量的)を白色固体として得た。
MS(APCI) m/z: 669 (M+H)+.
[実施例109c]1−{2−[{6−[(4−{[4−({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)−1,4−ジアゼパン−1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例109bで得られた化合物(0.24g、0.286mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(0.104g、収率25%)を白色固体として得た。
MS(APCI) m/z: 1345 (M+H)+.
IR(Kbr) νmax 2933, 1720, 1640, 1437, 1360, 1278, 1180, 1038, 848,
754, 703 cm-1。
実施例15cで得られた化合物(1.01g、1.56mmol)に4規定 塩酸/ジオキサン25mLを加え、室温で16時間攪拌した。反応液の溶剤を減圧留去し、粗製の4−({6−[(2−{4−[(ビフェニル−2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン−1-イル}エチル)(メチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)安息香酸 二塩酸塩を白色固体として得た。得られた粗製のカルボン酸体とtert-ブチル 1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(500mg、2.50mmol)を用いて、実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物(240mg、収率20%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 769 (M+H)+.
IR(Thin film) νmax 2934, 1691, 1610, 1524, 1416, 1365, 1303, 1249,
1170, 1122, 1060, 1045, 831, 751, 703 cm-1.
[実施例109b]1−{2−[(6−{[4−(1,4−ジアゼパン−1-イルカルボニル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例109aで得られた化合物(220mg、0.286mmol)を用いて実施例73eに記載した方法に従い、粗製の標記目的化合物(0.24g、定量的)を白色固体として得た。
MS(APCI) m/z: 669 (M+H)+.
[実施例109c]1−{2−[{6−[(4−{[4−({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)−1,4−ジアゼパン−1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
実施例109bで得られた化合物(0.24g、0.286mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(0.104g、収率25%)を白色固体として得た。
MS(APCI) m/z: 1345 (M+H)+.
IR(Kbr) νmax 2933, 1720, 1640, 1437, 1360, 1278, 1180, 1038, 848,
754, 703 cm-1。
[実施例110]
1−{2−[{6−[(4−{[4−({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)−1,4−ジアゼパン−1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
1−{2−[{6−[(4−{[4−({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)−1,4−ジアゼパン−1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例109cで得られた化合物(0.104g、0.077mmol)を用いて実施例73gに記載した方法に従い、標記目的化合物(101mg、収率90%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1345 (M+H)+.
IR(KCl) νmax 2934, 1725, 1643, 1436, 1360, 1280, 1223, 1181, 1138,
1044, 848, 753, 681 cm-1.
EA Anal. Calcd for C74H86Cl3F7N8O8.2H2O:
C, 59,62; H, 6.08; N, 7.52; Cl, 7.13. Found C, 59.92; H, 6.42; N, 7.23; Cl,
6.76。
MS(FAB+) m/z: 1345 (M+H)+.
IR(KCl) νmax 2934, 1725, 1643, 1436, 1360, 1280, 1223, 1181, 1138,
1044, 848, 753, 681 cm-1.
EA Anal. Calcd for C74H86Cl3F7N8O8.2H2O:
C, 59,62; H, 6.08; N, 7.52; Cl, 7.13. Found C, 59.92; H, 6.42; N, 7.23; Cl,
6.76。
[実施例111]
1−(2−{[6−({4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−フルオロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4−イル
ビフェニル−2−イルカーバメート
1−(2−{[6−({4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−フルオロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4−イル
ビフェニル−2−イルカーバメート
[実施例111a]2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−フルオロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル 4−クロロベンゼンスルホネート
2−[(2R)−2−(4−フルオロフェニル)モルホリン−2−イル]エタノール(1.76g、7.82mmol)及びトリエチルアミン(1.32mL、9.38mmol)をアセトニトリル(18mL)と水(0.9mL)の混合溶媒に溶解した。氷冷攪拌下、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(1.48mL、8.21mmol)のトルエン溶液(8.2mL)を滴下して加えた後、そのまま5分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製の2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−フルオロフェニル)モルホリン−2−イル]エタノール(3.74g)を無色油状物として得た。
2−[(2R)−2−(4−フルオロフェニル)モルホリン−2−イル]エタノール(1.76g、7.82mmol)及びトリエチルアミン(1.32mL、9.38mmol)をアセトニトリル(18mL)と水(0.9mL)の混合溶媒に溶解した。氷冷攪拌下、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(1.48mL、8.21mmol)のトルエン溶液(8.2mL)を滴下して加えた後、そのまま5分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製の2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−フルオロフェニル)モルホリン−2−イル]エタノール(3.74g)を無色油状物として得た。
得られた粗製物(3.74g)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.63mL,11.7mmol)及び4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(95mg、0.781mmol)を加えた。氷冷攪拌下、クロロベンゼンスルホニルクロリド(1.81g、8.60mmol)を少しずつ添加した後、1時間室温攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル、10:0−2:1)で精製し、標記目的化合物(4.08g、収率82%)を無色油状物として得た。
MS(ESI+) m/z: 640 (M+H)+.
[実施例111b]エチル {[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−フルオロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル]オキシ}アセテート
実施例111aで得られた化合物(1.50g、2.34mmol)を用いて実施例1iに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.71g、収率99%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 737 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2926, 1751, 1645, 1511, 1477, 1441, 1376, 1280, 1136,
1030, 1006, 905, 839, 755, 682, 848 cm-1.
[実施例111c]{[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−フルオロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル]オキシ}酢酸
実施例111bで得られた化合物(1.69g、2.29mmol)を用いて実施例1jに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.71g、収率99%)を白色固体として得た。
[実施例111d]1−(2−{[6−({4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−フルオロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4−イル
ビフェニル−2−イルカーバメート
実施例91lで得られた化合物の三塩酸塩(269mg)と実施例111cで得られた化合物(200mg、0.282mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(200mg、収率52%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1361 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3423, 2932, 1726, 1641, 1512, 1481, 1408,1281, 1139,
1099,1044, 905, 848, 754, 681 cm-1.
[実施例112]
1−(2−{[6−({4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−フルオロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4−イル
ビフェニル−2−イルカーバメート 三塩酸塩
MS(ESI+) m/z: 640 (M+H)+.
[実施例111b]エチル {[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−フルオロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル]オキシ}アセテート
実施例111aで得られた化合物(1.50g、2.34mmol)を用いて実施例1iに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.71g、収率99%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 737 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2926, 1751, 1645, 1511, 1477, 1441, 1376, 1280, 1136,
1030, 1006, 905, 839, 755, 682, 848 cm-1.
[実施例111c]{[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−フルオロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル]オキシ}酢酸
実施例111bで得られた化合物(1.69g、2.29mmol)を用いて実施例1jに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.71g、収率99%)を白色固体として得た。
[実施例111d]1−(2−{[6−({4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−フルオロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4−イル
ビフェニル−2−イルカーバメート
実施例91lで得られた化合物の三塩酸塩(269mg)と実施例111cで得られた化合物(200mg、0.282mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(200mg、収率52%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1361 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3423, 2932, 1726, 1641, 1512, 1481, 1408,1281, 1139,
1099,1044, 905, 848, 754, 681 cm-1.
[実施例112]
1−(2−{[6−({4−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(2R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−2−(4−フルオロフェニル)モルホリン−2−イル]エチル}−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−2−イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4−イル
ビフェニル−2−イルカーバメート 三塩酸塩
実施例111dで得られた化合物(139mg、0.102mmol)を用いて実施例73gに記載した方法に従い、標記目的化合物(138mg、収率92%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3423, 2932, 1641, 1281, 1099, 1044, 905, 848, 754, 680
cm-1.
EA Anal. Calcd for C75H87F7N8O8・3HCl・1.5H2O: C, 60.14; H, 6.26;
N, 7.48. Found C, 60.42; H, 6.14; N, 7.04。
MS(FAB+) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3423, 2932, 1641, 1281, 1099, 1044, 905, 848, 754, 680
cm-1.
EA Anal. Calcd for C75H87F7N8O8・3HCl・1.5H2O: C, 60.14; H, 6.26;
N, 7.48. Found C, 60.42; H, 6.14; N, 7.04。
(試験例1)
[モルモットサブスタンスP受容体への結合試験]
肺粗膜標本の作製および当該標本への被験物質の結合試験は、欧州特許出願公開0336230A2号公報記載の方法に準じて行った。
[モルモットサブスタンスP受容体への結合試験]
肺粗膜標本の作製および当該標本への被験物質の結合試験は、欧州特許出願公開0336230A2号公報記載の方法に準じて行った。
被験物質のサブスタンスP受容体への結合作用は、50%結合薬用量(IC50)およびサブスタンスP受容体に対する[3H]substance Pの親和性(Kd)より、被験物質のサブスタンスP受容体への親和性(Ki)として算出した。
結果を表1に示す。
(表1)
−−−−−−−−−−−−−−
実施例 Ki(nM)
−−−−−−−−−−−−−−
1 1.5
4 1.8
5 1.5
7 0.57
8 2.6
9 2.1
13 2.6
14 1.9
15 1.5
16 2.5
18 1.8
25 1.7
27 1.2
29 1.4
30 1.9
32 1.3
34 1.0
36 1.4
38 1.5
39 1.2
40 1.6
41 0.96
43 1.6
66 2.1
72 1.4
74 0.87
75 1.0
76 2.7
82 4.5
84 2.7
85 2.2
88 1.1
89 0.74
93 1.0
94 0.81
95 1.4
105 2.1
106 3.1
107 1.2
108 1.3
110 1.7
−−−−−−−−−−−−−−。
(表1)
−−−−−−−−−−−−−−
実施例 Ki(nM)
−−−−−−−−−−−−−−
1 1.5
4 1.8
5 1.5
7 0.57
8 2.6
9 2.1
13 2.6
14 1.9
15 1.5
16 2.5
18 1.8
25 1.7
27 1.2
29 1.4
30 1.9
32 1.3
34 1.0
36 1.4
38 1.5
39 1.2
40 1.6
41 0.96
43 1.6
66 2.1
72 1.4
74 0.87
75 1.0
76 2.7
82 4.5
84 2.7
85 2.2
88 1.1
89 0.74
93 1.0
94 0.81
95 1.4
105 2.1
106 3.1
107 1.2
108 1.3
110 1.7
−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたサブスタンスP受容体への結合作用を有する。
(試験例2)
[モルモットNK2受容体結合試験]
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちNK2受容体高発現部位である回腸組織を摘出後粗膜標本を作製し、[3H]SR 48968またはneurokinin Aと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットNK2受容体への親和性を算出できる。
[モルモットNK2受容体結合試験]
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちNK2受容体高発現部位である回腸組織を摘出後粗膜標本を作製し、[3H]SR 48968またはneurokinin Aと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットNK2受容体への親和性を算出できる。
(試験例3)
[モルモットM3受容体結合試験]
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちM3受容体高発現部位である顎下腺組織を摘出後粗膜標本を作製し、[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットM3受容体への親和性を算出できる。
[モルモットM3受容体結合試験]
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちM3受容体高発現部位である顎下腺組織を摘出後粗膜標本を作製し、[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットM3受容体への親和性を算出できる。
(試験例4)
[ヒトNK1 受容体結合試験]
ヒト型NK1受容体発現細胞由来粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちヒト型NK1受容体発現COS細胞より調製した粗膜標本に対して、[3H]substance Pと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のヒトNK1受容体への親和性を算出できる。
[ヒトNK1 受容体結合試験]
ヒト型NK1受容体発現細胞由来粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちヒト型NK1受容体発現COS細胞より調製した粗膜標本に対して、[3H]substance Pと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のヒトNK1受容体への親和性を算出できる。
(試験例5)
[ヒトNK2 受容体結合試験]
(a)粗膜標本の作製
ヒト型NK2受容体発現COS細胞の凍結保存細胞液を緩衝液(0.04% bovine serum albumin (BSA)を含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4)で希釈して5.0x105 cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
(b)受容体結合試験
[3H]SR 48968(GEヘルスケア・ジャパン(株))を50 mMトリス−塩酸(pH7.4)、6
mM塩化マンガン4水和物、800 μg/mL BSA、8 μg/mLキモスタチン、8 μg/mL ロイペプチン、80 μg/mL バシトラシン、20 μg/mL ホスホラミドン混合液で希釈した。この混合液250 μLに、被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、35分インキュベートした([3H]SR 48968は、最終濃度1 nM)。反応後、自動濾過装置(Brandel , Biomedical
Research and Development Laboratories, Inc.)を用いて、GF/Bガラス繊維濾紙(Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.)上に膜成分を回収した。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、4時間以上前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター(Perkin
Elmer, Tri-Carb 2900TRあるいは2300TR)にて放射活性を測定した。
NK2 受容体結合作用は、50%結合薬用量(IC50)およびNK2受容体に対する[3H]SR 48968の親和性(Kd)より、被験物質のNK2受容体への親和性(Ki)として算出した。
[ヒトNK2 受容体結合試験]
(a)粗膜標本の作製
ヒト型NK2受容体発現COS細胞の凍結保存細胞液を緩衝液(0.04% bovine serum albumin (BSA)を含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4)で希釈して5.0x105 cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
(b)受容体結合試験
[3H]SR 48968(GEヘルスケア・ジャパン(株))を50 mMトリス−塩酸(pH7.4)、6
mM塩化マンガン4水和物、800 μg/mL BSA、8 μg/mLキモスタチン、8 μg/mL ロイペプチン、80 μg/mL バシトラシン、20 μg/mL ホスホラミドン混合液で希釈した。この混合液250 μLに、被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、35分インキュベートした([3H]SR 48968は、最終濃度1 nM)。反応後、自動濾過装置(Brandel , Biomedical
Research and Development Laboratories, Inc.)を用いて、GF/Bガラス繊維濾紙(Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.)上に膜成分を回収した。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、4時間以上前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター(Perkin
Elmer, Tri-Carb 2900TRあるいは2300TR)にて放射活性を測定した。
NK2 受容体結合作用は、50%結合薬用量(IC50)およびNK2受容体に対する[3H]SR 48968の親和性(Kd)より、被験物質のNK2受容体への親和性(Ki)として算出した。
結果を表2に示す。
(表2)
−−−−−−−−−−−−−−
実施例 Ki(nM)
−−−−−−−−−−−−−−
1 0.57
4 0.62
5 0.48
7 0.17
8 0.38
9 0.66
13 0.65
14 0.67
15 0.91
16 0.49
18 0.42
25 0.77
27 0.76
29 0.76
30 0.71
32 0.74
34 0.54
36 0.96
38 0.89
39 0.82
40 0.83
41 0.26
43 1.3
66 0.86
72 0.52
74 0.14
75 0.25
76 1.0
82 0.60
84 0.89
85 1.0
88 0.72
89 0.75
93 0.55
94 0.75
95 0.81
105 0.85
106 0.34
107 0.59
108 0.79
110 0.60
−−−−−−−−−−−−−−。
(表2)
−−−−−−−−−−−−−−
実施例 Ki(nM)
−−−−−−−−−−−−−−
1 0.57
4 0.62
5 0.48
7 0.17
8 0.38
9 0.66
13 0.65
14 0.67
15 0.91
16 0.49
18 0.42
25 0.77
27 0.76
29 0.76
30 0.71
32 0.74
34 0.54
36 0.96
38 0.89
39 0.82
40 0.83
41 0.26
43 1.3
66 0.86
72 0.52
74 0.14
75 0.25
76 1.0
82 0.60
84 0.89
85 1.0
88 0.72
89 0.75
93 0.55
94 0.75
95 0.81
105 0.85
106 0.34
107 0.59
108 0.79
110 0.60
−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたニューロキニンNK2受容体結合作用を有する。
(試験例6)
[ヒトM3 受容体結合試験]
(a)粗膜標本の作製
ヒト型M3受容体発現CHO細胞の凍結保存細胞液を緩衝液(0.5 mM EDTAを含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4)で希釈して5.0x105 cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
(b)受容体結合試験
[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl
chloride(GEヘルスケア・ジャパン(株))を0.5
mM EDTAを含む 50 mMトリス−塩酸(pH7.4)で希釈し、その混合液250 μLに被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、60分インキュベートした。反応後、自動濾過装置(Brandel, Biomedical
Research and Development Laboratories, Inc.)を用いて、GF/Bガラス繊維濾紙(Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.)上に膜成分を回収した([N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideは、最終濃度0.5 nM)。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、4時間以上前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター(Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TRあるいは2300TR)にて放射活性を測定した。
M3 受容体結合作用は、50%結合薬用量(IC50)およびM3受容体に対する[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideの親和性(Kd)より、被験物質のM3受容体への親和性(Ki)として算出した。
[ヒトM3 受容体結合試験]
(a)粗膜標本の作製
ヒト型M3受容体発現CHO細胞の凍結保存細胞液を緩衝液(0.5 mM EDTAを含む50 mMトリス−塩酸, pH7.4)で希釈して5.0x105 cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
(b)受容体結合試験
[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl
chloride(GEヘルスケア・ジャパン(株))を0.5
mM EDTAを含む 50 mMトリス−塩酸(pH7.4)で希釈し、その混合液250 μLに被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、60分インキュベートした。反応後、自動濾過装置(Brandel, Biomedical
Research and Development Laboratories, Inc.)を用いて、GF/Bガラス繊維濾紙(Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.)上に膜成分を回収した([N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideは、最終濃度0.5 nM)。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、4時間以上前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター(Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TRあるいは2300TR)にて放射活性を測定した。
M3 受容体結合作用は、50%結合薬用量(IC50)およびM3受容体に対する[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideの親和性(Kd)より、被験物質のM3受容体への親和性(Ki)として算出した。
結果を表3に示す。
(表3)
−−−−−−−−−−−−−−
実施例 Ki(nM)
−−−−−−−−−−−−−−
1 1.4
4 2.1
5 0.69
7 0.90
8 1.9
9 1.3
13 1.2
14 0.93
15 1.2
16 2.4
18 1.2
25 1.4
27 1.4
29 1.7
30 0.62
32 1.1
34 1.5
36 1.8
38 1.8
39 1.4
40 2.0
41 1.4
43 2.6
66 1.5
72 1.6
74 0.32
75 0.52
76 3.4
82 1.6
84 1.2
85 1.9
88 0.31
89 1.2
93 0.60
94 2.0
95 2.1
105 1.4
106 1.3
107 1.4
108 3.0
110 0.93
−−−−−−−−−−−−−−。
(表3)
−−−−−−−−−−−−−−
実施例 Ki(nM)
−−−−−−−−−−−−−−
1 1.4
4 2.1
5 0.69
7 0.90
8 1.9
9 1.3
13 1.2
14 0.93
15 1.2
16 2.4
18 1.2
25 1.4
27 1.4
29 1.7
30 0.62
32 1.1
34 1.5
36 1.8
38 1.8
39 1.4
40 2.0
41 1.4
43 2.6
66 1.5
72 1.6
74 0.32
75 0.52
76 3.4
82 1.6
84 1.2
85 1.9
88 0.31
89 1.2
93 0.60
94 2.0
95 2.1
105 1.4
106 1.3
107 1.4
108 3.0
110 0.93
−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、優れたムスカリンM3受容体結合作用を有する。
(試験例7)
[Methacholine気道収縮の抑制作用(in vivo, 気管内投与)]
健常モルモット(体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット)を用い、ムスカリン受容体アゴニストであるmethacholineによる気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler(Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940))の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール(50 mg/mL 液, 0.40-0.50
mL/body, s.c.)で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水(100 U/mL)を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン(20 mg/body, i.v.)を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10
mL/kg, 60回/分の陽圧呼吸(Ugo-Basile Biological Research
Apparatus, Cat. No.7025)を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅(日本光電工業株式会社, AP-601G)して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、methacholine 30 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具(Penn-century. Inc., model 1A-1B )を用いて、methacholine刺激の60分前に気管内投与した。
Methacholine投与後10 分間の増加気道内圧面積値をmethacholine誘発気道収縮の強度とし、control群(5%グルコース液気管内投与群)に対する抑制率より、ID50値として算出した。
[Methacholine気道収縮の抑制作用(in vivo, 気管内投与)]
健常モルモット(体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット)を用い、ムスカリン受容体アゴニストであるmethacholineによる気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler(Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940))の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール(50 mg/mL 液, 0.40-0.50
mL/body, s.c.)で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水(100 U/mL)を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン(20 mg/body, i.v.)を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10
mL/kg, 60回/分の陽圧呼吸(Ugo-Basile Biological Research
Apparatus, Cat. No.7025)を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅(日本光電工業株式会社, AP-601G)して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、methacholine 30 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具(Penn-century. Inc., model 1A-1B )を用いて、methacholine刺激の60分前に気管内投与した。
Methacholine投与後10 分間の増加気道内圧面積値をmethacholine誘発気道収縮の強度とし、control群(5%グルコース液気管内投与群)に対する抑制率より、ID50値として算出した。
結果を表4に示す。
(表4)
−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例 ID50(ug/kg)
−−−−−−−−−−−−−−−−
1 17.7
4 25.2
9 16.4
14 12.9
15 37.5
16 19.1
18 38.9
25 45.9
27 21.8
29 26.6
30 8.8
32 35.6
34 25.1
36 14.6
38 25.7
39 55.9
40 75.4
43 75.7
72 63.5
74 43.0
76 29.2
84 14.3
85 32.7
88 6.0
93 37.2
94 39.5
95 46.2
105 40.0
110 31.8
−−−−−−−−−−−−−−−−。
(表4)
−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例 ID50(ug/kg)
−−−−−−−−−−−−−−−−
1 17.7
4 25.2
9 16.4
14 12.9
15 37.5
16 19.1
18 38.9
25 45.9
27 21.8
29 26.6
30 8.8
32 35.6
34 25.1
36 14.6
38 25.7
39 55.9
40 75.4
43 75.7
72 63.5
74 43.0
76 29.2
84 14.3
85 32.7
88 6.0
93 37.2
94 39.5
95 46.2
105 40.0
110 31.8
−−−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、ムスカリンM3受容体に対して優れた拮抗作用を有する。
(試験例8)
[Substance P誘発気道収縮の抑制作用(in vivo, 気管内投与)]
健常モルモット(体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット)を用い、NK1受容体アゴニストであるsubstance P(SP)による気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler(Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940))の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール(50 mg/mL液, 0.40-0.50
mL/body, s.c.)で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水(100 U/mL)を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン(20 mg/body, i.v.)を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10
mL/kg、60回/分の陽圧呼吸(Ugo-Basile
Biological Research Apparatus, Cat. No.7025)を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅(日本光電工業株式会社, AP-601G)して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、SP 20 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具(Penn-century. Inc., model 1A-1B)を用いて、SP刺激の60分前に気管内投与した。
SP投与後10分間の増加気道内圧面積値をSP誘発気道収縮の強度とし、control群(5%グルコース液気管内投与群)に対する抑制率より、ID50値として算出した。
[Substance P誘発気道収縮の抑制作用(in vivo, 気管内投与)]
健常モルモット(体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット)を用い、NK1受容体アゴニストであるsubstance P(SP)による気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler(Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940))の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール(50 mg/mL液, 0.40-0.50
mL/body, s.c.)で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水(100 U/mL)を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン(20 mg/body, i.v.)を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10
mL/kg、60回/分の陽圧呼吸(Ugo-Basile
Biological Research Apparatus, Cat. No.7025)を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅(日本光電工業株式会社, AP-601G)して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、SP 20 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具(Penn-century. Inc., model 1A-1B)を用いて、SP刺激の60分前に気管内投与した。
SP投与後10分間の増加気道内圧面積値をSP誘発気道収縮の強度とし、control群(5%グルコース液気管内投与群)に対する抑制率より、ID50値として算出した。
結果を表5に示す。
(表5)
−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例 ID50(ug/kg)
−−−−−−−−−−−−−−−−
1 14.7
9 34.8
14 17.2
15 22.4
16 16.0
18 61.4
25 43.7
27 22.9
29 29.2
30 38.8
32 20.2
34 30.8
36 23.6
38 16.1
39 38.8
40 19.1
43 76.6
72 26.6
74 17.4
76 62.2
84 35.7
85 37.3
93 41.6
94 8.7
95 22.5
105 27.3
110 17.4
−−−−−−−−−−−−−−−−。
(表5)
−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例 ID50(ug/kg)
−−−−−−−−−−−−−−−−
1 14.7
9 34.8
14 17.2
15 22.4
16 16.0
18 61.4
25 43.7
27 22.9
29 29.2
30 38.8
32 20.2
34 30.8
36 23.6
38 16.1
39 38.8
40 19.1
43 76.6
72 26.6
74 17.4
76 62.2
84 35.7
85 37.3
93 41.6
94 8.7
95 22.5
105 27.3
110 17.4
−−−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、ニューロキニンNK1受容体に対して優れた拮抗作用を有する。
(試験例9)
[Neurokinin A誘発気道収縮の抑制作用(in vivo,気管内投与)]
健常モルモット(体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット)を用い、NK2受容体アゴニストであるneurokinin A(NKA)による気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler(Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940))の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール(50 mg/mL液, 0.40-0.50
mL/body, s.c.)で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水(100 U/mL)を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン(20 mg/body, i.v.)を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10
mL/kg、60回/分の陽圧呼吸(Ugo-Basile
Biological Research Apparatus, Cat. No.7025)を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅(日本光電工業株式会社, AP-601G)して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、NKA 4 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具(Penn-century. Inc., model 1A-1B)を用いて、NKA刺激の60分前に気管内投与した。
NKA投与後10 分間の増加気道内圧面積値をNKA誘発気道収縮の強度とし、control群(5%グルコース液気管内投与群)に対する抑制率より、ID50値として算出した。
[Neurokinin A誘発気道収縮の抑制作用(in vivo,気管内投与)]
健常モルモット(体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット)を用い、NK2受容体アゴニストであるneurokinin A(NKA)による気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler(Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940))の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール(50 mg/mL液, 0.40-0.50
mL/body, s.c.)で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水(100 U/mL)を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン(20 mg/body, i.v.)を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10
mL/kg、60回/分の陽圧呼吸(Ugo-Basile
Biological Research Apparatus, Cat. No.7025)を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅(日本光電工業株式会社, AP-601G)して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、NKA 4 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具(Penn-century. Inc., model 1A-1B)を用いて、NKA刺激の60分前に気管内投与した。
NKA投与後10 分間の増加気道内圧面積値をNKA誘発気道収縮の強度とし、control群(5%グルコース液気管内投与群)に対する抑制率より、ID50値として算出した。
結果を表6に示す。
(表6)
−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例 ID50(ug/kg)
−−−−−−−−−−−−−−−−
1 4.9
9 37.4
14 28.4
15 37.7
16 28.6
18 45.3
25 72.7
27 13.5
29 43.8
30 63.2
32 35.6
34 30.0
36 16.8
38 25.3
39 33.6
40 57.3
43 24.1
72 15.1
74 12.7
76 17.6
84 22.1
93 43.7
94 43.1
95 39.0
105 13.6
110 13.5
−−−−−−−−−−−−−−−−。
(表6)
−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例 ID50(ug/kg)
−−−−−−−−−−−−−−−−
1 4.9
9 37.4
14 28.4
15 37.7
16 28.6
18 45.3
25 72.7
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93 43.7
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95 39.0
105 13.6
110 13.5
−−−−−−−−−−−−−−−−。
上記の結果から、本発明の化合物は、ニューロキニンNK2受容体に対して優れた拮抗作用を有する。
表1乃至表6の結果から、本発明の化合物は、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリンM3受容体のすべてに対して優れた拮抗作用を有し、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び潰瘍からなる群から選ばれる疾患の治療剤及び/又は予防剤として有用である。
製剤例
製剤例1 散剤
実施例1の化合物 5g、乳糖 895gおよびトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
製剤例1 散剤
実施例1の化合物 5g、乳糖 895gおよびトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
製剤例2 顆粒剤
実施例1の化合物 5g、乳糖 865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
実施例1の化合物 5g、乳糖 865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
製剤例3 錠剤
実施例74の化合物 5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20gおよびステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
実施例74の化合物 5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20gおよびステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
製剤例4 吸入用液剤1
実施例9の化合物が10%(W/W)、塩化ベンザルコニウムが0.04%(W/W)、フェネチルアルコールが0.40%(W/W)、精製水が89.56%(W/W)となるように液剤を調製する。
実施例9の化合物が10%(W/W)、塩化ベンザルコニウムが0.04%(W/W)、フェネチルアルコールが0.40%(W/W)、精製水が89.56%(W/W)となるように液剤を調製する。
製剤例5 吸入用液剤2
実施例75の化合物が10%(W/W)、塩化ベンザルコニウムが0.04%(W/W)、ポリエチレングリコールが10%(W/W)、プロピレングリコールが30%(W/W)、精製水が39.96%(W/W)となるように液剤を調製する。
実施例75の化合物が10%(W/W)、塩化ベンザルコニウムが0.04%(W/W)、ポリエチレングリコールが10%(W/W)、プロピレングリコールが30%(W/W)、精製水が39.96%(W/W)となるように液剤を調製する。
製剤例6 吸入用散剤
実施例9の化合物が40%(W/W)、ラクトースが60%(W/W)となるように散剤を調製する。
実施例9の化合物が40%(W/W)、ラクトースが60%(W/W)となるように散剤を調製する。
製剤例7 エアゾール剤
実施例75の化合物が10%(W/W)、レシチンが0.5%(W/W)、フロン11が34.5%(W/W)、フロン12が55%(W/W)となるようにエアゾール剤を調製する。
実施例75の化合物が10%(W/W)、レシチンが0.5%(W/W)、フロン11が34.5%(W/W)、フロン12が55%(W/W)となるようにエアゾール剤を調製する。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリンM3受容体のすべてに対して拮抗作用を示し、毒性が少なく、体内動態が優れているので、医薬として有用であり、特に、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び/又は神経系疾患の予防剤若しくは治療剤として有用である。
Claims (39)
- 一般式(I)
[式中、
R1は、水素原子、C1−C6アルキル基、(C3−C6シクロアルキル)メチル基、C2−C7アルコキシカルボニル基又はベンジル基を示し、
R2は、水素原子、C1−C6アルキル基又はC2−C7アルコキシカルボニル基を示し、
R3は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
R4は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
L1は、C1−C10アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC1−C10アルキレン基を示し(R1がC1−C6アルキル基の場合、R1の任意の炭素原子はL1の任意の炭素原子と結合してもよい。)、
L2は、カルボニル基、ヒドロキシメチレン基、エステル基、式−N(R5)−で表わされる基、式−N(R5)−C(=O)−で表わされる基、式−C(=O)−N(R5)−で表わされる基、式−N(R5)−C(=O)−O−で表わされる基又は式−O−C(=O)−N(R5)−で表わされる基を示し(R5は、水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基又はC1−C6アルコキシ基を示す(R2及びR5が共にC1−C6アルキル基の場合、任意の炭素原子同士で結合してもよい。)。)、
Eは、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至4個置換されていてもよいフェニレン基又は置換基群Aから選択される基で独立に1若しくは2個置換されていてもよいヘテロアリレン基(ただし、両側のメチレン基とは炭素原子で結合している)を示し(R1又はR5がC1−C6アルキル基の場合、R1又はR5の任意の炭素原子はEの任意の炭素原子と結合してもよい。)、
mは、1乃至4の整数を示し、
nは、0乃至4の整数を示し、
pは、0乃至2の整数を示し、
qは、1乃至10の整数を示し、
rは、1又は2を示し、
sは、0又は1を示し、
置換基群Aは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、C2−C7アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。]で表される化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至3から選択されるいずれか一項において、R1が、水素原子又はC1−C6アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至3から選択されるいずれか一項において、R1が、水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至5から選択されるいずれか一項において、R2が、C1−C6アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至5から選択されるいずれか一項において、R2が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至7から選択されるいずれか一項において、R5が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至7から選択されるいずれか一項において、R5が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至9から選択されるいずれか一項において、L1が、C1−C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3−C8アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至9から選択されるいずれか一項において、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至11から選択されるいずれか一項において、Eが、ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びC1−C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至14から選択されるいずれか一項において、nが、0又は1である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至15から選択されるいずれか一項において、pが、0又は1である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至15から選択されるいずれか一項において、pが、0である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至17から選択されるいずれか一項において、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1−(2−{[6−({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、又は、
1−{2−[{6−[(4−{[4−({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)−1,4−ジアゼパン−1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート
である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1−(2−{[6−({5−[{3−[({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン−4-イル
ビフェニル−2-イルカーバメート、又は、
1−{2−[{6−[(4−{[4−({[(2S)−1’−{2−[(5R)−3−[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−5−(4-フルオロフェニル)−1,3-オキサゾリジン−5-イル]エチル}−2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’−ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)−1,4−ジアゼパン−1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン−4-イル ビフェニル−2-イルカーバメート。 - ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリンM3受容体拮抗作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
- ニューロキニンNK1及びニューロキニンNK2受容体拮抗作用を有する部分構造並びにムスカリンM3受容体拮抗作用を有する部分構造の両方を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至22から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有する請求項23に記載された医薬組成物。
- 医薬組成物が、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及び/又はムスカリンM3受容体が介在する疾患の治療及び/又は予防のための請求項23に記載された医薬組成物。
- 医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び/又は神経系疾患の治療及び/又は予防のための請求項23に記載された医薬組成物。
- 医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び/又は潰瘍の治療及び/又は予防のための請求項23に記載された医薬組成物。
- 医薬組成物が、気管支喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び/又は予防のための請求項23に記載された医薬組成物。
- 医薬組成物が、経肺投与及び/又は点鼻投与するための、請求項26乃至28から選択されるいずれか一項に記載された医薬組成物。
- 医薬組成物を製造するための、請求項1乃至22から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
- 医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有するための医薬組成物である請求項30に記載の使用。
- 医薬組成物が、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及び/又はムスカリンM3受容体が介在する疾患の治療及び/又は予防のための組成物である請求項30に記載の使用。
- 医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び/又は潰瘍の治療及び/又は予防のための組成物である請求項30に記載の使用。
- 医薬組成物が、経肺投与及び/又は点鼻投与するための医薬組成物である、請求項33に記載された使用。
- 請求項1乃至22から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び/又は予防方法。
- 疾病が、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及び/又はムスカリンM3受容体が介在する疾患である請求項35に記載の方法。
- 疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び/又は潰瘍である請求項35に記載の方法。
- 請求項1乃至22から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与及び/又は点鼻投与することを特徴とする、請求項37に記載された方法。
- 温血動物がヒトである請求項35乃至38から選択されるいずれか一項に記載の方法。
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