JPWO2009113504A1

JPWO2009113504A1 - 貼付剤

Info

Publication number: JPWO2009113504A1
Application number: JP2009525806A
Authority: JP
Inventors: 弘子宇田川; 薦田　俊一; 俊一薦田; 紗貴子柴田; 浜辺　勝; 勝浜辺
Original assignee: Sekisui Medical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Medical Co Ltd
Priority date: 2008-03-10
Filing date: 2009-03-09
Publication date: 2011-07-21
Also published as: WO2009113504A1

Abstract

本発明は、ミドドリン又はその薬理学的に許容される塩の保存安定性及び経皮吸収性に優れ且つその貼付性が良好である貼付剤を提供する。本発明の貼付剤は、その膏体層中に、ミドドリン又はその薬理学的に許容される塩と、特定のアクリル系粘着剤と、飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）又は飽和脂肪酸エステルの何れか一方或いは双方を所定量ずつ含有していることから、膏体層中のミドドリン類の保存安定性を損ねることなくミドドリン類の溶解性及び拡散性を向上させて経皮吸収性を高めており、膏体層中に充分な量のミドドリン類が拡散された状態で含有されているため、持続的なミドドリンの経皮投与が可能である。

Description

本発明は、ミドドリン又はその薬理学的に許容される塩を経皮投与するための貼付剤に関する。

ミドドリンはその活性代謝物である２−アミノ−１−（２’，５’−ジメトキシフェニル）エタノール（以下、「ＤＭＡＥ」という）が選択的にα₁−受容体を刺激して末梢血管を収縮させることにより血圧を上昇させることが知られており、本態性低血圧及び起立性低血圧の治療に用いられている。更に、近年、臨床現場では、ＤＭＡＥのα₁−受容体刺激による平滑筋収縮作用に注目し、ミドドリンやＤＭＡＥを腹圧性尿失禁の治療に応用することも期待されている。

上記ミドドリンを成分とする薬品としては、現在、日本国内では、ミドドリンの塩酸塩である塩酸ミドドリンを主成分とする経口剤が市販されており、その一般的な用法・用量としては、２ｍｇ錠を一日２回服用である。しかしながら、上記経口剤の服用後、塩酸ミドドリン代謝物であるＤＭＡＥの血中濃度が急激に上昇し、副作用である仰臥性高血圧症を発現してしまうことがあった。

そこで、上記問題の解決方法として、ミドドリンを含有する貼付剤を皮膚に貼付することによりミドドリンを経皮投与する方法が提案されている（特許文献１）。このように貼付剤によってミドドリンを投与する利点としては、（１）ミドドリンを皮膚より長時間に亘って緩やかな速度で吸収させることができるため、ＤＭＡＥ血中濃度の急激な上昇が発生しにくい、（２）ミドドリンの肝臓内における一次代謝が回避され、生物学的利用能（バイオアベイラビリティー）が向上する、（３）副作用が発生した場合においても、貼付剤を剥離することによりミドドリンの投与を直ちに中止することができる、といった点が挙げられる。

特に、ミドドリンを腹圧性尿失禁の治療に用いようとする場合、患者は本来、血圧管理を必要とせず、貼付剤の場合には、このような患者に対して副作用の高血圧症を引き起こす可能性の少ない程度の量を持続的に投与することが容易となり好ましい。

更に、特許文献１には、ミドドリンを含有する経皮適用剤を貼付剤として用いることが提案され、更に、ミドドリンの経皮吸収性を高めるための添加剤として、極性溶媒、吸収促進剤、塩基性物質を含有する経皮適用剤が提案されている。また、経皮適用剤の剤型としては、貼付剤、軟書剤、クリーム剤又はローション剤が提案されている。

しかしながら、発明者らが検討した結果、上記経皮適用剤で使用される添加剤は、場合によってはミドドリンの分解が発生することが明らかとなった。更に、貼付剤においては使用する粘着剤との組み合わせによってもミドドリンの分解が発生し、含有量が低下する、或いはミドドリンの経皮吸収性が良好に発現しないという問題が明らかになった。

特開２００１−１３１０６２

本発明は、ミドドリン又はその薬理学的に許容される塩の保存安定性及び経皮吸収性に優れ且つその貼付性が良好である貼付剤を提供する。

本発明の貼付剤は、支持体と、この支持体の一面に積層一体化された膏体層とを備えた貼付剤であって、上記膏体層は、ミドドリン又はその薬理学的に許容される塩と、アルキル基の炭素数が４〜２２のメタクリル酸アルキルエステル３０〜９９重量％及びアルキル基の炭素数が２〜２０のアクリル酸アルキルエステル１〜７０重量％を含有する単量体を共重合させてなるアクリル系粘着剤４０〜９８重量％と、アルキル基の炭素数が１０〜３０である飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）、又は、アルキル基の炭素数が１０〜２０の飽和脂肪酸とアルキル基の炭素数が２〜２０の飽和脂肪族一価アルコール（Ｂ）とを脱水縮合してなる脂肪酸エステルの何れか一方或いは双方を総量として１〜４０重量％とを含有することを特徴とする。

上記貼付剤の膏体層には、ミドドリン又はその薬理学的に許容される塩が含有されている。ミドドリンの薬理学的に許容される塩としては、例えば、ミドドリンと、無機酸又は有機酸との塩が挙げられる。このような無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などが挙げられ、又、有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸などが挙げられる。

又、上記膏体層中におけるミドドリン又はその薬理学的に許容される塩（以下、併せて「ミドドリン類」という）の含有量は１〜３０重量％が好ましく、２〜２５重量％がより好ましく、５〜２５重量％が特に好ましく、５〜２０重量％が最も好ましい。膏体層中におけるミドドリン類の含有量が、少ないと、ミドドリン類の経皮吸収量が少なくなり、貼付剤の面積を大きくしないとＤＭＡＥ血中濃度を所望の範囲まで上昇させられないことがある一方、多いと、膏体層にミドドリン類の結晶が過剰に析出して、貼付剤の粘着力及びミドドリン類の拡散性が低下することがあるからである。

本発明の貼付剤は、治療薬として吸収されたミドドリン類が体内でＤＭＡＥに変換し、その血中濃度を所望の範囲まで上昇させることが必要とされており、このような効果を得るためには、その膏体層中に充分な量のミドドリン類が安定的に含有され、且つ、ミドドリン類が溶解した状態で膏体層中に拡散して、皮膚との貼着面にミドドリン類が継続的に供給されることが求められる。このようなミドドリン類の保存安定性及び経皮吸収性に優れた膏体層を構成するために、本発明の貼付剤では、その膏体層を構成する粘着剤として、単量体でのミドドリン類の保存安定性に優れるもののミドドリン類の溶解性及び拡散性には劣るメタクリル酸アルキルエステルと、単量体でのミドドリン類の保存安定性には劣るもののミドドリン類の溶解性及び拡散性に優れるアクリル酸アルキルエステルとを所定量ずつ含有する単量体を共重合させてなるアクリル系粘着剤を用いている。この粘着剤を用いることにより、メタクリル酸アルキルエステルのみでは不十分なミドドリン類の溶解性及び拡散性を、アクリル酸アルキルエステルの長所である優れた溶解性及び拡散性によって補完していると共に、アクリル酸アルキルエステルの短所であるミドドリン類に対する保存安定性の問題を、メタクリル酸アルキルエステルの長所である優れたミドドリン類の保存安定性によって解決している。

従って、上記アクリル系粘着剤は、ミドドリン類の保存安定性に非常に優れていると共に、薬効を発現するのに充分な量のミドドリン類を溶解、拡散させることができ、更に、ミドドリン類の経皮吸収性をより向上させるために配合する飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）や脂肪酸エステルとの相溶性にも優れている。加えて、上記アクリル系粘着剤は、この粘着剤を構成するメタクリル酸アルキルエステル成分及びアクリル酸アルキルエステル成分の粘着物性への寄与がそれぞれ異なることから、これらの組成を調節することにより、膏体層の粘着力を容易に調節することができる。

上記メタクリル酸アルキルエステルのアルキル基の炭素数は４〜２２に限定され、４〜１６が好ましい。メタクリル酸アルキルエステルのアルキル基の炭素数が３以下であると、アルキル基による可塑化効果が低下して、粘着剤としての弾性や粘性が不足する。一方、アルキル基の炭素数が２３以上であると、アクリル系粘着剤中におけるメタクリル酸アルキルエステル成分のアルキル基同士の絡み合いが強くなり、粘着剤の弾性や粘性が高くなり過ぎる。よって、メタクリル酸アルキルエステルのアルキル基の炭素数は多くても少なくても、アクリル系粘着剤の皮膚に対する粘着力が低下する。更に、メタクリル酸アルキルエステルのアルキル基の炭素数が多すぎると、ミドドリン類の溶解性及び拡散性が低下することがある。

そして、上記アルキル基の炭素数が４〜２２のメタクリル酸アルキルエステルとしては、特に限定されず、例えば、ブチルメタクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ｎ−オクチルメタクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルメタクリレート、テトラデシルメタクリレート、ヘキサデシルメタクリレート、オクタデシルメタクリレート、ベヘニルメタクリレートなどが挙げられ、ブチルメタクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ドデシルメタクリレートが好ましい。なお、メタクリル酸アルキルエステルは、単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。

そして、アクリル系粘着剤の原料となる単量体中におけるメタクリル酸アルキルエステルの含有量は、少ないと、アクリル系粘着剤のミドドリン類への反応性が高くなって、ミドドリン類の保存安定性が低下したり、アクリル系粘着剤の弾性が低下して、皮膚への糊残りが生じ易くなる一方、多いと、膏体層中のミドドリン類の溶解性及び拡散性が低下し、或いは、膏体層が硬くなって、皮膚への初期粘着力が低下したりするので、３０〜９９重量％に限定され、５０〜９９重量％が好ましく、７０〜９９重量％がより好ましい。

そして、上記アクリル酸アルキルエステルのアルキル基の炭素数は２〜２０に限定され、４〜１６が好ましい。アクリル酸アルキルエステルのアルキル基がメチルであるとミドドリン類の安定性が著しく低下すると共に、粘着剤の弾性や粘性が低下してしまう。一方、アルキル基の炭素数が２１以上であると、ミドドリン類の溶解性及び拡散性が低下すると共に粘着剤の弾性や粘性が高くなり過ぎる。よって、アクリル酸アルキルエステルのアルキル基の炭素数は多くても少なくても皮膚への粘着力が低下する。

又、アルキル基の炭素数が２〜２０のアクリル酸アルキルエステルとしては、特に限定されず、例えば、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルアクリレート、ヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、オクチルアクリレート、デシルアクリレート、ドデシルアクリレート、トリデシルアクリレート、ヘキサデシルアクリレート、オクタデシルアクリレートなどが挙げられ、２−エチルヘキシルアクリレートが好ましい。なお、アクリル酸アルキルエステルは、単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。

又、アクリル系粘着剤の原料となる単量体中におけるアクリル酸アルキルエステルの含有量は、少ないと、膏体層中のミドドリン類の溶解性及び拡散性が低下したり、皮膚への初期粘着力が低下する一方、多いと、膏体層中のミドドリン類の保存安定性が低下したり、膏体層の内部凝集力が低下して、後述する飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）により膏体層が過度に可塑化され、皮膚に糊残りが生じ易くなるので、１〜７０重量％に限定され、１〜５０重量％が好ましく、１〜３０重量％がより好ましい。

そして、上記アクリル系粘着剤としては、２−エチルヘキシルメタクリレート７０〜９５重量％及び２−エチルヘキシルアクリレート１〜３０重量％を含有する単量体を共重合させてなるアクリル系粘着剤が好ましく、２−エチルヘキシルメタクリレート７０〜９５重量％、２−エチルヘキシルアクリレート１〜２０重量％及びドデシルメタクリレート４〜２９重量％を含有する単量体を共重合させてなるアクリル系粘着剤がより好ましい。これは、特に、後述する飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）や脂肪酸エステルと併用した際に、アクリル系粘着剤が、より優れたミドドリン類の保存安定性及び経皮吸収性、並びに、優れた皮膚への貼付性を発現するからである。

又、上記膏体層中におけるアクリル系粘着剤の含有量は、少ないと、皮膚への粘着力が低下したり、糊残りが生じ易くなったりする一方、多いと、所望のＤＭＡＥ血中濃度を得るために必要な量のミドドリン類及び飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）あるいは脂肪酸エステルを配合することができなくなるので、４０〜９８重量％に限定され、４５〜９０重量％が好ましく、５０〜８５重量％がより好ましく、５５〜８５重量％が特に好ましい。

更に、上記アクリル系粘着剤は、ミドドリン類の保存安定性や経皮吸収性、並びに、皮膚への貼付性を損なわない範囲内であれば、アルキル基の炭素数が４〜２２のメタクリル酸アルキルエステル及びアルキル基の炭素数が２〜２０のアクリル酸アルキルエステル以外の単量体を含有してなる単量体を共重合させたものでもよい。

上記アルキル基の炭素数が４〜２２のメタクリル酸アルキルエステル及びアルキル基の炭素数が２〜２０のアクリル酸アルキルエステル以外の単量体としては、例えば、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、プロピルメタクリレートなどのアルキル基の炭素数が３以下であるアルキルメタクリレート、ジビニルベンゼン、メチレンビスアクリルアシド、エチレングリコールジメタクリレート、エチレングリコールジアクリレートなどの重合性官能基を１分子中に２個以上有する多官能性単量体、アクリル酸、メタクリル酸、ビニルピロリドン、酢酸ビニル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルなどが挙げられる。このような単量体を含有させることにより、膏体層中のミドドリン類の溶解性や拡散性や、貼付剤の粘着力を調節することができる。

更に、上記アクリル系粘着剤の原料となる単量体には、ミドドリン類の保存安定性を損なわない範囲内であれば、上記多官能性単量体以外の、エポキシ化合物、ポリイソシアネート化合物、金属キレート化合物、金属アルコキシド化合物などの架橋剤を添加してもよい。このようにアクリル系粘着剤の原料となる単量体に架橋剤を添加することにより、アクリル系粘着剤の内部凝集力が高まるので、貼付剤を皮膚から剥離させる際に皮膚に糊残りを生じにくくすることができる。

そして、上記アクリル系粘着剤の重合方法としては、従来公知の方法にて行なえばよく、例えば、重合開始剤の存在下で、上述のような単量体を配合して、溶液重合を行なうことによって重合する。具体的には、所定量のアルキル基の炭素数が４〜２２のメタクリル酸アルキルエステル、アルキル基の炭素数が２〜２０のアクリル酸アルキルエステル、重合開始剤及び必要に応じて添加する架橋剤を重合溶媒と共に、撹拌装置及び気化溶媒の冷却還流装置を備えた反応器に供給し、６０〜８０℃の温度で４〜４８時間に亘って加熱して、上記単量体をラジカル重合反応させる。

又、上記重合開始剤としては、例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、２，２’−アゾビス−（２，４’−ジメチルバレロニトリル）などのアゾビス系重合開始剤、ベンゾイルパーオキサイド（ＢＰＯ）、ラウロイルパーオキサイド（ＬＰＯ）、ジターシャルブチルパーオキサイドなどの過酸化物系重合開始剤などが挙げられ、上記重合溶媒としては、例えば、酢酸エチルやトルエンなどが挙げられる。更に、上記重合反応は、窒素ガス雰囲気下で行なうのが好ましい。

本発明の貼付剤は、その膏体層を皮膚に貼付することで、膏体層中に含有させているミドドリン類を皮膚より吸収させるものであって、高い経皮吸収性が要求される。この経皮吸収性を良好とするためには、膏体層中におけるミドドリン類の溶解性及び拡散性を高くすることが好ましいが、ミドドリン類の溶解性が高すぎるとミドドリン類の保存安定性が損なわれてしまうことがある。又、ミドドリン類が膏体層から皮膚に分配・拡散されなくなり、ミドドリン類の経皮吸収性が低下することもある。そこで、本発明では、膏体層中にアルキル基の炭素数が１０〜３０である飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）、又は、アルキル基の炭素数が１０〜２０の飽和脂肪酸とアルキル基の炭素数が２〜２０の飽和脂肪族一価アルコール（Ｂ）とを脱水縮合してなる脂肪酸エステルの何れか一方或いは双方を含有させることにより、膏体層におけるミドドリン類の溶解性及び拡散性を高め、ミドドリン類の経皮吸収性を向上させている。

上記飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）及び脂肪酸エステルは、所望のＤＭＡＥ血中濃度を得るために充分な量のミドドリン類を膏体中に安定に保持し、分散、溶解させることができると共に、上述のアクリル系粘着剤との相溶性が良好であるので、アクリル系粘着剤を可塑化して膏体層中におけるミドドリン類の拡散性を高めることができる。更に、皮膚の角質層の柔軟性を高めたり、水和を高めたりする効果や、皮膚内にミドドリン類を運ぶキャリアーとして作用するといった効果も有している。従って、上記飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）及び脂肪酸エステルを用いることにより、ミドドリン類の経皮吸収性を大きく向上させることができる。特に、アルキル基の炭素数が１２〜２２である飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）、及び、アルキル基の炭素数が１２〜１８の飽和脂肪酸とアルキル基の炭素数が２〜６の飽和脂肪族一価アルコール（Ｂ）とを脱水縮合してなる脂肪酸エステルは、上記ミドドリン類との反応性が低く、ミドドリン類の保存安定性にも優れているとともに、膏体層を可塑化し、良好な貼付性をもたらす効果があるため、好適に使用することができる。特に、飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）及び脂肪酸エステルとしては、炭化水素鎖部分に分岐構造を有するものが、アクリル系粘着剤との良好な相溶性を示し、貼付剤が優れた粘着性を発現するのでより好ましい。

ここで、上記膏体層に飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）の代わりに二価以上のアルコールを含有させた場合、ミドドリン類の溶解性は向上するものの、アクリル系粘着剤との相溶性が低下し、アクリル系粘着剤の可塑化が不十分となって、膏体層におけるミドドリン類の拡散性が低下し、ミドドリン類の経皮吸収性が低下すると共に、上述のように、ミドドリン類の保存安定性が低下し、膏体層中におけるミドドリン類の含有量が減少してしまう。又、上記膏体層に飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）の代わりに不飽和脂肪族アルコールを含有させると、不飽和脂肪族アルコールがミドドリン類と反応し、ミドドリン類の保存安定性が低下して、膏体層中におけるミドドリン類の含有量が減少してしまう。従って、本発明の貼付剤の膏体層に含有されるアルコールとしては、飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）に限定される。

そして、上記飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）は、Ｒ−ＯＨ（Ｒはアルキル基）の式で表される一価のアルコールである。飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）のアルキル基の炭素数は１０〜３０に限定され、１２〜２２が好ましく、１４〜２０がより好ましい。上記飽和脂肪族一価アルコールのアルキル基の炭素数が９以下であると、アクリル系粘着剤との相溶性が低下して粘着性が悪化する。また飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）自身の揮散性が高く、貼付剤中に充分に保持されなくなる。加えてミドドリン類の溶解性が高くなりすぎてミドドリン類の保存安定性が低下する場合がある。一方、アルキル基の炭素数が３１以上となると、ミドドリン類の溶解性及び拡散性が低下して、ミドドリン類の経皮吸収性が低下すると共に、アクリル系粘着剤への相溶性及び可塑化作用が低下して、場合によっては、膏体層に飽和脂肪族一価アルコールの結晶が多量に析出するため、貼付剤の粘着力の低下が生じやすくなる。

上記アルキル基の炭素数が１０〜３０である飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）としては、特に限定されないが、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、ベヘニルアルコール、テトラコサノール、オクタコサノールなどが挙げられ、ミリスチルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコールが好ましい。なお、これらの飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）は単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。また後述の脂肪酸エステルと組み合わせても良い。

上記飽和脂肪酸とは、Ｒ−ＣＯＯＨ（Ｒはアルキル基）の式で表される一価のカルボン酸である。飽和脂肪酸のアルキル基Ｒの炭素数は１０〜２０に限定され、１２〜１８が好ましい。飽和脂肪酸のアルキル基Ｒの炭素数が少ないと、得られる脂肪酸エステルとアクリル系粘着剤との相溶性が低下し、アクリル系粘着剤の可塑化が不十分になって、粘着性が悪化する。また、脂肪酸エステル自身の揮散性が高くなって貼付剤中に充分に保持されない場合には、膏体層におけるミドドリン類の拡散性が低下し、経皮吸収性が低下することがある。一方、飽和脂肪酸のアルキル基Ｒの炭素数が多いと、ミドドリン類の溶解性及び拡散性が低下してミドドリン類の経皮吸収性が低下すると共に、アクリル系粘着剤への相溶性及び可塑化作用が低下し、場合によっては、膏体層に飽和脂肪族一価アルコールの結晶が多量に析出し、粘着力の低下が生じやすくなる。

又、上記飽和脂肪族一価アルコール（Ｂ）とは、Ｒ’−ＯＨ（Ｒ’はアルキル基）の式で表される一価のアルコールである。飽和脂肪族一価アルコール（Ｂ）のアルキル基Ｒ’の炭素数は２〜２０に限定され、２〜６が好ましい。飽和脂肪族一価アルコール（Ｂ）のアルキル基Ｒ’の炭素数は、少ないと、得られる脂肪酸エステルとアクリル系粘着剤との相溶性が低下し、アクリル系粘着剤の可塑化が不十分になって、粘着性が悪化する。また、肪酸エステル自身の揮散性が高くなって貼付剤中に充分に保持されない場合には、膏体層におけるミドドリン類の拡散性が低下し、ミドドリン類の経皮吸収性が低下することがある。一方、飽和脂肪族一価アルコール（Ｂ）のアルキル基Ｒ’の炭素数は多いと、ミドドリン類の溶解性及び拡散性が低下してミドドリン類の経皮吸収性が低下すると共に、アクリル系粘着剤への相溶性及び可塑化効果が低下し、場合によっては、膏体層の表面に脂肪酸エステルの結晶が多量に析出し、粘着力の低下が生じやすくなる。

そして、このような脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、例えば、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソセチル、パルミチン酸イソプロピルなどが挙げられ、特にミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルが好ましい。なお、これらの脂肪酸エステルは単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。また前述の飽和脂肪族一価アルコールと組み合わせても良い。

上記膏体層中における飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）及び脂肪酸エステルの総含有量は、少ないと、膏体層におけるミドドリン類の溶解性及び拡散性が低下し、ミドドリン類の経皮吸収性が不十分になる一方、多いと、膏体層中のアクリル系粘着剤が過度に可塑化され、貼付剤を皮膚から剥離させる際に皮膚に糊残りが生じてしまうので、１〜４０重量％に限定され、５〜３０重量％が好ましく、１０〜２５重量％がより好ましく、１０〜２０重量％が特に好ましい。

又、上記膏体層には、本発明の効果を損なわない範囲内で、可塑化剤、溶解剤、吸収促進剤、安定化剤、充填剤などを添加してもよい。

上記可塑化剤は、貼付剤の粘着力や膏体層におけるミドドリン類の拡散性を向上させる目的で添加される。このような可塑化剤としては、例えば、スクワラン、流動パラフィンなどの炭化水素；モノラウリン酸グリセリン、セバシン酸ジエチルなどの、脂肪族カルボン酸と一価又は多価アルコールとのエステル；ラノリン、オリーブ油などの天然物由来の油脂などが挙げられる。膏体層中に可塑剤は１〜１０重量％添加されればよい。

又、上記溶解剤は、膏体層中のミドドリン類の溶解度を高める目的で添加される。このような溶解剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなどの多価アルコールや、トリアセチンなどのエステル類が挙げられ、膏体層中１〜１０重量％添加されればよい。

そして、上記吸収促進剤は、皮膚に作用してミドドリン類の皮膚透過性を高めるために使用され、角質層を柔軟にするものや角質層の水和性を高めるものが用いられる。このような吸収促進剤としては、ポリソルベート、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウロイルサルコシン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアミンなどの界面活性剤などが挙げられる。膏体層中に吸収促進剤は０．０５〜１０重量％添加されればよい。

又、上記安定化剤は、ミドドリン類の酸化や分解を抑える目的で添加される。このような安定化剤としては、例えば、ブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸などの酸化防止剤、シクロデキストリン、エチレンジアミン四酢酸などが挙げられ、膏体層中に０．０５〜１０重量％添加されればよい。

更に、上記充填剤は、貼付剤の粘着力やミドドリン類の経皮吸収性を調節するために添加される。このような充填剤としては、例えば、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどの有機金属塩類、無水ケイ酸、酸化チタンなどの無機充填剤；乳糖、結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体；ビニルピロリドンや、（メタ）アクリル酸及び（メタ）アクリル酸誘導体を単量体とする高分子などが挙げられる。膏体層中に充填剤は１〜１５重量％添加されればよい。

上記膏体層の厚さは、１０〜２５０μｍが好ましく、２０〜２００μｍがより好ましい。これは、上記膏体層の厚さが１０μｍよりも薄いと、膏体層に所望のＤＭＡＥ血中濃度を得るのに必要な量のミドドリン類を含有できなくなったり、皮膚表面への密着性に乏しく貼付中に剥がれたりすることがある。一方、膏体層の厚さが２５０μｍよりも厚いと、貼付剤の保存時や貼付時に、膏体層が貼付剤からはみ出しやすくなったり、貼付した際の貼付感が悪化したりするからである。

そして、上記膏体層と積層一体化されて本発明の貼付剤を構成する支持体は、膏体層中のミドドリン類の損失を防ぎ、膏体層を保護するものであると共に、貼付剤に自己支持性を付与するための強度を有しつつ、貼付剤の良好な貼付感を付与するための柔軟性を有していることが求められる。

このような支持体としては、特に限定されず、例えば、樹脂フィルム、発泡樹脂シート、不織布、織布、編布、アルミニウムフィルムなどが挙げられ、単層からなるものでも、複数層が積層一体化されてなるものでもよい。

そして、上記樹脂フィルムを構成する樹脂としては、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、レーヨン、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデンなどが挙げられ、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。

上記支持体としては、その柔軟性やミドドリン類の損失防止効果の観点から、ポリエチレンテレフタレートフィルムと、不織布や柔軟な樹脂フィルムとが積層一体化されてなるものが好ましい。上記不織布や柔軟なシートを構成する素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸メチル共重合体、ナイロン、ポリエステル、ビニロン、ＳＩＳ共重合体、ＳＥＢＳ共重合体、レーヨン、綿などが挙げられる。なお、これらの素材は単独で用いられても２種以上が併用されてもよい。

又、上記支持体がポリエチレンテレフタレートフィルムと不織布とを積層一体化させてなる場合における、ポリエチレンテレフタレートフィルムの厚さは、薄いと、不織布と積層一体化する際に均一に接着させることができなかったり、得られる支持体の強度が不足したり、ピンホールが発生してポリエチレンテレフタレートフィルムと不織布との界面で剥離が生じやすくなることがある一方、厚いと、得られる支持体の柔軟性が不足し、貼付剤の貼付時における皮膚への追随性が低下し、貼付剤の貼付感が悪化することがあるので、２〜５０μｍが好適に用いられ、２〜２５μｍが特に好ましい。

更に、上記支持体がポリエチレンテレフタレートフィルムと不織布とを積層一体化させてなる場合における、不織布の厚さは、薄いと、ポリエチレンテレフタレートフィルムとの接着性が悪化したり、支持体の強度が不足することがある一方、厚いと、支持体の柔軟性が低下することがあるので、１０〜３００ｇ／ｍ²が好ましい。

そして、上記ポリエチレンテレフタレートフィルムと不織布とを積層一体化させて支持体を製造する方法としては、特に限定されず、例えば、バインダーによって積層一体化させる方法や熱融着する方法などが挙げられる。なお、支持体の製造時において、バインダーを添加することや、ポリエチレンテレフタレートフィルムと不織布とを部分的に熱融着させることによって、支持体の強度や風合いを調節することができる。

本発明の貼付剤の膏体層中のミドドリン類の損失防止や膏体層を保護する目的で、貼付剤の膏体層の表面に剥離紙を剥離可能に積層一体化させておくのが好ましい。

上記剥離紙としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどからなる樹脂フィルムや紙などが挙げられ、膏体層と対向させる面に離型処理が施されていることが好ましい。なお、上記剥離紙は単層からなるものであっても、複数層からなるものであってもよい。

又、上記剥離紙のバリア性を向上させる目的で、剥離紙にアルミ箔やアルミ蒸着の層を設けたものであってもよい。更に、上記剥離紙が紙からなる場合、剥離紙のバリア性を向上させる目的で、剥離紙にポリビニルアルコールなどの樹脂を含浸させてもよい。

次に、本発明の貼付剤の製造方法を説明する。上記貼付剤の製造方法は、特に限定されないが、例えば溶剤塗工法であれば、ミドドリン類及びアクリル系粘着剤に加えて、飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）又は脂肪酸エステルの何れか一方或いは双方と、必要に応じて添加される添加剤とを酢酸エチルなどの溶剤中に加え、均一になるまで攪拌して得られた膏体層溶液を得る。これをコーターによって支持体の一面に均一に塗工した後に、乾燥させることにより支持体の一面に膏体層を積層一体化し、必要に応じて剥離紙を、剥離紙の離型処理が施された面が膏体層に対向した状態となるように積層一体化させる方法や、上述と同様の塗工法によって剥離紙の離型処理が施された面上に膏体層溶液を塗工し、乾燥させることにより、剥離紙上に膏体層を形成し、この膏体層に支持体を積層一体化させる方法などが挙げられる。

本発明の貼付剤は、その膏体層中に、ミドドリン又はその薬理学的に許容される塩と、特定のアクリル系粘着剤と、飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）又は飽和脂肪酸エステルの何れか一方或いは双方を総量として所定量含有していることから、膏体層中のミドドリン類の保存安定性を損ねることなくミドドリン類の溶解性及び拡散性を向上させて経皮吸収性を高めており、膏体層中に充分な量のミドドリン類が拡散された状態で含有されているため、持続的なミドドリンの経皮投与が可能である。

更に、本発明の貼付剤は、その貼付時において皮膚から不測に剥離するようなことがないだけでなく、その剥離時において皮膚に糊残りを生じさせることがほとんどないという貼付剤として適度な粘着力を有している。

又、上記貼付剤は、特定のアクリル系粘着剤と、飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）又は飽和脂肪酸エステルの何れか一方或いは双方とを含有する膏体層であり、それ自身の皮膚刺激性が少なく、更に、ミドドリン類の保存安定性が良好であるので、ミドドリン類の分解物に起因する皮膚刺激の発生を生じることがほとんどない。

即ち、本発明の貼付剤は、ミドドリン類の経皮吸収性に優れ且つ良好な貼付性を有し、皮膚に対する刺激性が低いことに加え、製剤としての保存安定性にも優れるので、本態性低血圧、起立性低血圧の治療薬であるミドドリン類を、副作用を回避しつつ持続的に投与する製剤として好適に使用することができる。特に、今後の腹圧性尿失禁の治療への適用が期待されるミドドリン類を投与するための貼付剤として好適に用いることができる。

先ず、メタクリル酸アルキルエステル、アクリル酸アルキルエステル及びその他の単量体における、ミドドリン、ツロブテロール（ＴＢ）、インドメタシン（ＩＭＴ）及び硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）（以下、これら４種の化合物のことを併せて「活性物質」という）の溶解性及び活性物質残存率（重量％）を下記の要領で評価し、その結果を表１に示した。

（活性物質溶解性）
表１に示す単量体１００重量部と、ミドドリン、ＴＢ、ＩＭＴ及びＩＳＤＮのうちの何れか一種の化合物３重量部とを十分に混合させて活性物質液を調製し、この活性物質液における活性物質の溶解状況を目視観察した。そして、この活性物質液を２５℃の温度下にて７日間保存した後、再び活性物質液における活性物質の溶解状況を目視観察し、下記基準により活性物質溶解性を評価した。
高(high)：調製直後及び７日間保存後の何れの活性物質液にも活性物質の析出は認められなかった。
中(middle)：調製直後の活性物質液には活性物質の析出が認められたが、７日間保存後の活性物質液には活性物質の析出が認められなかった。
低(low)：調製直後及び７日間保存後の何れの活性物質液にも活性物質の析出が認められた。

上述の評価で、ミドドリンにおいて「低」(low)と判定された単量体については更に詳細な活性物質溶解性を評価するために、再度上述の方法で活性物質液を調製し，１０分間超音波振とうし、２５℃にて１時間静置した。そして、活性物質液を遠心分離機により３０００ｒｐｍの回転速度で遠心分離した後、上清の一定量を採取し、採取した上清についてＨＰＬＣ測定を行うことにより、上記活性物質液中に溶解している活性物質の重量Ｗ₁（ｇ）を定量し、下記式（２）に基づいて、溶媒とした単量体に対する２５℃における活性物質の溶解度（ｇ）を算出した。
活性物質溶解度（ｇ）＝（Ｗ₁／Ｗ₂）×１００・・・式（２）
（Ｗ₂：活性物質液中における溶媒となる単量体の重量（ｇ））

（活性物質残存率）
上記要領で調製した活性物質液、及び、上記要領で調製した活性物質液を２５℃の温度下にて７日間保存した活性物質液を用意し、これらの活性物質液中の活性物質の重量Ｗ₄（ｇ）をＨＰＬＣにより測定し、下記式（１）に基づいて、活性物質添加量Ｗ₃（ｇ）に対する残存率（重量％）を算出した。
活性物質残存率（重量％）＝（Ｗ₄／Ｗ₃）×１００・・・式（１）

続いて、貼付剤に使用する飽和脂肪族一価アルコール、脂肪酸エステル及び添加剤のミドドリン保存安定性、ミドドリン溶解性及びミドドリン溶解度について評価を行ない、その結果を表２に示した。

（ミドドリン保存安定性）
ミドドリン３重量部及び表２に示す化合物１００重量部を十分に混合させた後、この混合物を密封容器に入れ、６０℃の温度条件下で２０日間保存した。そして、この保存後の混合物の色を目視観察し、保存前に対して変色が見られないものを「優」(excellent)、変色が認められたものを「不可」(bad)と評価した。

更に、上記保存後の混合物中に分解されずに残っているミドドリンの重量Ｗ₆（ｇ）をＨＰＬＣにより定量し、下記式（３）に基づいて、ミドドリン添加量Ｗ₅（ｇ）に対するミドドリン残存率（重量％）を算出した。
ミドドリン残存率（重量％）＝（Ｗ₆／Ｗ₅）×１００・・・式（３）

（ミドドリン溶解度）
ミドドリン５０重量部、及び、溶媒として表２に示す化合物９５０重量部からなるミドドリン液を調製した。次にこのミドドリン液を５０℃で１５分保温し、続いて、２５℃の水浴中で、１０分間超音波で振とうした。そして、このミドドリン液を遠心管に移しかえて２５℃にて２時間静置した後、ミドドリン液を遠心分離機により３０００ｒｐｍの回転速度で遠心分離し、遠心管の底にミドドリンの結晶が析出の有無を観察した。ミドドリンの結晶が析出していなかったものについては、ミドドリン：化合物の重量比率を最大２００：８００までに更に増やした比率で同様の操作を行い、ミドドリン飽和溶液をそれぞれ調製した。

そして、上記遠心分離後のミドドリン飽和溶液の上清の一定量を採取し、採取した上清についてＨＰＬＣ測定を行うことにより、上記ミドドリン液中に溶解しているミドドリンの重量Ｗ₈（ｇ）を定量し、下記式（４）に基づいて、溶媒とした化合物に対する２５℃におけるミドドリンの溶解度（ｇ）を算出した。
ミドドリン溶解度（ｇ）＝（Ｗ₈／Ｗ₇）×１００・・・式（４）
（Ｗ₇：ミドドリン液中における溶媒となる化合物の重量（ｇ））

但し、ミリスチルアルコールを用いてなるミドドリン液については、２５℃でミドドリン液が固化していたので、ミドドリン溶解度を求めることができなかった。

次に、本発明の貼付剤の粘着剤として用いるアクリル系粘着剤Ａ〜Ｉ及びゴム系粘着剤の調製を下記の要領で行ない、実施例１〜３７及び比較例１〜１０の貼付剤を製造した。

（アクリル系粘着剤Ａの調製）
ドデシルメタクリレート１３重量部、２−エチルヘキシルメタクリレート７８重量部、２−エチルヘキシルアクリレート９重量部、及び、酢酸エチル５０重量部からなる反応液を４０リットルの重合機へ投入し、重合機内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にベンゾイルパーオキサイド１重量部をシクロヘキサン１００重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を２４時間かけて加えながら重合させ、重合後更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ａ含有量３５重量％のアクリル系粘着剤Ａ溶液を得た。

（アクリル系粘着剤Ｂの調製）
ドデシルメタクリレート２０重量部、ヘキシルメタクリレート３０重量部、ブチルアクリレート５０重量部、及び、酢酸エチル４０重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに投入した後、このセパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、この反応液にベンゾイルパーオキサイド１重量部をシクロヘキサン１００重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を１０時間かけて加えながら重合させ、重合後更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ｂ含有量３５重量％のアクリル系粘着剤Ｂ溶液を得た。

（アクリル系粘着剤Ｃの調製）
ドデシルメタクリレート１５重量部、２−エチルヘキシルメタクリレート８５重量部、及び酢酸エチル５０重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに投入した後、このセパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、この反応液にアゾビスイソブチロニトリル０．５重量部を酢酸エチル５０重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を１０時間かけて加えながら重合させ、重合後更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ｃ含有量３２重量％のアクリル系粘着剤Ｃ溶液を得た。

（アクリル系粘着剤Ｄの調製）
２−エチルヘキシルメタクリレート７５重量部、１−ビニル−２−ピロリドン２５重量部（５０重量％）、及び酢酸エチル５０重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに投入した後、このセパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、この反応液にアゾビスイソブチロニトリル０．５重量部を酢酸エチル５０重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を１０時間かけて加えながら重合させ、重合後更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ｄ含有量３５重量％のアクリル系粘着剤Ｄ溶液を得た。

（アクリル系粘着剤Ｅの調製）
２−エチルヘキシルアクリレート９５重量部、アクリル酸５重量部、及び酢酸エチル５０重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに投入した後、このセパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、この反応液にアゾビスイソブチロニトリル０．５重量部を酢酸エチル５０重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を１０時間かけて加えながら重合させ、重合後更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ｅ含有量３５重量％のアクリル系粘着剤Ｅ溶液を得た。

（アクリル系粘着剤Ｆの調製）
２−エチルヘキシルメタクリレート７５重量部、ブチルメタクリレート１５重量部、２−エチルヘキシルアクリレート１０重量部、及び酢酸エチル５０重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに投入した後、このセパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、この反応液にアゾビスイソブチロニトリル０．５重量部を酢酸エチル５０重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を１０時間かけて加えながら重合させ、重合後更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ｆ含有量３３重量％のアクリル系粘着剤Ｆ溶液を得た。

（アクリル系粘着剤Ｇの調製）
２−エチルヘキシルメタクリレート９８重量部、アクリル酸２重量部、及び、酢酸エチル５０重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに投入した後、このセパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、この反応液にラウロイルパーオキサイド１重量部を酢酸エチル１００重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を１２時間かけて加えながら重合させ、重合後更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ｇ含有量４０重量％のアクリル系粘着剤Ｇ溶液を得た。

（アクリル系粘着剤Ｈの調製）
ドデシルメタクリレート１４重量部、２−エチルヘキシルメタクリレート８４重量部、ブチルメタクリレート１重量部、ブチルアクリレート１重量部及び酢酸エチル４０重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに投入した後、このセパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、この反応液にラウロイルパーオキサイド１重量部を酢酸エチル１００重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を１２時間かけて加えながら重合させ、重合後更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ｈ含有量３６重量％のアクリル系粘着剤Ｈ溶液を得た。

（アクリル系粘着剤Ｉの調製）
ドデシルメタクリレート５重量部、２−エチルヘキシルメタクリレート３０重量部、２−エチルヘキシルアクリレート５０重量部、ブチルアクリレート１５重量部及び酢酸エチル４０重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに投入した後、このセパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、この反応液にラウロイルパーオキサイド１重量部を酢酸エチル１００重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を１２時間かけて加えながら重合させ、重合後更に酢酸エチルを加えて、アクリル系粘着剤Ｉ含有量３７重量％のアクリル系粘着剤Ｉ溶液を得た。

（ゴム系粘着剤の調製）
ポリイソブチレンＡ（ＢＡＳＦ社製商品名「ＯｐｐａｎｏｌＢ８０」）４０重量部、ポリイソブチレンＢ（新日本石油化学社製商品名「Ｈｉｍｏｌ５Ｈ」）３０重量部、ポリイソブチレンＣ（新日本石油化学社製商品名「日石ポリブテンＨＶ−３００Ｆ」）３０重量部、及び、トルエン３００重量部をセパラブルフラスコに投入した後、このセパラブルフラスコ内を窒素雰囲気とした上で均一に混合し、ゴム系粘着剤含有量２５重量％のゴム系粘着剤溶液を得た。

表３〜５において、ドデシルメタクリレートを「ＤＭ」、２−エチルヘキシルメタクリレートを「ＥＨＭ」、２−エチルヘキシルアクリレートを「ＥＨＡ」、ヘキシルメタクリレートを「ＨＭ」、ブチルアクリレートを「ＢＡ」、１−ビニル−２−ピロリドンを「ＶＰ」、アクリル酸を「ＡＡ」、ブチルメタクリレートを「ＢＭ」と表記した。

（実施例１〜３７、比較例１〜１０）
膏体層におけるミドドリン、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、飽和脂肪族一価アルコール、脂肪酸エステル、及び飽和脂肪族多価アルコール（ブチレングリコール）の重量組成が表３〜５に示した割合となるように、ミドドリン、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、飽和脂肪族一価アルコール、脂肪酸エステル、飽和脂肪族多価アルコール（ブチレングリコール）及び流動パラフィンを配合し、固形分の濃度が２２重量％になるように酢酸エチル又はトルエンを加えた後、均一になるまで混合して、膏体層溶液を調製した。表３〜５の飽和脂肪族一価アルコールの欄において、化合物の右横の括弧内には、アルキル基の炭素数を記載した。同様に、表３〜５の脂肪酸エステルの欄において、化合物の右横の括弧内には、飽和脂肪酸のアルキル基の炭素数及び飽和脂肪族一価アルコールのアルキル基の炭素数を順に記載した。

次に、シリコン離型処理が施された厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを用意し、このポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコン離型処理面に、上記膏体層溶液を塗布し、６０℃で３０分間乾燥させることにより、ポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコン離型処理面に表３〜５に示す厚さの膏体層が形成された積層体を作製した。

そして、厚さ１２μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムと、坪量４０ｇ／ｍ²のポリエステル不織布と積層一体化してなる支持体を用意し、この支持体のポリエチレンテレフタレートフィルム面と、上記積層体の膏体層とが対向するように重ね合わせて、積層体の膏体層を支持体に積層一体化させることによって貼付剤を製造した。

次に、上記のようにして得られた貼付剤について以下のように評価した。具体的には、製造時の膏体層の均一性を外観性として評価した。安定性試験としてミドドリン残存率及び黄変性の評価を行なった。皮膚に対する薬物吸収性を評価するために、ラット貼付試験を行った。貼付性を評価するために、剥がれ及び糊残りを評価した。評価結果を表３〜５に示した。なお、表３〜５において、評価を行っていない貼付剤の欄には「−」を記載するか、或いは、評価欄自体を設けなかった。

（ミドドリン残存率）
得られた貼付剤から面積３ｃｍ²の試験片を２片切り出し、一方の試験片に酢酸エチル・エタノール混合溶媒（酢酸エチルとエタノールの容量比８０：２０）５ミリリットルを加えて、試験片中の成分を抽出し、得られた酢酸エチル・エタノール抽出液についてＨＰＬＣ測定を行なうことにより、試験片中のミドドリン含有量Ｗ₉（μｇ）を定量した。

次に、他方の試験片を、ポリエステル／アルミ箔積層包材に封入し、６０℃の条件下にて２０日間保存した。なお、貼付剤によっては膏体層のはみ出しが起きやすいため、シリコン離型処理が施された厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムに挟んで包材に封入した。

続いて、上記６０℃で２０日間保存後の試験片について、酢酸エチル・エタノール混合溶媒（酢酸エチルとエタノールの容量比８０：２０）５ミリリットルを加えて、上記２０日間保存後の試験片中の成分を抽出し、得られた酢酸エチル・エタノール抽出液についてＨＰＬＣ測定を行なうことにより、上記２０日間保存後の試験片中のミドドリン含有量Ｗ₁₀（μｇ）を定量した。

そして、このようにして得られた２０日間保存前の試験片におけるミドドリン含有量Ｗ₉（μｇ）及び２０日間保存後の試験片におけるミドドリン含有量Ｗ₁₀（μｇ）を下記式（５）に代入することにより、２０日間保存後の試験片のミドドリンの残存率（重量％）を算出した。
ミドドリン残存率（重量％）＝（Ｗ₁₀／Ｗ₉）×１００・・・式（５）

（黄変性）
得られた貼付剤から面積３ｃｍ²の試験片を２片切り出した。一方の試験片を６０℃にて２０日間に亘って保存した後、試験片を白色の紙の上に置いた。他方の試験片を４℃にて２０日間に亘って保存した後、試験片を白色の紙の上に置いた。二つの試験片を並べて目視観察した。両者に全く差が認められなかった場合を「優」(excellent)、６０℃にて保存した試験片に僅かに黄変が認められた場合を「良」(excellent)、６０℃にて保存した試験片に明確に黄変が認められた場合を「不可」(bad)とした。
（外観性）
貼付剤の製造時において、支持体に重ね合わせる前の積層体の膏体層を目視観察し、結晶が溶解状態或いは析出状態の何れにかかわらず、略均一な膏体層を形成していると認められる場合には「優」(excellent)、膏体層の表面状態がやや不均一であるが平滑性を保っている場合には「良」(good)、膏体層の表面状態が不均一で且つ平滑性に欠ける場合には「可」(not bad)、膏体層が著しく不均一で製剤の形を成さない場合は「不可」(bad)とした。

（ラット貼付試験）
得られた貼付剤から面積３ｃｍ²の試験片を切り出し、この試験片を、予め背部の毛を除去しておいたラット（wistar 雄、７週齢）の背部の皮膚に貼付し、２４時間後に剥離させた。そして、この貼付後の試験片に酢酸エチル・エタノール混合溶媒を加えて、その膏体層の成分を抽出し、ＨＰＬＣ測定により、上記酢酸エチル・エタノール抽出液中におけるミドドリン残存量Ｗ₁₁（μｇ）を定量し、下記式（６）を用いて経皮吸収量（μｇ／ｃｍ²／２４ｈ）を算出した。
経皮吸収量（μｇ／ｃｍ²／２４ｈ）＝（Ｗ₉−Ｗ₁₁）／３・・・式（６）

（皮膚刺激性）
上記ラット貼付試験において、ラットの背部より試験片を剥離させた直後に、ラットの背部の皮膚を目視観察し、下記の基準で皮膚刺激性を評価した。
優(excellent)：皮膚に紅斑が生じていなかった。
良(good)：皮膚にわずかな紅斑が認められた。
可(not bad)：皮膚に明らかな紅斑が認められたが、１日後には回復を認めた。
不可(bad)：皮膚に著しい紅斑が認められ、１日後に明らかな回復を認めなかった。

（剥がれ）
上記ラット貼付試験において、ラットの背部から試験片を剥離させる前の貼付状態を観察し、試験片の剥がれが認められない場合は「優」(excellent)、貼付面積に対して５％以下の剥がれが認められた場合を「良」(good)、貼付面積に対して５％を超え２０％以下の剥がれが認められた場合は「可」(not bad)、貼付面積に対して２０％を超える剥がれが認められた場合は「不可」(bad)と評価した。

（糊残り）
更に、上記ラット貼付試験において、ラットの背部より試験片を剥離させた後のラットの背部の皮膚を直接指で触り、皮膚にべたつきが認められない場合は「優」(excellent)、貼付部位の外周縁部のみにべたつきが認められた場合は「良」(good)、貼付部位の全面にべたつきが認められたが、実用上許容できる範囲の場合は「可」(not bad)、貼付部位の全面にべたつきが認められ、実用上許容出来ない範囲の場合は「不可」(bad)と評価した。

本発明の貼付剤は、膏体層中に充分な量のミドドリン類が安定な状態で含有されていると共に、ミドドリン類の経皮吸収性及び貼付性に優れている。従って、上記貼付剤は、本態性低血圧、起立性低血圧、腹圧性尿失禁などの治療薬の用途に好適に使用される。

Claims

支持体と、この支持体の一面に積層一体化され且つミドドリン又はその薬理学的に許容される塩と、アルキル基の炭素数が４〜２２のメタクリル酸アルキルエステル３０〜９９重量％及びアルキル基の炭素数が２〜２０のアクリル酸アルキルエステル１〜７０重量％を含有する単量体を共重合させてなるアクリル系粘着剤４０〜９８重量％と、アルキル基の炭素数が１０〜３０である飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）、又は、アルキル基の炭素数が１０〜２０の飽和脂肪酸とアルキル基の炭素数が２〜２０の飽和脂肪族一価アルコール（Ｂ）とを脱水縮合してなる脂肪酸エステルの何れか一方或いは双方を総量として１〜４０重量％とを含有する膏体層とを備えていることを特徴とする貼付剤。
膏体層中におけるミドドリン又はその薬理学的に許容される塩の含有量が１〜３０重量％であることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
アクリル系粘着剤が、アルキル基の炭素数が４〜２２のメタクリル酸アルキルエステル５０〜９９重量％及びアルキル基の炭素数が２〜２０のアクリル酸アルキルエステル１〜５０重量％を含有する単量体を共重合させてなることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
アクリル系粘着剤が、２−エチルヘキシルメタクリレート７０〜９５重量％及び２−エチルヘキシルアクリレート１〜３０重量％を含有する単量体を共重合させてなる共重合体であることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
アクリル系粘着剤が、２−エチルヘキシルメタクリレート７０〜９５重量％、２−エチルヘキシルアクリレート１〜２０重量％及びドデシルメタクリレート４〜２９重量％を含有する単量体を共重合させてなる共重合体であることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）のアルキル基の炭素数が１２〜２２であることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
飽和脂肪族一価アルコール（Ａ）が、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、ミリスチルアルコール及びイソステアリルアルコールからなる群から選ばれた少なくとも一種の一価アルコールであることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
飽和脂肪酸のアルキル基炭素数が１２〜１８で、飽和脂肪族一価アルコール（Ｂ）の炭素数が２〜６であることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
脂肪酸エステルが、ミリスチン酸イソプロピル及びパルミチン酸イソプロピルからなる群から選ばれた少なくとも一種の脂肪酸エステルであることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。