JPWO2007105711A1 - Method for producing adamantyl (mono or poly) acetic acid, and method for producing adamantyl (mono or poly) ethanol using the same - Google Patents
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Abstract
不純物の発生が著しく低減され、かつ高い収率で置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を製造する方法、このアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を還元処理して、置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）エタノールを製造する方法を提供する。一般式（１）で表されるアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンの混合物中に、濃度８０〜９７質量％の硫酸を、この混合物の温度を０〜１５℃に維持しながら滴下してアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを反応させた後、得られた反応液を水と接触させることにより、一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を製造する方法、及びこのアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を還元処理することにより、一般式（３）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールを製造する方法である。式中、Ｒはアルキル基等、Ｘは水酸基又はハロゲン原子を示し、ｍ、ｎは特定の整数を示す。A method for producing substituted or unsubstituted adamantyl (mono or poly) acetic acid with a significantly reduced generation of impurities and a high yield, and a reduction treatment of the adamantyl (mono or poly) acetic acid to obtain a substituted or unsubstituted adamantyl (mono) Alternatively, a method for producing poly) ethanol is provided. In a mixture of the adamantane compound represented by the general formula (1) and the vinylidene halide, sulfuric acid having a concentration of 80 to 97% by mass was dropped while maintaining the temperature of the mixture at 0 to 15 ° C. A method for producing adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2) by reacting the obtained vinylidene chloride with water, and this adamantyl (mono or poly) In this method, adamantyl (mono or poly) ethanol represented by the general formula (3) is produced by reducing acetic acid. In the formula, R represents an alkyl group, X represents a hydroxyl group or a halogen atom, and m and n represent specific integers.
Description
本発明は、置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）酢酸及び置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）エタノールを高収率、かつ高純度で得る製造方法に関する。 The present invention relates to a production method for obtaining substituted or unsubstituted adamantyl (mono or poly) acetic acid and substituted or unsubstituted adamantyl (mono or poly) ethanol in high yield and high purity.
アダマンタンは、シクロヘキサン環が４個、カゴ形に縮合した構造を有し、対称性が高く、安定な化合物であり、その誘導体は、特異な機能を示すことから、医薬品原料や高機能性工業材料の原料等として有用であることが知られている。例えば光学特性や耐熱性等を有することから、光ディスク基板、光ファイバーあるいはレンズ等に用いることが試みられている（例えば、特許文献１及び特許文献２参照）。
また、アダマンチルエステル類を、その酸感応性、ドライエッチング耐性、紫外線透過性等を利用して、フォトレジスト用樹脂原料として使用することが試みられている（例えば、特許文献３参照）。
近年、それらの誘導体のうち置換又は無置換アダマンチルエタノール由来の構造を有する医薬品が、自己免疫性疾患の治療薬として有用なＴＮＦ−α産生阻害物質となりうることが見出され、原料としての置換又は無置換アダマンチルエタノールの重要性が高まってきている（例えば、特許文献４参照）。
従来より、一部医薬品向け原料として置換又は無置換アダマンチルエタノールの需要があり（例えば、特許文献５参照）、その製造方法が種々検討されてきた。Adamantane has a structure in which four cyclohexane rings are condensed into a cage shape, is a highly symmetric and stable compound, and its derivative exhibits a unique function. It is known that it is useful as a raw material for these. For example, since it has optical characteristics, heat resistance, etc., it has been attempted to use it for an optical disk substrate, an optical fiber, a lens, or the like (see, for example, Patent Document 1 and Patent Document 2).
In addition, attempts have been made to use adamantyl esters as a resin material for photoresists by utilizing their acid sensitivity, dry etching resistance, ultraviolet transmittance, and the like (see, for example, Patent Document 3).
In recent years, it has been found that a pharmaceutical product having a structure derived from substituted or unsubstituted adamantylethanol among these derivatives can be a TNF-α production inhibitor useful as a therapeutic agent for autoimmune diseases. The importance of unsubstituted adamantylethanol is increasing (see, for example, Patent Document 4).
Conventionally, there has been a demand for substituted or unsubstituted adamantylethanol as a raw material for some pharmaceuticals (see, for example, Patent Document 5), and various methods for producing the same have been studied.
置換又は無置換アダマンチルエタノールのうち、１−アダマンチルエタノールの製造方法としては、一般的に、１−アダマンチル酢酸又は１−アダマンチルアセトアルデヒドを一旦合成し、それらを還元する方法が知られている。
１−アダマンチル酢酸の製造方法としては、１−ブロモアダマンタンと塩化ビニリデンを三フッ化ホウ素の存在下、濃硫酸中で反応させる方法が報告されている（例えば、特許文献６参照）。
１−アダマンチルエタノールの製造方法としては、１−アダマンタノールとマロン酸ジエチルエステルを三フッ化ホウ素の存在下、ｎ−ヘキサン中で反応させ、１−アダマンチルマロン酸ジエチルエステルを合成した後、これをアルカリで分解して得た１−アダマンチル酢酸を水素化アルミニウムリチウムで還元する方法が報告されている（例えば、特許文献７参照）。
これらの方法は、いずれも三フッ化ホウ素を使用しており、フッ素含有廃液を処理するために特別な設備が必要となり、コストアップとなるという問題がある。
また、１−アダマンチルアセトアルデヒドの製造方法としては、上記の塩化ビニリデンの代わりにアセチレンを使用する方法がある（例えば、非特許文献１参照）。しかし、アセチレンは危険性が高い高圧ガスであり、使用に際しては特別な設備が必要となり、一般的な工業的製法とは言いがたい。
また、１−アダマンチル酢酸の還元は、還元剤として水素化アルミニウムリチウムを使用するか、又は２０ＭＰａ程度の高圧で接触水添する必要がある。しかし、水素化アルミニウムリチウムは反応時の発熱量が大きいためスケールアップが困難であり、アルミ廃液が発生するという問題がある。接触水添においては、特別な高圧反応器を使用する必要があり、いずれの方法もコスト面で不利である。
さらに、１−アダマンチル酢酸の製造方法としては、アダマンタンと塩化ビニリデンを、シクロヘキサン及びｔ−ブタノールの存在下、硫酸中で反応させて、１−アダマンチル酢酸を得る方法が報告されている（例えば、特許文献８参照）。
従来技術の更に大きな問題点として、製造工程における不純物の発生がある。上記の方法はいずれも三フッ化ホウ素やアセチレンなどの高反応性試薬を使用しているため、目的とするアダマンチル酢酸（一置換酢酸体）だけでなく、不純物としてアダマンチルジ酢酸（二置換酢酸体）が副生する。このため、得られたアダマンチル酢酸をそのままアルコール体に還元すると、ジエタノール体が生成してしまう。このジエタノール体の反応性はモノエタノール体に近いため、原薬製造の段階で非常に除去しにくい不純物として、問題となりやすい。また、還元前に精製することを試みても、一般的に二置換酢酸体の方が一置換酢酸体よりも有機溶媒に対する溶解性が低いため、晶析での分離が困難である。したがって、医薬品原料向けの高純度製品を得るためには種々の方法を用いて、精製を繰り返さなければならず、このため、目的物であるアルコール体の収率が大きく低下するという問題がある。
アダマンチルポリ酢酸の製造においても、１−アダマンチル酢酸の製造と同様の問題が発生する。すなわち、目的とするアダマンチルポリ酢酸だけでなく、不純物として（ｍ＋１）置換酢酸体が副生する。ここで、ｍは２〜４の整数である。Among substituted or unsubstituted adamantylethanols, as a method for producing 1-adamantylethanol, generally, a method of once synthesizing 1-adamantylacetic acid or 1-adamantylacetaldehyde and reducing them is known.
As a method for producing 1-adamantyl acetic acid, a method in which 1-bromoadamantane and vinylidene chloride are reacted in concentrated sulfuric acid in the presence of boron trifluoride has been reported (for example, see Patent Document 6).
As a method for producing 1-adamantylethanol, 1-adamantanol and malonic acid diethyl ester are reacted in n-hexane in the presence of boron trifluoride to synthesize 1-adamantylmalonic acid diethyl ester, A method of reducing 1-adamantyl acetic acid obtained by decomposition with an alkali with lithium aluminum hydride has been reported (for example, see Patent Document 7).
All of these methods use boron trifluoride, and there is a problem that a special facility is required to treat the fluorine-containing waste liquid, resulting in an increase in cost.
Moreover, as a manufacturing method of 1-adamantyl acetaldehyde, there exists a method of using acetylene instead of said vinylidene chloride (for example, refer nonpatent literature 1). However, acetylene is a high-risk high-pressure gas, and special equipment is required for use, and it is difficult to say that it is a general industrial production method.
The reduction of 1-adamantyl acetic acid requires the use of lithium aluminum hydride as a reducing agent or contact hydrogenation at a high pressure of about 20 MPa. However, since lithium aluminum hydride generates a large amount of heat during the reaction, it is difficult to scale up, and there is a problem that aluminum waste liquid is generated. In the catalytic hydrogenation, it is necessary to use a special high-pressure reactor, and any method is disadvantageous in terms of cost.
Furthermore, as a method for producing 1-adamantyl acetic acid, a method has been reported in which adamantane and vinylidene chloride are reacted in sulfuric acid in the presence of cyclohexane and t-butanol to obtain 1-adamantyl acetic acid (for example, patents). Reference 8).
An even greater problem with the prior art is the generation of impurities in the manufacturing process. All of the above methods use highly reactive reagents such as boron trifluoride and acetylene, so not only the target adamantylacetic acid (monosubstituted acetic acid) but also an adamantyldiacetic acid (disubstituted acetic acid) as an impurity ) Is a by-product. For this reason, when the obtained adamantyl acetic acid is directly reduced to an alcohol form, a diethanol form is produced. Since the reactivity of this diethanol form is close to that of the monoethanol form, it tends to be a problem as an impurity that is very difficult to remove at the stage of drug substance production. Even if purification is attempted before reduction, the disubstituted acetic acid is generally less soluble in an organic solvent than the monosubstituted acetic acid, so that separation by crystallization is difficult. Therefore, in order to obtain a high-purity product for a pharmaceutical raw material, purification must be repeated using various methods, and there is a problem that the yield of the target alcohol is greatly reduced.
In the production of adamantyl polyacetic acid, the same problems as in the production of 1-adamantyl acetic acid occur. That is, not only the target adamantyl polyacetic acid but also (m + 1) substituted acetic acid as a by-product is produced as a by-product. Here, m is an integer of 2-4.
本発明は、このような状況下、不純物の発生が著しく低減され、かつ高い収率で置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を製造する方法、及び反応操作及び反応制御が容易な還元剤を使用して、上記アダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を還元処理することにより、置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）エタノールを製造する方法を提供することを目的とするものである。 Under such circumstances, the present invention provides a method for producing substituted or unsubstituted adamantyl (mono or poly) acetic acid in a high yield, and a reducing agent that facilitates reaction operation and reaction control. It is an object of the present invention to provide a method for producing substituted or unsubstituted adamantyl (mono or poly) ethanol by reducing the above adamantyl (mono or poly) acetic acid.
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、特定のアダマンタン化合物を原料として、硫酸の存在下でハロゲン化ビニリデンと反応させ、さらに水と接触させることにより、置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を高収率、かつ高純度で製造することができ、このアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を還元処理する方法により、置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）エタノールを高収率、かつ高純度で効率良く製造することができることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて完成した。
すなわち本発明は、以下のアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法及びアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールの製造方法を提供するものである。
１． アダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを用いてアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を製造するに際し、一般式（１）As a result of extensive research, the present inventors have reacted a specific adamantane compound as a raw material with a vinylidene halide in the presence of sulfuric acid, and further contacted with water to obtain a substituted or unsubstituted adamantyl (mono or poly). ) Acetic acid can be produced in high yield and high purity, and this method of reducing adamantyl (mono or poly) acetic acid can produce substituted or unsubstituted adamantyl (mono or poly) ethanol in high yield and high It discovered that it could manufacture efficiently with purity. The present invention has been completed based on this finding.
That is, the present invention provides the following method for producing adamantyl (mono or poly) acetic acid and method for producing adamantyl (mono or poly) ethanol.
1. In the production of adamantyl (mono or poly) acetic acid using an adamantane compound and vinylidene halide, general formula (1)
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基又は２つのＲが一緒になって形成された＝Ｏを示し、Ｘは水酸基又はハロゲン原子を示す。ｎは０〜１５の整数、ｍは１〜４の整数を示し、ｎ＋ｍ≦１６である。）
で表されるアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンの混合物中に、濃度８０〜９７質量％の硫酸を、該混合物の温度を０〜１５℃に維持しながら滴下してアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを反応させた後、得られた反応液を水と接触させることを特徴とする、一般式（２）(In the formula, R represents ═O formed by combining an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or two Rs together, X represents a hydroxyl group or a halogen atom, n represents an integer of 0 to 15, and m represents Represents an integer of 1 to 4, and n + m ≦ 16.)
In a mixture of the adamantane compound and vinylidene halide represented by the formula, sulfuric acid having a concentration of 80 to 97% by mass is dropped while maintaining the temperature of the mixture at 0 to 15 ° C. to react the adamantane compound and vinylidene halide. Then, the reaction solution obtained is brought into contact with water, wherein the general formula (2)
（式中、Ｒ、ｎ及びｍは上記と同じである。）
で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
２． 滴下する硫酸濃度が８５〜９３質量％である上記１に記載のアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
３． 一般式（１）で表されるアダマンタン化合物が、１−アダマンタノール、１−ブロモアダマンタン、１，３−アダマンタンジオール又は１，３−ジブロモアダマンタンである上記１に記載のアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
４． アダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを用いてアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を製造するに際し、一般式（１）(In the formula, R, n and m are the same as above.)
The manufacturing method of adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by these.
2. 2. The method for producing adamantyl (mono or poly) acetic acid according to 1 above, wherein the sulfuric acid concentration to be dropped is 85 to 93% by mass.
3. 2. The adamantyl (mono or poly) acetic acid according to 1 above, wherein the adamantane compound represented by the general formula (1) is 1-adamantanol, 1-bromoadamantane, 1,3-adamantanediol or 1,3-dibromoadamantane Manufacturing method.
4). In the production of adamantyl (mono or poly) acetic acid using an adamantane compound and vinylidene halide, general formula (1)
（式中、Ｒ、Ｘ、ｎ及びｍは上記と同じである。）
で表されるアダマンタン化合物を、濃度７０〜９０質量％の硫酸中に、温度０〜１５℃で懸濁させ、該懸濁液にハロゲン化ビニリデンを滴下し、温度０〜１５℃において反応させ、該反応が停滞した際に、硫酸の濃度が８０〜９５質量％となるように硫酸を追加し、さらに反応させた後、得られた反応液を水と接触させることを特徴とする、一般式（２）(Wherein R, X, n and m are the same as above)
Is suspended in sulfuric acid having a concentration of 70 to 90% by mass at a temperature of 0 to 15 ° C., vinylidene halide is added dropwise to the suspension, and the mixture is reacted at a temperature of 0 to 15 ° C. When the reaction stagnation, sulfuric acid is added so that the concentration of sulfuric acid becomes 80 to 95% by mass, and after further reaction, the resulting reaction solution is brought into contact with water. (2)
（式中、Ｒ、ｎ及びｍは上記と同じである。）
で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
５． 一般式（１）で表されるアダマンタン化合物が、１−アダマンタノール、１−ブロモアダマンタン、１，３−アダマンタンジオール又は１，３−ジブロモアダマンタンである上記４に記載のアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法。
６． 上記１〜５のいずれかに記載の方法で得られたアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を還元処理することを特徴とする、一般式（３）(In the formula, R, n and m are the same as above.)
The manufacturing method of adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by these.
5. 5. The adamantyl (mono or poly) acetic acid according to 4 above, wherein the adamantane compound represented by the general formula (1) is 1-adamantanol, 1-bromoadamantane, 1,3-adamantanediol or 1,3-dibromoadamantane. Manufacturing method.
6). The adamantyl (mono or poly) acetic acid obtained by the method according to any one of 1 to 5 above is subjected to a reduction treatment, wherein the general formula (3)
（式中、Ｒ、ｎ及びｍは上記と同じである。）
で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールの製造方法。(In the formula, R, n and m are the same as above.)
The manufacturing method of adamantyl (mono or poly) ethanol represented by these.
本発明によれば、不純物の発生が著しく低減され、かつ高い収率で置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を得ることができ、このアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を還元処理することにより、目的の（モノ又はポリ）エタノール以外のポリエタノール体を実質上含まない高純度の置換アダマンチル（モノ又はポリ）エタノールを高収率で得ることができる。 According to the present invention, generation of impurities can be remarkably reduced, and substituted or unsubstituted adamantyl (mono or poly) acetic acid can be obtained in a high yield. By reducing this adamantyl (mono or poly) acetic acid, High-purity substituted adamantyl (mono or poly) ethanol can be obtained in high yield, which is substantially free of polyethanol compounds other than the desired (mono or poly) ethanol.
本発明のアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法は二つあり、そのうちの製造方法Ｉは、下記一般式（１）で表されるアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンの混合物中に、濃度８０〜９７質量％の硫酸を、この混合物の温度を０〜１５℃に維持しながら滴下してアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを反応させた後、得られた反応液を水と接触させ、下記一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を製造する方法である。 There are two methods for producing adamantyl (mono or poly) acetic acid according to the present invention. Among these methods, Production Method I is used in a mixture of an adamantane compound represented by the following general formula (1) and vinylidene halide at a concentration of 80 to 97. Mass% sulfuric acid was added dropwise while maintaining the temperature of this mixture at 0 to 15 ° C. to react the adamantane compound and vinylidene halide, and then the resulting reaction solution was brought into contact with water. Is a method for producing adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by
上記一般式（１）及び（２）において、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基又は２つのＲが一緒になって形成された＝Ｏを示す。ｎは０〜１５の整数、ｍは１〜４の整数を示し、ｎ＋ｍ≦１６である。Ｒで示される炭素数１〜８のアルキル基としては、直鎖状、分岐状いずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、各種ペンチル基、各種ヘキシル基、各種ヘプチル基又は各種オクチル基等が挙げられる。
Ｘは水酸基又はハロゲン原子であり、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。ｎは０〜２の場合が好ましく、０の場合が特に好ましい。ｎが複数の場合、Ｒは同一でもよいし、異なっていてもよい。In the above general formulas (1) and (2), R represents ═O formed by combining an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or two Rs together. n represents an integer of 0 to 15, m represents an integer of 1 to 4, and n + m ≦ 16. The alkyl group having 1 to 8 carbon atoms represented by R may be either linear or branched, and specifically includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl. Group, sec-butyl group, tert-butyl group, various pentyl groups, various hexyl groups, various heptyl groups or various octyl groups.
X is a hydroxyl group or a halogen atom, and examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. n is preferably 0 to 2, particularly preferably 0. When n is plural, R may be the same or different.
上記一般式（１）で表されるアダマンタン化合物のうちのｍ＝１のものとしては、１−アダマンタノール、１−クロロアダマンタン、１−ブロモアダマンタン、３，５−ジメチル−１−クロロアダマンタン、３，５−ジメチル−１−ブロモアダマンタン、３−メチル−１−クロロアダマンタン及び３−メチル−１−ブロモアダマンタン等が挙げられ、１−アダマンタノール及び１−ブロモアダマンタンが好ましい。また、上記一般式（１）で表されるアダマンタン化合物のうちのｍ＝２〜４のものとしては、１，３−アダマンタンジオール、１，３−ジクロロアダマンタン、１，３−ジブロモアダマンタン、１，３，５−アダマンタントリオール、１，３，５−トリクロロアダマンタン及び１，３，５−トリブロモアダマンタン等が挙げられ、１，３−アダマンタンジオール及び１，３−ブロモアダマンタンが好ましい。
上記一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸のうちのアダマンチルモノ酢酸としては、１−アダマンチル酢酸、３−メチル−１−アダマンチル酢酸及び３，５−ジメチル−１−アダマンチル酢酸等が挙げられ、１−アダマンチル酢酸が好ましい。また、上記一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸のうちのアダマンチルポリ酢酸としては、１，３−アダマンチルジ酢酸、５−メチル−１，３−アダマンチルジ酢酸、１，３，５−アダマンチルトリ酢酸及び１，３，５，７−アダマンチルテトラ酢酸等が挙げられ、１，３−アダマンチルジ酢酸が好ましい。
本発明で使用するハロゲン化ビニリデンとしては、塩化ビニリデン及び臭化ビニリデン等が挙げられ、塩化ビニリデンが好ましい。Among the adamantane compounds represented by the general formula (1), those having m = 1 include 1-adamantanol, 1-chloroadamantane, 1-bromoadamantane, 3,5-dimethyl-1-chloroadamantane, 3 , 5-dimethyl-1-bromoadamantane, 3-methyl-1-chloroadamantane, 3-methyl-1-bromoadamantane and the like, with 1-adamantanol and 1-bromoadamantane being preferred. Among the adamantane compounds represented by the general formula (1), those having m = 2 to 4 include 1,3-adamantanediol, 1,3-dichloroadamantane, 1,3-dibromoadamantane, 1, 3,5-adamantanetriol, 1,3,5-trichloroadamantane, 1,3,5-tribromoadamantane and the like can be mentioned, and 1,3-adamantanediol and 1,3-bromoadamantane are preferable.
Of the adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2), examples of adamantyl monoacetic acid include 1-adamantyl acetic acid, 3-methyl-1-adamantyl acetic acid and 3,5-dimethyl-1-adamantyl acetic acid. 1-adamantyl acetic acid is preferable. Among the adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2), examples of adamantyl polyacetic acid include 1,3-adamantyl diacetic acid, 5-methyl-1,3-adamantyl diacetic acid, 1, Examples include 3,5-adamantyl triacetic acid and 1,3,5,7-adamantyl tetraacetic acid, and 1,3-adamantyl diacetic acid is preferred.
Examples of the vinylidene halide used in the present invention include vinylidene chloride and vinylidene bromide, with vinylidene chloride being preferred.
上記硫酸の濃度は、通常８０〜９７質量％の範囲であり、この範囲内であれば、目的物が１−アダマンチル酢酸である場合にアダマンチルジ酢酸等の不純物の生成量が少なく、また、目的物がアダマンチルポリ酢酸である場合に（ｍ＋１）置換酢酸体（ただし、ｍは２〜４の整数）等の不純物の生成量が少なく、反応転化率が向上する。硫酸の濃度としては、好ましくは８５〜９２質量％である。硫酸は、一般式（１）で表されるアダマンタン化合物に対して、通常３〜２０倍モルの範囲で使用する。この範囲内であれば、好ましい反応速度が得られ、副生成物の濃度上昇を抑えることができる。硫酸の使用量としては、好ましくは５〜１５倍モルの範囲である。 The concentration of the sulfuric acid is usually in the range of 80 to 97% by mass. Within this range, when the target product is 1-adamantyl acetic acid, the amount of impurities such as adamantyldiacetic acid is small, When the product is adamantyl polyacetic acid, the amount of impurities such as (m + 1) -substituted acetic acid (where m is an integer of 2 to 4) is small, and the reaction conversion rate is improved. The concentration of sulfuric acid is preferably 85 to 92% by mass. Sulfuric acid is usually used in a range of 3 to 20 times mol with respect to the adamantane compound represented by the general formula (1). Within this range, a preferable reaction rate can be obtained, and an increase in the concentration of by-products can be suppressed. The amount of sulfuric acid used is preferably in the range of 5 to 15 moles.
上記ハロゲン化ビニリデンは、一般式（１）で表されるアダマンタン化合物に対して、通常２〜２０倍モルの範囲で使用する。この範囲内であれば、高い反応転化率が得られ、目的物である（モノ又はポリ）酢酸以外のアダマンタンポリ酢酸などの副生成物濃度の上昇を抑えることができる。ハロゲン化ビニリデンの使用量としては、好ましくは５〜１５倍モルの範囲である。
反応温度は、上述したように０〜１５℃の範囲である。この範囲内であれば、反応速度、及び目的物の収率が低下することがない。反応温度としては、好ましくは０〜１０℃の範囲である。The said vinylidene halide is normally used in 2-20 times mole with respect to the adamantane compound represented by General formula (1). Within this range, a high reaction conversion rate can be obtained, and an increase in the concentration of by-products such as adamantane polyacetic acid other than (mono or poly) acetic acid that is the target product can be suppressed. The amount of vinylidene halide used is preferably in the range of 5 to 15 moles.
As described above, the reaction temperature is in the range of 0 to 15 ° C. Within this range, the reaction rate and the yield of the target product will not decrease. The reaction temperature is preferably in the range of 0 to 10 ° C.
反応に際し、溶媒は特に使用する必要はないが、使用することもできる。溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン及びジオキサン等のエーテル類等が挙げられる。
硫酸の滴下は、一般式（１）で表されるアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンの混合物を攪拌しながら行うのが好ましい。反応時間は、硫酸の滴下開始後、通常１〜５時間である。In the reaction, it is not necessary to use a solvent, but it can also be used. Examples of the solvent include hydrocarbons such as n-hexane, heptane and cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane and dioxane.
The sulfuric acid is preferably added dropwise with stirring the mixture of the adamantane compound represented by the general formula (1) and the vinylidene halide. The reaction time is usually 1 to 5 hours after the start of dropping of sulfuric acid.
一般式（１）で表されるアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンとの反応により得られた反応液を水と接触させる方法としては、水を反応液に添加し、反応させる方法、反応液を水に添加し、反応させる方法のどちらの方法であってもよく、プロセスにより選択することができる。水は、一般式（１）で表されるアダマンタン化合物１質量部に対して通常２〜１０質量部の範囲で使用する。この範囲内であれば、ほぼ定量的に一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸が生成する。水の使用量は、好ましくは一般式（１）で表されるアダマンタン化合物１質量部に対して２〜１００質量部である。
上記反応液と水を混合する場合、一方に他方を徐々に添加することが好ましい。また、上記反応液と水との反応は、通常、反応液をサンプリングし、ガスクロマトグラフィにて一般式（１）で表されるアダマンタン化合物の消失を確認した後に行う。
反応温度は、通常−１０〜３０℃の範囲である。この範囲内であれば、収率及び選択率の面で好適である。反応温度は、好ましくは−５〜２０℃の範囲、より好ましくは０〜１５℃の範囲である。反応時間は、通常１〜５時間程度である。As a method of bringing the reaction solution obtained by the reaction of the adamantane compound represented by the general formula (1) and the vinylidene halide into contact with water, a method of adding water to the reaction solution and causing the reaction solution to react, Either method of adding and reacting can be used and can be selected depending on the process. Water is usually used in the range of 2 to 10 parts by mass with respect to 1 part by mass of the adamantane compound represented by the general formula (1). Within this range, adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2) is produced almost quantitatively. The amount of water used is preferably 2 to 100 parts by mass with respect to 1 part by mass of the adamantane compound represented by the general formula (1).
When mixing the reaction solution and water, it is preferable to gradually add the other to one. The reaction between the reaction solution and water is usually carried out after sampling the reaction solution and confirming the disappearance of the adamantane compound represented by the general formula (1) by gas chromatography.
The reaction temperature is usually in the range of −10 to 30 ° C. If it is in this range, it is suitable in terms of yield and selectivity. The reaction temperature is preferably in the range of -5 to 20 ° C, more preferably in the range of 0 to 15 ° C. The reaction time is usually about 1 to 5 hours.
上記で得られた反応液から一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を単離する方法としては、特に制限はないが、以下の方法が挙げられる。例えば、反応終了後、得られた反応液を不活性溶媒で抽出し、次いで、この抽出液を水酸化ナトリウム等の塩基性水溶液で処理し、水相側に抽出した後、水相を塩酸等の酸性水溶液で強酸性にし、結晶を析出させる。析出した結晶を濾別、洗浄し、一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の粗生成物を得ることができる。不活性溶媒としては、酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン及びヘプタン等が挙げられ、これらは単独で又は混合して使用することができる。 Although there is no restriction | limiting in particular as a method of isolating adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by General formula (2) from the reaction liquid obtained above, The following method is mentioned. For example, after completion of the reaction, the obtained reaction solution is extracted with an inert solvent, and then this extract solution is treated with a basic aqueous solution such as sodium hydroxide and extracted to the aqueous phase side. The solution is made strongly acidic with an acidic aqueous solution to precipitate crystals. The precipitated crystals are separated by filtration and washed to obtain a crude product of adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2). Examples of the inert solvent include ethyl acetate, toluene, chloroform, dichloroethane, dichloromethane, diethyl ether, n-hexane, heptane and the like, and these can be used alone or in combination.
一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の精製方法としては、昇華、晶析、カラム分離等が挙げられ、生成物の性状と不純物の種類により選択することができ、一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸が固体である場合、工業的な精製方法としては、晶析が好ましい。晶析方法としては、特に制限はないが、例えば、４０〜５０℃程度で最小量の単一又は混合溶媒に粗生成物を溶解させ、０℃付近に冷却する方法、又は易溶性の溶媒を最小量加えて粗生成物を溶解させた後、低溶解性の溶媒を徐々に加え、結晶を析出させる方法等が挙げられる。
晶析溶媒としては、種々のものが使用できるが、好ましくは水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等を単独又は混合して使用することができる。晶析温度としては、一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の溶媒への溶解度によって最適な条件を選択すればよい。
一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の粗生成物は、精製せずに還元処理してもよく、精製した後に反応させることもできる。Examples of the purification method for adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2) include sublimation, crystallization, column separation, etc., and can be selected according to the properties of the product and the type of impurities. When the adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the formula (2) is solid, crystallization is preferable as an industrial purification method. The crystallization method is not particularly limited. For example, a method in which a crude product is dissolved in a minimum amount of a single or mixed solvent at about 40 to 50 ° C. and cooled to around 0 ° C., or an easily soluble solvent is used. Examples include a method in which a minimum amount is added to dissolve the crude product, and then a low-solubility solvent is gradually added to precipitate crystals.
A variety of crystallization solvents can be used, but water, acetonitrile, methanol, ethanol, ethyl acetate, n-hexane, heptane, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc. are preferably used alone or in combination. Can do. The optimum crystallization temperature may be selected depending on the solubility of the adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2) in the solvent.
The crude product of adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2) may be subjected to reduction treatment without purification, or may be reacted after purification.
本発明のアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法IIは、上記一般式（１）で表されるアダマンタン化合物を、濃度７０〜９０質量％の硫酸中に、温度０〜１５℃で懸濁させ、この懸濁液にハロゲン化ビニリデンを滴下し、温度０〜１５℃において反応させ、この反応が停滞した際に、硫酸の濃度が８０〜９５質量％となるように硫酸を追加し、さらに反応させた後、得られた反応液を水と接触させ、一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を製造する方法である。
一般式（１）で表されるアダマンタン化合物を含む硫酸懸濁液とハロゲン化ビニリデンとの反応温度は、上述したように０〜１５℃の範囲である。この範囲内であれば、反応速度、及び目的物の収率が低下することがない。反応温度としては、好ましくは０〜１０℃の範囲である。反応時間は、ハロゲン化ビニリデンの滴下開始後、通常１〜５時間である。反応開始時は硫酸濃度が低いため反応が停滞するが、その後、反応温度を０〜１５℃、好ましくは０〜１０℃に保ったまま硫酸濃度が８０〜９５質量％、好ましくは８５〜９２質量％となるように濃硫酸を添加することにより、目的物であるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸以外のアダマンチルポリ酢酸などの不純物の生成を抑制することができる。
一般式（１）で表されるアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンとの反応により得られた反応液を水と接触させる方法、一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を単離する方法などについては、上述した製造方法Ｉと同様である。
本発明において、下記一般式（３）In the production method II of adamantyl (mono or poly) acetic acid of the present invention, the adamantane compound represented by the general formula (1) is suspended in sulfuric acid having a concentration of 70 to 90% by mass at a temperature of 0 to 15 ° C. Then, vinylidene halide is added dropwise to the suspension and reacted at a temperature of 0 to 15 ° C. When this reaction stagnate, sulfuric acid is added so that the concentration of sulfuric acid becomes 80 to 95% by mass, and further reaction Then, the obtained reaction solution is brought into contact with water to produce adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2).
The reaction temperature of the sulfuric acid suspension containing the adamantane compound represented by the general formula (1) and the vinylidene halide is in the range of 0 to 15 ° C. as described above. Within this range, the reaction rate and the yield of the target product will not decrease. The reaction temperature is preferably in the range of 0 to 10 ° C. The reaction time is usually 1 to 5 hours after the start of dropwise addition of vinylidene halide. Since the sulfuric acid concentration is low at the start of the reaction, the reaction stagnates. Thereafter, the sulfuric acid concentration is 80 to 95 mass%, preferably 85 to 92 mass% while maintaining the reaction temperature at 0 to 15 ° C, preferably 0 to 10 ° C. By adding concentrated sulfuric acid so that the concentration becomes%, generation of impurities such as adamantyl polyacetic acid other than the target adamantyl (mono or poly) acetic acid can be suppressed.
A method in which a reaction solution obtained by the reaction of an adamantane compound represented by the general formula (1) and vinylidene halide is brought into contact with water, and an adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2) is isolated. About the method to perform, it is the same as that of the manufacturing method I mentioned above.
In the present invention, the following general formula (3)
（式中、Ｒ、ｍ及びｎは上記と同じである。）
で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールは、上記アダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法Ｉ又はIIにより得られたアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸を還元処理することにより、製造することができる。
上記還元処理に用いる還元剤としては、一般的なものを使用することができる。例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−Ｒ）3（Ｒはアルキル基）、ジボラン、ボラン／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）錯体、ボラン／１，２−ビス（ｔ−ブチルチオ）エタン錯体、ボラン／ｔ−ブチルアミン錯体、ボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ボラン／ジメチルアミン錯体、ボラン／ジメチルスルフィド錯体、ボラン／モルフォリン錯体、ボラン／ピリジン錯体、ボラン／トリエチルアミン錯体、ボラン／トリメチルアミン錯体、ボラン／トリフェニルホスフィン錯体等が挙げられる。
アルミニウム廃液を排出しないという観点から、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、ジボラン、ボラン／テトラヒドロフラン錯体、ボラン／１，２−ビス（ｔ−ブチルチオ）エタン錯体、ボラン／ｔ−ブチルアミン錯体、ボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ボラン／ジメチルアミン錯体、ボラン／ジメチルスルフィド錯体、ボラン／モルフォリン錯体、ボラン／ピリジン錯体、ボラン／トリエチルアミン錯体、ボラン／トリメチルアミン錯体、ボラン／トリフェニルホスフィン錯体等が挙げられ、より好ましくは、ボラン／テトラヒドロフラン錯体、ボラン／ｔ−ブチルアミン錯体、ボラン／ジメチルアミン錯体、ボラン／ピリジン錯体、ボラン／トリエチルアミン錯体、ボラン／トリフェニルホスフィン錯体である。(In the formula, R, m and n are the same as above.)
The adamantyl (mono or poly) ethanol represented by the above can be produced by reducing the adamantyl (mono or poly) acetic acid obtained by the above production method I or II of adamantyl (mono or poly) acetic acid. .
As the reducing agent used in the reduction treatment, a general agent can be used. For example, lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ), sodium borohydride, lithium borohydride, potassium borohydride, LiAlH (O—R) 3 (R is an alkyl group), diborane, borane / tetrahydrofuran (THF) complex, Borane / 1,2-bis (t-butylthio) ethane complex, borane / t-butylamine complex, borane / N, N-diethylaniline complex, borane / dimethylamine complex, borane / dimethylsulfide complex, borane / morpholine complex, Examples thereof include borane / pyridine complex, borane / triethylamine complex, borane / trimethylamine complex, borane / triphenylphosphine complex and the like.
From the viewpoint of not discharging the aluminum waste liquid, preferably sodium borohydride, lithium borohydride, potassium borohydride, diborane, borane / tetrahydrofuran complex, borane / 1,2-bis (t-butylthio) ethane complex, borane / T-butylamine complex, borane / N, N-diethylaniline complex, borane / dimethylamine complex, borane / dimethylsulfide complex, borane / morpholine complex, borane / pyridine complex, borane / triethylamine complex, borane / trimethylamine complex, borane / Boron / tetraphenylphosphine complex, borane / tetrahydrofuran complex, borane / t-butylamine complex, borane / dimethylamine complex, borane / pyridine complex, borane / triethylamine complex, borane / It is Li triphenylphosphine complex.
還元剤は、一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸に対して、通常１〜１０倍モルの範囲、好ましくは１〜５倍モルの範囲で使用する。
上記還元剤は、ルイス酸とともに使用することができる。ルイス酸としては、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素／ピペリジン錯体、三フッ化ホウ素／ブチルエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素／メタノール錯体、三フッ化ホウ素 モノエチルアミン、塩化アルミニウム、塩化チタン（IV）等が挙げられる。これらのルイス酸は、一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸に対して、通常１〜１０倍モルの範囲、好ましくは１〜５倍モルの範囲で使用する。A reducing agent is used in the range of 1-10 times mole normally with respect to adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by General formula (2), Preferably it is the range of 1-5 times mole.
The reducing agent can be used with a Lewis acid. Lewis acids include boron trifluoride, boron trifluoride / diethyl ether complex, boron trifluoride / piperidine complex, boron trifluoride / butyl ethyl ether complex, boron trifluoride / methanol complex, boron trifluoride mono Examples include ethylamine, aluminum chloride, and titanium (IV) chloride. These Lewis acids are generally used in a range of 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by the general formula (2).
アダマンチル（モノ又はポリ）エタノールの製造に際し、溶媒として、一般的な有機溶媒を使用することができる。例えば、ｎ−ヘキサン及びヘプタン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル及びジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶剤、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルホルムアミド及びスルホラン等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルである。有機溶媒の使用量としては、一般式（２）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸１質量部に対して、通常３〜２０質量部の範囲、好ましくは５〜１０質量部の範囲である。
反応温度は、通常０〜５０℃の範囲である。この範囲内であれば、好適な収率で目的物が得られる。反応温度としては、好ましくは０〜４０℃の範囲であり、より好ましくは０〜３０℃の範囲である。
反応圧力は、通常絶対圧力で０．０１〜１０Ｍｐａの範囲が採用される。この範囲内であれば、特別な耐圧の装置が必要ではなく、経済的である。反応圧力としては、好ましくは常圧〜１ＭＰａである。反応時間は、通常１〜５時間の範囲である。In the production of adamantyl (mono or poly) ethanol, a general organic solvent can be used as a solvent. For example, hydrocarbons such as n-hexane and heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether, dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphate And aprotic solvents such as triamide, dimethylformamide and sulfolane. Preferred are tetrahydrofuran, n-hexane, heptane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethylene glycol dimethyl ether. As the usage-amount of an organic solvent, it is 3-20 mass parts normally with respect to 1 mass part of adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by General formula (2), Preferably it is the range of 5-10 mass parts. is there.
The reaction temperature is usually in the range of 0 to 50 ° C. Within this range, the desired product can be obtained with a suitable yield. As reaction temperature, Preferably it is the range of 0-40 degreeC, More preferably, it is the range of 0-30 degreeC.
As the reaction pressure, a range of 0.01 to 10 MPa is usually adopted as an absolute pressure. If it is in this range, a device having a special withstand voltage is not necessary and economical. The reaction pressure is preferably normal pressure to 1 MPa. The reaction time is usually in the range of 1 to 5 hours.
得られた反応液から一般式（３）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールを単離する方法としては、特に制限はないが、以下の方法が挙げられる。例えば、反応終了後、得られた反応液と水と混合、攪拌した後、不活性溶媒で抽出し、次いで、この抽出液を飽和食塩水等の水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥させた後、溶媒を留去し、一般式（３）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールの粗生成物を得ることができる。不活性溶媒としては、酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン及びヘプタン等が挙げられ、これらは単独で又は混合して使用することができる。 Although there is no restriction | limiting in particular as a method of isolating adamantyl (mono or poly) ethanol represented by General formula (3) from the obtained reaction liquid, The following method is mentioned. For example, after completion of the reaction, the resulting reaction solution and water are mixed and stirred, and then extracted with an inert solvent. The extract is then washed with an aqueous solution such as saturated saline, and a desiccant such as anhydrous magnesium sulfate. Then, the solvent is distilled off to obtain a crude product of adamantyl (mono or poly) ethanol represented by the general formula (3). Examples of the inert solvent include ethyl acetate, toluene, chloroform, dichloroethane, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, n-hexane and heptane, and these can be used alone or in combination.
この粗生成物の精製方法としては、昇華、晶析、カラム分離等が挙げられ、生成物の性状と不純物の種類により選択することができ、一般式（３）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールが固体である場合、工業的な精製方法としては、晶析が好ましい。
晶析方法としては、特に制限はないが、例えば、４０〜５０℃程度で最小量の単一又は混合溶媒に粗生成物を溶解させ、０℃付近で冷却して晶析させる方法、又は易溶性の溶媒を最小量加えて粗生成物を溶解させた後、低溶解性の溶媒を徐々に加え、結晶を晶析させる方法、また易溶性の溶媒に溶解させ、溶媒を加熱や減圧下に置くことにより留去せしめ、結晶を析出させる方法等が挙げられる。これらの方法は必要に応じ組み合わせて使用することができる。
晶析溶媒としては、種々のものが使用できるが、好ましくは水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン及びヘプタン等が挙げられ、これらは単独で又は混合して使用することができる。
晶析温度としては、一般式（３）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールの溶媒への溶解度によって最適な条件を選択すればよい。
上記一般式（３）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールのうちのアダマンチルモノエタノールとしては、１−アダマンチルエタノール、３−メチル−１−アダマンチルエタノール及び３，５−ジメチル−１−アダマンチルエタノール等が挙げられ、１−アダマンチルエタノールが好ましい。また、上記一般式（３）で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールのうちのアダマンチルポリエタノールとしては、１，３−アダマンチルジエタノール、５−メチル−１，３−アダマンチルジエタノール、５，７−ジメチル−１，３−アダマンチルジエタノール、１，３，５−アダマンチルトリエタノール及び１，３，５，７−アダマンチルテトラエタノール等が挙げられ、１，３−アダマンチルジエタノールが好ましい。Examples of the purification method of the crude product include sublimation, crystallization, column separation, and the like, which can be selected depending on the properties of the product and the type of impurities. The adamantyl represented by the general formula (3) (mono or When poly) ethanol is solid, crystallization is preferred as an industrial purification method.
The crystallization method is not particularly limited, but for example, a method in which a crude product is dissolved in a minimum amount of a single or mixed solvent at about 40 to 50 ° C. and cooled near 0 ° C. for crystallization, or easy Add the minimum amount of soluble solvent to dissolve the crude product, then gradually add a low-solubility solvent to crystallize the crystals, dissolve in a readily soluble solvent, and heat the solvent under reduced pressure. For example, a method of evaporating the solution and precipitating crystals may be used. These methods can be used in combination as necessary.
As the crystallization solvent, various solvents can be used. Preferably, water, acetonitrile, methanol, ethanol, ethyl acetate, n-hexane, heptane and the like can be used, and these can be used alone or in combination. .
As the crystallization temperature, an optimum condition may be selected depending on the solubility of adamantyl (mono or poly) ethanol represented by the general formula (3) in a solvent.
Of the adamantyl (mono or poly) ethanol represented by the general formula (3), examples of adamantyl monoethanol include 1-adamantyl ethanol, 3-methyl-1-adamantyl ethanol, and 3,5-dimethyl-1-adamantyl ethanol. 1-adamantylethanol is preferable. Examples of the adamantyl polyethanol in the adamantyl (mono or poly) ethanol represented by the general formula (3) include 1,3-adamantyl diethanol, 5-methyl-1,3-adamantyl diethanol, 5,7- Examples thereof include dimethyl-1,3-adamantyl diethanol, 1,3,5-adamantyl triethanol and 1,3,5,7-adamantyl tetraethanol, and 1,3-adamantyl diethanol is preferred.
次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によってなんら限定されるものではない。
以下の実施例により得られた生成物は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により、その純度を測定した。ＧＣ分析には、島津製作所製ＧＣ−１４Ａを使用し、分析条件は以下の通りである。
キャピラリーカラム［Ｊ＆Ｗ社製ＤＢ−１：コーティング剤（ジメチルポリシロキサン）；膜厚：０．２５μｍ］内径：０．２５ｍｍ、長さ：３０ｍ、昇温条件：１００℃から１０℃／ｍｉｎで２５０℃まで昇温し、この温度で２５分間保持した、インジェクション温度：２５０℃、検出器：ＦＩＤ、検出器温度：２５０℃、キャリアガス：Ｈｅ（１．０ｋｇ／ｃｍ2）、キャリアガス流量：１．１ｍＬ／ｍｉｎ、メイクアップガス：Ｎ2、メイクアップガス流量：５０ｍＬ／ｍｉｎ、スプリット比：１００：１EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited at all by these examples.
The purity of the products obtained in the following examples was measured by gas chromatography (GC). For GC analysis, GC-14A manufactured by Shimadzu Corporation is used, and the analysis conditions are as follows.
Capillary column [DB-1 manufactured by J & W: coating agent (dimethylpolysiloxane); film thickness: 0.25 μm] inner diameter: 0.25 mm, length: 30 m, temperature rising condition: 100 ° C. to 250 ° C. at 10 ° C./min The temperature was raised and held at this temperature for 25 minutes. Injection temperature: 250 ° C., detector: FID, detector temperature: 250 ° C., carrier gas: He (1.0 kg / cm 2 ), carrier gas flow rate: 1.1 mL / Min, makeup gas: N 2 , makeup gas flow rate: 50 mL / min, split ratio: 100: 1
実施例１（１−アダマンチル酢酸の合成）
攪拌機、温度計を備えた内容積３００ｍＬの三口フラスコに、１−アダマンタノール９．７５ｇ（６４ｍｍｏｌ）と塩化ビニリデン５２．５ｇ（５４０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌機で攪拌しながら約１０℃に冷却した。水７．５ｇと９６質量％濃硫酸８３．０ｇ（合計５０．１ｍＬ、８８質量％硫酸）を滴下漏斗に入れ、８〜１０℃に保ちながら６５分かけて上記三口フラスコ中に滴下した。滴下が終了した後、１０℃に保ちながら３時間攪拌した。反応液を１５０ｍＬの氷水にゆっくりと注ぎ、３０分間攪拌した。反応終了後、反応液をトルエン１００ｍＬで３回抽出し、トルエン層を５質量％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、水層側に抽出した。この水酸化ナトリウム水溶液を３５質量％塩酸で強酸性にし、析出した結晶を濾別し、水洗した。これを恒量になるまで減圧乾燥させ、１−アダマンチル酢酸を得た（収率８５．２質量％、ＧＣ純度９８．３％、アダマンチルジ酢酸ＧＣ純度０．０２％）。Example 1 (Synthesis of 1-adamantyl acetic acid)
To a 300 mL three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 9.75 g (64 mmol) of 1-adamantanol and 52.5 g (540 mmol) of vinylidene chloride were added and cooled to about 10 ° C. while stirring with a stirrer. 7.5 g of water and 83.0 g of 96% by mass concentrated sulfuric acid (total 50.1 mL, 88% by mass sulfuric acid) were placed in a dropping funnel and dropped into the three-necked flask over 65 minutes while maintaining at 8 to 10 ° C. After completion of dropping, the mixture was stirred for 3 hours while maintaining at 10 ° C. The reaction solution was slowly poured into 150 mL of ice water and stirred for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction solution was extracted three times with 100 mL of toluene, and the toluene layer was treated with a 5% by mass aqueous sodium hydroxide solution and extracted to the aqueous layer side. The aqueous sodium hydroxide solution was made strongly acidic with 35% by mass hydrochloric acid, and the precipitated crystals were separated by filtration and washed with water. This was dried under reduced pressure to a constant weight to obtain 1-adamantyl acetic acid (yield 85.2% by mass, GC purity 98.3%, adamantyl diacetate GC purity 0.02%).
実施例２（１−アダマンチル酢酸の合成）
実施例１において、水７．５ｇ、９６質量％濃硫酸８３．０ｇ（合計５０．１ｍＬ、８８質量％硫酸）を使用する代わりに、水１０．２ｇ、９６質量％濃硫酸７８．８ｇ（合計５０ｍＬ、８５質量％硫酸）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１−アダマンチル酢酸を収率７９．８質量％、ＧＣ純度９８．８％、アダマンチルジ酢酸ＧＣ純度０．０３％で得た。Example 2 (Synthesis of 1-adamantyl acetic acid)
In Example 1, instead of using 7.5 g of water and 83.0 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (total 50.1 mL, 88 mass% sulfuric acid), 10.2 g of water and 78.8 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (total) The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 50 mL, 85 mass% sulfuric acid) was used. As a result, 1-adamantyl acetic acid was obtained in a yield of 79.8% by mass, GC purity of 98.8%, and adamantyl diacetate GC purity of 0.03%.
実施例３（１−アダマンチル酢酸の合成）
実施例１において、水７．５ｇ、９６質量％濃硫酸８３．０ｇ（合計５０．１ｍＬ、８８質量％硫酸）を使用する代わりに、水３．２２ｇ、９６質量％濃硫酸９２ｇ（合計５０ｍＬ、９３質量％硫酸）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１−アダマンチル酢酸を収率８５．３質量％、ＧＣ純度９６．１％、アダマンチルジ酢酸ＧＣ純度０．０８％で得た。Example 3 (Synthesis of 1-adamantyl acetic acid)
In Example 1, instead of using 7.5 g of water and 83.0 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (total 50.1 mL, 88 mass% sulfuric acid), 3.22 g of water and 92 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (total 50 mL, The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 93 mass% sulfuric acid) was used. As a result, 1-adamantyl acetic acid was obtained in a yield of 85.3% by mass, GC purity of 96.1%, and adamantyl diacetate GC purity of 0.08%.
実施例４（１−アダマンチル酢酸の合成）
実施例１において、１−アダマンタノール９．７５ｇ（６４ｍｍｏｌ）を使用する代わりに、１−ブロモアダマンタン１３．７７ｇ（６４ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１−アダマンチル酢酸を収率８４．６質量％、ＧＣ純度９７．６％、アダマンタンジ酢酸ＧＣ純度０．０５％で得た。Example 4 (Synthesis of 1-adamantyl acetic acid)
In Example 1, the reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that 13.77 g (64 mmol) of 1-bromoadamantane was used instead of 9.75 g (64 mmol) of 1-adamantanol. As a result, 1-adamantyl acetic acid was obtained in a yield of 84.6% by mass, GC purity of 97.6%, and adamantanediacetic acid GC purity of 0.05%.
実施例５（１−アダマンチル酢酸の合成）
実施例１において、水７．５ｇ、９６質量％濃硫酸８３．０ｇ（合計５０．１ｍＬ、８８質量％硫酸）を使用する代わりに、水１２．３ｇ、９６質量％濃硫酸７８．２ｇ（合計５０ｍＬ、８３質量％硫酸）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１−アダマンチル酢酸を収率３５．１質量％、ＧＣ純度９９．１％、アダマンチルジ酢酸ＧＣ純度０．０１％で得た。Example 5 (Synthesis of 1-adamantyl acetic acid)
In Example 1, instead of using 7.5 g of water and 83.0 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (total 50.1 mL, 88 mass% sulfuric acid), 12.3 g of water and 78.2 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (total) The reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that 50 mL, 83 mass% sulfuric acid) was used. As a result, 1-adamantyl acetic acid was obtained in a yield of 35.1% by mass, GC purity of 99.1%, and adamantyl diacetate GC purity of 0.01%.
実施例６（１−アダマンチル酢酸の合成）
実施例１において、水７．５ｇ、９６質量％濃硫酸８３．０ｇ（合計５０．１ｍＬ、８８質量％硫酸）を使用する代わりに、９６質量％濃硫酸９０ｇ（５０ｍＬ）をそのまま使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１−アダマンチル酢酸を収率６６．６質量％、ＧＣ純度８６．４％、アダマンチルジ酢酸ＧＣ純度２．０５％で得た。Example 6 (Synthesis of 1-adamantyl acetic acid)
In Example 1, instead of using 7.5 g of water and 83.0 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (total 50.1 mL, 88 mass% sulfuric acid), except that 90 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid (50 mL) was used as it was. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1. As a result, 1-adamantyl acetic acid was obtained in a yield of 66.6% by mass, GC purity of 86.4%, and adamantyl diacetate GC purity of 2.05%.
実施例７（１−アダマンチル酢酸の合成）
攪拌機、温度計を備え付けた内容積５００ｍＬの三口フラスコに、水１４．５ｇと９６％濃硫酸７２．６ｇ（８０質量％硫酸）を加え、攪拌機で攪拌しながら約１０℃に冷却した。ここに、１−アダマンタノール９．７５ｇ（６４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら少しずつ添加した。塩化ビニリデン５２．５ｇ（５４０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗に入れ、１０℃に保ちながら９０分かけて上記三口フラスコ中に滴下した。滴下が終了した後、１０℃に保ちながら約３時間攪拌した。その後、９６質量％硫酸１４５ｇを８〜１２℃に保ちながら１５分かけて滴下した（硫酸を滴下する前の三口フラスコ中の硫酸の濃度は８０質量％であったが、硫酸の滴下により三口フラスコ中の硫酸の濃度は９０質量％となった。）。滴下が終了した後、１０℃に保ちながら３時間攪拌した。反応液を１５０ｍＬの冷水（５℃）にゆっくりと注ぎ、３０分間攪拌した。次いで、反応液を１５０ｍＬの氷水にゆっくりと注ぎ、３０分間攪拌した。反応終了後、トルエン１００ｍＬで３回抽出し、トルエン層を５質量％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、水層側に抽出した。水酸化ナトリウム水溶液を３５質量％塩酸で強酸性にし、析出した結晶を濾別し、水洗した。これを恒量になるまで減圧乾燥させ、１−アダマンチル酢酸を得た（収率８４．９質量％、ＧＣ純度９８．５％、アダマンチルジ酢酸ＧＣ純度０．０３％）。Example 7 (Synthesis of 1-adamantyl acetic acid)
14.5 g of water and 72.6 g of 96% concentrated sulfuric acid (80% by mass sulfuric acid) were added to a 500 mL three-neck flask equipped with a stirrer and a thermometer, and cooled to about 10 ° C. while stirring with a stirrer. To this, 9.75 g (64 mmol) of 1-adamantanol was added little by little with stirring. 52.5 g (540 mmol) of vinylidene chloride was placed in a dropping funnel and dropped into the three-necked flask over 90 minutes while maintaining at 10 ° C. After completion of dropping, the mixture was stirred for about 3 hours while maintaining at 10 ° C. Thereafter, 145 g of 96% by mass sulfuric acid was added dropwise over 15 minutes while maintaining the temperature at 8-12 ° C. (The concentration of sulfuric acid in the three-necked flask before adding sulfuric acid was 80% by mass, but the three-necked flask was dropped by adding sulfuric acid. The concentration of sulfuric acid therein was 90% by mass). After completion of dropping, the mixture was stirred for 3 hours while maintaining at 10 ° C. The reaction solution was slowly poured into 150 mL of cold water (5 ° C.) and stirred for 30 minutes. Then, the reaction solution was slowly poured into 150 mL of ice water and stirred for 30 minutes. After completion of the reaction, extraction was performed 3 times with 100 mL of toluene, and the toluene layer was treated with a 5 mass% aqueous sodium hydroxide solution and extracted to the aqueous layer side. The aqueous sodium hydroxide solution was made strongly acidic with 35% by mass hydrochloric acid, and the precipitated crystals were separated by filtration and washed with water. This was dried under reduced pressure to a constant weight to obtain 1-adamantyl acetic acid (yield 84.9% by mass, GC purity 98.5%, adamantyl diacetate GC purity 0.03%).
実施例８（１−アダマンチル酢酸の合成）
実施例７において、水１４．５ｇ、９６％濃硫酸７２．６ｇ（８０％硫酸）を使用する代わりに、水２１．６ｇ、９６質量％濃硫酸６８．４ｇ（７３質量％硫酸）を使用し、９６質量％硫酸１４５ｇを滴下する代わりに、９６質量％濃硫酸６９．２ｇを滴下した以外は、実施例７と同様に反応を行なった（硫酸を滴下する前の三口フラスコ中の硫酸の濃度は７３質量％であったが、硫酸の滴下により三口フラスコ中の硫酸の濃度は８３質量％となった。）。その結果、１−アダマンチル酢酸を収率３９．８質量％、ＧＣ純度９８．７％、アダマンチルジ酢酸ＧＣ純度０．０２％で得た。Example 8 (Synthesis of 1-adamantyl acetic acid)
In Example 7, instead of using 14.5 g of water and 72.6 g of 96% concentrated sulfuric acid (80% sulfuric acid), 21.6 g of water and 68.4 g of 96% concentrated sulfuric acid (73% by weight sulfuric acid) were used. The reaction was carried out in the same manner as in Example 7 except that 69.2 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid was added dropwise instead of adding 145 g of 96 mass% sulfuric acid (the concentration of sulfuric acid in the three-necked flask before adding sulfuric acid) Was 73 mass%, but the sulfuric acid concentration in the three-necked flask was 83 mass% due to the dropwise addition of sulfuric acid.) As a result, 1-adamantyl acetic acid was obtained with a yield of 39.8% by mass, a GC purity of 98.7%, and an adamantyl diacetate GC purity of 0.02%.
実施例９（１−アダマンチル酢酸の合成）
実施例７において、水１４．５ｇ、９６％濃硫酸７２．６ｇ（８０％硫酸）を使用する代わりに、水９．４ｇ、９６質量％濃硫酸８０．４ｇ（８６質量％硫酸）を使用し、９６質量％硫酸１４５ｇを滴下する代わりに、９６質量％濃硫酸２９０ｇを滴下した以外は、実施例７と同様に反応を行なった（硫酸を滴下する前の三口フラスコ中の硫酸の濃度は８６質量％であったが、硫酸の滴下により三口フラスコ中の硫酸の濃度は９３質量％となった。）。その結果、１−アダマンチル酢酸を収率５２．４質量％、ＧＣ純度８５．５％、アダマンチルジ酢酸ＧＣ純度２．１１％で得た。Example 9 (Synthesis of 1-adamantyl acetic acid)
In Example 7, instead of using 14.5 g of water and 72.6 g of 96% concentrated sulfuric acid (80% sulfuric acid), 9.4 g of water and 80.4 g of 96% concentrated sulfuric acid (86% by weight sulfuric acid) were used. The reaction was carried out in the same manner as in Example 7 except that 290 g of 96 mass% concentrated sulfuric acid was added dropwise instead of adding 145 g of 96 mass% sulfuric acid (the concentration of sulfuric acid in the three-necked flask before adding sulfuric acid was 86 The concentration of sulfuric acid in the three-necked flask was 93% by mass due to the dropwise addition of sulfuric acid. As a result, 1-adamantyl acetic acid was obtained in a yield of 52.4% by mass, GC purity of 85.5%, and adamantyl diacetate GC purity of 2.11%.
実施例１０（１−アダマンチルエタノールの合成）
攪拌機、温度計を備え付けた内容積５０ｍＬの三口フラスコに、実施例１で得られた１−アダマンチル酢酸１ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｇを入れ、攪拌機で攪拌しながら約５℃に冷却した。ボラン／ＴＨＦ錯体（１ｍｏｌ％）−ＴＨＦ溶液４．２ｇを滴下漏斗に入れ、１０分かけて上記三口フラスコに滴下した。滴下が終了した後、１０℃に保ちながら３時間攪拌した。反応液を２０ｍＬの氷水にゆっくりと注ぎ、３０分間攪拌した。その後、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、エバポレーターにて溶媒を留去し、粗生成物を得た。これに水／メタノール＝１０／９０（容量％比）混合液５ｇを加えて０℃で静置させ、結晶化させた。結晶を冷水で洗浄した後、恒量になるまで減圧乾燥させ、１−アダマンチルエタノールを得た（収率９０．１質量％、ＧＣ純度９９．３％）。アダマンチルジエタノール含有量は、検出下限界以下であった。Example 10 (Synthesis of 1-adamantylethanol)
1 g of 1-adamantyl acetic acid obtained in Example 1 and 10 g of tetrahydrofuran (THF) were placed in a three-necked flask having an internal volume of 50 mL equipped with a stirrer and a thermometer, and cooled to about 5 ° C. while stirring with a stirrer. A borane / THF complex (1 mol%)-THF solution (4.2 g) was placed in a dropping funnel and dropped into the three-necked flask over 10 minutes. After completion of dropping, the mixture was stirred for 3 hours while maintaining at 10 ° C. The reaction solution was slowly poured into 20 mL of ice water and stirred for 30 minutes. Thereafter, the mixture was extracted 3 times with 50 mL of ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated brine. The ethyl acetate layer was dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off with an evaporator to obtain a crude product. To this was added 5 g of a water / methanol = 10/90 (volume% ratio) mixed solution, and the mixture was allowed to stand at 0 ° C. for crystallization. The crystals were washed with cold water and then dried under reduced pressure until a constant weight was obtained to obtain 1-adamantylethanol (yield 90.1% by mass, GC purity 99.3%). The adamantyl diethanol content was below the lower detection limit.
実施例１１（１，３−アダマンチルジ酢酸の合成）
実施例１において、１−アダマンタノールの代わりに１，３−アダマンタンジオール５．３９ｇ（３２ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１，３−アダマンチルジ酢酸を収率７７．５質量％、ＧＣ純度９７．６％、アダチルトリ酢酸ＧＣ純度０．０１％で得た。Example 11 (Synthesis of 1,3-adamantyl diacetate)
In Example 1, the reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that 5.39 g (32 mmol) of 1,3-adamantanediol was used instead of 1-adamantanol. As a result, 1,3-adamantyl diacetate was obtained in a yield of 77.5 mass%, a GC purity of 97.6%, and an adatil triacetic acid GC purity of 0.01%.
実施例１２（１，３−アダマンチルジ酢酸の合成）
実施例１において、１−アダマンタノールの代わりに１，３−アダマンタンジオール５．３９ｇ（３２ｍｍｏｌ）を使用し、水１０．２ｇ、９６質量％濃硫酸７８．８ｇ（合計５０ｍＬ、８５質量％硫酸）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１，３−アダマンチルジ酢酸を収率７２．３質量％、ＧＣ純度９７．６％、アダマンチルトリ酢酸ＧＣ純度０．０２％で得た。Example 12 (Synthesis of 1,3-adamantyl diacetate)
In Example 1, 5.39 g (32 mmol) of 1,3-adamantanediol was used in place of 1-adamantanol, and 10.2 g of water, 78.8 g of 96% by mass concentrated sulfuric acid (total 50 mL, 85% by mass sulfuric acid) The reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that was used. As a result, 1,3-adamantyldiacetic acid was obtained in a yield of 72.3% by mass, a GC purity of 97.6%, and an adamantyltriacetic acid GC purity of 0.02%.
実施例１３（１，３−アダマンチルジ酢酸の合成）
実施例１において、１−アダマンタノールの代わりに１，３−アダマンタンジオール５．３９ｇ（３２ｍｍｏｌ）を使用し、水３．２２ｇ、９６質量％濃硫酸９２ｇ（合計５０ｍＬ、９３質量％硫酸）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１，３−アダマンチルジ酢酸を収率７７．０質量％、ＧＣ純度９５．７％、アダマンチルトリ酢酸ＧＣ純度０．１０％で得た。Example 13 (Synthesis of 1,3-adamantyl diacetate)
In Example 1, 5.39 g (32 mmol) of 1,3-adamantanediol was used instead of 1-adamantanol, and 3.22 g of water and 92 g of 96% by mass concentrated sulfuric acid (total 50 mL, 93% by mass sulfuric acid) were used. The reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that. As a result, 1,3-adamantyldiacetic acid was obtained with a yield of 77.0% by mass, a GC purity of 95.7%, and an adamantyltriacetic acid GC purity of 0.10%.
実施例１４（１，３−アダマンチルジ酢酸の合成）
実施例１において、１−アダマンタノールの代わりに１，３−アダマンタンジオール５．３９ｇ（３２ｍｍｏｌ）を使用し、水１２．３ｇ、９６質量％濃硫酸７８．２ｇ（合計５０ｍＬ、８３質量％硫酸）を使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１，３−アダマンチルジ酢酸を収率３１．２質量％、ＧＣ純度９８．３％で得た。アダマンタントリ酢酸は検出されなかった。Example 14 (Synthesis of 1,3-adamantyl diacetate)
In Example 1, 5.39 g (32 mmol) of 1,3-adamantanediol was used instead of 1-adamantanol, and 12.3 g of water, 78.2 g of 96% concentrated sulfuric acid (total 50 mL, 83% sulfuric acid) The reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that was used. As a result, 1,3-adamantyl diacetate was obtained in a yield of 31.2% by mass and a GC purity of 98.3%. Adamantane triacetic acid was not detected.
実施例１５（１，３−アダマンチルジ酢酸の合成）
実施例１において、１−アダマンタノールの代わりに１，３−アダマンタンジオール５．３９ｇ（３２ｍｍｏｌ）を使用し、９６質量％濃硫酸９０ｇ（５０ｍＬ）をそのまま使用した以外は、実施例１と同様に反応を行なった。その結果、１，３−アダマンチルジ酢酸を収率５４．８％、ＧＣ純度８３．０％、アダマンチルトリ酢酸ＧＣ純度１．７８％で得た。Example 15 (Synthesis of 1,3-adamantyl diacetate)
In Example 1, in place of 1-adamantanol, 1.39-adamantanediol 5.39 g (32 mmol) was used, and 96 mass% concentrated sulfuric acid 90 g (50 mL) was used as it was. Reaction was performed. As a result, 1,3-adamantyldiacetic acid was obtained with a yield of 54.8%, a GC purity of 83.0%, and an adamantyltriacetic acid GC purity of 1.78%.
実施例１６（１，３−アダマンチルジ酢酸の合成）
実施例７において１−アダマンタノールの代わりに１，３−アダマンタンジオール５．３９ｇ（３２ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例７と同様に反応を行なった。その結果、１，３−アダマンチルジ酢酸を収率７７．４質量％、ＧＣ純度９８．０％、アダマンチルトリ酢酸ＧＣ純度０．０４％で得た。Example 16 (Synthesis of 1,3-adamantyl diacetate)
The reaction was conducted in the same manner as in Example 7 except that 5.39 g (32 mmol) of 1,3-adamantanediol was used instead of 1-adamantanol in Example 7. As a result, 1,3-adamantyldiacetic acid was obtained with a yield of 77.4% by mass, a GC purity of 98.0%, and an adamantyltriacetic acid GC purity of 0.04%.
実施例１７（１，３−アダマンチルジ酢酸の合成）
実施例８において、１−アダマンタノールの代わりに１，３−アダマンタンジオール５．３９ｇ（３２ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例８と同様に反応を行なった（硫酸を滴下する前の三口フラスコ中の硫酸の濃度は７３質量％であったが、硫酸の滴下により三口フラスコ中の硫酸の濃度は８３質量％となった。）。その結果、１，３−アダマンチルジ酢酸を収率３０．５質量％、ＧＣ純度９８．２％、アダマンチルトリ酢酸ＧＣ純度０．０３％で得た。Example 17 (Synthesis of 1,3-adamantyl diacetate)
In Example 8, the reaction was performed in the same manner as in Example 8 except that 5.39 g (32 mmol) of 1,3-adamantanediol was used instead of 1-adamantanol (in a three-necked flask before dropping sulfuric acid). The concentration of sulfuric acid was 73 mass%, but the sulfuric acid concentration in the three-necked flask was 83 mass% due to the dropwise addition of sulfuric acid. As a result, 1,3-adamantyldiacetic acid was obtained in a yield of 30.5% by mass, a GC purity of 98.2%, and an adamantyltriacetic acid GC purity of 0.03%.
実施例１８（１，３−アダマンチルジ酢酸の合成）
実施例９において、１−アダマンタノールの代わりに１，３−アダマンタンジオール５．３９ｇ（３２ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例９と同様に反応を行なった（硫酸を滴下する前の三口フラスコ中の硫酸の濃度は８６質量％であったが、硫酸の滴下により三口フラスコ中の硫酸の濃度は９３質量％となった。）。その結果、１，３−アダマンチルジ酢酸を収率４９．２質量％、ＧＣ純度８２．２％、アダマンチルトリ酢酸ＧＣ純度１．９４％で得た。Example 18 (Synthesis of 1,3-adamantyl diacetate)
In Example 9, the reaction was performed in the same manner as in Example 9 except that 5.39 g (32 mmol) of 1,3-adamantanediol was used instead of 1-adamantanol (in a three-necked flask before dropping sulfuric acid). The concentration of sulfuric acid was 86% by mass, but the sulfuric acid concentration in the three-necked flask was 93% by mass by the addition of sulfuric acid.) As a result, 1,3-adamantyldiacetic acid was obtained with a yield of 49.2% by mass, a GC purity of 82.2%, and an adamantyltriacetic acid GC purity of 1.94%.
実施例１９（１，３−アダマンチルジエタノールの合成）
実施例１０において、１−アダマンチル酢酸の代わりに１，３−アダマンチルジ酢酸２ｇ（８ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１０と同様に反応を行なった。その結果、１，３−アダマンタンジエタノールを収率９１．２質量％、ＧＣ純度９９．４％で得た。
以上をまとめて表１に示す。Example 19 (Synthesis of 1,3-adamantyl diethanol)
In Example 10, the reaction was performed in the same manner as in Example 10 except that 2 g (8 mmol) of 1,3-adamantyldiacetic acid was used instead of 1-adamantylacetic acid. As a result, 1,3-adamantanediethanol was obtained in a yield of 91.2% by mass and a GC purity of 99.4%.
The above is summarized in Table 1.
アダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを原料とし、特定の工程を施すことにより、農薬、医薬の原料、特に自己免疫疾患の治療薬として有用なＴＮＦ−α産生阻害作用を有する医薬品の原料である置換又は無置換アダマンチル（モノ又はポリ）エタノールを効率良く製造することができる。 By using an adamantane compound and vinylidene halide as raw materials, and applying specific steps, it is possible to replace or eliminate the raw materials of pesticides, pharmaceutical raw materials, especially pharmaceutical raw materials having TNF-α production inhibitory activity useful as therapeutic agents for autoimmune diseases. Substituted adamantyl (mono or poly) ethanol can be produced efficiently.
Claims (6)
で表されるアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンの混合物中に、濃度８０〜９７質量％の硫酸を、該混合物の温度を０〜１５℃に維持しながら滴下してアダマンタン化合物とハロゲン化ビニリデンを反応させた後、得られた反応液を水と接触させることを特徴とする、一般式（２）
で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法。In the production of adamantyl (mono or poly) acetic acid using an adamantane compound and vinylidene halide, general formula (1)
In a mixture of the adamantane compound and vinylidene halide represented by the formula, sulfuric acid having a concentration of 80 to 97% by mass is dropped while maintaining the temperature of the mixture at 0 to 15 ° C. to react the adamantane compound and vinylidene halide. Then, the reaction solution obtained is brought into contact with water, wherein the general formula (2)
The manufacturing method of adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by these.
で表されるアダマンタン化合物を、濃度７０〜９０質量％の硫酸中に、温度０〜１５℃で懸濁させ、該懸濁液にハロゲン化ビニリデンを滴下し、温度０〜１５℃において反応させ、該反応が停滞した際に、硫酸の濃度が８０〜９５質量％となるように硫酸を追加し、さらに反応させた後、得られた反応液を水と接触させることを特徴とする、一般式（２）
で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法。In the production of adamantyl (mono or poly) acetic acid using an adamantane compound and vinylidene halide, general formula (1)
Is suspended in sulfuric acid having a concentration of 70 to 90% by mass at a temperature of 0 to 15 ° C., vinylidene halide is added dropwise to the suspension, and the mixture is reacted at a temperature of 0 to 15 ° C. When the reaction stagnation, sulfuric acid is added so that the concentration of sulfuric acid becomes 80 to 95% by mass, and after further reaction, the resulting reaction solution is brought into contact with water. (2)
The manufacturing method of adamantyl (mono or poly) acetic acid represented by these.
で表されるアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールの製造方法。The adamantyl (mono or poly) acetic acid obtained by the method according to any one of claims 1 to 5 is subjected to a reduction treatment, wherein the general formula (3)
The manufacturing method of adamantyl (mono or poly) ethanol represented by these.
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