JPWO2006033453A1 - インターフェロン作用物質の活性増強剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、IFN作用物質治療時に、IFN作用物質の活性を増強し、及び/又はIFN作用物質の副作用を軽減する作用を有する、優れたIFN作用物質の活性増強及び/又は副作用軽減剤として、有効成分としてグリシンを含むIFN作用物質の活性増強及び/又は副作用軽減剤を提供する。さらに本発明は、IFN作用物質の活性増強及び/又は副作用軽減剤を含有する抗ウイルス剤、ウイルス性肝炎治療剤、抗腫瘍剤、自己免疫疾患治療剤及び食品組成物などを提供する。
Description
本発明は、インターフェロン作用物質の活性増強作用を有するインターフェロン作用物質の活性増強剤、インターフェロン作用物質治療の副作用を軽減する副作用軽減剤、グリシンとインターフェロン作用物質を組み合わせてなる医薬、及びそれらの医薬組成物に関する。
インターフェロン(以下、IFNとも称する)は抗ウイルス作用、細胞増殖抑制作用、免疫調節作用など多彩な生物活性を有するサイトカインであり、臨床的には、抗ウイルス剤としてB型慢性肝炎及びC型慢性肝炎に、抗腫瘍剤として慢性骨髄性白血病、腎癌、多発性骨髄腫、ヘアリー細胞白血病、亜急性硬化性全脳炎、HTLV−1脊髄症、皮膚悪性黒腫、膠芽腫、髄芽腫、星細胞腫などにIFN療法として使用されている。
しかし、その使用の際には、間質性肺炎、肺線維症、抑うつ、自殺企画、意識障害、痙攣、見当識障害、せん妄、錯乱、幻覚、躁状態、妄想、精神***病症状、失神、痴呆様症状、難聴、興奮、自己免疫現象、糖尿病、肝障害、腎障害、再生不良性貧血、汎血球現象、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、ショック、心筋症、心筋梗塞、心不全、狭心症、心室性頻脈、消化管出血、消化性潰瘍、虚血性大腸炎、脳出血、敗血症、網膜症、発熱、頭痛、頭重感、全身倦怠感、筋肉痛、悪寒、戦慄、関節痛、眠気、不安、不眠、焦燥、めまい、知覚異常、神経過敏、発疹、蕁麻疹、そう痒感、顆粒球減少、リンパ球増多、好酸球増多、単球増多、ASTの上昇、ALTの上昇、ALPの上昇、γ−GTPの上昇、LDHの上昇、BUNの上昇、クレアチニンの上昇、蛋白尿、血尿、浮腫、頻脈、動悸、血圧上昇、顔面潮紅、食欲不振、悪心、嘔吐、消化不良、胸やけ、腹部膨満感、腹痛、下痢、便秘、口内炎、***炎、口渇、脱毛、紅班、湿疹、脳波異常、麻痺、下腿痙直、四肢の痺れ、緊張亢進、無力症、肺塞栓症、肺水腫、胸膜炎、胸水、血痰、鼻炎、呟嗽、呼吸困難、喀痰増加、網膜出血、網膜微小循環障害、眼痛、注射部位反応、耳鳴り、アルブミン減少、血清総蛋白減少、体重減少、味覚異常、ほてり、胸部痛、背部痛、咽頭痛、不正出血、嗅覚障害、電解質異常、***減退、多汗などの副作用が報告されている(飯野四郎 編著、慢性肝炎最新の治療(中外医学社)p154(2001年)参照)。これらの副作用は、インターフェロン治療を受けている患者にとって大きな問題であり、治療中の患者にも、これから治療を受ける患者にも治療に対する不安を引き起こしている。よってこれらの副作用が軽減された治療剤が必要とされている。
C型肝炎ウイルス(以下、HCVとも称する)の持続感染は、慢性肝炎を引き起こし、20数年の経過の中で肝硬変、そして最終的には肝細胞癌発症に至る。そのHCVに対し唯一の抗HCV治療として行われてきたIFN療法の著効率(本発明において、著効率はIFN治療終了後24週における血中HCV RNA陰性化率(%)と定義する)は治療を行った全症例に対し、20%程度、HCVが遺伝子型Ibかつ高ウイルス量の難治性C型慢性肝炎に限っては10%未満と低い。リバビリン(Ribavirin、以下Ribとも称す)はIFNと異なる作用機序で抗ウイルス活性を示す抗ウイルス剤である。単独ではHCVに対して効果を示さないが、IFNとRibとの併用療法にすると、全症例に対する著効率は50%程度、難治性患者に対して30%程度に改善する(日本肝臓学会 編、慢性肝炎の治療ガイド(文光堂)、p30、p34(2004年)参照)。しかしながら、全ての治療患者に有効な治療効果を示すまでにはいまだ至っていない。よってさらに優れた効果を有するIFNの活性増強剤が必要とされているのが現状である。
また、IFNとRibの併用療法時には、IFNによる副作用の他にRibによる副作用発現が加わることになる。Ribによる副作用として最も特徴的なものは溶血性貧血であるが、その程度が重篤な場合はRibの減量もしくは投与中止が必要となる。よって、IFN+Rib併用療法において、その抗ウイルス効果を維持したままRibを減量、あるいは完全に置き換えることが可能な薬剤も必要とされている。
一方グリシンは、抗炎症作用、細胞保護作用、免疫調節作用などの作用があることが知られているが(ゼット・ツォングら(Z.Zhong),カレント・オピニオン・イン・クリニカル・ニュートリション&メタボリック・ケア(Curr Opin Clin Nutr Metab Care.)6,229−40(2003年)参照)、IFNの活性を増強する作用やIFNの副作用を軽減する作用を有するという報告はない。
しかし、その使用の際には、間質性肺炎、肺線維症、抑うつ、自殺企画、意識障害、痙攣、見当識障害、せん妄、錯乱、幻覚、躁状態、妄想、精神***病症状、失神、痴呆様症状、難聴、興奮、自己免疫現象、糖尿病、肝障害、腎障害、再生不良性貧血、汎血球現象、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、ショック、心筋症、心筋梗塞、心不全、狭心症、心室性頻脈、消化管出血、消化性潰瘍、虚血性大腸炎、脳出血、敗血症、網膜症、発熱、頭痛、頭重感、全身倦怠感、筋肉痛、悪寒、戦慄、関節痛、眠気、不安、不眠、焦燥、めまい、知覚異常、神経過敏、発疹、蕁麻疹、そう痒感、顆粒球減少、リンパ球増多、好酸球増多、単球増多、ASTの上昇、ALTの上昇、ALPの上昇、γ−GTPの上昇、LDHの上昇、BUNの上昇、クレアチニンの上昇、蛋白尿、血尿、浮腫、頻脈、動悸、血圧上昇、顔面潮紅、食欲不振、悪心、嘔吐、消化不良、胸やけ、腹部膨満感、腹痛、下痢、便秘、口内炎、***炎、口渇、脱毛、紅班、湿疹、脳波異常、麻痺、下腿痙直、四肢の痺れ、緊張亢進、無力症、肺塞栓症、肺水腫、胸膜炎、胸水、血痰、鼻炎、呟嗽、呼吸困難、喀痰増加、網膜出血、網膜微小循環障害、眼痛、注射部位反応、耳鳴り、アルブミン減少、血清総蛋白減少、体重減少、味覚異常、ほてり、胸部痛、背部痛、咽頭痛、不正出血、嗅覚障害、電解質異常、***減退、多汗などの副作用が報告されている(飯野四郎 編著、慢性肝炎最新の治療(中外医学社)p154(2001年)参照)。これらの副作用は、インターフェロン治療を受けている患者にとって大きな問題であり、治療中の患者にも、これから治療を受ける患者にも治療に対する不安を引き起こしている。よってこれらの副作用が軽減された治療剤が必要とされている。
C型肝炎ウイルス(以下、HCVとも称する)の持続感染は、慢性肝炎を引き起こし、20数年の経過の中で肝硬変、そして最終的には肝細胞癌発症に至る。そのHCVに対し唯一の抗HCV治療として行われてきたIFN療法の著効率(本発明において、著効率はIFN治療終了後24週における血中HCV RNA陰性化率(%)と定義する)は治療を行った全症例に対し、20%程度、HCVが遺伝子型Ibかつ高ウイルス量の難治性C型慢性肝炎に限っては10%未満と低い。リバビリン(Ribavirin、以下Ribとも称す)はIFNと異なる作用機序で抗ウイルス活性を示す抗ウイルス剤である。単独ではHCVに対して効果を示さないが、IFNとRibとの併用療法にすると、全症例に対する著効率は50%程度、難治性患者に対して30%程度に改善する(日本肝臓学会 編、慢性肝炎の治療ガイド(文光堂)、p30、p34(2004年)参照)。しかしながら、全ての治療患者に有効な治療効果を示すまでにはいまだ至っていない。よってさらに優れた効果を有するIFNの活性増強剤が必要とされているのが現状である。
また、IFNとRibの併用療法時には、IFNによる副作用の他にRibによる副作用発現が加わることになる。Ribによる副作用として最も特徴的なものは溶血性貧血であるが、その程度が重篤な場合はRibの減量もしくは投与中止が必要となる。よって、IFN+Rib併用療法において、その抗ウイルス効果を維持したままRibを減量、あるいは完全に置き換えることが可能な薬剤も必要とされている。
一方グリシンは、抗炎症作用、細胞保護作用、免疫調節作用などの作用があることが知られているが(ゼット・ツォングら(Z.Zhong),カレント・オピニオン・イン・クリニカル・ニュートリション&メタボリック・ケア(Curr Opin Clin Nutr Metab Care.)6,229−40(2003年)参照)、IFNの活性を増強する作用やIFNの副作用を軽減する作用を有するという報告はない。
本発明が解決しようとする課題は、IFN作用物質治療時に、IFN作用物質の活性を増強する優れたIFN作用物質の活性増強剤及びIFN作用物質の副作用を低減する副作用軽減剤を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、グリシンがIFN作用物質の活性を増強するとともに、グリシン単独でもIFN様活性を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
(1)有効成分としてグリシンを含むことを特徴とするインターフェロン作用物質の活性増強剤。
(2)インターフェロン作用物質がインターフェロンである上記(1)に記載の増強剤。
(3)上記(1)又は(2)記載のインターフェロン作用物質の活性増強剤を含有することを特徴とする抗ウイルス剤。
(4)上記(1)又は(2)記載のインターフェロン作用物質の活性増強剤を含有することを特徴とするウイルス性肝炎治療剤。
(5)上記(1)又は(2)記載のインターフェロン作用物質の活性増強剤を含有することを特徴とするウイルス性肝炎に起因する肝硬変治療剤。
(6)上記(1)又は(2)記載のインターフェロン作用物質の活性増強剤を含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
(7)上記(1)又は(2)記載のインターフェロン作用物質の活性増強剤を含有することを特徴とする自己免疫疾患治療剤。
(8)上記(1)又は(2)に記載のインターフェロン作用物質の活性増強剤を含有することを特徴とする食品組成物。
(9)有効成分としてグリシンを含むことを特徴とするインターフェロン作用物質治療における副作用軽減剤。
(10)インターフェロン作用物質治療がウイルス性肝炎に対するインターフェロン作用物質治療である上記(9)記載の副作用軽減剤。
(11)ウイルス性肝炎がC型肝炎である上記(10)記載の副作用軽減剤。
(12)インターフェロン作用物質治療がインターフェロン作用物質及びリバビリン作用物質の併用を含む治療である上記(9)記載の副作用軽減剤。
(13)インターフェロン作用物質及び/又はリバビリン作用物質の副作用を軽減することを特徴とする上記(12)記載の副作用軽減剤。
(14)上記(9)〜(13)のいずれかに記載の副作用軽減剤を含有することを特徴とする食品組成物。
(15)有効成分としてグリシンを含むことを特徴とする抗ウイルス剤。
(16)有効成分としてグリシンを含むことを特徴とするウイルス性肝炎治療剤。
(17)グリシンとインターフェロン作用物質を組み合わせてなる医薬。
(18)抗ウイルス用である上記(17)に記載の医薬。
(19)ウイルス性肝炎治療用である上記(17)に記載の医薬。
(20)ウイルス性肝炎がC型慢性肝炎である上記(19)に記載の医薬。
(21)腫瘍治療用である上記(17)に記載の医薬。
(22)自己免疫疾患治療用である上記(17)に記載の医薬。
(23)有効成分としてグリシン及びインターフェロン作用物質を含むことを特徴とする医薬組成物である、上記(17)に記載の医薬。
(24)有効成分としてさらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする医薬組成物である、上記(23)に記載の医薬。
(25)有効成分としてグリシン及びインターフェロン作用物質をそれぞれ単味剤として組み合わせたことを特徴とする医薬用キット。
(26)有効成分としてグリシン、インターフェロン作用物質及びリバビリン作用物質をそれぞれ単味剤として組み合わせたことを特徴とする医薬用キット。
(27)グリシンを有効成分とするインターフェロン誘導遺伝子発現増強剤。
(28)インターフェロン誘導遺伝子が、PKR遺伝子又は2−5AS1遺伝子である上記(27)に記載の増強剤。
(29)グリシンの有効量を投与することを含む、インターフェロン作用物質の活性を増強する方法。
(30)インターフェロン作用物質がインターフェロンである、上記(29)に記載の方法。
(31)グリシンの有効量を投与することを含む、インターフェロン作用物質治療における副作用を軽減する方法。
(32)グリシンの有効量を投与することを含む、インターフェロン誘導遺伝子の発現を増強する方法。
(33)インターフェロン作用物質の活性増強剤を製造するための、グリシンの使用。
(34)インターフェロン作用物質がインターフェロンである、上記(33)に記載の使用。
(35)インターフェロン作用物質治療における副作用軽減剤を製造するための、グリシンの使用。
(36)インターフェロン誘導遺伝子発現増強剤を製造するための、グリシンの使用。
(37)有効成分としてグリシンを含むことを特徴とするインターフェロン作用物質の活性増強剤、および該剤のインターフェロン作用物質の活性増強への使用に関する説明を記載した記載物を含む商業的パッケージ。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、グリシンがIFN作用物質の活性を増強するとともに、グリシン単独でもIFN様活性を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
(1)有効成分としてグリシンを含むことを特徴とするインターフェロン作用物質の活性増強剤。
(2)インターフェロン作用物質がインターフェロンである上記(1)に記載の増強剤。
(3)上記(1)又は(2)記載のインターフェロン作用物質の活性増強剤を含有することを特徴とする抗ウイルス剤。
(4)上記(1)又は(2)記載のインターフェロン作用物質の活性増強剤を含有することを特徴とするウイルス性肝炎治療剤。
(5)上記(1)又は(2)記載のインターフェロン作用物質の活性増強剤を含有することを特徴とするウイルス性肝炎に起因する肝硬変治療剤。
(6)上記(1)又は(2)記載のインターフェロン作用物質の活性増強剤を含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
(7)上記(1)又は(2)記載のインターフェロン作用物質の活性増強剤を含有することを特徴とする自己免疫疾患治療剤。
(8)上記(1)又は(2)に記載のインターフェロン作用物質の活性増強剤を含有することを特徴とする食品組成物。
(9)有効成分としてグリシンを含むことを特徴とするインターフェロン作用物質治療における副作用軽減剤。
(10)インターフェロン作用物質治療がウイルス性肝炎に対するインターフェロン作用物質治療である上記(9)記載の副作用軽減剤。
(11)ウイルス性肝炎がC型肝炎である上記(10)記載の副作用軽減剤。
(12)インターフェロン作用物質治療がインターフェロン作用物質及びリバビリン作用物質の併用を含む治療である上記(9)記載の副作用軽減剤。
(13)インターフェロン作用物質及び/又はリバビリン作用物質の副作用を軽減することを特徴とする上記(12)記載の副作用軽減剤。
(14)上記(9)〜(13)のいずれかに記載の副作用軽減剤を含有することを特徴とする食品組成物。
(15)有効成分としてグリシンを含むことを特徴とする抗ウイルス剤。
(16)有効成分としてグリシンを含むことを特徴とするウイルス性肝炎治療剤。
(17)グリシンとインターフェロン作用物質を組み合わせてなる医薬。
(18)抗ウイルス用である上記(17)に記載の医薬。
(19)ウイルス性肝炎治療用である上記(17)に記載の医薬。
(20)ウイルス性肝炎がC型慢性肝炎である上記(19)に記載の医薬。
(21)腫瘍治療用である上記(17)に記載の医薬。
(22)自己免疫疾患治療用である上記(17)に記載の医薬。
(23)有効成分としてグリシン及びインターフェロン作用物質を含むことを特徴とする医薬組成物である、上記(17)に記載の医薬。
(24)有効成分としてさらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする医薬組成物である、上記(23)に記載の医薬。
(25)有効成分としてグリシン及びインターフェロン作用物質をそれぞれ単味剤として組み合わせたことを特徴とする医薬用キット。
(26)有効成分としてグリシン、インターフェロン作用物質及びリバビリン作用物質をそれぞれ単味剤として組み合わせたことを特徴とする医薬用キット。
(27)グリシンを有効成分とするインターフェロン誘導遺伝子発現増強剤。
(28)インターフェロン誘導遺伝子が、PKR遺伝子又は2−5AS1遺伝子である上記(27)に記載の増強剤。
(29)グリシンの有効量を投与することを含む、インターフェロン作用物質の活性を増強する方法。
(30)インターフェロン作用物質がインターフェロンである、上記(29)に記載の方法。
(31)グリシンの有効量を投与することを含む、インターフェロン作用物質治療における副作用を軽減する方法。
(32)グリシンの有効量を投与することを含む、インターフェロン誘導遺伝子の発現を増強する方法。
(33)インターフェロン作用物質の活性増強剤を製造するための、グリシンの使用。
(34)インターフェロン作用物質がインターフェロンである、上記(33)に記載の使用。
(35)インターフェロン作用物質治療における副作用軽減剤を製造するための、グリシンの使用。
(36)インターフェロン誘導遺伝子発現増強剤を製造するための、グリシンの使用。
(37)有効成分としてグリシンを含むことを特徴とするインターフェロン作用物質の活性増強剤、および該剤のインターフェロン作用物質の活性増強への使用に関する説明を記載した記載物を含む商業的パッケージ。
図1は、グリシン投与によるPBMC中のIFN誘導遺伝子(PKR)の発現上昇を示す。(平均値±標準偏差:***P<0.005:t検定)
図2は、グリシン投与によるPBMC中のIFN誘導遺伝子(2−5AS1)の発現上昇を示す。(平均値±標準偏差:*P<0.05、**P<0.01:t検定)
図3は、グリシン投与による肝臓中のIFN誘導遺伝子(PKR)の発現上昇を示す。(各群2例の平均値)
図4は、グリシン投与による肝臓中のIFN誘導遺伝子(2−5AS1)の発現上昇を示す。(各群2例の平均値)
図2は、グリシン投与によるPBMC中のIFN誘導遺伝子(2−5AS1)の発現上昇を示す。(平均値±標準偏差:*P<0.05、**P<0.01:t検定)
図3は、グリシン投与による肝臓中のIFN誘導遺伝子(PKR)の発現上昇を示す。(各群2例の平均値)
図4は、グリシン投与による肝臓中のIFN誘導遺伝子(2−5AS1)の発現上昇を示す。(各群2例の平均値)
<グリシン>
本発明においてグリシンは、必ずしも遊離アミノ酸として用いられる必要はなく、無機酸塩、有機酸塩、生体内で加水分解可能なエステル体などの形態で用いてもよい。また、2以上のグリシン又は他のアミノ酸をペプチド結合させたペプチド類の形態で用いてもよい。
<インターフェロン作用物質の活性増強剤>
本発明のIFN作用物質の活性増強剤は、グリシン単味であってもよいが、後述の製剤用担体や一般的な食品素材を含有していてもよい。
本発明におけるIFN作用物質としては、IFNのほか、生体内でIFN様の作用を奏する物質であれば特に限定されない。IFNとしては、例えばIFN−α、IFN−β及びIFN−γ、IFNの化学修飾体などが挙げられる。IFN−αには20種類以上の亜型があるといわれており、165〜166個のアミノ酸からなるものと172個のアミノ酸からなるものに大きく分けられる。分子量は、1.7〜2.3万の間にあり、前者は糖鎖を有するが後者は糖鎖を持たない。IFN−αには天然型と、遺伝子組み換えによって大腸菌で産生された遺伝子組み換え型とがあり、後者は糖鎖を持たない。天然型IFN−α製剤には、オーアイエフ(登録商標)、IFN−αモチダ、スミフェロン(登録商標)などがある(成人1日あたり250万〜600万国際単位投与)。遺伝子組み換え型IFN−α製剤としては、アドバフェロン(登録商標)、ロフェロン(登録商標)、キャンフェロン(登録商標)A、イントロン(登録商標)Aなどがある(成人1日あたり300万〜1800万国際単位投与)。IFN−βは166個のアミノ酸からなり亜型は存在しない。天然型IFN−β製剤には、フェロン(登録商標)、IFNβモチダ(成人1日あたり100万〜300万国際単位投与)、遺伝子組み換え型IFN−β製剤には、ベタフェロン(登録商標)などがある(成人1日あたり800万国際単位投与)。天然型IFN−γ製剤には、オーガンマ(登録商標)(成人1日あたり100万国際単位投与)、遺伝子組み換え型IFN−γ製剤としては、ビオガンマ(登録商標)、イムノマックス(登録商標)−γなどがある(成人1日あたり200万〜400万国際単位投与)。また、IFNの化学修飾体には、インターフェロンをポリエチレングリコール(PEG)で修飾した、例えばPEG−インターフェロン−α2a(ペガシス(登録商標)(成人1日あたり180μg投与))やPEG−インターフェロン−α2b(PEG−Intron(登録商標)(成人1日あたり1.5μg投与))などの製剤がある。更に、IFN作用物質はIFN様生物活性を惹起するものであれば良く、必ずしも上記IFNと同一のアミノ酸配列を有するものでなくても良い。また抗体、ペプチド、低分子であってもよい。これらのうち、IFN製剤が好ましく、その中でもIFN−α製剤が特に好ましい。
IFN作用物質の活性増強とはIFN作用物質治療の作用を増強することをいい、その結果として得られる、IFN作用物質治療患者の著効率改善、治療期間の短縮、IFN作用物質投与量の減量なども含むものとする。IFN作用物質によって発現誘導される遺伝子には例えばPKR(二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼ)や2−5AS1(オリゴアデニル酸合成酵素1)などがあるが、IFN作用物質の活性増強作用はそれらの発現量を調べることで確認することが可能である。特にPKR、2−5AS1の発現誘導によってIFN生物活性の一つである抗ウイルス活性が発揮されることが知られているので、これらの遺伝子発現が増強されれば、IFN作用物質の活性が増強されることは明らかである。
本発明においてIFN作用物質治療とは、IFN作用物質を投与することによって疾患を治療することを指す。また、本発明におけるIFN作用物質治療にはIFN作用物質とそれ以外の薬剤とを併用する場合も含まれ、例えばIFN作用物質とRib作用物質の併用治療が例示される。
本発明におけるRib作用物質としては、Ribのほか、Ribの類縁体、例えばViramidine(Watsonら、Current Opinion in investigational drugs 2002,3,(5) 680−683)など、生体内でインターフェロンの抗ウイルス効果を増強するRib様作用を奏する物質であれば特に限定されない。
本発明のIFN作用物質の活性増強剤を含有する医薬組成物は、抗ウイルス剤、ウイルス性肝炎治療剤、抗腫瘍剤、自己免疫疾患治療剤として使用できる。抗ウイルス剤の場合、治療対象となるウイルス性疾患は、IFN作用物質治療が行われている疾患が好ましく、例えばB型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、HTLV−1ウイルスであり、特にC型肝炎ウイルス(HCV)疾患治療であることが好ましい。ウイルス性肝炎治療剤の場合、HBe抗原陽性でかつDNAポリメラーゼ陽性のB型活動性肝炎のウイルス血症の改善、C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善に使用でき、特にC型慢性肝炎患者の治療に有用である。さらに、ウイルス性肝炎に起因する肝硬変にも使用することができる。また、抗腫瘍剤の場合、慢性骨髄性白血病、腎癌、多発性骨髄腫、ヘアリー細胞白血病、亜急性硬化性全脳炎、HTLV−1脊髄症、皮膚悪性黒腫、膠芽腫、髄芽腫、星細胞腫などの治療に使用できる。さらに、自己免疫疾患治療剤の場合、多発性硬化症などの治療に使用できる。
<副作用軽減剤>
本発明のIFN作用物質治療における副作用軽減剤は、有効成分としてグリシンを含むことを特徴とする、IFN作用物質治療の副作用を軽減する副作用軽減剤である。
本発明の副作用軽減剤は、グリシン単独であってもよいが、後述の製剤用担体や一般的な食品素材を含有していてもよい。
IFN作用物質治療における副作用軽減とは、IFN作用物質投与に伴って発症する間質性肺炎、肺線維症、抑うつ、自殺企画、意識障害、痙攣、見当識障害、せん妄、錯乱、幻覚、躁状態、妄想、精神***病症状、失神、痴呆様症状、難聴、興奮、自己免疫現象、糖尿病、肝障害、腎障害、再生不良性貧血、汎血球現象、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、ショック、心筋症、心筋梗塞、心不全、狭心症、心室性頻脈、消化管出血、消化性潰瘍、虚血性大腸炎、脳出血、敗血症、網膜症、発熱、頭痛、頭重感、全身倦怠感、筋肉痛、悪寒、戦慄、関節痛、眠気、不安、不眠、焦燥、めまい、知覚異常、神経過敏、発疹、蕁麻疹、そう痒感、顆粒球減少、リンパ球増多、好酸球増多、単球増多、ASTの上昇、ALTの上昇、ALPの上昇、γ−GTPの上昇、LDHの上昇、BUNの上昇、クレアチニンの上昇、蛋白尿、血尿、浮腫、頻脈、動悸、血圧上昇、顔面潮紅、食欲不振、悪心、嘔吐、消化不良、胸やけ、腹部膨満感、腹痛、下痢、便秘、口内炎、***炎、口渇、脱毛、紅班、湿疹、脳波異常、麻痺、下腿痙直、四肢の痺れ、緊張亢進、無力症、肺塞栓症、肺水腫、胸膜炎、胸水、血痰、鼻炎、呟嗽、呼吸困難、喀痰増加、網膜出血、網膜微小循環障害、眼痛、注射部位反応、耳鳴り、アルブミン減少、血清総蛋白減少、体重減少、味覚異常、ほてり、胸部痛、背部痛、咽頭痛、不正出血、嗅覚障害、電解質異常、***減退、多汗などの副作用を軽減する作用をいう。IFN作用物質の活性が増強された結果として、IFN作用物質の投与量の減少が可能となるなどによって、副作用が軽減される場合も含む。
本発明におけるIFN作用物質治療においては、前述の通り、Rib作用物質を併用してもよいが、Rib作用物質投与に伴う溶血性貧血、全身倦怠感、うつ、不眠などの精神症状、めまいなどの神経症状、食欲低下、吐き気などの消化器症状、筋肉痛、湿疹、掻痒感などが軽減される場合も、本発明の副作用軽減に含まれる。
<抗ウイルス剤・ウイルス性肝炎治療剤>
本発明において、グリシンは単独で、あるいは他の抗ウイルス剤、肝炎治療剤などと配合して、抗ウイルス剤、又はウイルス性肝炎治療剤として使用することができる。治療対象として適応するウイルス疾患としては、例えばB型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、HTLV−1ウイルスが挙げられる。また、ウイルス性肝炎治療剤として用いる場合、HBe抗原陽性でかつDNAポリメラーゼ陽性のB型活動性肝炎のウイルス血症の改善、C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善に使用でき、特にC型慢性肝炎患者の治療に有用である。さらに、ウイルス性肝炎に起因する肝硬変にも使用することができる。グリシンと配合する抗ウイルス剤としては、前述のIFN作用物質、Rib作用物質のほか、ラミブジンなどの合成薬などが挙げられ、グリシンと配合する肝炎治療剤としては、ウルソデオキシコール酸、小柴胡湯などが挙げられる。
<医薬・医薬組成物>
本発明の医薬には、グリシンとIFN作用物質を含有する医薬組成物、又はグリシンとIFN作用物質が別個に製剤化されたもののいずれもが含まれる。
本発明の医薬は、B型慢性肝炎、C型慢性肝炎、慢性骨髄性白血病、腎癌、多発性骨髄腫、ヘアリー細胞白血病、亜急性硬化性全脳炎、HTLV−1脊髄症、皮膚悪性黒腫、膠芽腫、髄芽腫、星細胞腫などの疾患に対して使用できる。
<製剤>
本発明の医薬及びIFN作用物質の活性増強剤、副作用軽減剤、抗ウイルス剤などの薬剤は、例えば、グリシン又は(及び)IFN作用物質を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、坐剤等として、経口又は非経口(例、局所、直腸、静脈投与等)で投与することができる。
本発明における医薬及びIFN作用物質の活性増強剤、副作用軽減剤は、薬理学的に許容される担体や添加剤を用いて自体公知の方法により各種製剤として製剤化することができる。製剤としては、例えば、注射剤(筋注用、静注用)、経管液剤などの液剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤などが挙げられる。
用いられる製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、D−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本発明の医薬又は薬剤に含有して使用される。
<投与方法・投与量>
本発明のIFN作用物質の活性増強剤、副作用軽減剤、抗ウイルス剤、医薬組成物において、グリシンの投与量は患者の病態、年齢、投与方法などによって異なるが、成人の1日量として通常0.1〜50g/日程度、好ましくは2.5〜40g/日程度、より好ましくは3〜30g/日程度とし、これを必要に応じて1〜5回に分割して投与する。
IFN作用物質の投与量は、患者の病態、年齢、投与方法などによって異なるが、成人1日量として100万〜2000万国際単位程度、あるいは成人1日量として20〜400μg程度とする。またRib作用物質の投与量は、成人1日量として200〜2000mg程度とする。
本発明において、グリシンとIFN作用物質及び/又はRib作用物質は、それぞれ別々の製剤としてもよく、又は、グリシンとIFN作用物質及び/又はRib作用物質を同時に含有する医薬組成物である配合剤としてもよい。
1製剤中のグリシンの配合量は、通常0.02〜50g程度、好ましくは0.4〜40g程度、より好ましくは0.6〜30g程度とする。
1製剤中のIFN作用物質及び/又はRib作用物質の配合量は、それぞれ薬剤ごとに設定する。
配合剤中のグリシンとIFN作用物質の比率はグリシン1gに対し、IFN作用物質が2x104〜2x108国際単位あるいはIFN作用物質が0.4〜4000μgであり、好ましくは、グリシン1gに対し、IFN作用物質が2.5x104〜8x106国際単位あるいはIFN作用物質が0.5〜160μgであり、より好ましくは、グリシン1gに対し、IFN作用物質が3x104〜7x106国際単位あるいはIFN作用物質が0.7〜130μgである。
さらに本発明は、グリシン及びIFN作用物質に加えて、Rib作用物質を含有する医薬組成物の提供も可能である。本発明の医薬組成物がグリシン、IFN作用物質及びRib作用物質を含む場合、医薬組成物中のグリシン、IFN作用物質及びRib作用物質の比率はグリシン1gに対し、IFN作用物質が2x104〜2x108国際単位あるいはIFN作用物質が0.4〜4000μgであり、Rib作用物質が4mg〜20gであり、好ましくは、グリシン1gに対し、IFN作用物質が2.5x104〜8x106国際単位あるいはIFN作用物質が0.5〜160μgであり、Rib作用物質が5〜800mgであり、より好ましくは、グリシン1gに対し、IFN作用物質が3x104〜7x106国際単位あるいはIFN作用物質が0.7〜130μg、Rib作用物質が7mg〜700mgである。
グリシンと、IFN作用物質及び/又はRib作用物質がそれぞれ別々の製剤である場合、グリシンは、疾病の治療のために単独で投与するか、あるいはIFN作用物質及び/又はRib作用物質との併用を目的として、IFN作用物質と同時又はIFN作用物質投与の前後のいずれかに投与することができる。併用時の投与方法及び投与量は、併用する薬剤の種類や効果によって適宜決定する。
グリシンとIFN作用物質及び/又はRib作用物質を、時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、グリシンを先に投与する場合、グリシンを投与した後5分〜14日以内、好ましくは10分〜7日以内にIFN作用物質を投与する方法が挙げられる。IFN作用物質を先に投与する場合、IFN作用物質を投与した後、5分〜120時間以内、好ましくは10分〜80時間以内にグリシンを投与する方法が挙げられる。
上記本発明で使用する有効成分であるグリシンの投与量(摂取量)について算出する際、本発明で目的とする各種の疾患異常の治療、予防等の目的で使用される薬剤の有効成分として前記の算定範囲が決められているので、これとは別目的で、例えば通常の食生活の必要から、或いは別の疾患の治療目的で、摂取又は投与されるアミノ酸についてはこれを前記算定に含める必要はない。
例えば、通常の食生活から摂取される一日あたりのグリシンの量を前記本発明における有効成分の一日あたりの投与量から控除して算定する必要はない。
<医薬キット・食品組成物>
また、本発明のIFN作用物質の活性増強剤又は副作用軽減剤を、例えば有効量のIFN製剤や、Rib製剤、又はIFN製剤とRib製剤の両方などと組み合わせて、一体包装されるような医薬用キットとすることができる。
本発明のIFN作用物質の活性増強剤及び/又は副作用軽減剤は、食品組成物に含有させることも可能である。上記医薬品組成物を参考として、食品組成物として好ましい栄養成分、添加物等の食品素材を添加して常法により作成すればよい。
<インターフェロン誘導遺伝子増強剤>
さらに、本発明のインターフェロン誘導遺伝子発現増強剤とは、グリシンを有効成分とすることを特徴とするインターフェロン誘導遺伝子の発現を増強する増強剤である。
本発明におけるインターフェロン誘導遺伝子とは、インターフェロンによって産生が誘導されるものであれば特に限定されないが、例えばPKR遺伝子及び2−5AS1などが挙げられる。
本発明の薬剤とその用途への使用に関する説明を記載した記載物を含むパッケージにおいて、記載物としては、用途・効能や投与方法などに関する説明事項を記載したいわゆる能書などが挙げられる。
本発明においてグリシンは、必ずしも遊離アミノ酸として用いられる必要はなく、無機酸塩、有機酸塩、生体内で加水分解可能なエステル体などの形態で用いてもよい。また、2以上のグリシン又は他のアミノ酸をペプチド結合させたペプチド類の形態で用いてもよい。
<インターフェロン作用物質の活性増強剤>
本発明のIFN作用物質の活性増強剤は、グリシン単味であってもよいが、後述の製剤用担体や一般的な食品素材を含有していてもよい。
本発明におけるIFN作用物質としては、IFNのほか、生体内でIFN様の作用を奏する物質であれば特に限定されない。IFNとしては、例えばIFN−α、IFN−β及びIFN−γ、IFNの化学修飾体などが挙げられる。IFN−αには20種類以上の亜型があるといわれており、165〜166個のアミノ酸からなるものと172個のアミノ酸からなるものに大きく分けられる。分子量は、1.7〜2.3万の間にあり、前者は糖鎖を有するが後者は糖鎖を持たない。IFN−αには天然型と、遺伝子組み換えによって大腸菌で産生された遺伝子組み換え型とがあり、後者は糖鎖を持たない。天然型IFN−α製剤には、オーアイエフ(登録商標)、IFN−αモチダ、スミフェロン(登録商標)などがある(成人1日あたり250万〜600万国際単位投与)。遺伝子組み換え型IFN−α製剤としては、アドバフェロン(登録商標)、ロフェロン(登録商標)、キャンフェロン(登録商標)A、イントロン(登録商標)Aなどがある(成人1日あたり300万〜1800万国際単位投与)。IFN−βは166個のアミノ酸からなり亜型は存在しない。天然型IFN−β製剤には、フェロン(登録商標)、IFNβモチダ(成人1日あたり100万〜300万国際単位投与)、遺伝子組み換え型IFN−β製剤には、ベタフェロン(登録商標)などがある(成人1日あたり800万国際単位投与)。天然型IFN−γ製剤には、オーガンマ(登録商標)(成人1日あたり100万国際単位投与)、遺伝子組み換え型IFN−γ製剤としては、ビオガンマ(登録商標)、イムノマックス(登録商標)−γなどがある(成人1日あたり200万〜400万国際単位投与)。また、IFNの化学修飾体には、インターフェロンをポリエチレングリコール(PEG)で修飾した、例えばPEG−インターフェロン−α2a(ペガシス(登録商標)(成人1日あたり180μg投与))やPEG−インターフェロン−α2b(PEG−Intron(登録商標)(成人1日あたり1.5μg投与))などの製剤がある。更に、IFN作用物質はIFN様生物活性を惹起するものであれば良く、必ずしも上記IFNと同一のアミノ酸配列を有するものでなくても良い。また抗体、ペプチド、低分子であってもよい。これらのうち、IFN製剤が好ましく、その中でもIFN−α製剤が特に好ましい。
IFN作用物質の活性増強とはIFN作用物質治療の作用を増強することをいい、その結果として得られる、IFN作用物質治療患者の著効率改善、治療期間の短縮、IFN作用物質投与量の減量なども含むものとする。IFN作用物質によって発現誘導される遺伝子には例えばPKR(二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼ)や2−5AS1(オリゴアデニル酸合成酵素1)などがあるが、IFN作用物質の活性増強作用はそれらの発現量を調べることで確認することが可能である。特にPKR、2−5AS1の発現誘導によってIFN生物活性の一つである抗ウイルス活性が発揮されることが知られているので、これらの遺伝子発現が増強されれば、IFN作用物質の活性が増強されることは明らかである。
本発明においてIFN作用物質治療とは、IFN作用物質を投与することによって疾患を治療することを指す。また、本発明におけるIFN作用物質治療にはIFN作用物質とそれ以外の薬剤とを併用する場合も含まれ、例えばIFN作用物質とRib作用物質の併用治療が例示される。
本発明におけるRib作用物質としては、Ribのほか、Ribの類縁体、例えばViramidine(Watsonら、Current Opinion in investigational drugs 2002,3,(5) 680−683)など、生体内でインターフェロンの抗ウイルス効果を増強するRib様作用を奏する物質であれば特に限定されない。
本発明のIFN作用物質の活性増強剤を含有する医薬組成物は、抗ウイルス剤、ウイルス性肝炎治療剤、抗腫瘍剤、自己免疫疾患治療剤として使用できる。抗ウイルス剤の場合、治療対象となるウイルス性疾患は、IFN作用物質治療が行われている疾患が好ましく、例えばB型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、HTLV−1ウイルスであり、特にC型肝炎ウイルス(HCV)疾患治療であることが好ましい。ウイルス性肝炎治療剤の場合、HBe抗原陽性でかつDNAポリメラーゼ陽性のB型活動性肝炎のウイルス血症の改善、C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善に使用でき、特にC型慢性肝炎患者の治療に有用である。さらに、ウイルス性肝炎に起因する肝硬変にも使用することができる。また、抗腫瘍剤の場合、慢性骨髄性白血病、腎癌、多発性骨髄腫、ヘアリー細胞白血病、亜急性硬化性全脳炎、HTLV−1脊髄症、皮膚悪性黒腫、膠芽腫、髄芽腫、星細胞腫などの治療に使用できる。さらに、自己免疫疾患治療剤の場合、多発性硬化症などの治療に使用できる。
<副作用軽減剤>
本発明のIFN作用物質治療における副作用軽減剤は、有効成分としてグリシンを含むことを特徴とする、IFN作用物質治療の副作用を軽減する副作用軽減剤である。
本発明の副作用軽減剤は、グリシン単独であってもよいが、後述の製剤用担体や一般的な食品素材を含有していてもよい。
IFN作用物質治療における副作用軽減とは、IFN作用物質投与に伴って発症する間質性肺炎、肺線維症、抑うつ、自殺企画、意識障害、痙攣、見当識障害、せん妄、錯乱、幻覚、躁状態、妄想、精神***病症状、失神、痴呆様症状、難聴、興奮、自己免疫現象、糖尿病、肝障害、腎障害、再生不良性貧血、汎血球現象、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、ショック、心筋症、心筋梗塞、心不全、狭心症、心室性頻脈、消化管出血、消化性潰瘍、虚血性大腸炎、脳出血、敗血症、網膜症、発熱、頭痛、頭重感、全身倦怠感、筋肉痛、悪寒、戦慄、関節痛、眠気、不安、不眠、焦燥、めまい、知覚異常、神経過敏、発疹、蕁麻疹、そう痒感、顆粒球減少、リンパ球増多、好酸球増多、単球増多、ASTの上昇、ALTの上昇、ALPの上昇、γ−GTPの上昇、LDHの上昇、BUNの上昇、クレアチニンの上昇、蛋白尿、血尿、浮腫、頻脈、動悸、血圧上昇、顔面潮紅、食欲不振、悪心、嘔吐、消化不良、胸やけ、腹部膨満感、腹痛、下痢、便秘、口内炎、***炎、口渇、脱毛、紅班、湿疹、脳波異常、麻痺、下腿痙直、四肢の痺れ、緊張亢進、無力症、肺塞栓症、肺水腫、胸膜炎、胸水、血痰、鼻炎、呟嗽、呼吸困難、喀痰増加、網膜出血、網膜微小循環障害、眼痛、注射部位反応、耳鳴り、アルブミン減少、血清総蛋白減少、体重減少、味覚異常、ほてり、胸部痛、背部痛、咽頭痛、不正出血、嗅覚障害、電解質異常、***減退、多汗などの副作用を軽減する作用をいう。IFN作用物質の活性が増強された結果として、IFN作用物質の投与量の減少が可能となるなどによって、副作用が軽減される場合も含む。
本発明におけるIFN作用物質治療においては、前述の通り、Rib作用物質を併用してもよいが、Rib作用物質投与に伴う溶血性貧血、全身倦怠感、うつ、不眠などの精神症状、めまいなどの神経症状、食欲低下、吐き気などの消化器症状、筋肉痛、湿疹、掻痒感などが軽減される場合も、本発明の副作用軽減に含まれる。
<抗ウイルス剤・ウイルス性肝炎治療剤>
本発明において、グリシンは単独で、あるいは他の抗ウイルス剤、肝炎治療剤などと配合して、抗ウイルス剤、又はウイルス性肝炎治療剤として使用することができる。治療対象として適応するウイルス疾患としては、例えばB型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、HTLV−1ウイルスが挙げられる。また、ウイルス性肝炎治療剤として用いる場合、HBe抗原陽性でかつDNAポリメラーゼ陽性のB型活動性肝炎のウイルス血症の改善、C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善に使用でき、特にC型慢性肝炎患者の治療に有用である。さらに、ウイルス性肝炎に起因する肝硬変にも使用することができる。グリシンと配合する抗ウイルス剤としては、前述のIFN作用物質、Rib作用物質のほか、ラミブジンなどの合成薬などが挙げられ、グリシンと配合する肝炎治療剤としては、ウルソデオキシコール酸、小柴胡湯などが挙げられる。
<医薬・医薬組成物>
本発明の医薬には、グリシンとIFN作用物質を含有する医薬組成物、又はグリシンとIFN作用物質が別個に製剤化されたもののいずれもが含まれる。
本発明の医薬は、B型慢性肝炎、C型慢性肝炎、慢性骨髄性白血病、腎癌、多発性骨髄腫、ヘアリー細胞白血病、亜急性硬化性全脳炎、HTLV−1脊髄症、皮膚悪性黒腫、膠芽腫、髄芽腫、星細胞腫などの疾患に対して使用できる。
<製剤>
本発明の医薬及びIFN作用物質の活性増強剤、副作用軽減剤、抗ウイルス剤などの薬剤は、例えば、グリシン又は(及び)IFN作用物質を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、坐剤等として、経口又は非経口(例、局所、直腸、静脈投与等)で投与することができる。
本発明における医薬及びIFN作用物質の活性増強剤、副作用軽減剤は、薬理学的に許容される担体や添加剤を用いて自体公知の方法により各種製剤として製剤化することができる。製剤としては、例えば、注射剤(筋注用、静注用)、経管液剤などの液剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤などが挙げられる。
用いられる製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、D−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本発明の医薬又は薬剤に含有して使用される。
<投与方法・投与量>
本発明のIFN作用物質の活性増強剤、副作用軽減剤、抗ウイルス剤、医薬組成物において、グリシンの投与量は患者の病態、年齢、投与方法などによって異なるが、成人の1日量として通常0.1〜50g/日程度、好ましくは2.5〜40g/日程度、より好ましくは3〜30g/日程度とし、これを必要に応じて1〜5回に分割して投与する。
IFN作用物質の投与量は、患者の病態、年齢、投与方法などによって異なるが、成人1日量として100万〜2000万国際単位程度、あるいは成人1日量として20〜400μg程度とする。またRib作用物質の投与量は、成人1日量として200〜2000mg程度とする。
本発明において、グリシンとIFN作用物質及び/又はRib作用物質は、それぞれ別々の製剤としてもよく、又は、グリシンとIFN作用物質及び/又はRib作用物質を同時に含有する医薬組成物である配合剤としてもよい。
1製剤中のグリシンの配合量は、通常0.02〜50g程度、好ましくは0.4〜40g程度、より好ましくは0.6〜30g程度とする。
1製剤中のIFN作用物質及び/又はRib作用物質の配合量は、それぞれ薬剤ごとに設定する。
配合剤中のグリシンとIFN作用物質の比率はグリシン1gに対し、IFN作用物質が2x104〜2x108国際単位あるいはIFN作用物質が0.4〜4000μgであり、好ましくは、グリシン1gに対し、IFN作用物質が2.5x104〜8x106国際単位あるいはIFN作用物質が0.5〜160μgであり、より好ましくは、グリシン1gに対し、IFN作用物質が3x104〜7x106国際単位あるいはIFN作用物質が0.7〜130μgである。
さらに本発明は、グリシン及びIFN作用物質に加えて、Rib作用物質を含有する医薬組成物の提供も可能である。本発明の医薬組成物がグリシン、IFN作用物質及びRib作用物質を含む場合、医薬組成物中のグリシン、IFN作用物質及びRib作用物質の比率はグリシン1gに対し、IFN作用物質が2x104〜2x108国際単位あるいはIFN作用物質が0.4〜4000μgであり、Rib作用物質が4mg〜20gであり、好ましくは、グリシン1gに対し、IFN作用物質が2.5x104〜8x106国際単位あるいはIFN作用物質が0.5〜160μgであり、Rib作用物質が5〜800mgであり、より好ましくは、グリシン1gに対し、IFN作用物質が3x104〜7x106国際単位あるいはIFN作用物質が0.7〜130μg、Rib作用物質が7mg〜700mgである。
グリシンと、IFN作用物質及び/又はRib作用物質がそれぞれ別々の製剤である場合、グリシンは、疾病の治療のために単独で投与するか、あるいはIFN作用物質及び/又はRib作用物質との併用を目的として、IFN作用物質と同時又はIFN作用物質投与の前後のいずれかに投与することができる。併用時の投与方法及び投与量は、併用する薬剤の種類や効果によって適宜決定する。
グリシンとIFN作用物質及び/又はRib作用物質を、時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、グリシンを先に投与する場合、グリシンを投与した後5分〜14日以内、好ましくは10分〜7日以内にIFN作用物質を投与する方法が挙げられる。IFN作用物質を先に投与する場合、IFN作用物質を投与した後、5分〜120時間以内、好ましくは10分〜80時間以内にグリシンを投与する方法が挙げられる。
上記本発明で使用する有効成分であるグリシンの投与量(摂取量)について算出する際、本発明で目的とする各種の疾患異常の治療、予防等の目的で使用される薬剤の有効成分として前記の算定範囲が決められているので、これとは別目的で、例えば通常の食生活の必要から、或いは別の疾患の治療目的で、摂取又は投与されるアミノ酸についてはこれを前記算定に含める必要はない。
例えば、通常の食生活から摂取される一日あたりのグリシンの量を前記本発明における有効成分の一日あたりの投与量から控除して算定する必要はない。
<医薬キット・食品組成物>
また、本発明のIFN作用物質の活性増強剤又は副作用軽減剤を、例えば有効量のIFN製剤や、Rib製剤、又はIFN製剤とRib製剤の両方などと組み合わせて、一体包装されるような医薬用キットとすることができる。
本発明のIFN作用物質の活性増強剤及び/又は副作用軽減剤は、食品組成物に含有させることも可能である。上記医薬品組成物を参考として、食品組成物として好ましい栄養成分、添加物等の食品素材を添加して常法により作成すればよい。
<インターフェロン誘導遺伝子増強剤>
さらに、本発明のインターフェロン誘導遺伝子発現増強剤とは、グリシンを有効成分とすることを特徴とするインターフェロン誘導遺伝子の発現を増強する増強剤である。
本発明におけるインターフェロン誘導遺伝子とは、インターフェロンによって産生が誘導されるものであれば特に限定されないが、例えばPKR遺伝子及び2−5AS1などが挙げられる。
本発明の薬剤とその用途への使用に関する説明を記載した記載物を含むパッケージにおいて、記載物としては、用途・効能や投与方法などに関する説明事項を記載したいわゆる能書などが挙げられる。
次に、実施例により本発明をさらに詳細に述べる。なお、以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発明をこれに限定するものではない。
(実施例1)
グリシン投与によるPBMCにおけるIFN誘導遺伝子(PKR、2−5AS1)発現の増強
4週齢雄性Sprague−Dawleyラット8匹をCharles River Japan Inc.(Yokohama,Japan)から購入し、CRF−1飼料(Oriental Yeast;Tokyo,Japan)と水道水を自由摂取させた。またこれらの動物を金網底のケージに1ケージ当たり4匹ずつ入れ飼育した。動物室は温度23±3℃に保ち、明期を7:00〜19:00とした。四塩化炭素とolive oilを1対1で混合した液体を8匹のラットに週2回2ml/kg(四塩化炭素換算量1ml/kg)で計5回皮下投与し慢性肝炎を惹起させた。最終日投与の一時間後、グリシン2g/kg又は生理食塩水を10ml/kgで各々4匹ずつに経口投与した。24時間後、エーテル麻酔下において全ラットの下大静脈から2.5ml採血し、PBS2.5mlと混和し、Lympholyte−Rat(コスモバイオ社)にて末梢血単核球(PBMC)画分を分離した。細胞数をカウントし、5x105/mlに調整した後、1ml/wellずつ12wellプレートにまき37℃、5%CO295%Airのインキュベーターで培養した。
IFN添加群には、終濃度1000IU/mlになるようIFN(Human recombinant IFN−α(Cell Signaling Technology社))を添加した。3時間後、IFN添加群及びIFN無添加群の上清を吸引し、ISOGEN(日本ジーン)を1ml/wellで添加しプロトコールの指示通りmRNAを抽出した。抽出したRNAにdNTPmix、OligodT、DTT、逆転写酵素を添加し、遺伝子増幅装置にてcDNAを合成した。cDNAにIFN誘導遺伝子(PKR及び2−5AS1)およびコントロールとしてGAPDH遺伝子の各プライマー、SYBR green PCR Master mix(Applied Biosystems)を添加し、TaqMan PCR増幅・検出システム(ABI7700)にて遺伝子発現量を定量した。結果はGAPDH遺伝子発現量に対するPKR遺伝子あるいは2−5AS1遺伝子の発現量の比率として表した。図1、図2に結果を示す。
四塩化炭素投与により慢性肝炎を誘発したモデルラットのPBMC培養時にIFNを添加することより、IFN誘導遺伝子であるPKR及び2−5AS1の発現誘導が認められた。また、この時ラットにグリシンをあらかじめ2g/kg経口投与しておくことにより、PBMC培養時のPKR及び2−5AS1の発現は有意に増強された。また、IFN非添加条件においてグリシン投与群では非投与群に比べPKR及び2−5AS1の発現は統計学的に有意な高値を示した。
(実施例2)
グリシン投与による肝臓のIFN誘導遺伝子(PKR、2−5AS1)発現の増強
4週齢雄性Sprague−DawleyラットをCharles River Japan Inc.(Yokohama,Japan)から購入し、CRF−1飼料(Oriental Yeast;Tokyo,Japan)と水道水を自由摂取させた。またこれらの動物を金網底のケージに1ケージ当たり4匹ずつ入れ飼育した。動物室は温度23±3℃に保ち、明期を7:00〜19:00とした。四塩化炭素とolive oilを1対1で混合した液体をラットに週2回2ml/kg(四塩化炭素換算量1ml/kg)で計5回皮下投与し慢性肝炎を惹起させた。最終投与の翌日、各2匹のラットにグリシン2g/kg又は生理食塩水を10ml/kgで経口投与し、30分後IFNを2x106U/kg尾静脈より静脈内投与した。IFN投与3時間後エーテル麻酔下にて肝臓を採取し、液体窒素に浸漬した。肝臓の一部にISOGEN(日本ジーン)を1ml添加しプロトコールの指示通りmRNAを抽出した。抽出したRNAにdNTPmix、OligodT、DTT、逆転写酵素を添加し、遺伝子増幅装置にてcDNAを合成した。cDNAにIFN誘導遺伝子(PKR及び2−5AS1)およびコントロールとしてGAPDH遺伝子の各プライマー、SYBR green PCR Master mix(Applied Biosystems)を添加し、TaqMan PCR増幅・検出システム(ABI7700)にて遺伝子発現量を定量した。結果はGAPDH遺伝子発現量に対するPKR遺伝子あるいは2−5AS1遺伝子の発現量の比率として表した。図3、図4に結果を示した。
四塩化炭素投与により慢性肝炎を誘発したモデルラットにおいて、IFNを静脈内投与した際の肝臓におけるPKR及び2−5AS1の発現は、ラットにあらかじめ2g/kgのグリシンを経口投与しておくことにより、有意に増強された。
(実施例1)
グリシン投与によるPBMCにおけるIFN誘導遺伝子(PKR、2−5AS1)発現の増強
4週齢雄性Sprague−Dawleyラット8匹をCharles River Japan Inc.(Yokohama,Japan)から購入し、CRF−1飼料(Oriental Yeast;Tokyo,Japan)と水道水を自由摂取させた。またこれらの動物を金網底のケージに1ケージ当たり4匹ずつ入れ飼育した。動物室は温度23±3℃に保ち、明期を7:00〜19:00とした。四塩化炭素とolive oilを1対1で混合した液体を8匹のラットに週2回2ml/kg(四塩化炭素換算量1ml/kg)で計5回皮下投与し慢性肝炎を惹起させた。最終日投与の一時間後、グリシン2g/kg又は生理食塩水を10ml/kgで各々4匹ずつに経口投与した。24時間後、エーテル麻酔下において全ラットの下大静脈から2.5ml採血し、PBS2.5mlと混和し、Lympholyte−Rat(コスモバイオ社)にて末梢血単核球(PBMC)画分を分離した。細胞数をカウントし、5x105/mlに調整した後、1ml/wellずつ12wellプレートにまき37℃、5%CO295%Airのインキュベーターで培養した。
IFN添加群には、終濃度1000IU/mlになるようIFN(Human recombinant IFN−α(Cell Signaling Technology社))を添加した。3時間後、IFN添加群及びIFN無添加群の上清を吸引し、ISOGEN(日本ジーン)を1ml/wellで添加しプロトコールの指示通りmRNAを抽出した。抽出したRNAにdNTPmix、OligodT、DTT、逆転写酵素を添加し、遺伝子増幅装置にてcDNAを合成した。cDNAにIFN誘導遺伝子(PKR及び2−5AS1)およびコントロールとしてGAPDH遺伝子の各プライマー、SYBR green PCR Master mix(Applied Biosystems)を添加し、TaqMan PCR増幅・検出システム(ABI7700)にて遺伝子発現量を定量した。結果はGAPDH遺伝子発現量に対するPKR遺伝子あるいは2−5AS1遺伝子の発現量の比率として表した。図1、図2に結果を示す。
四塩化炭素投与により慢性肝炎を誘発したモデルラットのPBMC培養時にIFNを添加することより、IFN誘導遺伝子であるPKR及び2−5AS1の発現誘導が認められた。また、この時ラットにグリシンをあらかじめ2g/kg経口投与しておくことにより、PBMC培養時のPKR及び2−5AS1の発現は有意に増強された。また、IFN非添加条件においてグリシン投与群では非投与群に比べPKR及び2−5AS1の発現は統計学的に有意な高値を示した。
(実施例2)
グリシン投与による肝臓のIFN誘導遺伝子(PKR、2−5AS1)発現の増強
4週齢雄性Sprague−DawleyラットをCharles River Japan Inc.(Yokohama,Japan)から購入し、CRF−1飼料(Oriental Yeast;Tokyo,Japan)と水道水を自由摂取させた。またこれらの動物を金網底のケージに1ケージ当たり4匹ずつ入れ飼育した。動物室は温度23±3℃に保ち、明期を7:00〜19:00とした。四塩化炭素とolive oilを1対1で混合した液体をラットに週2回2ml/kg(四塩化炭素換算量1ml/kg)で計5回皮下投与し慢性肝炎を惹起させた。最終投与の翌日、各2匹のラットにグリシン2g/kg又は生理食塩水を10ml/kgで経口投与し、30分後IFNを2x106U/kg尾静脈より静脈内投与した。IFN投与3時間後エーテル麻酔下にて肝臓を採取し、液体窒素に浸漬した。肝臓の一部にISOGEN(日本ジーン)を1ml添加しプロトコールの指示通りmRNAを抽出した。抽出したRNAにdNTPmix、OligodT、DTT、逆転写酵素を添加し、遺伝子増幅装置にてcDNAを合成した。cDNAにIFN誘導遺伝子(PKR及び2−5AS1)およびコントロールとしてGAPDH遺伝子の各プライマー、SYBR green PCR Master mix(Applied Biosystems)を添加し、TaqMan PCR増幅・検出システム(ABI7700)にて遺伝子発現量を定量した。結果はGAPDH遺伝子発現量に対するPKR遺伝子あるいは2−5AS1遺伝子の発現量の比率として表した。図3、図4に結果を示した。
四塩化炭素投与により慢性肝炎を誘発したモデルラットにおいて、IFNを静脈内投与した際の肝臓におけるPKR及び2−5AS1の発現は、ラットにあらかじめ2g/kgのグリシンを経口投与しておくことにより、有意に増強された。
本発明のIFN作用物質の活性増強剤又はIFN作用物質治療における副作用軽減剤をIFN作用物質と併用すると、IFN作用物質による副作用を低減し、また、著効率を顕著に向上させることができる。そのため、IFN作用物質の投与量を減量し、あるいは投与期間を短縮することも可能であり、副作用などのために適応できなかった患者にも適応を拡大することができる。また、副作用の軽減によって、逆に投与量を増量あるいは投与期間を延長するような投与形態の選択も可能となるため、治療方針の幅を広げることも可能である。
また、IFN作用物質のRib作用物質による併用治療の場合にも、本発明のIFN作用物質の活性増強剤又は副作用軽減剤を同時に使用することにより、IFN作用物質ばかりでなくRib作用物質の副作用をも軽減することができる。そのため、Rib作用物質の副作用のために治療を断念又は中断せざるを得なかった患者にも適応を広げることができる。
さらにグリシンは、単独投与によってもIFN様作用を発現することから、単にIFN作用物質の活性を増強又は副作用を軽減するに止まらず、IFN作用物質及び/又はRib作用物質の投与量自体を軽減し、場合によってはIFN作用物質併用治療におけるRib作用物質をグリシンと置き換えることや、グリシン単独を有効成分とするウイルス性疾患治療剤とすることも可能である。
IFN作用物質やRib作用物質がウイルス性肝炎に代表されるウイルス性疾患の重要な治療剤でありながら、副作用や著効率の点で必ずしも満足のいくものではなかった現状において、本発明のIFN作用物質治療成績をさらに向上させる上で極めて有用である。
本発明のIFN誘導遺伝子発現増強剤は、それ自体上記と同様に医薬としての使用のほか、生理学・生物化学分野における実験試薬として利用可能である。
本出願は、日本で出願された特願2004−275997号を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
また、IFN作用物質のRib作用物質による併用治療の場合にも、本発明のIFN作用物質の活性増強剤又は副作用軽減剤を同時に使用することにより、IFN作用物質ばかりでなくRib作用物質の副作用をも軽減することができる。そのため、Rib作用物質の副作用のために治療を断念又は中断せざるを得なかった患者にも適応を広げることができる。
さらにグリシンは、単独投与によってもIFN様作用を発現することから、単にIFN作用物質の活性を増強又は副作用を軽減するに止まらず、IFN作用物質及び/又はRib作用物質の投与量自体を軽減し、場合によってはIFN作用物質併用治療におけるRib作用物質をグリシンと置き換えることや、グリシン単独を有効成分とするウイルス性疾患治療剤とすることも可能である。
IFN作用物質やRib作用物質がウイルス性肝炎に代表されるウイルス性疾患の重要な治療剤でありながら、副作用や著効率の点で必ずしも満足のいくものではなかった現状において、本発明のIFN作用物質治療成績をさらに向上させる上で極めて有用である。
本発明のIFN誘導遺伝子発現増強剤は、それ自体上記と同様に医薬としての使用のほか、生理学・生物化学分野における実験試薬として利用可能である。
本出願は、日本で出願された特願2004−275997号を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
Claims (37)
- 有効成分としてグリシンを含むことを特徴とするインターフェロン作用物質の活性増強剤。
- インターフェロン作用物質がインターフェロンである請求項1に記載の増強剤。
- 請求項1又は2に記載のインターフェロン作用物質の活性増強剤を含有することを特徴とする抗ウイルス剤。
- 請求項1又は2に記載のインターフェロン作用物質の活性増強剤を含有することを特徴とするウイルス性肝炎治療剤。
- 請求項1又は2に記載のインターフェロン作用物質の活性増強剤を含有することを特徴とするウイルス性肝炎に起因する肝硬変治療剤。
- 請求項1又は2に記載のインターフェロン作用物質の活性増強剤を含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
- 請求項1又は2に記載のインターフェロン作用物質の活性増強剤を含有することを特徴とする自己免疫疾患治療剤。
- 請求項1又は2に記載のインターフェロン作用物質の活性増強剤を含有することを特徴とする食品組成物。
- 有効成分としてグリシンを含むことを特徴とするインターフェロン作用物質治療における副作用軽減剤。
- インターフェロン作用物質治療がウイルス性肝炎に対するインターフェロン作用物質治療である請求項9に記載の副作用軽減剤。
- ウイルス性肝炎がC型肝炎である請求項10に記載の副作用軽減剤。
- インターフェロン作用物質治療がインターフェロン作用物質及びリバビリン作用物質の併用を含む治療である請求項9に記載の副作用軽減剤。
- インターフェロン作用物質及び/又はリバビリン作用物質の副作用を軽減することを特徴とする請求項12に記載の副作用軽減剤。
- 請求項9〜13のいずれか1項に記載の副作用軽減剤を含有することを特徴とする食品組成物。
- 有効成分としてグリシンを含むことを特徴とする抗ウイルス剤。
- 有効成分としてグリシンを含むことを特徴とするウイルス性肝炎治療剤。
- グリシンとインターフェロン作用物質を組み合わせてなる医薬。
- 抗ウイルス用である請求項17に記載の医薬。
- ウイルス性肝炎治療用である請求項17に記載の医薬。
- ウイルス性肝炎がC型慢性肝炎である請求項19に記載の医薬。
- 腫瘍治療用である請求項17に記載の医薬。
- 自己免疫疾患治療用である請求項17に記載の医薬。
- 有効成分としてグリシン及びインターフェロン作用物質を含むことを特徴とする医薬組成物である、請求項17に記載の医薬。
- 有効成分としてさらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする医薬組成物である、請求項23に記載の医薬。
- 有効成分としてのグリシン及びインターフェロン作用物質をそれぞれ単味剤として組み合わせたことを特徴とする医薬用キット。
- 有効成分としてのグリシン、インターフェロン作用物質及びリバビリン作用物質をそれぞれ単味剤として組み合わせたことを特徴とする医薬用キット。
- グリシンを有効成分とするインターフェロン誘導遺伝子発現増強剤。
- インターフェロン誘導遺伝子が、PKR遺伝子又は2−5AS1遺伝子である請求項27に記載の増強剤。
- グリシンの有効量を投与することを含む、インターフェロン作用物質の活性を増強する方法。
- インターフェロン作用物質がインターフェロンである請求項29に記載の方法。
- グリシンの有効量を投与することを含む、インターフェロン作用物質治療における副作用を軽減する方法。
- グリシンの有効量を投与することを含む、インターフェロン誘導遺伝子の発現を増強する方法。
- インターフェロン作用物質の活性増強剤を製造するための、グリシンの使用。
- インターフェロン作用物質がインターフェロンである、請求項33に記載の使用。
- インターフェロン作用物質治療における副作用軽減剤を製造するための、グリシンの使用。
- インターフェロン誘導遺伝子発現増強剤を製造するための、グリシンの使用。
- 有効成分としてグリシンを含むことを特徴とするインターフェロン作用物質の活性増強剤、および該剤のインターフェロン作用物質の活性増強への使用に関する説明を記載した記載物を含む商業的パッケージ。
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