JPWO2006016399A1 - ヒドロキサム酸誘導体及びそれを有効成分とする医薬 - Google Patents
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Abstract
炎症性サイトカインの IL-6 及び/又は TNFαの産生を抑制し、これらのサイトカインが関与する各種炎症性疾患、自己免疫疾患等の疾患の予防又は治療に有用な化合物の提供。下記式（１）（式中、Ａ及びＢは、フェニル基などを表し、ｎは１から８の整数、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表す）で表されるヒドロキサム酸誘導体は、優れたインターロイキン６及び/又は TNFαの産生抑制活性を有し、各種炎症性疾患、自己免疫疾患等の治療剤として使用することが可能である。
Description
本発明は、ヒドロキサム酸誘導体及びそれを有効成分として含有する医薬に関する。更に詳細には、本発明は、N-ヒドロキシ-2-チアゾール若しくはオキサゾールアルキルアミドの基本化学構造を有するヒドロキサム酸誘導体及びそれを有効成分として含有する、インターロイキン−６（IL-6）及び/又は TNFαの産生抑制剤として有効な医薬に関する。
各種のサイトカインは、免疫応答の制御作用、抗腫瘍作用、抗ウイルス作用、細胞増殖・分化の調節などの機能を持ち、炎症反応、造血、骨代謝、アレルギー反応、自己免疫疾患などの生態防御反応において重要な役割を担っている。IL-6やTNFαなどの炎症性サイトカインは、マクロファージなどの免疫系細胞や繊維芽細胞、血管内皮細胞、骨芽細胞など多彩な細胞から産生され、B 細胞の抗体鎖産生細胞への分化誘導、肝細胞からの急性期蛋白の産生誘導、破骨細胞の前駆細胞である骨髄由来のマクロファージに直接作用し破骨細胞への分化誘導など多様な生理活性を発揮する。慢性関節リウマチやキャッスルマン病などの自己免疫疾患において、関節滑膜より大量の IL-6 や TNFαが産生され、また、キャッスルマン病患者の腫大リンパ節から IL-6 が大量に産生される事が確認されており、IL-6 や TNFαがこれら疾患の病因と考えられている（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。
これまでにサイトカインの抑制剤としての有用性が開示されているヒドロキサム酸誘導体として、以下のものが挙げられる。
これまでにサイトカインの抑制剤としての有用性が開示されているヒドロキサム酸誘導体として、以下のものが挙げられる。
（１）特許文献１には、下記一般式 (a) で示されるヒドロキサム酸誘導体が細胞からの TNFαの放出阻害剤であり、かつ組織崩壊に関与する金属蛋白分解酵素を阻害する事が開示されている。
（２）特許文献２には、下記一般式 (b) で表されるイミダゾール置換ヒドロキサム酸誘導体がマトリックス分解性メタロプロテイナーゼの阻害薬として有用である事が開示されている。
（３）特許文献３には、下記一般式（c）で示されるヒドロキサム酸誘導体がTNFαの産生を抑制する作用を有している事が開示されている。
（４）特許文献４には、下記一般式 (d) で示されるヒドロキサム酸誘導体がヒト CD23 形成を阻害し、自己免疫疾患およびアレルギーのごとき可溶性 CD23 の過剰産生に関連する症状の治療に有用である事が開示されている。
（５）特許文献５には、下記一般式（e）で示される、6 位に水酸基を有するヒドロキサム酸誘導体が IL-6 の産生を抑制する事が開示されている。この明細書の中でも 6 位の水酸基の立体異性体についての要件が開示されており、この発明において、6 位の水酸基は IL-6 産生抑制活性を発現するうえで必要な構造的要素である。
（６）特許文献６には、下記一般式（f）で示される、ヒドロキサム酸誘導体が IL-6 の産生を抑制する事が開示されている。しかしながら、この公報には、具体的に記載された化合物は、下記一般式（f）の環 A 及び環 B がフェニル基である化合物に限られている。
（７）特許文献７には、下記一般式（g）で示される、オキサゾール化合物が、抗炎症剤として有効であることが記載されている。しかしながら、IL-6 及び/又は TNFαの産生抑制については全く何も記載されていない。
特表平 9-503222 号公報
特表平 9-509940 号公報
国際公開第 99/61412 号パンフレット
特表 2000-503312 号公報
特開 2002-80445 号公報
国際公開第 2002-074298 号パンフレット
米国特許第 3578671号明細書
Eur. J. Immunol, 18:1797−1801(1988)
Blood, 74(4):1360, (1989)
アレルギー・免疫, Vol.10，No.9，67−75（2003）
本発明は、IL-6 及び/又は TNFαの産生を抑制し、これらのサイトカインが関与する各種炎症性疾患、自己免疫疾患等の予防又は治療に有用な化合物を提供する事にある。
本発明者らは炎症性サイトカイン、特に IL-6 及び/又は TNFαの産生抑制活性を有する化合物について鋭意研究を重ねた結果、N-ヒドロキシ-2-チアゾール若しくはオキサゾールアルキルアミドの基本化学構造を有するヒドロキサム酸誘導体がその目的を達成する事を見出した。これらの化合物は、これまでに合成例が無く、本発明者らが新たに見出した IL-6 及び/又は TNFαの産生を抑制する新規な化合物である。
すなわち、本発明は、下記式（１）
〔式中、Ａ又はＢは、同一又は異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表し、ｎは１から８の整数を表す。但し、Ａ及びＢがフェニル基で、Ｙが酸素原子で、ｎが２の整数である場合を除く。〕で表される化合物、又は薬学的に許容し得るそれらの塩若しくはそれらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体に関する。
更に、本発明は、上記式（１）の化合物、又は薬学的に許容し得るそれらの塩若しくはそれらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体を有効成分とする医薬に関する。
更に、本発明は、上記式（１）の化合物（但し、Ａ及びＢがフェニル基で、Ｙが酸素原子で、ｎが２の整数である場合も含む）、又は薬学的に許容し得るそれらの塩若しくはそれらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体を有効成分とするインターロイキン−６及び/又は TNFαの産生抑制剤に関する。
更に、本発明は、上記式（１）の化合物（但し、Ａ及びＢがフェニル基で、Ｙが酸素原子で、ｎが２の整数である場合も含む）、又は薬学的に許容し得るそれらの塩若しくはそれらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体を有効成分とするインターロイキン−６及び/又は TNFαの産生抑制剤に関する。
本発明の化合物、又は薬学的に許容し得るそれらの塩若しくはそれらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体は、炎症性サイトカインの IL-6 及び/又は TNFαの産生を強力に抑制し、他方、細胞に対する毒性は無いかもしくは極めて低い。従って、本発明のこれらの化合物は、各種炎症性疾患、敗血症、多発性骨髄腫、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、キャッスルマン病、炎症性大腸炎、自己免疫疾患などの予防または治療剤として有用である。
本発明の上記式（１）で表される化合物において、Ａ又はＢは、同一又は異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表し、ｎは１から８の整数を表す。
ここで、アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの炭素原子数が１から８個の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
ここで、アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの炭素原子数が１から８個の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等の炭素原子数６から１０個のアリール基が挙げられる。アリール基としては、フェニル基が好ましい。これらのアリール基は、置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等の炭素原子数が１から６個の直鎖状又は分岐状の低級アルキル基；トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基等の炭素原子数が１から６個の直鎖又は分枝状のハロゲン化低級アルキル基；ビニル基、アリル基、プロペン−１−イル基、ブテン−１−イル基、ペンテン−１−イル基等の炭素原子数２から６個の直鎖又は分枝状の低級アルケニル基；エチニル基、プロピン−１−イル基、ブチン−１−イル基、１−メチルブチン−３−イル基等の炭素原子数２から６個の直鎖又は分枝状の低級アルキニル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基等の炭素原子数１から６個の直鎖又は分岐状の低級アルコキシ基；ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基等の炭素原子数１から６個のアシル基；アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基等の炭素原子数２から６個のアシルオキシ基；メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の炭素原子１から６個の低級アルキル置換アミノ基；メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基等の炭素原子２から６個のアルキルオキシカルボニル基；メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、ブチルメルカプト基等の炭素原子数１から６個の低級アルキルメルカプト基；水酸基；アミノ基；カルボキシル基；メルカプト基；ニトロ基；シアノ基などが挙げられる。
上記式（１）において、Ａ又はＢは、同一又は異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、フェニル基、又はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基若しくはハロゲン化低級アルキル基で置換されたフェニル基が好ましい。
上記式（１）において、ｎは１から８の整数を表し、ｎは５又は６の整数が好ましく、特にｎは５の整数が好ましい。
上記式（１）において、ｎは１から８の整数を表し、ｎは５又は６の整数が好ましく、特にｎは５の整数が好ましい。
本発明の上記式（１）で表わされる化合物は、必要に応じて、薬学的に許容し得る塩若しくはそれらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体とすることもできる。薬学的に許容し得る塩としては、金属塩、有機アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。具体的には、金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩やメタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。溶媒和物としては、水との水和物、メタノール、エタノールなどの有機溶媒との溶媒和物が挙げられる。上記式（１）の化合物のプロドラック体としては、生体内において、胃酸や酵素等により上記式（１）の化合物に変換される化合物が挙げられる。具体的には、例えば、上記式（１）の化合物におけるヒドロキサム酸の水酸基がアセチル、プロピルなどの炭素原子数２から６のアシル基でアシル化された化合物；ヒドロキサム酸の水酸基がメチル、エチル、プロピルなどの炭素原子数１から６個のアルキル基でアルキル化された化合物等が挙げられる。また、プロドラック体の一形態としてヒドロキサム酸の水酸基とアミドが関与して環を形成したものであってもよい。これらの塩、溶媒和物、プロドラッグ体は、公知の方法によって上記式（１）の化合物から容易に製造する事が出来る。
本発明では、以下の化合物群から選ばれる化合物が好ましい具体例である；
５−〔４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル〕−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−オキサゾールへキサンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−オキサゾールへキサンアミド、
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−オキサゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾールヘキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾールヘキサンアミド、
４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキサゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ビス〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−オキサゾールヘキサンアミド、
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−フェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−フェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジフェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−５−フェニル−２−オキサゾールへキサンアミド、
５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキサゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾールへキサンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキサゾールへキサンアミド、
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキサゾールへキサンアミド、
５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−チアゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジプロピル−２−オキサゾールヘキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−フェニル−２−オキサゾールヘキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾールヘキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジフェニル−２−オキサゾールヘプタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジフェニル−２−オキサゾールへキサンアミド。
５−〔４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル〕−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−オキサゾールへキサンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−オキサゾールへキサンアミド、
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−オキサゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾールヘキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾールヘキサンアミド、
４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキサゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ビス〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−オキサゾールヘキサンアミド、
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−フェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−フェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジフェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−５−フェニル−２−オキサゾールへキサンアミド、
５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキサゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾールへキサンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキサゾールへキサンアミド、
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキサゾールへキサンアミド、
５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−チアゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジプロピル−２−オキサゾールヘキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−フェニル−２−オキサゾールヘキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾールヘキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジフェニル−２−オキサゾールヘプタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジフェニル−２−オキサゾールへキサンアミド。
本発明化合物の製造方法
本発明の上記式（１）で表される化合物は、いずれも公知の方法により製造する事ができる。以下に、これらの化合物の代表的製造方法を示す。
例えば、本発明の上記式（１）で表される化合物は、1,3-オキサゾール若しくはチアゾールの基本骨格の２位にアルキルカルボン酸が置換した 1,3-アゾール誘導体を合成し、次いで、この 1,3-アゾール誘導体のカルボキシル基をヒドロオキシム基に変換することにより合成することができる。
1,3-オキサゾール若しくはチアゾールの基本骨格の２位にアルキルカルボン酸が置換した 1,3-アゾール誘導体は下記のスキームＡに従って得られる。
本発明の上記式（１）で表される化合物は、いずれも公知の方法により製造する事ができる。以下に、これらの化合物の代表的製造方法を示す。
例えば、本発明の上記式（１）で表される化合物は、1,3-オキサゾール若しくはチアゾールの基本骨格の２位にアルキルカルボン酸が置換した 1,3-アゾール誘導体を合成し、次いで、この 1,3-アゾール誘導体のカルボキシル基をヒドロオキシム基に変換することにより合成することができる。
1,3-オキサゾール若しくはチアゾールの基本骨格の２位にアルキルカルボン酸が置換した 1,3-アゾール誘導体は下記のスキームＡに従って得られる。
式（Ａ１）で示されるカルボン酸と式（Ａ２）で示されるα-ハロケトン体を炭酸カリウム等の塩基の存在下で反応させ、得られる式（Ａ３）で示されるエステル体を酢酸中、窒素供給源、例えば尿素、酢酸アンモニウム等と加熱する事により式（Ａ４）のＹが酸素原子であるオキサゾール誘導体が得られる（参考文献：Heterocyclic Compounds, Wiley & Sons,Inc.,5,302-323）。
式（Ａ３）で示されるエステル体は、式（Ａ５）で示される酸ハロゲン化体をピリジンやトリアルキルアミン等の存在下で、式（Ａ６）で示されるα-ヒドロキシケトン体と室温〜１００℃で反応させる事によっても得られる。
また、式（Ａ４）のＹが酸素原子であるオキサゾール誘導体は、式（Ａ５）で示される酸ハロゲン化体をピリジンやトリアルキルアミン等の存在下で、式（Ａ７）で示されるα-アミノケトン体と室温〜１００℃で反応させ、得られる式（Ａ８）で示されるアミド体を五塩化リン等の脱水剤存在下で加熱する事によっても得られる。
あるいは、式（Ａ９）のＹが酸素原子である酸アミド化合物と、式（Ａ１０）で示されるα-ハロケトン体を加熱する事によってもオキサゾール誘導体を得ることができる（参考文献：大有機化学,15,6-45）。
式（Ａ３）で示されるエステル体は、式（Ａ５）で示される酸ハロゲン化体をピリジンやトリアルキルアミン等の存在下で、式（Ａ６）で示されるα-ヒドロキシケトン体と室温〜１００℃で反応させる事によっても得られる。
また、式（Ａ４）のＹが酸素原子であるオキサゾール誘導体は、式（Ａ５）で示される酸ハロゲン化体をピリジンやトリアルキルアミン等の存在下で、式（Ａ７）で示されるα-アミノケトン体と室温〜１００℃で反応させ、得られる式（Ａ８）で示されるアミド体を五塩化リン等の脱水剤存在下で加熱する事によっても得られる。
あるいは、式（Ａ９）のＹが酸素原子である酸アミド化合物と、式（Ａ１０）で示されるα-ハロケトン体を加熱する事によってもオキサゾール誘導体を得ることができる（参考文献：大有機化学,15,6-45）。
式（Ａ４）のＹが硫黄原子であるチアゾール誘導体は、式（Ａ８）で示されるアミド体を五硫化二リンと共に加熱する事によって得られる。
また、式（Ａ９）のＹが硫黄原子であるチオアミド化合物と式(Ａ10)で示されるα-ハロケトン体を室温〜５０℃で反応する事によってもチアゾール誘導体を得ることができる。
また、式（Ａ９）のＹが硫黄原子であるチオアミド化合物と式(Ａ10)で示されるα-ハロケトン体を室温〜５０℃で反応する事によってもチアゾール誘導体を得ることができる。
スキームＡに於いて、式（Ａ３）、式（Ａ８）中のカルボン酸エステルは、1,3-アゾール環を形成した後、常法に従って、例えば水酸化ナトリウム水溶液等と共に室温、或いは還流下で数時間処理した後、酸析する事によってカルボン酸に誘導する事が出来る。
上記の方法は例であり、その他同様の既知の方法を用いることも出来る。
上記の方法は例であり、その他同様の既知の方法を用いることも出来る。
以上のようにして合成された 1,3-アゾール誘導体のカルボキシル基をヒドロオキシム基に変換して本発明のヒドロキサム酸誘導体を得るには、下記のスキームＢに従って合成する方法が挙げられ。
［ここで、Ａ、Ｂは上記式（１）に於けるＡ及びＢを、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を意味する。Ｘはハロゲン原子を意味し、ｎは１から８の整数を意味する。］
スキームＡに従って得られたカルボン酸誘導体のヒドロキサム酸誘導体への変換は、式（Ａ４）で示されるカルボン酸誘導体を、常法に従い、ハロゲン化チオニル等で式（Ａ１１）で示される酸ハロゲン化体とした後、トリアルキルアミン等の塩基の存在下でヒドロキシルアミンと反応させ、式（Ａ１２）で示されるヒドロキサム酸誘導体を得ることが出来る。
上記の方法は例であり、その他同様の既知の方法を用いることも出来る。
上記の方法は例であり、その他同様の既知の方法を用いることも出来る。
このようにして製造される上記式（１）で表わされるヒドロキサム酸誘導体、それらの薬学的に許容し得る塩しくはそれらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体を有効成分とする医薬は、通常、哺乳類（ヒト患者を含む）に対し、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、シロップ剤等の経口投与剤、直腸投与剤あるいは注射剤として投与することができる。また、本発明化合物は１個の治療剤として、あるいは他の治療剤との混合物として投与することもできる。
それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は薬理学的、製剤学的に許容し得る添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、シロップ剤等の経口投与剤には、通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、コーティング剤等の添加剤を用いることができる。経口投与用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシル等の形態であってもよく、あるいは使用前水又は他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。上記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含有できる。直腸内投与する場合は、坐剤として投与することができる。坐剤は、カカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤とし、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤等を加えることができる。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成し得る注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコール等の溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤等の製剤成分が使用される。上記組成物で用いられる賦形剤等の具体例を以下に挙げる。
賦形剤としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、アビセル、各種デンプン、デキストリン、カルボキシメチルスターチ（ＣＭＳ）、乳糖等が挙げられる。結合剤としては、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等が挙げられる。崩壊剤としては、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アビセル、ヒドロキシプロピルスターチ（ＣＰＳ）等が挙げられる。固化防止剤としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられる。滑沢剤としては、合成ケイ酸アルミニウム、無水ケイ酸、タルク、アビセル等が挙げられる。矯味剤としては、マンニトール、クエン酸、クエン酸Ｎａ、砂糖等が挙げられる。
乳化剤としては、ゼラチン、マクロゴール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、リン脂質等が挙げられる。安定化剤としては、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、各種天然・合成シクロデキストリン等が挙げられる。吸収促進剤としては、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロデキストリン等が挙げられる。溶解補助剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール、各種天然・合成シクロデキストリン等が挙げられる。懸濁化剤としては、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ等が挙げられる。被覆剤としては、ケイ酸マグネシウム、タルク、酸化チタン、炭酸カルシウム、トリアセチン、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）等が挙げられる。着色剤としては、タール色素、カラメル等が挙げられる。
本発明化合物をヒトに投与する場合の投与量は、患者の年齢、症状等により異なるが、通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与剤で１ｍｇ〜１０００ｍｇ／人／日程度、注射剤で１〜５００ｍｇ／人／日程度である。しかし、これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状等種々の条件によって適宜増減される。
次に本発明の化合物の製造例、製剤例および試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
実施例１
5-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-N-ヒドロキシ-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物１）の製造
（１）5-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
1,4-ジオキサン（50mL）中、4'-tert.-ブチルベンゾイン（3.0g）にピリジン（3.0mL）、6-(クロロホルミル)へキサン酸エチル（4.1g）を加え、室温で2.5時間反応した。反応液を水（200mL）に加え撹拌した後、酢酸エチル（100mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗後、減圧濃縮してエステル体（6.4g）を得た。
酢酸（30mL）中、エステル体（6.4g）に酢酸アンモニウム実施例１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。（4.4g）を加え、還流下１時間反応した。反応液に水（100mL）を加え、酢酸エチル（100mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（クロロホルム）で精製し、表題の化合物（4.48g,Y=96%）を得た。
5-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-N-ヒドロキシ-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物１）の製造
（１）5-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
1,4-ジオキサン（50mL）中、4'-tert.-ブチルベンゾイン（3.0g）にピリジン（3.0mL）、6-(クロロホルミル)へキサン酸エチル（4.1g）を加え、室温で2.5時間反応した。反応液を水（200mL）に加え撹拌した後、酢酸エチル（100mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗後、減圧濃縮してエステル体（6.4g）を得た。
酢酸（30mL）中、エステル体（6.4g）に酢酸アンモニウム実施例１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。（4.4g）を加え、還流下１時間反応した。反応液に水（100mL）を加え、酢酸エチル（100mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（クロロホルム）で精製し、表題の化合物（4.48g,Y=96%）を得た。
（２）5-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサン酸
エタノール（40mL）中、上記（１）で得た化合物（4.24g）に18%水酸化カリウム水溶液（10mL）を加え、室温で2.5時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水（50mL）に加熱溶解後、希塩酸を加えて酸析した後、酢酸エチル（200mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製して表題の化合物（3.00g,Y=69%）を得た。
エタノール（40mL）中、上記（１）で得た化合物（4.24g）に18%水酸化カリウム水溶液（10mL）を加え、室温で2.5時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水（50mL）に加熱溶解後、希塩酸を加えて酸析した後、酢酸エチル（200mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製して表題の化合物（3.00g,Y=69%）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.29(9H,s) 1.53-2.34(8H,m) 2.82(2H,t,J=7Hz) 7.32-7.63(9H,m)
（３）5-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-N-ヒドロキシ-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物１）
トルエン（30mL）中、上記（２）で得られた化合物（1.50g）を塩化チオニル（0.7mL）と共に還流下３０分間反応し、反応液を減圧下に濃縮して酸クロリドを得た。
得られた酸クロリドをヒドロキシルアミン塩酸塩（1.35g）、トリエチルアミン（3.90g）及び1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（50mL）からなる溶液中に滴下し、室温で一夜反応した。反応液を水（500mL）に入れ、希塩酸を加えｐＨ≒３とした後、酢酸エチル（200mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、目的とする表題の化合物（1.02g,Y=66%）を得た。
トルエン（30mL）中、上記（２）で得られた化合物（1.50g）を塩化チオニル（0.7mL）と共に還流下３０分間反応し、反応液を減圧下に濃縮して酸クロリドを得た。
得られた酸クロリドをヒドロキシルアミン塩酸塩（1.35g）、トリエチルアミン（3.90g）及び1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（50mL）からなる溶液中に滴下し、室温で一夜反応した。反応液を水（500mL）に入れ、希塩酸を加えｐＨ≒３とした後、酢酸エチル（200mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、目的とする表題の化合物（1.02g,Y=66%）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.29(9H,s) 1.50-1.98(8H,m) 2.82(2H,t,J=7Hz) 7.32-7.71(9H,m) 8.46-8.95(1H,br) 9.99-10.66(1H,br)
実施例２
5-(4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物２）の製造
（１）5-(4-クロロフェニル)-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
5-(4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物２）の製造
（１）5-(4-クロロフェニル)-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
（２）5-(4-クロロフェニル)-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサン酸
実施例１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：111℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.53-2.24(8H,m) 2.84(2H,t,J=7Hz) 7.33-7.69(9H,m) 11.19-12.79(1H,br)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.53-2.24(8H,m) 2.84(2H,t,J=7Hz) 7.33-7.69(9H,m) 11.19-12.79(1H,br)
（３）5-(4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物２）
実施例１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
実施例１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
融点：158℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.51-1.99(8H,m) 2.83(2H,t,J=7Hz) 7.29-7.65(9H,m) 8.66(1H,s) 10.34(1H,s)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.51-1.99(8H,m) 2.83(2H,t,J=7Hz) 7.29-7.65(9H,m) 8.66(1H,s) 10.34(1H,s)
実施例３
5-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物３）の製造
（１）5-(4-フルオロフェニル)-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
5-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物３）の製造
（１）5-(4-フルオロフェニル)-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
（２）5-(4-フルオロフェニル)-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサン酸
実施例１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：92℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.53-2.24(8H,m) 2.83(2H,t,J=7Hz) 7.13-7.72(9H,m) 10.96-12.84(1H,br)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.53-2.24(8H,m) 2.83(2H,t,J=7Hz) 7.13-7.72(9H,m) 10.96-12.84(1H,br)
（３）5-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物３）
実施例１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
実施例１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
融点：131℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.50-1.98(8H,m) 2.82(2H,t,J=7Hz) 7.13-7.71(9H,m) 8.23-9.31(1H,br) 9.33-10.70(1H,br)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.50-1.98(8H,m) 2.82(2H,t,J=7Hz) 7.13-7.71(9H,m) 8.23-9.31(1H,br) 9.33-10.70(1H,br)
実施例４
N-ヒドロキシ-4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物４）の製造
（１）4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
N-ヒドロキシ-4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物４）の製造
（１）4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝1.24(3H,t,J=7Hz) 1.40-2.00(6H,m) 2.20-2.45(8H,m) 2.84(2H,t,J=7Hz) 4.12(2H,q,J=7Hz) 7.07-7.60(8H,m)
（２）4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸
実施例１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：119℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.30-1.90(4H,m) 2.13-2.33(8H,m) 2.80(2H,t,J=7Hz) 7.10-7.55(8H,m) 11.8(1H,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.30-1.90(4H,m) 2.13-2.33(8H,m) 2.80(2H,t,J=7Hz) 7.10-7.55(8H,m) 11.8(1H,brs)
（３）N-ヒドロキシ-4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物４）
実施例１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
実施例１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
融点：127℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.30-2.00(4H,m) 2.25-2.45(8H,m) 2.80(2H,t,J=7Hz) 7.10-7.55(8H,m) 8.64(1H,s) 10.33(1H,s)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.30-2.00(4H,m) 2.25-2.45(8H,m) 2.80(2H,t,J=7Hz) 7.10-7.55(8H,m) 8.64(1H,s) 10.33(1H,s)
実施例５
N-ヒドロキシ-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物５）の製造
（１）4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
N-ヒドロキシ-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物５）の製造
（１）4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝1.24(3H,t,J=7Hz) 1.50-2.00(6H,m) 2.33(2H,t,J=6Hz) 2.84(2H,t,J=7Hz) 3.83(6H,s) 4.13(2H,q,J=7Hz) 7.76-7.00(4H,m) 7.27-7.65(4H,m)
（２）4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸
実施例１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：114℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.35-1.92(6H,m) 2.23(2H,t,J=7Hz) 2.79(2H,t,J=7Hz) 3.78-3.79(6H,m) 6.87-7.07(4H,m) 7.39-7.57(4H,m)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.35-1.92(6H,m) 2.23(2H,t,J=7Hz) 2.79(2H,t,J=7Hz) 3.78-3.79(6H,m) 6.87-7.07(4H,m) 7.39-7.57(4H,m)
（３）N-ヒドロキシ-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物５）
実施例１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
実施例１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
融点：119℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.23-2.00(6H,m) 2.79(2H,t,J=7Hz) 3.78-3.79(6H,m) 6.87-7.07(4H,m) 7.39-7.57(4H,m) 8.63(1H,s) 10.33(1H,s)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.23-2.00(6H,m) 2.79(2H,t,J=7Hz) 3.78-3.79(6H,m) 6.87-7.07(4H,m) 7.39-7.57(4H,m) 8.63(1H,s) 10.33(1H,s)
実施例６
4,5-ビス(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物６）の製造
（１）4,5-ビス(4-フルオロフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
4,5-ビス(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物６）の製造
（１）4,5-ビス(4-フルオロフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
（２）4,5-ビス(4-フルオロフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸
実施例１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.52-2.23(8H,m) 2.83(2H,t,J=7Hz) 7.08-7.73(8H,m)
（３）4,5-ビス(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物６）
実施例１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
実施例１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
融点：134℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.51-1.99(8H,m) 2.82(2H,t,J=7Hz) 7.09-7.71(8H,m) 8.67(1H,brs) 10.33(1H,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.51-1.99(8H,m) 2.82(2H,t,J=7Hz) 7.09-7.71(8H,m) 8.67(1H,brs) 10.33(1H,brs)
実施例７
N-ヒドロキシ-4,5-ビス[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物７）の製造
（１）4,5-ビス[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
N-ヒドロキシ-4,5-ビス[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物７）の製造
（１）4,5-ビス[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
（２）4,5-ビス[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキサゾールヘキサン酸
実施例１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：88℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.55-2.24(8H,m) 2.88(2H,t,J=7Hz) 7.81(8H,m) 11.10-12.90(1H,br)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.55-2.24(8H,m) 2.88(2H,t,J=7Hz) 7.81(8H,m) 11.10-12.90(1H,br)
（３）N-ヒドロキシ-4,5-ビス[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物７）
実施例１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
実施例１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
融点：151℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.51-1.99(8H,m) 2.88(2H,t,J=7Hz) 7.81(8H,m) 8.99-10.95(2H,br)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.51-1.99(8H,m) 2.88(2H,t,J=7Hz) 7.81(8H,m) 8.99-10.95(2H,br)
実施例８
5-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4-フェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物８）の製造
（１）5-(4-フルオロフェニル)-4-フェニル-2-チアゾールヘキサン酸エチルエステル
1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(90mL)中、2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノン塩酸塩(3.98g)に6-(クロロホルミル)ヘキサン酸エチル(3.18g)、トリエチルアミン(4.5mL)を加え、室温で2.5時間反応した。反応液に酢酸エチル(400mL)を加え、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機溶媒層を硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）に付し、アミド化合物(5.93g Y=99%)を得た。
トルエン(90mL)中、アミド化合物(2.86g)に五硫化二リン(2.0g)を加え、80℃で２時間反応した。反応液にトルエン(100mL)、水(100mL)を加え分液し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム）に付して表題の化合物 (1.325g Y=46.6%)を得た。
5-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4-フェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物８）の製造
（１）5-(4-フルオロフェニル)-4-フェニル-2-チアゾールヘキサン酸エチルエステル
1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(90mL)中、2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノン塩酸塩(3.98g)に6-(クロロホルミル)ヘキサン酸エチル(3.18g)、トリエチルアミン(4.5mL)を加え、室温で2.5時間反応した。反応液に酢酸エチル(400mL)を加え、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機溶媒層を硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）に付し、アミド化合物(5.93g Y=99%)を得た。
トルエン(90mL)中、アミド化合物(2.86g)に五硫化二リン(2.0g)を加え、80℃で２時間反応した。反応液にトルエン(100mL)、水(100mL)を加え分液し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム）に付して表題の化合物 (1.325g Y=46.6%)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝1.25(3H,t,J=7Hz) 1.40-2.01(6H,m) 2.34(2H,t,J=6Hz) 3.05(2H,t,J=7Hz) 4.13(2H,q,J=7Hz) 6.84-7.58(9H,m)
（２）5-(4-フルオロフェニル)-4-フェニル-2-チアゾールヘキサン酸
メタノール(60mL)中、上記（１）で得た化合物(1.31g)に25%水酸化ナトリウム水溶液(6mL)を加え、室温で一夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水(100mL)に溶解後、希塩酸で酸析し、析出晶をろ取し、乾燥して表題の化合物 (1.116mg Y=91.6%)を得た。
メタノール(60mL)中、上記（１）で得た化合物(1.31g)に25%水酸化ナトリウム水溶液(6mL)を加え、室温で一夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水(100mL)に溶解後、希塩酸で酸析し、析出晶をろ取し、乾燥して表題の化合物 (1.116mg Y=91.6%)を得た。
融点：135℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.30-1.91(6H,m) 2.24(2H,t,J=6Hz) 3.01(2H,t,J=7Hz) 7.20-7.50(9H,m) 11.98(1H,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.30-1.91(6H,m) 2.24(2H,t,J=6Hz) 3.01(2H,t,J=7Hz) 7.20-7.50(9H,m) 11.98(1H,brs)
（３）5-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-4-フェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物８）
トルエン(50mL)中、上記（２）で得た化合物 (821mg)を塩化チオニル（0.25mL）と1.5時間還流下に反応し、酸クロリドを得た。
得られた酸クロリドをトルエン(15mL)に溶解した溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.0g)、トリエチルアミン(1.8mL)のメタノール(15mL)溶液中に加え、室温で3.5時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）に付し、目的とする表題の化合物（766mg Y=90%）を得た。
トルエン(50mL)中、上記（２）で得た化合物 (821mg)を塩化チオニル（0.25mL）と1.5時間還流下に反応し、酸クロリドを得た。
得られた酸クロリドをトルエン(15mL)に溶解した溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.0g)、トリエチルアミン(1.8mL)のメタノール(15mL)溶液中に加え、室温で3.5時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）に付し、目的とする表題の化合物（766mg Y=90%）を得た。
融点：114℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.29-2.11(8H,m) 3.00(2H,t,J=7Hz) 7.05-7.50(9H,m) 8.66(1H,brs) 10.24(1H,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.29-2.11(8H,m) 3.00(2H,t,J=7Hz) 7.05-7.50(9H,m) 8.66(1H,brs) 10.24(1H,brs)
実施例９
5-(4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-4-フェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物９）の製造
（１）5-(4-クロロフェニル)-4-フェニル-2-チアゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例８の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
5-(4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-4-フェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物９）の製造
（１）5-(4-クロロフェニル)-4-フェニル-2-チアゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例８の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝1.25(3H,t,J=7Hz) 1.40-2.04(6H,m) 2.34(2H,t,J=6Hz) 3.05(2H,t,J=7Hz) 4.13(2H,q,J=7Hz) 7.26-7.59(9H,m)
（２）5-(4-クロロフェニル)-4-フェニル-2-チアゾールヘキサン酸
実施例８の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例８の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：157℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.30-1.90(6H,m) 2.24(2H,t,J=6Hz) 3.01(2H,t,J=7Hz) 7.37(9H,m) 11.99(1H,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.30-1.90(6H,m) 2.24(2H,t,J=6Hz) 3.01(2H,t,J=7Hz) 7.37(9H,m) 11.99(1H,brs)
（３）5-(4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-4-フェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物９）
実施例８の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
実施例８の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
融点：140℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.28-2.12(8H,m) 3.01(2H,t,J=7Hz) 7.37(9H,m) 8.71(1H,brs) 10.24(1H,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.28-2.12(8H,m) 3.01(2H,t,J=7Hz) 7.37(9H,m) 8.71(1H,brs) 10.24(1H,brs)
実施例１０
N-ヒドロキシ-5-(4-メチルフェニル)-4-フェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物１０）の製造
（１）5-(4-メチルフェニル)-4-フェニル-2-チアゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例８の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
N-ヒドロキシ-5-(4-メチルフェニル)-4-フェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物１０）の製造
（１）5-(4-メチルフェニル)-4-フェニル-2-チアゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例８の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝1.24(3H,t,J=7Hz) 1.40-1.98(6H,m) 2.23-2.45(5H,m) 3.03(2H,t,J=7Hz) 4.13(2H,q,J=7Hz) 7.01-7.60(9H,m)
（２）5-(4-メチルフェニル)-4-フェニル-2-チアゾールヘキサン酸
実施例８の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例８の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：143℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.25-1.91(6H,m) 2.13-2.35(5H,m) 2.99(2H,t,J=7Hz) 7.19-7.49(9H,m) 11.96(1H,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.25-1.91(6H,m) 2.13-2.35(5H,m) 2.99(2H,t,J=7Hz) 7.19-7.49(9H,m) 11.96(1H,brs)
（３）N-ヒドロキシ-5-(4-メチルフェニル)-4-フェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物１０）
実施例８の（３）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例８の（３）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：117℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.23-2.10(8H,m) 2.31(3H,s) 3.00(2H,t,J=7Hz) 7.19-7.50(9H,m) 8.85(1H,brs) 10.27(1H,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.23-2.10(8H,m) 2.31(3H,s) 3.00(2H,t,J=7Hz) 7.19-7.50(9H,m) 8.85(1H,brs) 10.27(1H,brs)
実施例１１
4-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5-フェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物１１）の製造
（１）4-(4-フルオロフェニル)-5-フェニル-2-チアゾールヘキサン酸エチルエステル
トルエン(180mL)中、7-アミノ-7-オキソヘプタン酸エチル(3.5g)に五硫化二リン(1.2g)を加え、５０℃で１時間撹拌後、2-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノン(3.48g)のトルエン(30mL)溶液を加え、同温度にて一夜反応した。反応液に酢酸エチル(200mL)及び水酸化ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、分液した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）に付し、表題の化合物 (1.814mg)を得た。
4-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5-フェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物１１）の製造
（１）4-(4-フルオロフェニル)-5-フェニル-2-チアゾールヘキサン酸エチルエステル
トルエン(180mL)中、7-アミノ-7-オキソヘプタン酸エチル(3.5g)に五硫化二リン(1.2g)を加え、５０℃で１時間撹拌後、2-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルエタノン(3.48g)のトルエン(30mL)溶液を加え、同温度にて一夜反応した。反応液に酢酸エチル(200mL)及び水酸化ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、分液した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）に付し、表題の化合物 (1.814mg)を得た。
（２）4-(4-フルオロフェニル)-5-フェニル-2-チアゾールヘキサン酸
メタノール(50mL)中、上記（１）で得た化合物(1.81g)に20%水酸化ナトリウム(5mL)水溶液を加え、室温で1.5時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水(50mL)に溶解後、希塩酸で酸析し、析出晶をろ取し、乾燥して表題の化合物 (779mg)を得た。
メタノール(50mL)中、上記（１）で得た化合物(1.81g)に20%水酸化ナトリウム(5mL)水溶液を加え、室温で1.5時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水(50mL)に溶解後、希塩酸で酸析し、析出晶をろ取し、乾燥して表題の化合物 (779mg)を得た。
融点：92℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.25-1.92(6H,m) 2.24(2H,t,J=6Hz) 3.01(2H,t,J=7Hz) 6.98-7.60(9H,m)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.25-1.92(6H,m) 2.24(2H,t,J=6Hz) 3.01(2H,t,J=7Hz) 6.98-7.60(9H,m)
（３）4-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-5-フェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物１１）
トルエン(40mL)中、上記（２）で得た化合物 (645mg)を塩化チオニル（0.2mL）、と共に1.5時間還流下に反応した。反応液を減圧濃縮して酸クロリドを得た。
得られた酸クロリドをトルエン(12mL)に溶解した溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.8g)、トリエチルアミン(1.6mL)のメタノール(12mL)溶液中に加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(80mL)を加え水洗後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）に付し、目的とする表題の化合物（533mg Y=79.4%）を得た。
トルエン(40mL)中、上記（２）で得た化合物 (645mg)を塩化チオニル（0.2mL）、と共に1.5時間還流下に反応した。反応液を減圧濃縮して酸クロリドを得た。
得られた酸クロリドをトルエン(12mL)に溶解した溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.8g)、トリエチルアミン(1.6mL)のメタノール(12mL)溶液中に加え、室温で２時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(80mL)を加え水洗後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）に付し、目的とする表題の化合物（533mg Y=79.4%）を得た。
融点：145℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.24-2.13(8H,m) 3.01(2H,t,J=7Hz) 6.98-7.60(9H,m) 8.80(1H,brs) 10.32(1H,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.24-2.13(8H,m) 3.01(2H,t,J=7Hz) 6.98-7.60(9H,m) 8.80(1H,brs) 10.32(1H,brs)
実施例１２
4-(4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-5-フェニル-2-チアゾールヘキサンアミド(化合物１２)の製造
（１）4-(4-クロロフェニル)-5-フェニル-2-チアゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
4-(4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-5-フェニル-2-チアゾールヘキサンアミド(化合物１２)の製造
（１）4-(4-クロロフェニル)-5-フェニル-2-チアゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
（２）4-(4-クロロフェニル)-5-フェニル-2-チアゾールヘキサン酸
実施例１１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例１１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：114℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.30-1.91(6H,m) 2.24(2H,t,J=6Hz) 3.02(2H,t,J=7Hz) 7.38-7.40(9H,m) 11.94(1H,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.30-1.91(6H,m) 2.24(2H,t,J=6Hz) 3.02(2H,t,J=7Hz) 7.38-7.40(9H,m) 11.94(1H,brs)
（３）4-(4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-5-フェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物１２）
実施例１１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
実施例１１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
融点：126℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：
δ＝1.23-2.12(8H,m) 3.00(2H,t,J=7Hz) 7.38-7.40(9H,m) 8.70(1H,brs) 10.31(1H,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：
δ＝1.23-2.12(8H,m) 3.00(2H,t,J=7Hz) 7.38-7.40(9H,m) 8.70(1H,brs) 10.31(1H,brs)
実施例１３
N-ヒドロキシ-4-(4-メチルフェニル)-5-フェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物１３）の製造
（１）4-(4-メチルフェニル)-5-フェニル-2-チアゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
N-ヒドロキシ-4-(4-メチルフェニル)-5-フェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物１３）の製造
（１）4-(4-メチルフェニル)-5-フェニル-2-チアゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
（２）4-(4-メチルフェニル)-5-フェニル-2-チアゾールヘキサン酸
実施例１１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例１１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：92℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.38-1.91(6H,m) 2.12-2.30(5H,m) 3.00(2H,t,J=7Hz) 7.02-7.41(9H,m)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.38-1.91(6H,m) 2.12-2.30(5H,m) 3.00(2H,t,J=7Hz) 7.02-7.41(9H,m)
（３）N-ヒドロキシ-4-(4-メチルフェニル)-5-フェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物１３）
実施例１１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
実施例１１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
融点：111℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.30-2.10(8H,m) 2.28(3H,s) 3.00(2H,t,J=7Hz) 7.03-7.41(9H,m) 8.63(1H,brs) 10.30(1h,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.30-2.10(8H,m) 2.28(3H,s) 3.00(2H,t,J=7Hz) 7.03-7.41(9H,m) 8.63(1H,brs) 10.30(1h,brs)
実施例１４
N-ヒドロキシ-4,5-ジフェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物１４）の製造
（１）4,5-ジフェニル-2-チアゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
N-ヒドロキシ-4,5-ジフェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物１４）の製造
（１）4,5-ジフェニル-2-チアゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
（２）4,5-ジフェニル-2-チアゾールヘキサン酸
実施例１１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例１１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：126℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.30-1.92(6H,m) 2.24(2H,t,J=7Hz) 3.01(2H,t,J=7Hz) 7.35(10H,m)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.30-1.92(6H,m) 2.24(2H,t,J=7Hz) 3.01(2H,t,J=7Hz) 7.35(10H,m)
（３）N-ヒドロキシ-4,5-ジフェニル-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物１４）の製造
実施例１１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
実施例１１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
融点：122℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.31-2.10(8H,m) 3.01(2H,t,J=7Hz) 7.35(10H,m) 8.71(1H,brs) 10.28(1H,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.31-2.10(8H,m) 3.01(2H,t,J=7Hz) 7.35(10H,m) 8.71(1H,brs) 10.28(1H,brs)
実施例１５
N-ヒドロキシ-5-フェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物１５）の製造
（１）5-フェニル-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(50mL)中、アミノアセトフェノン塩酸塩(2.5g)にトリエチルアミン(3.5g)、6-(クロロホルミル)ヘキサン酸エチルを加え、室温で３時間反応した。反応液に酢酸エチル(300mL)を加え、水洗後有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（トルエン／酢酸エチル）に付し、アミド化合物(3.037g Y=68.2%)を得た。
トルエン(100mL)中、アミド化合物(3.037g)に五塩化リン(7.9g)を加え、1.5時間還流した。反応液に水(50mL)を加え、撹拌下に20%水酸化ナトリウム水溶液を滴下して中和した後、分液した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮後残渣をシリカゲルカラム（トルエン／酢酸エチル）に付し、表題の化合物(1.174g Y=41.1%)を得た。
N-ヒドロキシ-5-フェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物１５）の製造
（１）5-フェニル-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(50mL)中、アミノアセトフェノン塩酸塩(2.5g)にトリエチルアミン(3.5g)、6-(クロロホルミル)ヘキサン酸エチルを加え、室温で３時間反応した。反応液に酢酸エチル(300mL)を加え、水洗後有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（トルエン／酢酸エチル）に付し、アミド化合物(3.037g Y=68.2%)を得た。
トルエン(100mL)中、アミド化合物(3.037g)に五塩化リン(7.9g)を加え、1.5時間還流した。反応液に水(50mL)を加え、撹拌下に20%水酸化ナトリウム水溶液を滴下して中和した後、分液した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮後残渣をシリカゲルカラム（トルエン／酢酸エチル）に付し、表題の化合物(1.174g Y=41.1%)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝1.24(3H,t,J=7Hz) 1.40-2.00(6H,m) 2.32(2H,t,J=7Hz) 2.84(2H,t,J=7Hz) 4.13(2H,q,J=7Hz) 7.10-7.70(5H,m)
（２）5-フェニル-2-オキサゾールヘキサン酸
メタノール(100mL)中、上記（１）で得た化合物(1.11g)に8%水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、室温で１夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水(100mL)に溶解後、希塩酸で酸析した。析出晶をろ取し、乾燥して表題の化合物(904mg，Y=90.2%)を得た。
メタノール(100mL)中、上記（１）で得た化合物(1.11g)に8%水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、室温で１夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水(100mL)に溶解後、希塩酸で酸析した。析出晶をろ取し、乾燥して表題の化合物(904mg，Y=90.2%)を得た。
融点：100℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.25-1.98(6H,m) 2.22(2H,t,J=6Hz) 2.80(2H,t,J=7Hz) 7.30-7.80(6H,m) 11.97(1H,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.25-1.98(6H,m) 2.22(2H,t,J=6Hz) 2.80(2H,t,J=7Hz) 7.30-7.80(6H,m) 11.97(1H,brs)
（３）N-ヒドロキシ-5-フェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物１５）
トルエン(100mL)中、上記（２）で得た化合物(700mg)に塩化チオニル（0.3mL）を加え１．５時間還流下に反応した。反応液を減圧濃縮し酸クロリドを得た。
得られた酸クロリドをトルエン(10mL)に溶解した溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2g)、トリエチルアミン(2.4mL)のメタノール(20mL)溶液中に加え、室温で３時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエンから再結晶して目的とする表題の化合物（510mg Y=68.9%）を得た。
トルエン(100mL)中、上記（２）で得た化合物(700mg)に塩化チオニル（0.3mL）を加え１．５時間還流下に反応した。反応液を減圧濃縮し酸クロリドを得た。
得られた酸クロリドをトルエン(10mL)に溶解した溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2g)、トリエチルアミン(2.4mL)のメタノール(20mL)溶液中に加え、室温で３時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエンから再結晶して目的とする表題の化合物（510mg Y=68.9%）を得た。
融点：129℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.35-2.10(8H,m) 2.80(2H,t,J=7Hz) 7.30-7.78(6H,m) 8.63(1H,s) 10.31(1H,s)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.35-2.10(8H,m) 2.80(2H,t,J=7Hz) 7.30-7.78(6H,m) 8.63(1H,s) 10.31(1H,s)
実施例１６
5-(4-ブロモフェニル)-N-ヒドロキシ-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物１６）の製造
（１）5-(4-ブロモフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１５の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
5-(4-ブロモフェニル)-N-ヒドロキシ-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物１６）の製造
（１）5-(4-ブロモフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１５の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
（２）5-(4-ブロモフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸
実施例１５の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例１５の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：124℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.49-2.35(8H,m) 2.80(2H,t,J=7Hz) 7.60(1H,s) 7.65(4H,s) 11.47-12.57(1H,br)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.49-2.35(8H,m) 2.80(2H,t,J=7Hz) 7.60(1H,s) 7.65(4H,s) 11.47-12.57(1H,br)
（３）5-(4-ブロモフェニル)-N-ヒドロキシ-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物１６）
実施例１５の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
実施例１５の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
融点：131℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.47-1.97(8H,m) 2.80(2H,t,J=7Hz) 7.60(1H,s) 7.65(4H,s) 8.64(1H,brs) 10.33(1H,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.47-1.97(8H,m) 2.80(2H,t,J=7Hz) 7.60(1H,s) 7.65(4H,s) 8.64(1H,brs) 10.33(1H,brs)
実施例１７
N-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物１７）の製造
（１）4-(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
ＤＭＦ（50mL）中、ピメリン酸モノエチル（4.6g）に炭酸カリウム（9.1g）、4-メトキシフェナシルブロミド（5.0g）を加え、室温で５時間反応した。反応液を水（500mL）に加え撹拌した後、酢酸エチル（200mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮してエステル体（7.4g）を得た。
酢酸（50mL）中、エステル体（7.4g）に酢酸アンモニウム（8.5g）を加え、還流下３時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（100mL）を加え、酢酸エチル（100mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（クロロホルム）で精製し、表題の化合物（6.2g,Y=89%）を得た。
N-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物１７）の製造
（１）4-(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
ＤＭＦ（50mL）中、ピメリン酸モノエチル（4.6g）に炭酸カリウム（9.1g）、4-メトキシフェナシルブロミド（5.0g）を加え、室温で５時間反応した。反応液を水（500mL）に加え撹拌した後、酢酸エチル（200mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮してエステル体（7.4g）を得た。
酢酸（50mL）中、エステル体（7.4g）に酢酸アンモニウム（8.5g）を加え、還流下３時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（100mL）を加え、酢酸エチル（100mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（クロロホルム）で精製し、表題の化合物（6.2g,Y=89%）を得た。
（２）4-(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸
エタノール（40mL）中、上記（１）で得た化合物（6.2g）に35%水酸化カリウム水溶液（10mL）を加え、室温で３時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水（70mL）に加熱溶解後、希塩酸を加えて酸析した。析出した結晶をろ取、水洗し粗製結晶を得た。粗製結晶をエタノールから再結晶して表題の化合物（2.67g,Y=47%）を得た。
エタノール（40mL）中、上記（１）で得た化合物（6.2g）に35%水酸化カリウム水溶液（10mL）を加え、室温で３時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水（70mL）に加熱溶解後、希塩酸を加えて酸析した。析出した結晶をろ取、水洗し粗製結晶を得た。粗製結晶をエタノールから再結晶して表題の化合物（2.67g,Y=47%）を得た。
融点：109℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.48-2.33(8H,m) 2.77(2H,t,J=7Hz) 3.78(3H,s) 6.98(2H,d,J=9Hz) 7.69(2H,d,J=9Hz) 8.33(1H,s)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.48-2.33(8H,m) 2.77(2H,t,J=7Hz) 3.78(3H,s) 6.98(2H,d,J=9Hz) 7.69(2H,d,J=9Hz) 8.33(1H,s)
（３）N-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物１７）
ジクロロエタン（10mL）中、上記（２）で得た化合物（500mg）を塩化チオニル（0.3mL）と共に還流下で反応した。反応液を減圧濃縮後、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（15mL）に溶解し、酸クロリドの1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン溶液を得た。
得られた酸クロリドの1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩（609mg）、トリエチルアミン（1.75g）の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（15mL）溶液中に滴下し、室温で３時間反応した。反応液を水（200mL）に入れ、希塩酸を加えｐＨ＝３とした後、酢酸エチル（200mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題の化合物（111mg,Y=21%）を得た。
ジクロロエタン（10mL）中、上記（２）で得た化合物（500mg）を塩化チオニル（0.3mL）と共に還流下で反応した。反応液を減圧濃縮後、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（15mL）に溶解し、酸クロリドの1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン溶液を得た。
得られた酸クロリドの1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩（609mg）、トリエチルアミン（1.75g）の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（15mL）溶液中に滴下し、室温で３時間反応した。反応液を水（200mL）に入れ、希塩酸を加えｐＨ＝３とした後、酢酸エチル（200mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題の化合物（111mg,Y=21%）を得た。
融点：137℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.43-1.96(8H,m) 2.77(2H,t,J=7Hz) 3.78(3H,s) 6.98(2H,d,J=9Hz) 7.69(2H,d,J=9Hz) 8.33(1H,s) 8.42-9.16(1H,br) 9.88-10.73(1H,br)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.43-1.96(8H,m) 2.77(2H,t,J=7Hz) 3.78(3H,s) 6.98(2H,d,J=9Hz) 7.69(2H,d,J=9Hz) 8.33(1H,s) 8.42-9.16(1H,br) 9.88-10.73(1H,br)
実施例１８
4-(4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物１８）の製造
（１）4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１７の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
4-(4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物１８）の製造
（１）4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１７の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
（２）4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸
実施例１７の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例１７の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：83℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.49-2.32(8H,m) 2.79(2H,t,J=7Hz) 7.63(4H,dd,J=9Hz,20Hz) 8.52(1H,s) 11.97(1H,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.49-2.32(8H,m) 2.79(2H,t,J=7Hz) 7.63(4H,dd,J=9Hz,20Hz) 8.52(1H,s) 11.97(1H,brs)
（３）4-(4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物１８）
実施例１７の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
実施例１７の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
融点：137℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.46-1.96(8H,m) 2.79(2H,t,J=7Hz) 7.63(4H,dd,J=9Hz,20Hz) 8.53(1H,s) 8.68-10.46(2H,br)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.46-1.96(8H,m) 2.79(2H,t,J=7Hz) 7.63(4H,dd,J=9Hz,20Hz) 8.53(1H,s) 8.68-10.46(2H,br)
実施例１９
4-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物１９）の製造
（１）4-(4-フルオロフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１７の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
4-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物１９）の製造
（１）4-(4-フルオロフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１７の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
（２）4-(4-フルオロフェニル)-2-オキサゾールヘキサン酸
実施例１７の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例１７の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：88℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.49-2.22(8H,m) 2.79(2H,t,J=7Hz) 7.09-7.93(4H,m) 8.44(1H,s)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.49-2.22(8H,m) 2.79(2H,t,J=7Hz) 7.09-7.93(4H,m) 8.44(1H,s)
（３）4-(4-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物１９）
実施例１７の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
実施例１７の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
融点：133℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.43-1.96(8H,m) 2.78(2H,t,J=7Hz) 7.10-7.93(4H,m) 8.45(1H,s) 8.59-10.60(2H,br)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.43-1.96(8H,m) 2.78(2H,t,J=7Hz) 7.10-7.93(4H,m) 8.45(1H,s) 8.59-10.60(2H,br)
実施例２０
5-(4-ブロモフェニル)-N-ヒドロキシ-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物２０）の製造
（１）5-(4-ブロモフェニル)-2-チアゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例８の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
5-(4-ブロモフェニル)-N-ヒドロキシ-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物２０）の製造
（１）5-(4-ブロモフェニル)-2-チアゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例８の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：83℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝1.26-2.05(9H,m) 2.60-3.13(4H,m) 4.51(2H,q,J=7Hz) 7.27-7.62(4H,m) 7.80(1H,s)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝1.26-2.05(9H,m) 2.60-3.13(4H,m) 4.51(2H,q,J=7Hz) 7.27-7.62(4H,m) 7.80(1H,s)
（２）5-(4-ブロモフェニル)-2-チアゾールヘキサン酸
実施例８の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例８の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：96℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.27-1.86(6H,m) 2.22(2H,t,J=6Hz) 2.98(2H,t,J=7Hz) 7.61(4H,m) 8.09(1H,s) 11.96(1H,s)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.27-1.86(6H,m) 2.22(2H,t,J=6Hz) 2.98(2H,t,J=7Hz) 7.61(4H,m) 8.09(1H,s) 11.96(1H,s)
（３）5-(4-ブロモフェニル)-N-ヒドロキシ-2-チアゾールヘキサンアミド（化合物２０）
実施例８の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
実施例８の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
融点：142℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.27-2.14(8H,m) 2.98(2H,t,J=7Hz) 7.61(4H,s) 8.09(1H,s) 8.62(1H,s) 10.31(1H,s)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.27-2.14(8H,m) 2.98(2H,t,J=7Hz) 7.61(4H,s) 8.09(1H,s) 8.62(1H,s) 10.31(1H,s)
実施例２１
N-ヒドロキシ-4,5-ジプロピル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物２１）の製造
（１）4,5-ジプロピル-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
N-ヒドロキシ-4,5-ジプロピル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物２１）の製造
（１）4,5-ジプロピル-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝0.75-1.95(19H,m) 2.10-2.80(8H,m) 4.13(2H,q,J=7Hz)
（２）4,5-ジプロピル-2-オキサゾールヘキサン酸
実施例１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝0.90(6H,t,J=7Hz) 1.25-1.95(10H,m) 2.20-2.85(8H,m) 6.81(1Hbrs)
（３）N-ヒドロキシ-4,5-ジプロピル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物２１）
実施例１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
実施例１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝0.85(6H,t,J=7Hz) 1.25-1.95(10H,m) 2.18-2.73(8H,m) 8.69(1H,brs) 10.29(1H,brs)
実施例２２
N-ヒドロキシ-5-メチル-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物２２）の製造
（１）5-メチル-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１７の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
N-ヒドロキシ-5-メチル-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物２２）の製造
（１）5-メチル-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１７の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝1.12-2.88(16H,m) 4.13(2H,q,J=7Hz) 7.30-7.73(5H,m)
（２）5-メチル-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサン酸
実施例１７の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例１７の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：98℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.48-2.84(13H,m) 7.32-7.75(5H,m) 11.39-12.65(1H,br)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.48-2.84(13H,m) 7.32-7.75(5H,m) 11.39-12.65(1H,br)
（３）N-ヒドロキシ-5-メチル-4-フェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物２２）
実施例１７の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
実施例１７の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
融点：140℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.43-2.82(13H,m) 7.28-7.75(5H,m) 8.44-9.43(1H,br) 9.87-10.89(1H,br)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.43-2.82(13H,m) 7.28-7.75(5H,m) 8.44-9.43(1H,br) 9.87-10.89(1H,br)
実施例２３
N-ヒドロキシ-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物２３）の製造
（１）4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１５の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
N-ヒドロキシ-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物２３）の製造
（１）4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１５の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝1.24(3H,t,J=7Hz) 1.40-1.96(6H,m) 2.20-2.53(5H,m) 2.79(2H,t,J=7Hz) 4.12(2H,q,J=7Hz) 7.20-7.68(5H,m)
（２）4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾールヘキサン酸
実施例１５の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例１５の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：113℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.25-1.85(6H,m) 2.11-2.32(5H,m) 2.75(2H,t,J=7Hz) 7.30-7.65(5H,m) 11.95(1H,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.25-1.85(6H,m) 2.11-2.32(5H,m) 2.75(2H,t,J=7Hz) 7.30-7.65(5H,m) 11.95(1H,brs)
（３）N-ヒドロキシ-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物２３）
実施例１５の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
実施例１５の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
融点：112℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.25-2.11(8H,m) 2.32(3H,s) 2.74(2H,t,J=7Hz) 7.30-7.65(5H,m) 8.64(1H,s) 10.33(1H,s)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.25-2.11(8H,m) 2.32(3H,s) 2.74(2H,t,J=7Hz) 7.30-7.65(5H,m) 8.64(1H,s) 10.33(1H,s)
実施例２４
N-ヒドロキシ-4,5-ジフェニル-2-オキサゾールヘプタンアミド（化合物２４）の製造
4,5-ジフェニル-2-オキサゾールヘプタン酸653mgを用い、実施例１の（３）と同様に反応、処理して目的とする表題の化合物２４（530mg、Y=77.8%）を得た。
N-ヒドロキシ-4,5-ジフェニル-2-オキサゾールヘプタンアミド（化合物２４）の製造
4,5-ジフェニル-2-オキサゾールヘプタン酸653mgを用い、実施例１の（３）と同様に反応、処理して目的とする表題の化合物２４（530mg、Y=77.8%）を得た。
融点：109℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ=1.20-2.10(10H,m) 2.83(2H,t,J=7Hz) 7.46(10H,m) 8.66(1H,brs) 10.28(1H,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ=1.20-2.10(10H,m) 2.83(2H,t,J=7Hz) 7.46(10H,m) 8.66(1H,brs) 10.28(1H,brs)
実施例２５
N-ヒドロキシ-4,5-ジフェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物２５）の製造
（１）4,5-ジフェニル-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
N-ヒドロキシ-4,5-ジフェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物２５）の製造
（１）4,5-ジフェニル-2-オキサゾールヘキサン酸エチルエステル
実施例１の（１）と同様にして、表題の化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ＝1.24(3H,t,J=7Hz) 1.36-2.00(6H,m) 2.34(2H,t,J=6Hz) 2.87(2H,t,J=7Hz) 4.13(2H,q,J=7Hz) 7.20-7.75(10H,m)
（２）4,5-ジフェニル-2-オキサゾールヘキサン酸
実施例１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
実施例１の（２）と同様にして、表題の化合物を製造した。
融点：112℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.25-1.90(6H,m) 2.24(2H,t,J=6Hz) 2.84(2H,t,J=7Hz) 7.46(10H,m)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.25-1.90(6H,m) 2.24(2H,t,J=6Hz) 2.84(2H,t,J=7Hz) 7.46(10H,m)
（３）N-ヒドロキシ-4,5-ジフェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物２５）
実施例１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
実施例１の（３）と同様にして、目的とする表題の化合物を製造した。
融点：142℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.27-2.00(8H,m) 2.83(2H,t,J=7Hz) 7.46(10H,m) 8.66(1H,brs) 10.33(1H,brs)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6／ＴＭＳ）：δ＝1.27-2.00(8H,m) 2.83(2H,t,J=7Hz) 7.46(10H,m) 8.66(1H,brs) 10.33(1H,brs)
以上の実施例で得られた化合物を表１に示す。化合物番号は各実施例で化合物に付与した番号に対応する。
製剤例１
錠剤の製造
本発明化合物 １０．０ｇ
乳糖 ９．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．０ｇ
結晶セルロース ７．７ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．３ｇ
タルク １．０ｇ
以上を常法により、本発明化合物１００ｍｇを含有する錠剤が製造できる。
錠剤の製造
本発明化合物 １０．０ｇ
乳糖 ９．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．０ｇ
結晶セルロース ７．７ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．３ｇ
タルク １．０ｇ
以上を常法により、本発明化合物１００ｍｇを含有する錠剤が製造できる。
試験例１
IL-6 及び TNFα産生抑制活性の測定
G.Lozanski らの方法（J. Rheumatol., Vol.19, 921-926, 1992）を参考に試験した。
10% ウシ胎児血清（FCS）添加 PRMI-1640 培地を用いて THP-1 細胞（大日本製薬株式会社）を 10６個／mL に調製し、500μL ウエルずつ 48 ウエルマイクロプレートに播種した。これに phorbol 12-myristate 13-acetate(PMA)10−８M を添加して 24 時間培養し、マクロファージに分化誘導した。
被験物質希釈液又は DMSO 希釈液 50μL をウエルに添加し、30 分間 37℃、ＣＯ２インキュベーターでプレインキュベートした。LPS（111μg／mL）5μL（最終濃度1μg／mL）を各ウエルに添加した。また、DMSO 希釈液に LPS を添加しないウエルも設定した。24 時間培養後、遠心分離して細胞上清を採取し、IL-6 量は Human IL-6 ELISA kit(Biosource International)を用い、また、TNFαは Human tumor necrosis factor-α ELISA kit(Biosource International)を用いて酵素結合イムノソルベントアッセイ（ELISA）法で測定した。その結果を表２及び３に示す。
IL-6 及び TNFα産生抑制活性の測定
G.Lozanski らの方法（J. Rheumatol., Vol.19, 921-926, 1992）を参考に試験した。
10% ウシ胎児血清（FCS）添加 PRMI-1640 培地を用いて THP-1 細胞（大日本製薬株式会社）を 10６個／mL に調製し、500μL ウエルずつ 48 ウエルマイクロプレートに播種した。これに phorbol 12-myristate 13-acetate(PMA)10−８M を添加して 24 時間培養し、マクロファージに分化誘導した。
被験物質希釈液又は DMSO 希釈液 50μL をウエルに添加し、30 分間 37℃、ＣＯ２インキュベーターでプレインキュベートした。LPS（111μg／mL）5μL（最終濃度1μg／mL）を各ウエルに添加した。また、DMSO 希釈液に LPS を添加しないウエルも設定した。24 時間培養後、遠心分離して細胞上清を採取し、IL-6 量は Human IL-6 ELISA kit(Biosource International)を用い、また、TNFαは Human tumor necrosis factor-α ELISA kit(Biosource International)を用いて酵素結合イムノソルベントアッセイ（ELISA）法で測定した。その結果を表２及び３に示す。
表２及び表３の結果から明らかように、本発明の化合物は IL-6 及び/又は TNFαに対して強い産生抑制活性を示した。
参考として、実施例２５のカルボン酸誘導体である実施例２５の（２）で得られた化合物（4,5-ジフェニル-2-オキサゾールヘキサン酸）の IL-6 及び TNFα産生抑制活性を評価した。試験を実施した濃度範囲（１×１０−５〜−９M）において、全く有効性を示さなかった。
参考として、実施例２５のカルボン酸誘導体である実施例２５の（２）で得られた化合物（4,5-ジフェニル-2-オキサゾールヘキサン酸）の IL-6 及び TNFα産生抑制活性を評価した。試験を実施した濃度範囲（１×１０−５〜−９M）において、全く有効性を示さなかった。
試験例２
細胞毒性評価
MTT 法により細胞毒性を評価した。
すなわち、試験例１で培養上清を除去した細胞に、10% ウシ胎児血清（FCS）添加 PRMI-1640 培地で調製した3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide(MTT、シグマ)0.5mg／mL 溶液を各ウエルに 100μL 添加して 3 時間培養した。遠心分離して培養液を取り除き、メタノールを各ウエル 100μL 添加し、細胞溶解後、570nm の波長における吸光度を測定した。
ＤＭＳＯ希釈液を添加したウエルおよびＬＰＳ無添加ウエルの吸光度を、それぞれ 100% および 0% とし、被験物質各用量のウエルの吸光度を百分率で表し、その結果を表４に示す。
細胞毒性評価
MTT 法により細胞毒性を評価した。
すなわち、試験例１で培養上清を除去した細胞に、10% ウシ胎児血清（FCS）添加 PRMI-1640 培地で調製した3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide(MTT、シグマ)0.5mg／mL 溶液を各ウエルに 100μL 添加して 3 時間培養した。遠心分離して培養液を取り除き、メタノールを各ウエル 100μL 添加し、細胞溶解後、570nm の波長における吸光度を測定した。
ＤＭＳＯ希釈液を添加したウエルおよびＬＰＳ無添加ウエルの吸光度を、それぞれ 100% および 0% とし、被験物質各用量のウエルの吸光度を百分率で表し、その結果を表４に示す。
表４の結果から分かるように、試験例１で試験したいずれの被験化合物も、用いた濃度において強い細胞毒性を示すものは無かった。
本発明化合物は、炎症性サイトカインのIL-6及び（あるいは）TNFαの産生を抑制し、他方、細胞に対する毒性は低い。従って、本発明化合物は、各種炎症性疾患、敗血症、多発性骨髄腫、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、キャッスルマン病、炎症性大腸炎、自己免疫疾患などの予防または治療剤として有用である。
Claims (6)
- 下記式（１）
- 式（１）において、Ａ又はＢは、同一又は異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、フェニル基、又はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基若しくはハロゲン化低級アルキル基で置換されたフェニル基である請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容し得るそれらの塩若しくは溶媒和物、又はそれらのプロドラック体。
- 式（１）において、ｎが５又は６の整数である請求項１又は２に記載の化合物、又は薬学的に許容し得るそれらの塩若しくは溶媒和物、又はそれらのプロドラック体。
- 以下の化合物群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容し得るそれらの塩若しくは溶媒和物、又はそれらのプロドラック体；
５−〔４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル〕−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−オキサゾールへキサンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−オキサゾールへキサンアミド、
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−オキサゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾールヘキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾールヘキサンアミド、
４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキサゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ビス〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−オキサゾールヘキサンアミド、
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−フェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−フェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジフェニル−２−チアゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−５−フェニル−２−オキサゾールへキサンアミド、
５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキサゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾールへキサンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキサゾールへキサンアミド、
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキサゾールへキサンアミド、
５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−チアゾールへキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジプロピル−２−オキサゾールヘキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−フェニル−２−オキサゾールヘキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾールヘキサンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジフェニル−２−オキサゾールヘプタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジフェニル−２−オキサゾールへキサンアミド。 - 請求項１から４のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容し得るそれらの塩若しくはそれらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体を有効成分とする医薬。
- 請求項１から４のいずれかに記載の化合物（但し、Ａ及びＢがフェニル基で、Ｙが酸素原子で、ｎが２の整数である場合も含む）、又は薬学的に許容し得るそれらの塩若しくはそれらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体を有効成分とするインターロイキン−６及び/又は TNFαの産生抑制剤。
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