JPWO2005105853A1

JPWO2005105853A1 - βキチン複合体およびその製造方法

Info

Publication number: JPWO2005105853A1
Application number: JP2006512742A
Authority: JP
Inventors: 重則空閑; 義春西山; 昌久和田; 泰友野一色
Original assignee: Yamaha Motor Co Ltd
Current assignee: Yamaha Motor Co Ltd
Priority date: 2004-04-28
Filing date: 2005-04-08
Publication date: 2008-03-13
Also published as: EP1741723A1; WO2005105853A1; US20070054879A1

Abstract

βキチンをホストとし、該βキチンの水酸基および／またはアミド基と水素結合を形成し得る官能基を有し、融点が６０℃以上である化合物をゲスト化合物として形成された包接化合物からなる、βキチン複合体が提供される。βキチン複合体は、ゲスト化合物を融点以上に加熱して、ゲスト化合物の溶融物を調製し、この溶融物中に無水βキチンを浸漬する工程を含む方法、あるいは、ゲスト化合物を溶剤中に溶解または懸濁させてゲストキャリヤ溶液を調製する工程、およびゲストキャリヤ溶液中にβキチンを浸漬する工程を含む方法で、調製される。

Description

本発明は、βキチン複合体およびその製造方法に関する。さらに詳しくは、βキチンをホストとし、特定の化合物をゲスト化合物とし、βキチンの結晶構造におけるキチン分子鎖シート面の間にこのゲスト化合物を包接させることにより形成される包接化合物からなるβキチン複合体およびその製造方法に関する。

医薬や農薬などの分野においては、必要なときに必要な量の有効成分を必要な場所に送達するシステム、すなわちドラッグデリバリーシステムに対する研究が盛んに行われている。例えば、医薬の分野においては、除放性製剤、時限放出製剤、ターゲティング製剤などの、製剤技術に基づくドラッグデリバリーシステムが知られている。除放性製剤は、顆粒剤、錠剤、カプセルなどの種々の剤形により、薬剤の放出速度を調節するように調製されている。時限放出製剤は、服用して所定の時間経過後に有効成分を放出するように調製されている。ターゲティング製剤としては、大腸ターゲティング製剤、胃内滞留性製剤などが知られている。大腸ターゲティング製剤は、炎症性大腸疾患に対する局所治療などを目的として、大腸で薬剤を放出するように調製されている。
また、シクロデキストリンをホストとし、その疎水領域の空洞内に、プロスタグランジン、脂溶性ビタミンなどの酸化・加水分解を受け易い生理活性物質や、溶解性や吸湿性の激しい医薬品、その他の揮発性物質などをゲストとして包接させたシクロデキストリン複合体も、ドラッグデリバリーシステムとして知られている。
しかしながら、製剤技術に基づくドラッグデリバリーシステムは、対象とする医薬や農薬などの剤形や使用する材質などに依存するので、限界がある。また、上記シクロデキストリン複合体などの包接化合物は、ホスト（例えばシクロデキストリン）が有する分子規模の空間内にゲスト化合物を包接するものであるから、包接されるゲスト化合物の化学的性質がホストの化学的性質と適合し、さらに、ゲスト化合物の大きさ、形状などがこの空間に適合する必要がある。従って、化学的性質、大きさ、形状などが極めて多様な医薬品、農薬などの個々の薬剤に対して最適なホストを見出して、包接化合物を形成させることは極めて困難である。そのため、新たな包接化合物を形成し得るシステムが望まれている。
新たな包接化合物を形成するためのホストとして、シート状のキチン分子鎖が積層された構造を有しているβキチン（β−１，４−ポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−ダルコサミンのβ型結晶）が注目されている。βキチンに関しては、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，第７巻，２８１頁（１９６９年）に水の包接現象が報告され、また、ＡＤＶＡＮＣＥＳＩＮＣＨＩＴＩＮＳＣＩＥＮＣＥ，第２巻，５０７−５１２頁（１９９７年）に種々の直鎖アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、およびｎ−オクタノール）の溶媒和結晶（ｃｒｙｓｔａｌｌｏｓｏｌｖａｔｅｓ）が報告されている。本発明者らは、このβキチンのシート間にゲスト化合物を包接することを検討し、アクリル酸、炭素数３〜９の直鎖モノアミン、および炭素数２〜１０の直鎖ジアミンをゲスト化合物とした包接化合物からなるβキチン複合体の合成に成功した（例えば、キチン・キトサン研究，第８巻（Ｎｏ．２），１８６頁（２００２年）、キチン・キトサン研究，第９巻（Ｎｏ．２），１００頁（２００３年）、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，第４巻，９４４−９４９頁（２００３年））。
しかし、上記文献ではβキチンに包接されるゲスト化合物が限られている、あるいは包接化合物の製造方法が限られているなどの問題がある。

本発明者らは、これまでの知見を基に、種々の化合物について、βキチンに包接され得るか否かについて鋭意検討を重ねた。その結果、βキチンの水酸基および／またはアミド結合と水素結合し得る官能基を有する化合物が、ゲスト化合物として、βキチンの積層構造を形成するキチン分子鎖シート面の間に取り込まれることにより、包接化合物（キチン複合体）を形成し得ること、および新たな包接化合物（キチン複合体）の製造方法を見出して、本発明を完成した。
本発明は、βキチンをホストとし、該βキチンの水酸基および／またはアミド基と水素結合を形成し得る官能基を有し、融点が６０℃以上である化合物をゲスト化合物として形成された包接化合物からなる、βキチン複合体を提供する。
一つの実施態様においては、前記ゲスト化合物が有機化合物または有機金属化合物である。
別の実施態様においては、前記官能基が酸素、窒素、硫黄およびハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの原子を有している。
さらに別の実施態様では、前記官能基が水酸基、アルデヒド基、カルボキシル基、カルボニル基、エーテル結合、エステル結合、ケタール結合、アミノ基、アミジノ基、イミノ結合、ジアゾ結合、アミド基、アミド結合、イミノエーテル結合、メルカプト基、チオカルボニル基、チオアルデヒド基、チオエステル基、チオエーテル結合、チオケタール結合、およびハロゲン化アルキル基からなる群から選択される少なくとも１つの官能基である。
さらに別の実施態様では、前記ゲスト化合物が複数の官能基を有する。
また、異なる実施態様では、前記ゲスト化合物が複数の水酸基を有する糖類である。
さらに別の実施態様では、前記ゲスト化合物がビタミン、補酵素、ホルモン、抗生物質、神経伝達物質、細胞間情報物質、免疫反応抑制因子、免疫反応促進因子、酵素阻害剤、有機生理活性物質、殺虫剤、抗菌剤、芳香剤、香辛料、および調味料からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である。
本発明は、また、βキチンの水酸基および／またはアミド基と水素結合を形成し得る官能基を有し、融点が６０℃以上であるゲスト化合物を融点以上かつ２５０℃未満に加熱して、ゲスト化合物の溶融物を調製する工程；および、該溶融物中に無水βキチンを浸漬する工程；を含む、βキチンをホストとする包接化合物からなるβキチン複合体の製造方法を提供する。
さらに、本発明は、βキチンの水酸基および／またはアミド結合と水素結合を形成し得る官能基を有するゲスト化合物を溶剤中に溶解または懸濁させてゲストキャリヤ溶液を調製する工程；および該ゲストキャリヤ溶液中にβキチンを浸漬する工程；を含む、βキチンをホストとする包接化合物からるβキチン複合体の製造方法を提供する。
一つの実施態様においては、前記溶剤が、ゲスト化合物に対して貧溶媒である。
また、べつの実施態様では、前記溶剤に対するゲスト化合物の溶解度が５質量％以下である。
さらに別の実施態様では、前記溶剤が、有機溶剤である。
本発明は、さらに、βキチンに、所望しないゲスト化合物を予め包接させる工程；および、所望のゲスト化合物を添加し、該所望しないゲスト化合物と置換して、該所望の化合物を包接する工程；を含む、βキチンをホストとする包接化合物からなるβキチン複合体の製造方法を提供する。
一つの実施態様においては、前記所望のゲスト化合物と前記所望しないゲスト化合物との置換が、所望のゲスト化合物を溶剤に溶解または懸濁させてゲストキャリヤ液を調製する工程；および該ゲストキャリヤ液中に前記所望しないゲスト化合物を包接したβキチンを浸漬する工程；を含む工程で行われる。

図１は、βキチンと本発明の実施例３および実施例５〜８で得られたβキチン複合体Ｃおよびβキチン複合体Ｅ〜ＧのＸ線回折データを示すチャートである。
図２は、無水ピロメリット酸をゲスト化合物とした場合の、Ｘ線回折データを示すチャートである。

（βキチン）
キチンは、β−１，４−ポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−ダルコサミンであり、α型結晶構造を有するαキチン、β型結晶構造を有するβキチンなどが含まれる。本発明においては、β型結晶構造を有するβキチンが用いられる。このβキチンは、全てのキチン分子鎖が互いに平行にかつ同じ方向を向いており、キチン分子鎖間のファンデルワールス（ＶａｎｄｅｒＷａａｌｓ）力と水素結合によりキチン分子鎖がシートを形成している。そして、この各シートが、疎水結合により積層した構造（シート状の積層構造）を有している。そして、これらシート間の結合はシート内の結合よりずっと弱いので、ある種の低分子物質はβキチン結晶と接触すると上記のキチンシート間に入り込み、比較的安定な包接化合物を形成することができる。
本発明に用いられるβキチンの分子量に、特に制限はない。βキチンの重合度は５０以上であることが好ましく、１００以上が好ましい。重合度は５００以上、あるいは１０００以上であってもよい。あまり大きいと取り扱いが困難になる傾向にあるので、重合度は２０００以下であることが好ましい。藻類の培養物をホモジナイズして得られるβキチンの重合度は、ほぼ１０００前後であり、好ましく用いられる。
本発明で用いるβキチンは、その一部のアセチル基が脱離していてもよい。
βキチンは、市販されているものを用いてもよい。あるいは、タラシオシラ属に属する藻類（珪藻）を培養し、生産されるβキチンを回収し、精製したものを用いてもよい。また、βキチンは、一般には水和物として存在するが、無水βキチンとして用いてもよい。
また、βキチンの錯体を形成させて、これをホストとして使用することもできる。βキチンと錯体を形成し得る物質として、ヘキシルアミン、水、エタノール、ジメチルスルホキシドなどが好ましく用いられる。
（ゲスト化合物）
本発明に用いられるゲスト化合物としては、βキチンの水酸基および／またはアミド結合と水素結合を形成し得る官能基を有する化合物が用いられる。ゲスト化合物としては、融点が６０℃以上である化合物が好ましく、１００℃以上である化合物がさらに好ましい。融点が６０℃より低い化合物は、βキチンと包接化合物を形成させてβキチン複合体とする意義に乏しい。
キチン分子と強く結合できるという観点から、ゲスト化合物の官能基は非共有電子対を有する酸素、窒素、硫黄およびハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの原子を有することが好ましい。このような原子を有する官能基としては、水酸基、アルデヒド基、カルボキシル基、カルボニル基、エーテル結合、エステル結合、ケタール結合、アミノ基、アミジノ基、イミノ結合、ジアゾ結合、アミド基、アミド結合、イミノエーテル結合、メルカプト基、チオカルボニル基、チオアルデヒド基、チオエステル基、チオエーテル結合、チオケタール結合、ハロゲン化アルキル基などが挙げられる。ゲスト化合物は、このような官能基を１または２以上含む。２以上の官能基を有することが、キチン分子との親和性の点から好ましい。
ゲスト化合物は、有機化合物や有機金属化合物であることが好ましいが、無機化合物であってもよい。
ゲスト化合物として用いられる有機化合物を例示すると、以下の通りである：ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＨ（ビタミンＢ複合体のｐ−アミノ安息香酸）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、ビタミンＰＱＱ（ピロロキノリンキノリン）などのビタミン類；ニコチンアミド、ビオシチン、チアミン二リン酸などの補酵素類；エビネフリン（副腎ホルモン剤）、エストロン（ステロイド系発情ホルモン）、プロゲステロン（ステロイド系黄体ホルモン）などのホルモン類；硫酸ペプロマイシン、マイトマイシンＣなどの抗生物質類；インドメタシン（非ステロイド系消炎鎮痛剤）、ジアゼパム（抗不安薬、催眠薬、骨格筋弛緩薬、抗痙攣薬）などの神経伝達物質類；サイトカイン、ケモカインなどの細胞間情報物質類；メソトレキサート（代謝桔抗抗がん剤）、フルタミド（ホルモン系抗がん剤）などの免疫反応抑制因子類；インターロイキンなどの免疫反応促進因子；アンジオテンシン変換酵素阻害剤などの酵素阻害剤類；核酸合成系、タンパク質合成系を活性化するスペルミンなどの有機生理活性物質類；農薬；農業用あるいは家庭用の殺虫剤、殺菌剤、抗菌剤、殺黴剤などの抗菌性物質類；芳香剤；香辛料；および調味料。
有機金属化合物としては、カルボプラチン（白金錯体系抗がん剤）およびネダプラチン（白金錯体系抗がん剤）などを挙げることができる。
無機化合物としては、シスプラチン（白金錯体系抗がん剤）などが挙げられる。
上記化合物は、同じ用途に使用する場合、あるいは複数の効果を期待して、２種以上を組み合わせて用いることもできる。
（包接化合物の製造方法）
βキチンにゲスト化合物を包接させる方法としては、ゲスト化合物の溶融物中にβキチンを浸漬する方法（溶融物中浸漬法）、ゲスト化合物の溶解液または分散液中にβキチンを浸漬する方法（溶解液中浸漬法）、いったん所望しないゲスト化合物をキチン中に包接させて、βキチンのキチン分子鎖シート面間隔を広げ、次いで所望のゲスト化合物を添加し、この所望しないゲスト化合物と置換して、所望の化合物を包接させる方法（ゲスト置換法）などが挙げられる。
（１．溶融物中浸漬法）
この方法は、ゲスト化合物の融点が６０℃以上であり、かつ、融点以上に加熱しても熱的に安定で容易に溶融物となる場合、このゲスト化合物をその融点以上の温度で、かつゲスト化合物およびβキチンの分解温度以下の温度で加熱して溶融物とし、得られた溶融物中に無水βキチンを浸漬する方法である。βキチンは２５０℃以上では炭化されやすくなる。従って、この方法を用いる場合、ゲスト化合物の融点は２５０℃以下であることが好ましい。２００℃以下であることが好ましく、１５０℃以下であることがさらに好ましい。この方法によれば、ゲスト化合物とホストであるβキチンとを、直接かつ高濃度で接触させることができ、速やかに複合体を形成できるという利点がある。
なお、この方法においては、βキチンは、無水物であってもよく、水和物であってもよい。βキチンは、一般的には水和物として存在する。無水βキチンは、βキチン水和物を１０５℃で２時間乾燥させることにより、得られる。
（２．溶解液中浸漬法）
この方法は、ゲスト化合物を溶剤中に溶解または懸濁させてゲスト化合物の溶液（ゲストキャリヤ溶液）を調製し、このゲストキャリヤ溶液中にβキチンを浸漬し、ゲスト化合物を包接させる方法である。用いる溶剤は、ゲスト化合物およびβキチンとの反応性がなく、そして、βキチンを溶解しない溶媒であることが必要である。ゲストキャリヤ溶液は、ゲスト化合物の全てが溶剤中に完全に溶解した溶液であってもよく、ゲスト化合物の一部が溶剤中に溶解した懸濁液であってもよい。
ゲストキャリヤ溶液中のゲスト化合物の濃度は、用いるゲスト化合物および溶剤との組合せによって種々変動し得る。使用する溶剤に対するゲスト化合物の溶解性は、特に制限がない。ゲスト化合物を容易に溶解し得る溶媒（易溶性溶媒）であってもよく、ゲスト化合物が溶解しにくい溶媒（難溶性溶媒）であってもよい。
ゲスト化合物の溶解度が低いほど、ゲストキャリア溶液は容易に飽和し、ゲスト化合物がβキチンに包接され易くなる。従って、ゲスト化合物をβキチンに効率良く包接させるために、難溶性溶媒を用いることが好ましい。溶剤に溶解するゲスト化合物の濃度が５．０質量％以下、より好ましくは０．２〜２．０質量％の範囲であることが好ましい。
さらに、ゲストキャリヤ溶液を懸濁液の状態で使用すると以下の利点が生じる。すなわち、溶解したゲスト化合物がβキチンに包接されると、懸濁液中のゲスト化合物が溶剤中に溶解して飽和状態が維持される。そのため、ゲスト化合物がより効率良くβキチンに包接される。
このように、ゲスト化合物に対して貧溶媒である溶媒を用いてゲスト化合物とβキチンとを反応させ、βキチン複合体を形成させる方法は、希少な生理活性物質などをゲスト化合物とする場合に特に有用である。この方法を採用することにより、ゲスト化合物の使用量が少なくて済み、また、製造工程での損失を可及的に低減できるという利点があるからである。さらに、この方法は、包接されるゲスト化合物の量を調整できるので、包接化合物が薬剤である場合、薬剤量を調整することができる。従って、特に医薬のドラッグデリバリーシステムに有用であり得る。また、この方法は、ゲスト化合物の融点に左右されることがない。従って、上記溶融物中浸漬法では使用できない高い融点の物質、例えば無水ピロメリット酸（融点２８６℃）などの包接に、有効である。
この溶解液中浸漬法で用いる溶剤は、ホスト化合物の種類や溶解度などに応じて適宜選択することができる。このような溶剤としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、グリセリンなどの一価または多価アルコール類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族炭化水素類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；モノクロロメタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；メチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミンなどのアミン類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの有機酸類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジンなどの非プロトン極性溶剤；などを例示することができる。
（３．ゲスト置換法）
この方法は、βキチンに、まず、所望しないゲスト化合物を予め包接させる工程、ついで、所望のゲスト化合物を添加し、所望しないゲスト化合物と置換して、所望の化合物を包接する工程の２つの工程を含む方法である。この２つの工程には、それぞれ独立に、上記溶融物中浸漬法あるいは溶解液中浸漬法を適用することができる。
この方法においては、上記２つの工程を繰り返し、多段階ゲスト置換法としてもよい。例えば、最も包接し易い、所望しないゲスト化合物をまず包接させ、ついで、次に包接しやすい、所望しないゲスト化合物に置換し、最終的に所望のゲスト化合物を包接させることもできる。特に、所望しないゲスト化合物を、所望のゲスト化合物で置換する方法として溶解液中浸漬法を適用する場合、溶剤として、所望しないゲスト化合物に対しては比較的易溶性であり、所望するゲスト化合物に対しては比較的難溶性の溶剤を用いることにより、より効率良く所望しないゲスト化合物を所望のゲスト化合物と置換することができる。
この多段階ゲスト置換法においては、順次、シート間の間隔が大きくなるように、所望しないゲスト化合物を選択して用い、最後の所望のゲスト化合物で置換する方法が好ましい。
（βキチン複合体）
本発明のβキチン複合体は、βキチンをホストとし、また、種々の化合物をゲスト化合物とする包接化合物である。このβキチン複合体（包接化合物）は、キチンの結晶格子を形成するキチン分子鎖シート面の間にゲスト化合物が挟み込まれた層間化合物である。このような構造を有するβキチン複合体は、ゲスト化合物が周囲の液体に溶解し易い場合、このβキチン複合体は、易溶性のゲスト化合物が周囲の液体に溶解して拡散する速度を制御し得る。また、反対に、ゲスト化合物が周囲の液体に溶解しにくいため、溶液あるいは懸濁液として投与することが難しい場合、βキチンを粉末、フィルム、繊維状成形物などの形状とし、これにゲスト化合物を包接させて、βキチン複合体とすることができる。このようなβキチン複合体は、生体に供給した場合、散逸あるいは組織への刺激などの望ましくない現象を抑制することができる。そのため、例えば生理活性物質をゲスト化合物としたドラッグデリバリーシステムを構築する上で極めて有用であると考えられる。従って、本発明のβキチン複合体は、医薬や農薬を始めとして、農業用や家庭用などの殺菌剤、殺黴剤、殺虫剤、食品、芳香剤などとして有用である。

以下、実施例に基づいて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。
（調製例：βキチンの調製）
中心目珪藻であるタラシオシラ・ワイスフロギイ（Ｔｈａｌａｓｓｉｏｓｉｒａｗｅｉｓｓｆｌｏｇｉｉ；ＣＣＭＰ１０５１）株を用いた。人工海水培地（ｆ／２培地）に同株を接種し、２５℃で、通気しながら、５０００ルクスの照度で２週間培養した。なお、ｆ／２培地の組成は以下の表１に示す通りである。

得られたタラシオシラの培養物を機械的に振盪して藻体からβキチン棘条を脱離させた。振盪後、１０００×ｇの遠心分離を行い、上清をデカンテーションして処理し、βキチンを回収した。得られた粗製βキチンを５質量％の水酸化カリウム水溶液に分散し、室温で１２時間放置した。ついで、βキチンを水酸化カリウム溶液からろ過により回収した。回収したβキチンをメタノールに再分散し、６０℃、２時間保持した。再度、βキチンを濾別し、０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液で１時間煮沸し、ついで、０．３４質量％亜塩素酸ナトリウム水溶液に分散して、８０℃、２時間保持した。βキチンをろ過により回収し、１質量％フッ化水素酸水溶液に分散して室温で１２時間放置した。ろ過によりβキチンを回収し、室温で乾燥した。
得られた精製βキチンを室温で乾燥し、βキチン水和物を得た。無水βキチンは、βキチン水和物を１０５℃で２時間乾燥させることにより、調製した。
Ｘ線回折分析用のサンプルは、以下のようにして調製した。まず、乾燥βキチン５ｍｇを水７ｍｌに分散させた。このβキチンの分散液に、１質量％のフィブリノーゲン水溶液３ｍｌを加え、ゆっくりと混合した。この混合液に濃トロンビン水溶液（約２質量％）を数滴滴下し、ついで、混合して、シャーレに広げてゲル化させた。ゲル化により、厚さ約３ｍｍのゲルが得られた。このゲルを５ｍｍ×５０ｍｍの短冊状に切り、ろ紙上で水を除きながら、手で３倍程度にゆっくりと延伸した。延伸したゲルを１％水酸化カリウム水溶液に浸漬し、フィブリノーゲンを緩ませ、さらに１．５〜２倍（もとの４．５〜６倍）に延伸した。得られた糸状の試料を２ｃｍ程度に切断し、１０ｍｌの５％水酸化カリウム溶液に浸漬した。水酸化カリウム溶液を加温し、５０℃で１０分間保持することにより、フィブリノーゲンを溶解させた。次いで、糸状のキチン試料を１０ｍｌの蒸留水に浸漬し、水を数回交換してＫＯＨを除去し、乾燥した。このキチン試料を、Ｘ線回折分析装置を用いて分析した。
（実施例１：ｐ−フェニレンジアミンのβキチン複合体Ａの調製）
ゲスト化合物であるｐ−フェニレンジアミン（融点１４０℃）を１５０℃に加熱して溶融した。この溶融物中に上記調製例で調製した無水βキチンを３０分間浸漬した。ついで、βキチンを溶融物中から引き上げ、ろ紙で素早くβキチンの表面を拭って、βキチンの外表面に付着した溶融物を取り除いた。これにより、ｐ−フェニレンジアミンを包接したβキチン複合体（βキチン複合体Ａ）が得られた。
ｐ−フェニレンジアミンが包接されたことの確認は、Ｘ線回折分析によりβキチンの結晶構造におけるキチン分子鎖シート面間隔（シート面間隔）を測定することによって、行った。
無水βキチンのシート面間隔に対応するピークの回折角（２θ）は、９．６度であった。この値から、無水βキチンのシート面間隔（ｄ）を、ブラッグの式（２ｄｓｉｎθ＝λ）から求めると０．９２ｎｍであった。なお、λは測定に用いたＸ線の波長０．１５４ｎｍである。
他方、βキチン−ｐ−フェニレンジアミン複合体Ａのシート面間隔に対応するピークの回折角（２θ）は、７．１度であった。この値から計算すると、βキチン複合体Ａのシート面間隔（ｄ）は、１．２９６ｎｍであった。このＸ線回折分析の結果から、βキチン複合体Ａは、無水βキチンのキチン分子鎖シート面間が広がっており、ｐ−フェニレンジアミンが包接されていることが確認された。
ｐ−フェニレンジアミンの包接量（ゲスト包接量）は、βキチン複合体Ａを適量のエタノールに浸漬してｐ−フェニレンジアミンを抽出し、ガスクロマトグラフィーで分析して求めた。βキチン複合体Ａのゲスト包接量は、キトビオース単位当りｐ−フェニレンジアミン１分子（ゲスト／βキチン＝１０８／４０６＝０．２６６）であった。
（実施例２：ｐ−フェニレンジアミンのβキチン複合体Ｂの調製）
ｐ−フェニレンジアミン（ゲスト化合物）を１質量％となるようにベンゼンに溶解してゲストキャリヤ溶液を調製した。このゲストキャリヤ溶液中に、上記調製例で調製したβキチン水和物を２５℃で３０分間浸漬し、ゲストキャリヤ溶液中から引き上げた。βキチンの表面をろ紙で素早く拭ってβキチンの外表面に付着したゲストキャリヤ溶液を取り除き、ｐ−フェニレンジアミンを包接したβキチン（βキチン複合体Ｂ）を得た。
得られたβキチン複合体Ｂについて、実施例１と同様にして、Ｘ線回折分析によりβキチン複合体Ｂのシート面間隔を測定した。βキチン複合体Ｂのシート面間隔は、１．３０ｎｍであり、無水βキチンのシート面間隔０．９２ｎｍより大きくなっていた。この結果から、βキチンをホストとし、ｐ−フェニレンジアミンをゲストとする包接化合物であるβキチン複合体Ｂが得られたことが判明した。
この複合体Ｂは、実質的に実施例１の複合体Ａと同一である。従って、この実施例２の方法は、ゲスト化合物であるｐ−フェニレンジアミンを、１５０℃という高温に加熱することなく、室温で、溶液からβキチンに包接させることができるという、優れた効果を発揮できる。
（実施例３：ｐ−フェニレンジアミンのβキチン複合体Ｃの調製）
ゲストキャリヤ溶液を調製するための溶剤としてエタノールを用いたこと以外は、実施例２と同様にして、βキチン複合体Ｃを得た。βキチン複合体ＣのＸ線回折分析のデータを、図１に示す。βキチン複合体Ｃのシート面間隔は、無水βキチンのシート面間隔より大きくなっていた。
（実施例４：アクリルアミドのβキチン複合体Ｄの調製）
融点が８６℃のアクリルアミド（ゲスト化合物）を０．３質量％となるようにベンゼンに溶解してゲストキャリヤ溶液を調製した。このゲストキャリヤ溶液中に、上記調製例で調製したβキチン水和物を３０分間浸漬し、ゲストキャリヤ溶液中から引き上げた。引き上げたβキチンの表面をろ紙で素早く拭ってβキチンの外表面に付着したゲストキャリヤ溶液を取り除き、アクリルアミドを包接したβキチン（βキチン複合体Ｄ）を得た。
得られたβキチン複合体Ｄについて、実施例１と同様にして、Ｘ線回折分析によりβキチンのシート面間隔を測定した。βキチン複合体Ｄのシート面間隔は１．２７ｎｍであり、無水βキチンのシート面間隔０．９２ｎｍよりも大きくなっていた。この結果から、βキチンをホストとし、アクリルアミドをゲストとする包接化合物であるβキチン複合体Ｄが得られたことが判明した。
（実施例５：アクリルアミドのβキチン複合体Ｅの調製）
実施例４のゲストキャリヤ溶液を５０℃に維持し、βキチンのヘキシルアミン錯体を浸漬してβキチン複合体を調製したこと以外は、上記実施例４と同様にして、アクリルアミドを包接したβキチン複合体Ｅを得た。βキチン複合体Ｅのシート面間隔は無水βキチンのシート面間隔よりも大きくなっていた。このβキチン複合体ＥのＸ線回折分析のデータを図１に示す。なお、βキチンのヘキシルアミン錯体は、βキチンを室温のヘキシルアミンに浸漬して、調製した。
（実施例６：ｐ−アミノ安息香酸のβキチン複合体Ｆの調製）
融点が１８６℃のｐ−アミノ安息香酸（ゲスト化合物）を０．２質量％となるようにベンゼンに溶解してゲストキャリヤ溶液を調製した。このゲストキャリヤ溶液中に、上記調製例で調製したβキチン水和物を５０℃で３０分間浸漬し、ゲストキャリヤ溶液中から引き上げた。引き上げたβキチンの表面をろ紙で素早く拭ってβキチンの外表面に付着したゲストキャリヤ溶液を取り除き、ｐ−アミノ安息香酸を包接したβキチン（βキチン複合体Ｆ）を得た。
得られたβキチン複合体Ｆについて、実施例１と同様にして、Ｘ線回折分析によりβキチンのシート面間隔を測定した。βキチン複合体Ｆのシート面間隔は１．３１ｎｍであり、無水βキチンのシート面間隔０．９２ｎｍよりも大きくなっていた。この結果から、βキチンをホストとし、ｐ−アミノ安息香酸をゲストとする包接化合物であるβキチン複合体Ｆが得られたことが判明した。このβキチン複合体ＦのＸ線回折分析のデータを図１に示す。
（実施例７：α−Ｄ−グルコースのβキチン複合体Ｇの調製）
融点が１４６℃の無水α−Ｄ−グルコース（ゲスト化合物）を７質量％となるようにピリジンに溶解してゲストキャリヤ溶液を調製した。このゲストキャリヤ溶液中に、上記調製例で調製したβキチン水和物を室温で３０分間浸漬し、ゲストキャリヤ溶液中から引き上げた。引き上げたβキチンの表面をろ紙で素早く拭ってβキチンの外表面に付着したゲストキャリヤ溶液を取り除き、α−Ｄ−グルコースを包接したβキチン（βキチン複合体Ｇ）を得た。
得られたβキチン複合体Ｇについて、実施例１と同様にして、Ｘ線回折分析によりβキチンのシート面間隔を測定した。βキチン複合体Ｇのシート面間隔は１．３１ｎｍであり、無水βキチンのシート面間隔０．９２ｎｍよりも大きくなっていた。この結果から、βキチンをホストとし、α−Ｄ−グルコースをゲストとする包接化合物であるβキチン複合体Ｇが得られたことが判明した。このβキチン複合体ＧのＸ線回折分析のデータを図１に示す。
（実施例８：無水ピロメリット酸のβキチン複合体Ｈの調製）
ゲスト化合物である無水ピロメリット酸（融点２８５℃）の飽和アセトン溶液を調製した。この飽和アセトン／無水ピロメリット酸溶液に、βキチンのヘキシルアミン錯体を１時間浸漬した。ついで、βキチンを溶融物中から引き上げ、ろ紙で素早くβキチンの表面を拭って、βキチンの外表面に付着した溶融物を取り除いた。これにより、無水ピロメリット酸を包接したβキチン複合体（βキチン複合体Ｈ）が得られた。
得られたβキチン複合体Ｈについて、実施例１と同様にして、Ｘ線回折分析によりβキチンのシート面間隔を測定した。βキチン複合体Ｈのシート面間隔は１．２９ｎｍであり、無水βキチンのシート面間隔０．９２ｎｍよりも大きくなっていた。この結果から、βキチンをホストとし、無水ピロメリット酸をゲストとする包接化合物であるβキチン複合体Ｈが得られたことが判明した。βキチン複合体ＨのＸ線回折分析のデータを図２に示す。なお、βキチンのヘキシルアミン錯体を無水ピロメリット酸に浸漬したときのβキチン複合体Ｈ_０のＸ線回折分析のデータを図２に示す。

本発明のβキチン複合体は、βキチンをホストとし、このβキチンの水酸基および／またはアミド基と水素結合を形成し得る官能基を有し、融点が６０℃以上である化合物をゲスト化合物として形成された包接化合物からなる。このゲスト化合物として、例えば生理活性物質を選択することにより、この生理活性物質のドラッグデリバリーシステムを構築することができる。本発明のβキチン複合体は、特に医薬や農薬の分野で極めて有用である。
また、本発明のβキチン複合体の製造方法は、このようなβキチン複合体を工業的に容易に製造することができるものであり、産業上、特に医薬や農薬の分野で極めて有用なものである。

Claims

βキチンをホストとし、該βキチンの水酸基および／またはアミド基と水素結合を形成し得る官能基を有し、融点が６０℃以上である化合物をゲスト化合物として形成された包接化合物からなる、βキチン複合体。
前記ゲスト化合物が有機化合物または有機金属化合物である、請求項１に記載のβキチン複合体。
前記官能基が酸素、窒素、硫黄およびハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの原子を有する、請求項１または２に記載のβキチン複合体。
前記官能基が水酸基、アルデヒド基、カルボキシル基、カルボニル基、エーテル結合、エステル結合、ケタール結合、アミノ基、アミジノ基、イミノ結合、ジアゾ結合、アミド基、アミド結合、イミノエーテル結合、メルカプト基、チオカルボニル基、チオアルデヒド基、チオエステル基、チオエーテル結合、チオケタール結合、およびハロゲン化アルキル基からなる群から選択される少なくとも１つの官能基である、請求項１から３のいずれかの項に記載のβキチン複合体。
前記ゲスト化合物が複数の官能基を有する、請求項１から４のいずれかの項に記載のβキチン複合体。
前記ゲスト化合物が複数の水酸基を有する糖類である、請求項１から５のいずれかの項に記載のβキチン複合体。
前記ゲスト化合物がビタミン、補酵素、ホルモン、抗生物質、神経伝達物質、細胞間情報物質、免疫反応抑制因子、免疫反応促進因子、酵素阻害剤、有機生理活性物質、殺虫剤、抗菌剤、芳香剤、香辛料、および調味料からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項１から６のいずれかの項に記載のβキチン複合体。
βキチンの水酸基および／またはアミド基と水素結合を形成し得る官能基を有し、融点が６０℃以上であるゲスト化合物を融点以上かつ２５０℃未満に加熱して、ゲスト化合物の溶融物を調製する工程；および、該溶融物中に無水βキチンを浸漬する工程；を含む、βキチンをホストとする包接化合物からなるβキチン複合体の製造方法。
βキチンの水酸基および／またはアミド基と水素結合を形成し得る官能基を有するゲスト化合物を溶剤中に溶解または懸濁させてゲストキャリヤ溶液を調製する工程；および
該ゲストキャリヤ溶液中にβキチンを浸漬する工程；を含む、βキチンをホストとする包接化合物からなるβキチン複合体の製造方法。
前記溶剤が、ゲスト化合物に対して貧溶媒である、請求項９に記載のβキチン複合体の製造方法。
前記溶剤に対するゲスト化合物の溶解度が５質量％以下である、請求項９または１０に記載のβキチン複合体の製造方法。
前記溶剤が、有機溶剤である請求項９から１１のいずれかの項に記載のβキチン複合体の製造方法。
βキチンに、所望しないゲスト化合物を予め包接させる工程；および、
所望のゲスト化合物を添加し、該所望しないゲスト化合物と置換して、該所望の化合物を包接する工程；を含む、βキチンをホストとする包接化合物からなるβキチン複合体の製造方法。
前記所望のゲスト化合物と前記所望しないゲスト化合物との置換が、所望のゲスト化合物を溶剤に溶解または懸濁させてゲストキャリヤ液を調製する工程；および該ゲストキャリヤ液中に前記所望しないゲスト化合物を包接したβキチンを浸漬する工程；を含む工程で行われる、請求項１３に記載のβキチン複合体の製造方法。