JPH03218361A

JPH03218361A - ９―アシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体

Info

Publication number: JPH03218361A
Application number: JP2300862A
Authority: JP
Inventors: Kunihiro Ninomiya; 二宮　邦博; Kenichi Saito; 健一斎藤; Mamoru Kanno; 管野　守; Akihiro Tobe; 戸部　昭広; Yasuhiro Morinaka; 盛中　泰洋; Tomoko Bessho; 智子別所; Haruko Harada; 晴子原田
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1989-11-08
Filing date: 1990-11-06
Publication date: 1991-09-25
Anticipated expiration: 2011-10-23
Also published as: JP2546919B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、機能低下したコリン作動性神経を賦活する、
新規で有用な９−アシルアミノテトラヒド口アクリジン
誘導体、その先学対掌体または薬学上許容されうるその
酸付加塩に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする問題点）ア
ルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ　ｄｉｓｅａ
ｓｅ）のような、コリン作動性神経機能の低下によって
特徴づけられる種々の記憶障害の治療法として、アセチ
ルコリンエステラーゼ阻害剤を用いて脳内のアセチルコ
リン含量を高めようという試みがある。たとえば、フィ
ゾスチグミンを用いた検討がニューロロジー（Ｎｅｕｒ
ｏｌｏｇｙ），旦，　３９７　（１９７８）に報告され
ている。さらに特開昭６１−１４８１５４号、特開昭６
３　−　１４１９８０号、特開昭６３　−　２２５３５
８号、特開昭６３　−　２３８０６３号、特開昭６３−
２３９２７１号、特開昭６３　＋　２８４１７５号、特
開昭６３　＋　２９７３６７号、特開昭６４　−　７３
号、特開平１一１３２５６６号、ＥＰ−Ａ−２６８８７
１号、国際公開８８　７　０２２５６号の各公報には、
特定の９−アミノテトラヒド口アクリジン誘導体がアセ
チルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、アルツハイマ
ー病の治療に有効であると報告されている。

また、サマーズ（Ｓｕｍｍｅｒｓ）はザニューイングラ
ンドジャーナルオブメデイシン（Ｔｈｅ　ＮｅｗＥｎｇ
ｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）
，　３１５．　１２４１　（１９８６）で９−アミノー
１、２、３、４テトラヒド口アクリジン（タクリン）が
レシチンとの併用でヒトのアルツハイマー病に有効であ
ると報告している。しかしながら、充分な改善が達成さ
れなかったり、副作用の発現が問題となっており、新し
い治療法の出現が望まれている。

一方、公知の９−アシルアミノテトラヒド口アクリジン
の例としては、ジャーナルオブケミカルソサイエテイ（
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅ
ｔｙ），　６３４（１９４７）に９−アセチルアミノテ
トラヒドロアクリジ−６− ンが記載されており、ケミケリスティ（Ｃｈｅｍ．１ｉ
ｓｔｙ），旦，　１９０７　（１９５７）に９−クロロ
アセチルアミノテトラヒド口アクリジン及び９−ジエチ
ルアミノアセチルアミノーテトラヒド口アクリジンが記
載されており、後者が局所麻酔作用を有することが記さ
れている。また、ジャーナルオブメディシナルケミスト
リー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ），川，　１０５６　（１９７５）に
は、９−アミノテトラヒドロアクノジン誘導体のアセチ
ルコリンエステラーゼ阻害活性の構造活性相関が記載さ
れており、９−アセチルアミノテトラヒドロアクリジン
及び９−ペンゾイルアミノテトラヒド口アクリジンは、
９−アミノテトラヒドロアクリジンに比べ、活性が１／
１０００になることが記されている。また前記の特許公
報（特開昭６３−１６６８８１号、特開昭６３　−　２
０３６６４号、特開昭６３−２３８０６３号、特開昭６
３−２３９２７１号、特開昭６３　−　２８４１７５号
、特開昭６４　−　７３号及び特開平１−１３２５６６
号の各公報）の中には、その特許請求の範囲に９−アシ
ルアミノテトラヒド口アクリジン誘導体を包含するもの
が有るが、そのいずれにも９−アシルアミノ基を−７− 有する化合物の具体的な合成例及び薬理活性は記載され
ていない。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは、アルツハイマー病を含む老年性痴呆の治
療薬を提供することを目的として種々の検討を重ねた結
果、特定の９−アシルアミノテトラヒドロアクリジン誘
導体、その光学対掌体または薬学的に許容され得るその
酸付加塩が、従来のアセチルコリンエステラーゼ阻害作
用を有する化合物とは異なったメカニズムで、アルツハ
イマー病等の記憶障害を改善する薬剤となり得ることを
見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）０＝Ｃ−Ｒｌ１［式中、Ｒ１はアルキル基または（ＩＩ）式８− ｛（ＩＩ）式中、Ｒ２は、水素原子またはアセチル基を
表わし、Ｒ３はアルキル基、シクロアルキル基または−
　ＣＨ　−　ＣＯＯＲ５　（　Ｒ４オ．Ｊ：　ヒＲ５は
ソレソれ独立Ｌ”（水Ｒ４素原子またはアルキル基を表わす。）を表わす。

子を表わさない。］で表わされる９−アシルアミノテト
ラヒド口アクリジン誘導体、その光学対掌体または薬学
上許容されうるその酸付加塩に存する。

以下本発明を説明するに、本発明の９−アシルアミノテ
トラヒド口アクリジン誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表
わされる。（Ｉ）式において、Ｒｌは０２〜Ｃ６のアル
キル基、好ましくはエチル基、ｎ−プロビル基、イソプ
ロビル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｅ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基等のＣ２〜Ｃ４のアルキル基を表わすか、ま
たは（ＩＩ　）式で表される基を表わす。

（ＩＩ）式において、Ｒ３で表わされるアルキル基とし
ては、０１〜Ｃ６のアルキル基、好ましくはメチル基、
エチル基、ｎ−プロビル基、イソプロビル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｓｅｅ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基等の０１〜Ｃ４のアルキル基が挙げられ、シクロ
ア−９（Ｒ６は水素原子またはアルキル基を表わす。）を形れ
ぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表わＲ９立して水素原子またはアルキル基を表わす。

）、互いに独立してアルキル基を表わすか、互いに連ルキル基としては、シクロブ口ピル基、 −１０シクロブ？ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基の０３〜
Ｃ６のシクロアルキル基が挙げられる。

Ｒ４〜Ｒ６で表わされるアルキル基としては、Ｃ■〜Ｃ
６のアルキル基、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ
−プロビル基、イソプロビル基、ｎ−ブチル基、イソブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の０
１〜Ｃ４のアルキル基が挙げられる。

また（Ｉ）式において、Ｒ７〜Ｒ１４で表わされるアル
？ル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロビル基
、イソプロビル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅ
ｅ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の０１〜Ｃ４のア
ルキル基が挙げられる。

また（Ｉ）式において、Ｒｌ５で表されるアラルキル基
としては、ベンジル基、フエネチル基等のＣ■〜Ｃ４の
アルキル基で置換されたフエニル基が挙げられる。

本発明の（Ｉ）式で表わされる化合物の中で、好ましい
置換基の例としては以下のものが挙げられる。

（１）　　Ｒｌがｎ−プロビル基、イソプロビル基また
はＲ２は水素原子を表わすか、Ｒ２とＲ３が互いに結合し基。

前記（Ｉ）式で表わされる化合物の塩類としては、生理
的に許容される塩類が好ましく、例えば塩酸−１３− 塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等
の無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息
香酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩
等の有機酸塩が挙げられる。（Ｉ）式の化合物及びその
塩は水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので
、これらの水和物及び溶媒和物も本発明の化合物に含ま
れる。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、例えば以下のいずれかの方法により製
造することができる。

（１）　　Ｒｌが（ＩＩ）式で表わされ、かつＲ２とＲ
３が互いに０を除き、特願昭６３　−　２８３３５１号、特願昭６３
　−　３０５７９９号または特開平１　＋　１３７６４
５号に記載されている方法と同様な方法により製造する
ことができる。

（２）　　Ｒｌが（ＩＩ）式で表わされ、かつＲ２とＲ
３が互いに−１４＝合、下記反応式により、（ＩＶ）式で表わされる本発明
化合物を製造することができる。

（ＩＩＩ）（ＩＶ）で定義したとおりである。）すなわち（ＩＩＩ　）式の化合物を、溶媒の存在下また
は無溶媒で、１から１０当量の尿素とともに加熱するこ
とにより、（ＩＶ）式の化合物が得られる。

原料の（ＩＩＩ　）式の化合物は、上記（１）項の方法
で得ることができる。

反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドンのような、不活性極性溶媒が好ましい。

反応温度は１２０〜１９０°Ｃ、好ましくは１４０〜１
７０°Ｃの範囲である。

上記（１）、（２）の方法の原料である下記（Ｖ）式の
化合物は、例えば（ａ）　　テトラヘドロン　レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，　１２７７　（１９６３）（
ｂ）　　コレクションオブチェコス口バックケミカルコ
ミュニケーションズ（Ｃｏｌｌｅｃｔ．　Ｃｚｅｃｈ．
　Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、４２、２８０２　（１
９７７）（ｃ）　　アクタケミカスカンジナビ力（Ａｃ
ｔａ　ＣｈｅｍｉｃａＳｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ），　
Ｂ，　３３，　３１３（１９７９）等に記載の方法、ま
たはこれに準ずる方法によって容易に合成できる。

また、特開昭６１−１４８１５４号、特開昭６３　−　
１４１９８０号、特開昭６３−１６６８８１号、特開昭
６３　−　２０３６６４号、特開昭６３　−　２２５３
５８号、特開昭６３　−　２３８０６３号、特開昭６３
　−　２３９２７１号、特開昭６３　−　２９７３６７
号、特開昭６４一７３号、特開平１−１３２５６６号及
びＥＰ　−　Ａ　−　２６８８７１号の各公報に記載さ
れている方法に準じて合成することも出来る。

以下の表−１に、上記文献に記載の方法に準じて合成し
た（Ｖ）式で示される本発明化合物の原料化合物の具体
例を示す。

表−１一１７− −１８− 本発明化合物を治療剤として用いる場合、単独または薬
学的に可能な担体と複合して投与する。その組成は、化
合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画等によ
って決定される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤
、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸
濁剤または液剤等の剤形にして、経口投与しても良いし
、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与して
もよい。

また、注射用の粉末にして用事調整して使用しても良い
。経口、経腸、非経口若しくは局所投与に適した医薬用
の有機または無機の、固体または液体の担体若しくは希
釈剤を本発明化合物と共に用いることができる。固形製
剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳
糖、シヨ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキスト
リン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経口
投与のための液体製剤、即ち、乳剤、シロップ剤、懸濁
，剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、
例えば水又は植物油等を含む。この製剤は不活性な希釈
剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、
芳香剤、着色剤又は保存剤等を含むことができる。

液体製剤にしてゼラチンのような吸収されうる物質のカ
プセル中に含ませても良い。非経口投与の製剤、即ち注
射剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、
たとえば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシ
チン等が挙げられる。

製剤の調整方法は常法によればよい。

臨床投与量は、経口投与により用いる場合には、成人に
対し本発明の化合物として、一般には、１日量１〜１０
００ｍｇであり、好ましくは１〜１００ｍｇであるが、
年齢、病状、症状、同時投与の有無により適宜増減する
ことが更に好ましい。前記１日量の本発明化合物は、１
日に１回、または適当間隔において１日に２若しくは３
回に分けて投与しても良いし、間欠投与しても良い。

また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明
の化合物として、１日量０．１〜１００ｍｇであり好ま
しくは０．１〜５０ｍｇである。

このようにして得られた一般式（Ｉ）にて表わされる本
発明の化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻′害作
用が公知の９−アミノテトラヒドロアクリジンの１／１
００以下と弱いものの、コリン作動性神経のプレシナブ
ティック側を活性化して、神経伝達を高めることができ
る。具体的には、ＡＦ６４Ａ　（エチルコリンアジリジ
ニウムイオン：　ｅｔｈｙｌｃｈｏｌｉｎｅ　ａｚｉｒ
ｉｄｉｎｉｕｍｉｏｎ）　［ジャーナルオブファーマコ
口ジーアンドイクスペリメンタルセラポイテイクス（Ｊ
．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．　）．
　２２２，　１４０　（１９８２）　：二．：Ｌ　−　
０　７　７　−　７　コｏジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．），　２６，　３６１　（１９８２月を脳室
内に投与されたラットの、海馬シナプトゾームの高親和
性コリン取り込み能を改善する（試験例１）。この作用
は、９−アミノテトラヒドロアクリジンでは見られない
。

また、本発明の化合物は、９−アミノテトラヒド口アク
リジンに比べ非常に毒性が弱く、副作用が少ないので、
アルツハイマー病等の記憶障害に対し有用な治療薬とな
り得る。

（発明の効果）本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、薬理−２
１− 学的に活性な価値有る化合物である。特にこれらの化合
物は、障害されたコリン作動性神経を直接活性化する作
用を有するので、老年性痴呆、アルツハイマー病等の記
憶障害の治療に使用しうる医薬品として、有用である。

老年性痴呆、特にアルツハイマー病では、脳内コリン作
動性神経の機能が低下しており、この低下と記憶障害の
程度とは、良い相関性がある。

一方ＡＦ６４Ａは、フィッシャー　（Ｆｉｓｈｅｒ）　
［　（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ
．），　２２２，　１４０（１９８２月およびレベンタ
−（Ｌｅｖｅｎｔｅｒ）　［　（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．），　２６，　３６１（１９８７月が報告し
たように、コリン作動性神経を選択的にかつ長期的に障
害させ、ＡＦ６４Ａを投与したラットでは記憶学習障害
が認められ［ブレインリサーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．
），　３２１．　９１　（１９８４）　］、アルツハイ
マー病の良いモデルである。従ってＡＦ６４Ａの投与に
より低下した脳内コリン作動性神経の機能を直接活性化
させることのできる本発明の化合物は、アルツハイマー
病を含む老年性痴呆の治療に有用と考えられる。

（実施例） −２２− 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明は、その要旨を越えない限り、以下の実施例に
限定されるものではない。

実施例ＩＮ一（３−メチル−５．　６，　７．　８−テトラヒド
ローチェノ［２．３−ｂ］キノリン−４−イル）ブタナ
ミドの合成４−アミノー３−メチル−５．　６，　７．
　８−テトラヒドローチェノ［２．３−ｂ］キノリン４
．３７ｇにピリジン８ｍｌ及び無水−ｎ一酪酸１２．７
ｇを加え、１３時間加熱還流する。

反応液を減圧乾固し、メタノール１７０ｍｌとエタノー
ル４０ｍｌに溶かし、濃アンモニア水７０ｍｌを加え、
６５°Ｃで１．５時間反応させる。

溶媒を減圧濃縮し、クロロホルム１００ｍｌ、水１００
ｍｌ及び濃アンモニア水５ｍｌを加えて撹拌し、クロロ
ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

クロロホルム溶液を濃縮し、シリカゲル力ラムクロマト
グラフィー（クロロホノレムーメタノーノレ）でネ青製
し、クロロホルムージエチルエーテルから再結晶して、
目的化合物５．１１ｇを得た。融点２００〜２０２°Ｃ
０実施例２〜１８以下の表−２に示す化合物を、実施例１と同様にして合成した。

表−２０＝Ｃ−Ｃ３Ｈ７ −２５− 実施例１９Ｎ−（２．３−ジメチル−５．　６，　７．８−テトラ
ヒドローフロ［２，３−ｂｌキノリン−４−イル）イソ
ブタナミドの合成実施例１３において、無水一ｎ一酪酸
の代わりに無水−ｉ一酪酸を用いた他は同様にして標題
の化合物を得た。融点２４５〜２４６°Ｃ実施例２０２−（２−オキソピ口リジン−１−イル）−Ｎ−（３−
メチル−５．　６，　７．　８−テトラヒドローチェノ
［２．３−ｂｌキノリン−４−イル）アセトアミドの合
成水素化ナトリウム（６０％含量）１．２６ｇをＮ−メ
チルピ−２６− ロリドン１５ｍｌに懸濁し、室温で４−アミノー３−メ
チル−５，　６，　７．　８−テトラヒドローチェノ［
２．３−ｂ］キノリン３．２８ｇを加える。５０°Ｃに
加温し４０分間撹拌して、２−オキソー１−ピロリジン
酢酸メチルエステル４．７２ｇを、５０°Ｃで３０分間
で滴下する。５０°Ｃで２０分間撹拌後、１５°Ｃまで
冷却し、塩化アンモニウム１３．５ｇの水溶液１３０ｍ
ｌに注ぐ。

クロロホルム１００ｍｌで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧乾固し、酢酸エチルを加えて、砕き、枦取
する。この粗結晶をクロロホルムー酢酸エチルから再結
晶して、目的化合物４．３１ｇを得た。

融点２４４〜２４６°ｃｏ実施例２１〜３７以下の表−３に示す化合物を、実施例２０と同様にして
合成した。ただし、実施例Ｎｏ．２６の原料化合物とし
ては、９−アミノー２−メチレン−１，　２，　３．　
４−テトラヒドロアクリジン（表−１のＮｏ．　１３の
化合物）が、反応条件により２重結合が移動したものを
用いた。

表−３ −２９− 参考例１２−クロロ一Ｎ−（３−メチル−５．　６，　７．　８
テトラヒドローチェノ［２．３−ｂｌキノリン−４−イ
ル）アセトアミドの合成４−アミノー３−メチル−５．　６，　７．　８テトラ
ヒドローチェノ［２，　３−ｂｌキノリン１２．７ｇに
、クロロアセチルクロリド４０ｍｌを加え、４０分間加
熱還流する。油浴をはずし、１，２−ジクロ口エタン５
０ｍｌを加え、２５°Ｃまで冷却し、析出する結晶を枦
過し、１，２−ジクロ口エタンで洗浄する。結晶をクロ
ロホルム２５０ｍｌ、水５５ｍｌ及びエタノール６０ｍ
ｌの混液に懸濁し、濃アンモニア水４．３ｍｌを加える
。４０℃まで加温して、結晶を殆ど溶かす。

−３０− クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、約１０
０ｍｌまで濃縮する。これにｎ−へプタン４（ｊｍ１を
加えて冷却し、結晶を枦過して、目的化合物８．２ｇを
得た。融点２３３〜２３６°ｃｏ参考例２２−クロロ一Ｎ−（２．３−ジメチル−５．　６，　７
．　８−テトラヒドローフ口［２，３−ｂ］キノリン−
４−イル）アセトアミドの合成４−アミノー２，３−ジメチル−５．　６，　７．　８
−テトラヒドローフ口［２．３−ｂｌキノリン１２．０
ｇを原料として用いた他は、参考例１と同様にして目的
化合物１４，５ｇ得た。融点２１９　−　２２２°Ｃ実
施例３８２−シクロプロピルアミノーＮ一（３−メチル−５，６
，７，８テトラヒドローチェノ（２．３−ｂｌキノリン
−４一イル）アセトアミドの合成参考例１で合成した化合物２．１ｇをｔ−ブタノール１
２ｍｌ及びジメチルホルムアミド２５ｍｌに加え、シク
ロプロビルアミン９ｍｌを加えて１００°Ｃで３０分反
応させる。

反応液を減圧濃縮乾固し、クロロホルム１００ｍｌ、水
３０ｍｌ及び濃アンモニア水５ｍｌを加え撹拌する。

クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカ
ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロロホルムーメタノ
ール）で精製し、酢酸エチルから再結晶して、目的化合
物１．５２ｇを得た。

融点１４１〜１４４°Ｃ０実施例３９〜４７以下の表−４に示す化合物を実施例３８と同様にして合
成した。

表−４３３ー実施例４８２−（イミダゾリン−１−イル）一Ｎ−（２．３−ジメ
チル−５，　６，　７．　８テトラヒドローフ口［２．
３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミドの合成参考例２で合成した化合物１．５ｇをｉ−プロパノール
１０ｍｌに加え、イミダゾール２．１ｇを加えて２時間
加熱還流する。反応液を減圧濃縮した後水１５ｍｌ及び
濃アンモニア５　ｍｌを加える。析出した結晶を沖取し
、メタノールー水から再結晶して、目的化合物１．２ｇ
を得た。融点２４３〜２４７°Ｃ０実施例４９２　−　（　（Ｓ）　−　５−メチル−２，４−イミダ
ゾリジンジオンー１−イル）一Ｎ−（３−メチル−５．
　６，　７．　８テトラヒドローチェノ［２，３−ｂｌ
キノリン−４−イル）アセトアミドの合成実施例３９の化合物２．５ｇをＮ−メチルビロリドン８
ｍｌに溶かし、尿素８ｇを加えて１６０°Ｃで４０分間
反応させる。反応液を８０°Ｃまで冷却し、水９０ｍｌ
を加えて更に２５°Ｃまで冷却し、析出した結晶を炉過
する。この結晶をメタノールー水から再結晶して、目的
化合物＝３４− ０．８４ｇを得た。融点２７３〜２７７°Ｃ０実施例５０〜５３以下の表−５に示す化合物を実施例４９と同様にして合
成した。

表−５実施例５４２−アセチルメチルアミノーＮ−（２．３−ジメチル−
５．６，７．８テトラヒドローフロ［２，３−ｂｌキノ
リン−４一イル）アセトアミドの合成実施例４３の化合物１．３ｇをクロロホルム１０ｍｌに
溶、かじ、無水酢酸５　ｍｌを加え２５°Ｃで３０分間
反応させる。反応液を減圧濃縮乾固したのちクロロホル
ム５０ｍｌ，水３０ｍｌ１濃アンモニウム水５　ｍｌを
加え撹拌する。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、クロロホルムージエチルエーテルから再結晶し
て、目的化合物１．４ｇを得た。融点２０６〜２０９°
ｃｏ上記実施例と同様の方法により、下記表−６及び表
−７の化合物を合成することができる。

表−６０，．Ｃ−Ｒｌ −３７ −３８＝表−７４２一４５− ４６− ４９一 −５０ −５３− −５４− 試験例ＩＡＦ６４Ａ処理ラット脳のＮａ＋依存性高親和性コリン
取り込み（ＨＡＣＵ）に対する作用（方法）ＡＦ６４ＡはＦｉｓｃｈｅｒらの方法（Ｊ．　Ｐｈａｒ
ｍ．　Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．，　２２２，　１４０　
（１９８２）　）に従ってＡＦ６４から調整した。ＡＦ
６４Ａ　（１．　５　ｎｍｏｌ　／　１　．　５　ｐｉ
　／　ｓｉｄｅ）をラット両側脳室に注入する。一週間
後に断頭し海馬のみを取り出す。０．３２　Ｍシューク
ロースでホモジェナイズし、１０００ｇで１０分間遠心
し、その上清をさらに２００００ｇで２０分間遠心し、
粗シナブス分画を得る。粗シナプス分画と本発明の化合
物を３７°Ｃで３０分間インキユベーションし、［３Ｈ
］コリン（１μＭ）を加え、さらに３７°Ｃで１０分間
インキユベーションする。コントロールとしては、粗シ
ナプス分画を３７°Ｃで１０分間インキユベーションし
たものを用いた。反応はＷｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂフィ
ルター上に吸引濾過することにより停止した。フィルタ
ー上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測
定し、これをＨＡＣＵ量とした。タンパク量は、ブラッ
ドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）の方法［アナリテイカ
ノレバイオケミストリ−（Ａｎａｌ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ
．入７２，　２４８　（１９７６月に従って定量した。

試験結果を表−８−５７− 手続ネ甫正書夏事件の表示平成２年特許願第３００８６２号３補正をする者

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒ＾１はアルキル基または（II）式▲数式、化
学式、表等があります▼（II）｛（II）式中、Ｒ＾２は、水素原子またはアセチル基を
表わし、Ｒ＾３はアルキル基、シクロアルキル基または
▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾４およびＲ＾
５はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表わ
す。）を表わす。また、（II）式の▲数式、化学式、表等があります▼に
おいて、Ｒ＾２とＲ＾３は互いに連結して▲数式、化学
式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
す▼または▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾６
は水素原子またはアルキル基を表わす。）を形成しても
よい。）を表わす。▲数式、化学式、表等があります▼
は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼（Ｒ＾７およびＲ＾８は、それぞ
れ独立して水素原子またはアルキル基を表わす。）、▲
数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾９およびＲ＾１
＾０は、それぞれ独立して水素原子またはアルキル基を
表わす。）、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
表等があります▼（Ｒ＾１＾１は水素原子またはアルキ
ル基を表わす。）を表わし、▲数式、化学式、表等があ
ります▼は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
あります▼、｛Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は、互いに
独立してアルキル基を表わすか、互いに連結して▲数式
、化学式、表等があります▼（ｎは、２〜６の整数を表
わす。）または▲数式、化学式、表等があります▼（ｍは
、２または３の整数を表わす。）を形成してもよい。｝
、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１＾４は水
素原子またはアルキル基を表わす。）、▲数式、化学式
、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
▼（Ｒ＾１＾５は水素原子またはアルキル基を表わす。）または▲数式、化学式、表等があります▼を表わす。但し、▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化
学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
ます▼または▲数式、化学式、表等があります▼を表わすとき▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、
化学式、表等があります▼を表わさず、Ｒ＾７は水素原
子を表わさない。］で表わされる９−アシルアミノテト
ラヒドロアクリジン誘導体、その光学対掌体または薬学
上許容されうるその酸付加塩。
（２）Ｒ＾１はアルキル基、−ＣＨ＿２−ＮＨＲ＾３（
Ｒ＾３は前記定義に同じ）、▲数式、化学式、表等があ
ります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ
＾６は前記定義に同じ）を表わし▲数式、化学式、表等
があります▼が▲数式、化学式、表等があります▼、▲
数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、
▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾７およびＲ＾
８は前記定義に同じ）、▲数式、化学式、表等がありま
す▼（Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は前記定義に同じ）、▲
数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式
、表等があります▼を表わし、▲数式、化学式、表等が
あります▼が▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
表等があります▼（Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は前記
定義に同じ）を表わすことを特徴とする請求項１記載の
化合物。
（３）▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化
学式、表等があります▼を表わし、▲数式、化学式、表
等があります▼が▲数式、化学式、表等があります▼を
表わすことを特徴とする請求項２記載の化合物。
（４）▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化
学式、表等があります▼を表わし、▲数式、化学式、表
等があります▼が▲数式、化学式、表等があります▼（
Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３は前記定義に同じ）を表わす
ことを特徴とする請求項２記載の化合物。
（５）▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化
学式、表等があります▼（Ｒ＾７及びＲ＾８は前記定義
に同じ）を表わし、▲数式、化学式、表等があります▼
が▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があり
ます▼（Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３は前記定義に同じ）
を表わすことを特徴とする請求項２記載の化合物。
（６）▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化
学式、表等があります▼を表わし、▲数式、化学式、表
等があります▼が▲数式、化学式、表等があります▼ま
たは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１＾２及
びＲ＾１＾３は前記定義に同じ）を表わすことを特徴と
する請求項２記載の化合物。
（７）▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化
学式、表等があります▼（Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は前記
定義に同じ）を表わし、▲数式、化学式、表等がありま
す▼が▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が
あります▼（Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３は前記定義に同
じ）を表わすことを特徴とする請求項２記載の化合物。