CN103517910B - 作为离子通道调节剂的吗啉-螺环哌啶酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作离子通道抑制剂的吗啉螺环哌啶酰胺化合物。本发明还提供包括本发明的化合物的可药用组合物及使用该组合物治疗各种病症的方法。

Description

作为离子通道调节剂的吗啉-螺环哌啶酰胺
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年3月14日提交的美国临时专利申请序号61/452,538、和2011年12月7日提交的美国临时专利申请序号61/567,809的优先权，将所有申请的全部内容并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及用作离子通道抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的可药用组合物，及使用该组合物治疗多种病症的方法。
发明背景
疼痛是一种保护机制，其使得健康动物避免组织损伤和防止受伤组织的进一步损伤。但是，在许多情况中，疼痛持续至不再有用，或者患者将受益于疼痛抑制。据认为电压-门控钠通道在疼痛信号传导中起关键作用。该信念是基于这些通道在正常生理学中的已知作用，由钠通道基因突变所引起的病理学状态，在疾病动物模型中的临床前作用，以及已知钠通道调节剂的临床有用性(Cummins,T.R.,Sheets,P.L.,and Waxman,S.G.,The rolesof sodium channels in nociception:Implications for mechanisms of pain.Pain131(3),243(2007);England,S.,Voltage-gated sodium channels:the search forsubtype-selective analgesics.Expert Opin Investig Drugs 17(12),1849(2008);Krafte,D.S.and Bannon,A.W.,Sodium channels and nociception:recent conceptsand therapeutic opportunities.Curr Opin Pharmacol 8(1),50(2008))。
电压-门控钠通道(NaV)是电信号传导的关键生物学介质。NaV是许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨胳肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升行程的主要介质，且因此是那些细胞中信号传导起始的关键(Hille,Bertil,Ion Channels of ExcitableMembranes,第三版(Sinauer Associates,Inc.,Sunderland,MA,2001))。由于NaV在神经元信号传导的起始和传播中所起的作用，因此降低NaV电流的拮抗剂可以防止或减少神经信号传导。因此，NaV通道很可能被认为病理学状况的靶点，其中预测降低兴奋性可减轻临床症状，比如疼痛、癫痫和一些心律失常病(Chahine,M.,Chatelier,A.,Babich,O.,andKrupp,J.J.,Voltage-gated sodium channels in neurological disorders.CNS NeurolDisord Drug Targets7(2),144(2008))。
NaV形成电压门控离子通道超家族的子家族，且包含9种同工型，称为NaV1.1-NaV1.9。该9种同工型的组织定位极大地不同。NaV1.4是骨骼肌的主要钠通道，且NaV1.5是心肌细胞的主要钠通道。NaV1.7、1.8和1.9主要位于周围神经***，而NaV1.1、1.2、1.3和1.6是在中枢神经细胞和周围神经***中所见的神经元通道。九种同工型的功能行为相似，但是其电压依赖性和动力学行为的特异性不同(Catterall,W.A.,Goldin,A.L.,andWaxman,S.G.,International Union of Pharmacology.XLVII.Nomenclature andstructure-function relationships of voltage-gated sodium channels.PharmacolRev 57(4),397(2005))。
NaV通道已经被确定为一些临床有用的减轻疼痛的药剂的主要靶标(Cummins,T.R.,Sheets,P.L.,and Waxman,S.G.,The roles of sodium channels in nociception:Implications for mechanisms of pain.Pain 131(3),243(2007))。局部***物比如利多卡因通过抑制NaV通道阻断疼痛。这些化合物提供良好的局部疼痛减轻，但具有消除正常急性疼痛和感觉输入的缺点。全身给药这些化合物引起剂量限制性副作用，其一般归因于CNS中神经通道的阻断(恶心、镇静、意识错乱、共济失调)。也可以发生心脏副作用，并且实际上这些化合物也用作1类抗心律不齐药，推测可能是由于心脏中NaV1.5通道受到阻断。已经证实有效减轻疼痛的其它化合物也表明通过钠通道阻断起作用，包括卡马西平、拉莫三嗪和三环抗抑郁药(Soderpalm,B.,Anticonvulsants:aspects of their mechanisms ofaction.Eur J Pain 6 Suppl A,3(2002);Wang,G.K.,Mitchell,J.,and Wang,S.Y.,Blockof persistent late Na+currents by antidepressant sertraline and paroxetine.JMembr Biol222(2),79(2008))。这些化合物同样类似于使用局部麻醉剂所看到的副作用而剂量受限。预期仅仅特异性阻断对于伤害感受很重要的同工型的拮抗剂具有增加的功效，因为由阻断脱靶(off-target)通道引起的副作用的减少应该能够实现较高剂量给药，且因此更完全地阻断靶通道同工型。
已经特别地指出四种NaV同工型，NaV1.3、1.7、1.8和1.9是可能的疼痛靶点。在人类和啮齿类动物中，NaV1.3通常仅仅存在于在发育早期的背根神经节(DRG)的疼痛感觉神经元中，且在出生后不久丧失。然而，已经发现损坏神经的损伤导致NaV1.3通道返回DRG神经元中，并且这可有助于由于神经损伤(神经性疼痛)引起的各种慢性疼痛病症的异常疼痛信号传导。这些数据已提示NaV1.3的药物阻断可能是神经性疼痛的有效治疗。与该观点相反，在神经性疼痛的小鼠模型中，对小鼠中NaV1.3的全面基因剔除不会阻止异常性疼痛的发展(Nassar,M.A.等人,Nerve injury induces robust allodynia and ectopicdischarges in NaV1.3null mutant mice.Mol Pain2,33(2006))。其它通道的补偿变化是否允许NaV1.3剔除小鼠的正常神经性疼痛仍然未知，但是已经报道了NaV1.1的剔除会导致NaV1.3的急剧上调。NaV1.3剔除的反作用可以解释这些结果。
NaV1.7、1.8和1.9在DRG神经元中高度表达，包括轴突构成C-纤维和Aδ神经纤维的神经元，所述C-纤维和Aδ神经纤维被认为载有来自伤害感受未端至中枢神经的大部分疼痛信号。类似于NaV1.3，在神经损伤之后NaV1.7的表达增加，且可造成神经性疼痛状况。NaV1.7、1.8和1.9在伤害感受器中的定位导致减少穿过这些通道的钠电流可能减轻疼痛的假设。实际上，减少这些通道的水平的特定介入已在疼痛动物模型中证实有效。
通过多种不同技术特定地减少啮齿类动物中NaV1.7会导致模型动物中可观察疼痛的行为减少。注射病毒反义NaV1.7cDNA构建体可极大的减少由炎症或机械性损伤引起的正常疼痛反应(Yeomans,D.C.等人,Decrease in inflammatory hyperalgesia by herpesvector-mediated knockdown of NaV1.7sodium channels in primary afferents.HumGene Ther16(2),271(2005))。同样，在小鼠模型中，对伤害感受器神经元子群中NaV1.7的基因剔除可减少急性和炎性疼痛(Nassar,M.A.等人,Nociceptor-specific genedeletion reveals a major role for NaV1.7(PN1)in acute and inflammatorypain.Proc Natl Acad Sci U S A101(34),12706(2004))。对小鼠中NaV1.7的全面剔除导致动物在出生后第一天死亡。这些小鼠无法进食且这是推测的死亡原因。
在啮齿类动物模型中特定地减少NaV1.8通道的治疗有效地降低疼痛敏感性。通过鞘内注射反义寡聚脱氧核苷酸来阻断大鼠中NaV1.8可减少神经性疼痛行为，而使得急性疼痛感觉完好(Lai,J.等人,Inhibition of neuropathic pain by decreased expressionof the tetrodotoxin-resistant sodium channel,NaV1.8.Pain95(1-2),143(2002);Porreca,F.等人,A comparison of the potential role of the tetrodotoxin-insensitive sodium channels,PN3/SNS and NaN/SNS2,in rat models of chronicpain.Proc Natl Acad Sci U S A 96(14),7640(1999))。小鼠中NaV1.8的全面基因剔除或表达神经元的NaV1.8的特定破坏极大地减少急性机械性、发炎性和内脏疼痛的感觉(Akopian,A.N.等人,The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has aspecialized function in pain pathways.Nat Neurosci2(6),541(1999);Abrahamsen,B.等人,The cell and molecular basis of mechanical,cold,and inflammatorypain.Science 321(5889),702(2008);Laird,J.M.,Souslova,V.,Wood,J.N.,andCervero,F.,Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in NaV 1.8(SNS/PN3)-null mice.J Neurosci 22(19),8352(2002))。与在大鼠中进行的反义试验相比，基因剔除小鼠似乎通常在神经损伤之后产生神经性疼痛行为(Lai,J.等人,Inhibitionof neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistantsodium channel,NaV1.8.Pain 95(1-2),143(2002);Akopian,A.N.等人,Thetetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in painpathways.Nat Neurosci2(6),541(1999);Abrahamsen,B.等人,The cell and molecularbasis of mechanical,cold,and inflammatory pain.Science 321(5889),702(2008);Laird,J.M.,Souslova,V.,Wood,J.N.,and Cervero,F.,Deficits in visceral pain andreferred hyperalgesia in NaV 1.8(SNS/PN3)-null mice.J Neurosci 22(19),8352(2002))。
NaV1.9全面基因剔除小鼠对炎症诱导的疼痛的敏感性降低，但是仍然存在正常急性和神经性疼痛行为(Amaya,F.等人,The voltage-gated sodium channel Na(v)1.9 isan effector of peripheral inflammatory pain hypersensitivity.J Neurosci 26(50),12852(2006);Priest,B.T.等人,Contribution of the tetrodotoxin-resistantvoltage-gated sodium channel NaV1.9 to sensory transmission and nociceptivebehavior.Proc Natl Acad Sci U S A 102(26),9382(2005))。脊椎阻断NaV1.9对大鼠的疼痛行为没有明显的作用(Porreca,F.等人,A comparison of the potential role ofthe tetrodotoxin-insensitive sodium channels,PN3/SNS and NaN/SNS2,in ratmodels of chronic pain.Proc Natl Acad Sci U S A 96(14),7640(1999))。
对NaV通道在人体生理学和病理学中作用的了解已通过发现和分析天然存在的人类突变而极大地发展。NaV1.1和NaV1.2突变引起各种形式的癫痫(Fujiwara,T.,Clinicalspectrum of mutations in SCN1A gene:severe myoclonic epilepsy in infancy andrelated epilepsies.Epilepsy Res 70增刊1,S223(2006);George,A.L.,Jr.,Inheriteddisorders of voltage-gated sodium channels.J Clin Invest 115(8),1990(2005);Misra,S.N.,Kahlig,K.M.,and George,A.L.,Jr.,Impaired NaV1.2 function andreduced cell surface expression in benign familial neonatal-infantileseizures.Epilepsia 49(9),1535(2008))。NaV1.4的突变引起类似先天性肌强直症的肌肉病症(Vicart,S.,Sternberg,D.,Fontaine,B.,和Meola,G.,Human skeletal musclesodium channelopathies.Neurol Sci 26(4),194(2005))。NaV1.5突变导致类似Brugada综合征和长QT综合征的心脏异常(Bennett,P.B.,Yazawa,K.,Makita,N.,and George,A.L.,Jr.,Molecular mechanism for an inherited cardiac arrhythmia.Nature 376(6542),683(1995);Darbar,D.等人,Cardiac sodium channel(SCN5A)variantsassociated with atrial fibrillation.Circulation 117(15),1927(2008);Wang,Q.等人,SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia,long QTsyndrome.Cell 80(5),805(1995))。
最新发现已证实编码NaV1.7通道的基因(SCN9A)的突变可引起疼痛增强和疼痛减少综合征。Waxman小组和其他人的研究已鉴别出至少15种突变，其导致穿过NaV1.7的电流增强且与主要先天性疼痛综合征有关。降低NaV1.7活化的阈值的突变引起遗传性红斑性肢痛病(IEM)。IEM患者表现出其手足异常灼痛。干扰NaV1.7的正常不活化性质的突变导致长时间钠电流，并且引起阵发性剧痛症(PEPD)。PEPD患者表现为眼周、下颌周(perimandibular)和直肠疼痛症状，该症状在在整个生命过程中发展(Drenth,J.P.等人,SCN9A mutations define primary erythermalgia as a neuropathic disorder ofvoltage gated sodium channels.J Invest Dermatol124(6),1333(2005);Estacion,M.等人,NaV1.7gain-of-function mutations as a continuum:A1632E displaysphysiological changes associated with erythromelalgia and paroxysmal extremepain disorder mutations and produces symptoms of both disorders.J Neurosci 28(43),11079(2008))。
最近，一些小组描述了在人类患者中NaV1.7无效突变(Ahmad,S.等人,A stopcodon mutation in SCN9A causes lack of pain sensation.Hum Mol Genet 16(17),2114(2007);Cox,J.J.等人,An SCN9A channelopathy causes congenital inability toexperience pain.Nature 444(7121),894(2006);Goldberg,Y.P.等人,Loss-of-functionmutations in the NaV 1.7 gene underlie congenital indifference to pain inmultiple human populations.Clin Genet 71(4),311(2007))。在所有的情况下，患者均显示出对疼痛的先天性淡漠。这些患者报告在任何情况下都没有疼痛。这些患者中许多会在童年早期遭受可怕的损伤，因为其并不会具有有助于预防组织损伤且产生合适的保护行为的保护性正常疼痛。除了痛觉显著丧失和嗅觉减少或不存在之外(Goldberg,Y.P.等人,Loss-of-function mutations in the NaV 1.7 gene underlie congenitalindifference to pain in multiple human populations.Clin Genet 71(4),311(2007))，这些患者似乎完全正常。尽管NaV1.7通常在交感神经元(Toledo-Aral,J.J.等人,Identification of PN1,a predominant voltage-dependent sodium channelexpressed principally in peripheral neurons.Proc Natl Acad Sci U S A 94(4),1527(1997))和肾上腺嗜铬细胞(Klugbauer,N.,Lacinova,L.,Flockerzi,V.,andHofmann,F.,Structure and functional expression of a new member of thetetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channel family from humanneuroendocrine cells.EMBO J14(6),1084(1995))中高表达，这些NaV1.7无效患者没有显示出神经内分泌或交感神经功能异常的迹象。
引起疼痛的NaV1.7功能突变的获得与消除疼痛的NaV1.7功能突变的损失的结合提供了NaV1.7在人疼痛信号传导中其重要作用的强有力证据。NaV1.7-无效患者的相对良好健康状况指示NaV1.7的切除在这些患者中耐受性良好。
令人遗憾的是，目前使用的钠通道阻断剂对于上述疾病状况的功效在很大程度上受许多副作用的限制。这些副作用包括各种CNS紊乱，比如视力模糊、眩晕、恶心和镇静，以及更潜在地威胁生命的心律失常和心力衰竭。因此，仍然需要开发其他Na通道拮抗剂，优选具有较高功效和较少副作用的拮抗剂。
发明简述
现已发现本发明的化合物及其可药用组合物用作电压门控钠通道抑制剂。这些化合物具有通式I∶
或其可药用盐。
这些化合物和可药用组合物用于治疗如下各种疾病、紊乱或病症或减轻其严重程度：包括，但不限于急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经退化性疾病、精神病学病症比如焦虑和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重的或难治性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、手术后疼痛或癌症疼痛。
发明详述
在一个方面，本发明提供式I的化合物∶
或其可药用盐，
其中，每次出现时独立地为：
R1为C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C8环烷基、卤素、CN、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、任选取代的杂环烷基、苯基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代，或者两个R1结合在一起形成氧代基团；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、CF3、任选取代的环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基、COR8、CO2R8、CON(R8)2、CF3、CHF2、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R3为C1-C6烷基或卤素；
R8为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基、直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR替代，或者2个R8与其连接的原子结合在一起形成环；
R9为H、CF3、CHF2、CH2F、CO2R、OH、任选取代的芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环烷基、N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN或SO2R；
R为H、C1-C6烷基、任选取代的芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或杂环烷基；
A为任选取代的芳基、杂芳基或杂环；
n为0至4的整数，包括端值；和
o为0至4的整数，包括端值。
在一个进一步的实施方案中，R1为C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C8环烷基、CN、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、任选取代的杂环烷基、苯基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代，或者两个R1结合在一起形成氧代基团。
对于本发明来说，根据化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)第75版的元素周期表(Periodic Table of the Elements)CAS版鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito:1999,和″March’s Advanced Organic Chemistry″，第5版，编辑：Smith,M.B.和March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001中，将其全部内容并入本文作为参考。
如本文描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，比如上述一般性阐述的或者如通过本发明的特定类别、亚类和种类示例的取代基。短语“任选取代的”可以与短语“取代的或未取代的”可互换地使用。如本文描述的，在式I中的变量R1-R9涵盖特定基团，比如例如烷基和芳基。除非另有说明，否则变量R1-R8的特定基团可以任选地被一个或多个下述取代基取代：卤素、氰基、氧代烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。例如，烷基可以任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、氧代烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。作为另外的实例，芳基基团可以任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基、和烷基。如本领域普通技术人员应当认识到，本发明所预想的取代基的组合为引起形成稳定的或化学上可行的化合物的组合。如本文使用的术语“稳定的”指当化合物经受允许其制备、检测和优选地其回收、纯化和用于本文公开的一个或多个目的的条件时基本上不会改变的化合物。在某些实施方案中，稳定化合物或化学上可行的化合物为当在水分或其它化学反应性条件不存在下，保持在40℃以下的温度下至少一周基本上不改变的化合物。当两个烷氧基结合同一原子或相邻原子时，两个烷氧基可以与它们结合的原子一起形成环。
通常，术语“取代的”无论之前是否有术语“任选的”，均指用指定取代基的基团置换给定结构中的氢基。特定取代基在上文定义和下文化合物及其实例的描述中描述。除非另有说明，否则任选取代的基团可以在该基团的每个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构的超过一个位置可以被超过一个选自指定基团的取代基取代时，取代基在每个位置可以相同或不同。环取代基比如杂环烷基可以结合另一个环，比如环烷基，以形成螺-双环***，例如两个环共用一个共同原子。如本领域普通技术人员应当认识到，本发明所预想的取代基的组合为引起形成稳定的或化学上可行的化合物的组合。
如本文使用的短语“至多”指零或等于或小于该短语之后数字的任何整数。例如，“至多3”意指0、1、2和3中任一个。如本文使用的术语“脂肪族”、“脂肪族基”或“烃基”指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链的)或支链、取代的或未取代的烃链。除非另有说明，否则脂肪族基包含1-20个脂肪族碳原子。在某些实施方案中，脂肪族基包含1-10个脂肪族碳原子。在其它实施方案中，脂肪族基包含1-8个脂肪族碳原子。在仍然其它的实施方案中，脂肪族基包含1-6个脂肪族碳原子，并且在仍然其它实施方案中，脂肪族基包含1-4个脂肪族碳原子。合适的脂肪族基包括，但不限于直链或支链的、取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基。术语“环脂族”或“环烷基”指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元、但不是芳香族且具有连接分子其余部分的单一连接点的单环烃、二环烃或三环烃。在某些实施方案中，”环脂族”指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元、但不是芳香族且具有连接分子其余部分的单一连接点的单环C3-C8烃或二环的C8-C12烃，其中所述双环***的任何单独的环具有3-7个成员。
如本文使用的术语“吸电子基团”指相对于氢为负电性的原子或基团。参见，例如“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,”Jerry March,4th Ed.,John Wiley&Sons(1992)，例如，第14-16、18-19页等。示例性的这样的取代基包括卤素，比如Cl、Br或F、CN、COOH、CF3等。
除非另有说明，否则如本文使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族基”、“杂环烷基”或“杂环”指其中一个或多个环成员的一个或多个环原子独立地为所选杂原子的非芳香族、单环、二环或三环环***。杂环的环可以是饱和的，或可以包含一个或多个不饱和键。在某些实施方案中，”杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族基”、“杂环烷基”或“杂环”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员为独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且环***中个每个环包含3至7个环成员。
术语“杂原子”指氧、硫、氮、磷或硅(包括，氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式，或；杂环的环的可取代的氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
如本文使用的术语“不饱和的”指具有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的部分。
如本文使用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”指通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子连接到主碳链的如之前定义的脂肪族基。
单独或在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”指总共有五至十四个环碳原子的单环、二环和三环环***，其中该***中至少一个环为芳香族，并且其中该***中的每个环包含3至7个环碳原子。术语“芳基”可与术语“芳基环”可互换地使用。单独或在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”指总共有五至十四个环碳原子的单环、二环和三环环***，其中该***中至少一个环为芳香族，该***中的至少一个环包含一个或多个杂原子，并且其中该***中的每个环包含3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳香族”可互换地使用。
术语“亚烷基链”指可以是完全饱和的或具有一个或多个不饱和单元且具有连接到分子其余部分的两个连接点的直链或支链碳链。
除非另有说明，否则本文描述的结构也意味着包括该结构的所有同分异构(例如对映异构、非对映异构、和几何学(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何学(或构象)混合物都在本发明的范围之内。
除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。因此，式I的化合物的互变异构体包括在本发明的范围之内。
另外，除非另有说明，否则本文描述的结构也意味着包括其不同仅仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，其中一个或多个氢原子被氘或氚替代或一个或多个碳原子被13C-或14C-富集的碳替代的式I的化合物在本发明的范围之内。这样的化合物用作例如分析工具、生物测定中的探针或改善治疗特性的钠通道阻断剂。
在各式和附图中，横切环且键合至R基团的线，比如在下式中，
意味着当化合价允许时，该R基团可以键合该环的任何碳，或（如果合适）杂原子比如N。
在如例如R1、R2、R3、R4、R5或R6的术语定义之内，当CH2单元或可互换的亚甲基单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代时，其意味着包括任何CH2单元，包括在末端甲基中的CH2。例如，-CH2CH2CH2SH在C1-C6烷基的定义之内，其中至多两个CH2单元可以被S替代，因为未端甲基的CH2单元已经被S替代。
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中R1为卤素或任选取代的芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N或NR8替代，或者2个R1结合在一起形成氧代基团。在另一个实施方案中，R1为F或任选取代的苯基、吡啶基、噁唑、噻唑、吡唑、噁二唑、CH2OCH3、CH2F、CH2OCH(CH3)2、CH2OCHF2、CH3、CH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2CH2OH、CH2OCH2CH3、CH(CH2)2、
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中R2为H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、CF3、任选取代的环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N或NR8替代。在另一个实施方案中，R2为H、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)CH2F、CH2CH(CH3)2、CH3、CH2CH3、tBu、CH2CN、CH(CH3)2、CH(CH2CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、CH2CF2CH3、CH2CCCH3、CH2C(O)tBu、CH2CH2OCH3、CH2OCH3、CH2C(O)CH3、CH2C(O)OCH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2CCCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2SCH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH(CH2CH3)2、正丁基、正丙基、
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中n为0、1、2或3。在另一个实施方案中，n为1或2。在另一个实施方案中，n为1。
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中o为0或1。在另一个实施方案中，o为0。
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中A为
其中：
R4为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R5为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R6为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；或者
两次出现的R4与R5或者R5与R6与它们连接的碳一起形成包含至多2个杂原子的任选取代的环。
在另一个实施方案中，R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OCF3、OCHF2、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N或NR7替代。在另一个实施方案中，R4为H、F、CH3、OCH3、OCF3或OCHF2。
在另一个实施方案中，R5为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3,CN、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N或NR8替代。在另一个实施方案中，R5为H、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、CN、CF3或CH2OH。
在另一个实施方案中，R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、SO2R8、SO2N(R8)2、R9、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、S、SO、SO2、N或NR8替代。在另一个实施方案中，R6为H、CH2OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OtBu、tBu、OCH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OCH3、CH(OH)CH(CH3)2、C(OH)(CH2CH3)2、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、CCCH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、CON(CH2CH3)2、C(CH3)2CO2CH3、
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中选自：
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中A为杂芳基或杂环。在另一个实施方案中，A为包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的单环杂芳基。在另一个实施方案中，A选自包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的二环杂芳基。
在另一个实施方案中，A为
其中：
R4为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R5为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R6为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；或
两次出现的R4与R5或者R5与R6与它们连接的碳一起形成包含至多2个杂原子的任选取代的环。
在另一个实施方案中，R4为H或C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R4为H。
在另一个实施方案中，R5为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，R5为H、CH3或OCH3。
在另一个实施方案中，R6为H、CN、C1-C6烷氧基或CF3。在另一个实施方案中，R6为H、CN、OCH3或CF3。
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及伴随的定义，其中A选自下述的∶
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中所述化合物具有式IA：
其中：
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、任选取代的环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R5为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷基、卤素、CF3,OCF3,OCHF2、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、杂环烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9,其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R7为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3或OCHF2；和
p为0至3的整数，包括端值。
在另一个实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。在另一个实施方案中，R2为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)CH2F、CH2CN、CH2CH2OH、CH2C(CH3)2OH、COCH2CH3或COCH(CH3)2。
在另一个实施方案中，R5选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷基、卤素、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。在另一个实施方案中，R5为H、CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、Cl、F或CH2OH。
在另一个实施方案中，R6选自H、C1-C6烷氧基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。在另一个实施方案中，R6为H、CH2OH、OCH2CH3、OtBu、OCH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OCH3、CH(OH)CH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、CCCH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、CON(CH2CH3)2、C(CH3)2CO2CH3、
在另一个实施方案中，R7为卤素。在另一个实施方案中，R7为F。
在另一个实施方案中，部分选自：
在另一个实施方案中，本发明表征上述实施方案的式I的化合物及所附定义，其中所述化合物具有式IB：
其中：
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、任选取代的环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R5为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷基、卤素、CF3、OCF3、OCHF2、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、杂环烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R7为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3或OCHF2；和
p为0至3的整数，包括端值。
在另一个实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。在另一个实施方案中，R2为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)CH2F、CH2CN、CH2CH2OH、CH2C(CH3)2OH、COCH2CH3或COCH(CH3)2。
在另一个实施方案中，R5选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷基、卤素、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。在另一个实施方案中，R5为H、CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、Cl、F或CH2OH。
在另一个实施方案中，R6选自H、C1-C6烷氧基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。在另一个实施方案中，R6为H、CH2OH、OCH2CH3、OtBu、OCH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OCH3、CH(OH)CH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、CCCH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、CON(CH2CH3)2、C(CH3)2CO2CH3、
在另一个实施方案中，R7为卤素。在另一个实施方案中，R7为F。
在另一个实施方案中，部分选自
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中所述化合物具有式IC：
其中，
Het环为单环或二环任选取代的杂环或杂芳基环；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、任选取代的芳基、杂芳基或杂环烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R5为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3,OCF3,OCHF2、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、杂环烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R7为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3或OCHF2；和
p为0至3的整数，包括端值。
在另一个实施方案中，所述Het环为任选取代的噻唑、吡啶、吡唑、噁唑或噁二唑。
在另一个实施方案中，p为0或1。
在另一个实施方案中，R7为C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，R7为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或tBu。
在另一个实施方案中，所述Het环为
在另一个实施方案中，R2选自C1-C6烷基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。在另一个实施方案中，R2为CH2CH3、tBu、CH2CHF2、CH2CF3或
在另一个实施方案中，R5选自H,C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。在另一个实施方案中，R5为H、CH3、OCH3、F或Cl。
在另一个实施方案中，R6为H、C1-C6烷氧基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。在另一个实施方案中，R6为OCH(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中所述化合物具有式ID：
其中，
Het环为单环或二环任选取代的杂环或杂芳基环；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、任选取代的芳基、杂芳基或杂环烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R5为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、OCHF2、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、杂环烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R7为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、OR8,N(R8)2、CF3、OCF3或OCHF2；和
p为0至3的整数，包括端值。
在另一个实施方案中，所述Het环为任选取代的噻唑、吡啶、吡唑、噁唑或噁二唑。
在另一个实施方案中，p为0或1。
在另一个实施方案中，R7为C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，R7为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或tBu。
在另一个实施方案中，所述Het环为
在另一个实施方案中，R2选自C1-C6烷基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；在另一个实施方案中，R2为CH2CH3、tBu、CH2CHF2、CH2CF3或
在另一个实施方案中，R5选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。在另一个实施方案中，R5为H、CH3、OCH3、F或Cl。在另一个实施方案中，R6为H、C1-C6烷氧基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。在另一个实施方案中，R6为OCH(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、
在另一个实施方案中，本发明表征式I的化合物及所附定义，其中所述化合物选自下表∶
表1
在另一个方面，本发明表征包括本发明的化合物和可药用载体的药物组合物。
在另一个方面，本发明表征一种抑制下述中的电压门控钠离子通道的方法:
患者；或
生物样品；
其包括向患者施用本发明的化合物或组合物，或使该生物样品接触本发明的化合物或组合物。在另一个实施方案中，所述电压门控钠离子通道为NaV1.7。
在另一个方面，本发明表征一种治疗受试者中下述疾病或减轻其严重程度的方法：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经退化性病症、精神病学病症、焦虑、抑郁症、双相障碍(dipolar disorder)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重的或难治性疼痛、伤害性疼痛、爆发性痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、压力或运动诱发的绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常胃肠蠕动，其包括施用有效量的本发明的化合物或组合物。
在另一个实施方案中，所述方法用于治疗下述疾病或减轻其严重程度：股骨癌痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经性腰痛；神经性腰痛；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏痛、腹痛；胰腺；IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛，疱疹后神经痛；糖尿病性神经病变；HIV-相关神经病；三叉神经痛；Charcot-Marie Tooth神经病；遗传性感觉神经病；周围神经损伤；疼痛神经瘤；异位近侧和远侧放电(ectopic proximal and distaldischarges)；神经根病；化疗诱发的神经性疼痛；放疗诱发的神经性疼痛；***切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑性疼痛；复杂性区域疼痛综合征；幻肢痛；难治性疼痛；急性疼痛、急性术后痛；急性肌骨胳疼痛；关节痛；机械性腰痛；颈痛；腱炎；损伤/运动疼痛；急性内脏痛、腹痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻；疝气；胸痛；心痛；骨盆痛、肾绞痛；急性分娩疼痛、产痛；剖腹产术疼痛；急性炎症；烧伤和创伤疼痛；急性间歇痛、子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血；急性胰炎；爆发性疼痛；口面部疼痛，包括鼻窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化症(MS)疼痛；抑郁症疼痛；麻风病疼痛；***疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；Guillain-Barre疼痛；大腿和活动脚趾所致疼痛(painful legsand moving toes)；Haglund综合征；红斑性肢痛病；法布里氏疾病疼痛；膀胱和泌尿生殖器疾病，包括尿失禁；膀胱机能亢进；疼痛膀胱综合征；间质性膀胱炎(IC)；***炎；复杂性区域疼痛综合征(CRPS)，I型和II型；广泛性疼痛、阵发性剧痛症、搔痒症、耳鸣或绞痛诱发性疼痛。
本发明的化合物可以容易地使用以下方法来制备。下述方案1至方案21中阐述了制备本发明的化合物的方法。
方案1
a)酸，偶联剂(例如EDCI或HATU)，碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)；溶剂(例如DMF或CH2Cl2)
方案2
R1=烷基或芳基；R1’=H或烷基；PG1=酸-稳定的保护基(例如PMB、苯甲基)；PG2=酸-不稳定的保护基(例如Boc)；R2=烷基或芳基
a)还原剂(例如，NaBH4或NaCNBH3)，溶剂(例如MeOH)；b)溶剂(例如EtOH)，回流；c)H+：质子酸(例如甲磺酸酸酐)，碱(例如iPr2NEt)，溶剂(例如THF)；d)对于PG1如PMB或Bn：催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)2/C)，氢分子离子源(例如H2或甲酸铵)，溶剂(例如MeOH、EtOH或iPrOH,)；e)R2X(X=卤素、OTs)∶碱(例如NaHCO3或NaH、二异丙基乙胺)、溶剂(例如DMF或CH2Cl2)或R2X(X=CHO)∶还原剂(例如NaCNBH3或NaBH4)，溶剂(例如EtOH)f)PG2如酸不稳定的保护基∶H+(例如HCl或TFA)，溶剂(例如CH2Cl2或二噁烷)。
方案3
R1=任选取代的苯基；PG1=酸-稳定的保护基(例如PMB、苯甲基)；PG2=酸-不稳定的保护基(例如Boc)；
a)还原剂(例如NaBH4或NaCNBH3)；溶剂(例如MeOH)；b)溶剂(例如EtOH)，回流；c)H+∶质子酸(例如HBr)；d)对于PG1=Boc:Boc2O，碱(例如Et3N)，溶剂(例如DCM)；e)对于PG2=苯甲基∶催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)2/C)，氢分子离子源(例如，H2或甲酸铵)，溶剂(例如MeOH、EtOH或iPrOH)；f)R2X(X=卤素、OTs)：碱(例如NaHCO3或NaH，二异丙基乙胺)，溶剂(例如DMF或CH2Cl2)或R2X(X=CHO)：还原剂(例如NaCNBH3或NaBH4)，溶剂(例如EtOH)g)当PG2=Boc时；H+(例如HCl或TFA)，溶剂(例如二噁烷或CH2Cl2)。
方案4
R1=任选取代的2-吡啶基；PG1=酸-稳定的保护基(例如苯甲基)；PG2=酸-不稳定的保护基(例如Boc)
a)碱(例如iPr2NEt)，溶剂(例如DMF)；b)碱(例如iPr2NEt)，溶剂(例如DMF)；c)H+(例如对甲苯磺酸)，80℃；d)当PG1=苯甲基时；催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)2/C)，氢分子离子源(例如，H2或甲酸铵)，溶剂(例如MeOH、EtOH或iPrOH,)e)R2X(X=卤素、OTs)：碱(例如NaHCO3或NaH,二异丙基乙胺)，溶剂(例如DMF或CH2Cl2)或R2X(X=CHO)：还原剂(例如NaCNBH3或NaBH4)，溶剂(例如EtOH)；f)当PG2=Boc时；H+(例如HCl或TFA)，溶剂(例如二噁烷或CH2Cl2)
方案5
PG1=酸-稳定的保护基(例如苯甲基)；PG2=酸-不稳定的保护基(例如Boc)
a)胺(例如苯甲基胺)，溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇)；b)催化剂(例如Pd(PPh3)4),配体(例如PPh3),(Z)-丁-2-烯-1,4-二基二醋酸盐，碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺)，溶剂(例如THF、***、二噁烷)。
方案6
PG1=酸-稳定的保护基(例如苯甲基)；PG2=酸-不稳定的保护基(例如Boc)
a)对于PG2的脱保护条件：H+(例如HCl或TFA)；b)A-CO2H，偶联剂(例如HATU或EDCI)，碱(例如Et3N或iPr2NEt)，溶剂(例如DMF、CH3CN或CH2Cl2)；c)臭氧，还原处理(例如NaBH4)，溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇)；d)R-X(X=离去基团∶卤素、OTs、OTf)，碱(例如NaH、KOtBu、NaOtBu)，溶剂(例如THF、DMF、CH3CN)；e)当PG1=苯甲基时；催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)2/C)，氢分子离子源(例如H2或甲酸铵)，溶剂(例如MeOH、EtOH或iPrOH,)；f)R2-X(X=离去基团：卤素、OTs、OTf)，碱(例如K2CO3、NaHCO3、Et3N)，溶剂(例如THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF)；g)还原性胺化条件，例如NaBH(OAc)3、DCE、AcOH、TEA、合适的酮或醛；h)亲核芳香族取代条件，例如芳基卤、DMSO、K2CO3、加热；i)Pd-介导的胺芳基化条件：催化剂(例如Pd2(dba)3或Pd(OAc)2)，配体(例如rac-BINAP或DPPF)，碱(NaOtBu或KOH)，溶剂(例如甲苯或二噁烷)。
方案7
PG1=酸-稳定的保护基(例如苯甲基)；
a)儿茶酚硼烷，催化剂(例如Rh(PPh3)3Cl)，溶剂(例如THF、***、二噁烷；碱氧化处理(例如水性H2O2/NaOH)；b)当PG1=苯甲基时；催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)2/C)，氢分子离子源(例如H2或甲酸铵)，溶剂(例如MeOH,EtOH或iPrOH,)；c)R2-X(X=离去基团：卤素、OTs、OTf)，碱(例如K2CO3、NaHCO3、Et3N)，溶剂(例如THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF)。
方案8
PG1=酸-稳定的保护基(例如苯甲基)；PG2=酸-不稳定的保护基(例如Boc)
a)对于PG2的脱保护条件：H+(例如HCl或TFA)；b)A-CO2H，偶联剂(例如HATU或EDCI)，碱(例如Et3N或iPr2NEt)，溶剂(例如DMF、CH3CN或CH2Cl2)；c)当PG1=苯甲基时；催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)2/C)，氢分子离子源(甲酸铵)，溶剂(例如MeOH,EtOH oriPrOH,);f)R2-X(X=离去基团：卤素、OTs、OTf)，碱(例如K2CO3、NaHCO3、Et3N)，溶剂(例如THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF)；g)还原性胺化条件，例如NaBH(OAc)3、DCE、AcOH、TEA、合适的酮或醛；h)亲核芳香族取代条件，例如芳基卤、DMSO、加热；i)Pd-介导的胺芳基化条件：催化剂(例如Pd2(dba)3或Pd(OAc)2)，配体(例如rac-BINAP或DPPF)，碱(NaOtBu或KOH)，溶剂(例如甲苯或二噁烷)。
方案9
PG1=酸-稳定的保护基(例如苯甲基)；R1=烷基。
a)氧化剂(例如OsO4、NMO)，溶剂(例如丙酮/水)；b)氧化剂(例如NaIO4)，溶剂(例如THF/水)；c)氧化剂(例如NaClO2)，溶剂(例如tBuOH/水)；d)烷化剂(例如MeI,硫酸二甲酯)，碱(例如K2CO3、NaHCO3、Et3N)，溶剂(例如THF、DMF)；e)格氏试剂或烷基锂(例如卤化甲基镁或甲基锂)，溶剂(例如THF、***、二噁烷)；f)脱保护条件，例如当PG1=苯甲基时∶催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)2/C)，氢分子离子源(例如H2或甲酸铵)，溶剂(例如MeOH、EtOH或iPrOH,)；g)R2-X(X=离去基团：卤素、OTs、OTf)，碱(例如K2CO3、NaHCO3、Et3N)，溶剂(例如THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF)。
方案10
PG1=酸-稳定的保护基(例如苯甲基)；PG2=酸-不稳定的保护基(例如Boc)；PG3=碱-不稳定的保护基(例如三氟醋酸酯).
a)保护的胺(例如N-苯甲基-2-甲基丙-2-烯-1-胺)，溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇)；b)I2，溶剂(例如H2O、DCM、MTBE、***、THF)，碱(例如NaHCO3、K2CO3、Et3N)；c)还原剂(例如NaBH4或LiAlH4)，溶剂(例如DMSO或THF)；d)PG2=Boc；H+(例如HCl或TFA)；e)PG3=三氟乙酸酯；三氟乙酸酸酐或三氟乙酸乙酯，碱(例如吡啶或Et3N)；f)PG1=苯甲基；催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)2/C)，氢分子离子源(例如H2或甲酸铵)，溶剂(例如MeOH、EtOH或iPrOH,)；g)R2-X(X=离去基团：卤素、OTs、OTf)，碱(例如K2CO3、NaHCO3、Et3N)，溶剂(例如THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF)；h)碱(例如NaOH、K2CO3、Na2CO3)，溶剂(例如MeOH、EtOH、H2O)。
方案11
PG1=酸-稳定的保护基(例如对-甲氧基苄基)；PG2=酸-不稳定的保护基(例如Boc)；R1=任选取代的苯基。
a)胺(对-甲氧基苄胺)，溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇)；b)2-卤代-2-芳基乙酰氯，碱(例如Et3N、i-PrNEt2、吡啶)，溶剂(例如THF、DCM、CH3CN)；c)碱(例如NaH、KOt-Bu、NaOt-Bu)，溶剂(例如THF、DMF,CH3CN、DMSO、t-BuOH)；d)PG1=PMB；氧化剂(例如CAN或DDQ)，溶剂(例如H2O/CH3CN或DCM、DMF、二噁烷)；e)PG2=Boc；H+(例如HCl或TFA)；f)A-CO2H，偶联剂(例如HATU或EDCI)，碱(例如Et3N或iPr2NEt)，溶剂(例如DMF、CH3CN或CH2Cl2)；g)R2-X(X=离去基团：卤素、OTs、OTf)，碱(例如K2CO3、NaHCO3、Et3N)，溶剂(例如THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF)。
方案12
PG1=碱-不稳定的保护基(例如三氟醋酸酯)；PG2=酸-稳定的保护基(例如苯甲基)；R=任选取代的苯基。
a)醛(3-甲基丁醛)，还原剂(例如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN)，溶剂(例如甲醇、THF、DCM、DCE)；b)PG1=三氟乙酸酯；三氟乙酸酸酐或三氟乙酸乙酯，碱(例如吡啶或Et3N)；c)PG2=苯甲基；催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)2/C)，氢分子离子源(例如H2或甲酸铵)，溶剂(例如MeOH、EtOH或iPrOH,)；d)A-CO2H，偶联剂(例如HATU或EDCI)，碱(例如Et3N或iPr2NEt)，溶剂(例如DMF、CH3CN或CH2Cl2)；e)碱(例如NaOH、K2CO3、Na2CO3)，溶剂(例如MeOH、EtOH、H2O)；f)2-卤代-2-芳基乙酰氯，碱(例如Et3N、i-PrNEt2、吡啶)，溶剂(例如THF、DCM、CH3CN);g)碱(例如NaH、KOt-Bu、NaOt-Bu)，溶剂(例如THF、DMF、CH3CN、DMSO、t-BuOH)。
方案13
PG=酸-不稳定的保护基(例如Boc)。
a)N,O-二甲基羟胺，碱(例如LiHMDS、NaHMDS、LDA)，溶剂(例如THF、***)；b)卤化炔镁（alkynylmagnesium halide），溶剂(例如THF、***)；c)肼，溶剂(例如MeOH、EtOH、i-PrOH)；d)R7-X(X=离去基团：卤素、OTs、OTf)，碱(例如NaH、KOt-Bu、NaOt-Bu)，溶剂(例如THF、DMF,CH3CN、DMSO、t-BuOH)；e)PG=Boc；H+(例如HCl或TFA)；f)A-CO2H，偶联剂(例如HATU或EDCI)，碱(例如Et3N或iPr2NEt)，溶剂(例如DMF、CH3CN或CH2Cl2)。
方案14
PG1=酸-不稳定的保护基(例如Boc)；R7=烷基。
a)卤化烷基镁，溶剂(例如THF、***)；b)DMF-DMA；c)肼，
溶剂(例如MeOH、EtOH、i-PrOH)；d)PG1=Boc；H+(例如HCl或TFA)。
方案15
PG1=酸-稳定的保护基(例如苯甲基)；PG2=酸-不稳定的保护基(例如Boc)
a)当PG1=Boc时；H+(例如HCl或TFA)，溶剂(例如iPrOH、EtOH、二噁烷或CH2Cl2)；b)A-CO2H；偶联剂(例如HATU或EDCI)，碱(例如Et3N或iPr2NEt)，溶剂(例如DMF、CH3CN或CH2Cl2)c)i.氧化剂(例如OsO4、NMO)，溶剂(例如丙酮/水)；ii.氧化剂(例如NaIO4)，溶剂(例如THF/水)；iii.氧化剂(例如NaClO2)，溶剂(例如tBuOH/水)；d)碱(例如LiOH或NaOH)，溶剂(例如THF或二噁烷或MeOH)、水。
方案16
PG1=酸-不稳定的保护基(例如Boc)
a)活化剂/脱水剂(例如T3P、HATU、EDCI)，碱(例如Et3N)，溶剂(例如2-甲基四氢呋喃，DMF)；b)当PG1=Boc时；H+(例如HCl或TFA)，溶剂(例如iPrOH、EtOH、二噁烷或CH2Cl2)
方案17
PG1=酸-稳定的保护基(例如苯甲基)
a)活化剂/脱水剂(例如T3P、HATU,EDCI)，碱(例如Et3N)，溶剂(例如2-甲基四氢呋喃，DMF)；b)当PG1=苯甲基时；i.1-氯乙基氯甲酸酯，溶剂(例如DCE)；ii.MeOH；c)R2-X(X=离去基团：卤素、OTs、OTf)，碱(例如K2CO3、NaHCO3、Et3N)，溶剂(例如EtOH、CH3CN)。
方案18
PG1=酸-不稳定的保护基(例如Boc)
a)偶联剂(例如T3P、HATU、EDCI)，碱(例如Et3N或DIEA)，溶剂(例如2-甲基四氢呋喃，DMF或CH3CN)；b)i.氧化剂(例如OsO4、NMO)，溶剂(例如丙酮/水)；ii.氧化剂(例如NaIO4)，溶剂(例如THF/水)；c)X=S,(例如劳氏试剂或P2S5)，溶剂(例如THF或甲苯)；d)X=O、脱水剂(例如POCl3、I2/Ph3P或Burgess盐)，碱(例如Et3N)，溶剂(例如甲苯、DCM、THF)；e)PG1=Boc;H+(例如HCl或TFA)，溶剂(例如iPrOH、EtOH、二噁烷或CH2Cl2)
方案19
PG=酸-稳定的保护基(例如苯甲基)；
a)偶联剂(例如T3P、HATU、EDCI)，碱(例如Et3N或DIEA)，溶剂(例如2-甲基四氢呋喃，DMF或CH3CN)；b)i.氧化剂(例如OsO4、NMO)，溶剂(例如丙酮/水)；ii.氧化剂(例如NaIO4)，溶剂(例如THF/水)；c)X=S，(例如劳氏试剂或P2S5)，溶剂(例如THF或甲苯)；d)X=O、脱水剂(例如POCl3、I2/Ph3P或Burgess盐)，碱(例如Et3N)，溶剂(例如甲苯、DCM、THF)；e)PG=苯甲基；(例如Pd/C或Pd(OH)2/C、H2或甲酸铵)，溶剂(例如iPrOH、EtOH或CH3CN)；f)R2-X(X=离去基团：卤素、OTs、OTf)，碱(例如K2CO3、NaHCO3、Et3N)，溶剂(例如EtOH、CH3CN)。
方案20
PG1=稳定的保护基(例如苯甲基)；
a)i.氧化剂(例如OsO4、NMO)，溶剂(例如丙酮/水)；ii.氧化剂(例如NaIO4)，溶剂(例如THF/水)；b)氢氧化铵、醛/酰基同等物(例如取代的/未取代的乙二醛、取代的2-乙酰氧基酮、α-溴酮)，溶剂(例如MeOH)；c)NaH、MeI、DMF/THF；d)PG1=苯甲基；(例如Pd/C或Pd(OH)2/C、H2或甲酸铵)，溶剂(例如iPrOH、EtOH或CH3CN)；e)R2-X(X=离去基团：卤素、OTs、OTf)，碱(例如K2CO3、NaHCO3、Et3N)，溶剂(例如EtOH、CH3CN)。
方案21
PG1=酸-稳定的保护基(例如苯甲基)；PG2=酸-不稳定的保护基(例如Boc)
a)当PG1=苯甲基时；催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)2/C),氢分子离子源(例如H2或甲酸铵)，溶剂(例如MeOH、EtOH或iPrOH,)；b)R2-X(X=离去基团：卤素、OTs、OTf)，碱(例如K2CO3、NaHCO3、Et3N)，溶剂(例如THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF)；c)X(X=离去基团：MsCl、TsCl)，碱(例如Et3N)，溶剂(例如THF、DMF)；d)R7-NH-R7(R7，R7=烷基、环烷基或杂环，碱(例如NaH)，溶剂(例如DCM、THF、DMF)。
方案22
PG=酸-不稳定的保护基(例如Boc).
a)2-卤代-2,2-二取代的乙酸乙酯，溶剂(例如DMF,THF、DCM、CH3CN)；b)碱(例如KOtBu)，溶剂(例如THF)；c)还原剂(例如硼烷-二甲基硫醚)，溶剂(例如THF)；d)R2-X(X=离去基团：卤素、OTs、OTf)，碱(例如K2CO3、NaHCO3、Et3N)，溶剂(例如THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF)；e)还原性胺化条件，例如NaBH(OAc)3、DCE、AcOH、TEA、合适的酮或醛；；f)亲核芳香族取代条件，例如芳基卤、DMSO、加热；g)对于PG的脱保护条件：H+(例如HCl或TFA)；h)A-CO2H，偶联剂(例如HATU或EDCI)，碱(例如Et3N或iPr2NEt)，溶剂(例如DMF、CH3CN或CH2Cl2)。
方案23
PG1=酸-稳定的保护基(例如苯甲基)；PG2=酸-不稳定的保护基(例如Boc)
a)当PG1=苯甲基时；催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)2/C),，氢分子离子源(例如甲酸铵)，溶剂(例如MeOH、EtOH或iPrOH,)；b)R2-X(X=离去基团：卤素、OTs、OTf)，碱(例如K2CO3、NaHCO3、Et3N)，溶剂(例如THF、DCM、EtOH、CH3CN、DMF)；c)二乙基氨基三氟化硫（diethylaminosulfur trifluoride），DCM；d)对于PG2的脱保护条件：H+(例如HCl或TFA)；e)A-CO2H，偶联剂(例如HATU或EDCI)，碱(例如Et3N或iPr2NEt)，溶剂(例如DMF、CH3CN或CH2Cl2)。
用途、制剂和给药
可药用组合物
如上讨论的，本发明提供作为电压门控钠离子通道抑制剂的化合物，且因此本发明的化合物用于治疗包括，但不限于下述的疾病、紊乱和病症：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经退化性病症、精神病学病症比如焦虑和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌性病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征和失禁。因此，在本发明的另一个方面，提供可药用组合物，其中这些组合物包括如本文描述的化合物的任一种，且任选地包括可药用载体、辅料或赋形剂。在某些实施方案中，这些组合物任选地进一步包括一种或多种另外的治疗剂。
也应当理解某些本发明的化合物可以以用于治疗的游离形式存在，或者当合适时，呈其可药用衍生物形式存在。根据本发明，可药用衍生物包括，但不限于可药用盐、酯、这样的酯的盐或任何其它加合物或衍生物，其在向需要的受试者施用时能够直接地或间接地提供如本文另外描述的化合物、或其代谢物或残余物。
如本文使用的术语“可药用盐”指在合理医学判断(sound medical judgement)范围内的那些盐，其适用于接触人和低等动物的组织，而没有异常毒性、刺激、***反应等，且具有合理的利益/风险比例。“可药用盐”指本发明的化合物的任何无毒的盐或其酯的盐，其在给药至接受者时，能够直接地或间接地提供本发明的化合物或其抑制活性代谢物或残余物。如本文使用的术语“抑制活性代谢物或其残余物”指其代谢物或残余物也是电压门控钠离子通道的抑制剂。
可药用盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge，等人在J.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19中详细描述了可药用盐，将其并入本文作为参考。本发明的化合物的可药用盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸及无机碱和有机碱的那些。可药用、非毒性酸加成盐的实例是与无机酸比如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸比如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域使用的其它方法比如离子交换形成的氨基盐。其它可药用盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预期本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。可以通过这样的季铵化获得水溶性或油溶性或水可分散性或油可分散性产物。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它可药用盐包括（当合适时）无毒性铵、季铵、和使用抗衡离子形成的胺阳离子，所述抗衡离子比如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
如上所述，本发明的可药用组合物另外包括可药用载体、辅料或赋形剂，其如本文使用的包括任何和所有的溶剂、稀释剂或其它液体载体、助分散剂或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，其适合所需的特定剂型。Remington’s Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(MackPublishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了用于配制可药用组合物的各种载体及其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明的化合物不相容，比如产生任何不期望生物作用或另外以有害方式与可药用组合物的任何其它组分相互作用，否则预期用途在本发明的范围之内。可以充当可药用载体的物质的一些实例包括，但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白比如人血清白蛋白、缓冲物质比如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质比如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂比如可可脂和栓剂蜡；油，比如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇；比如丙二醇或聚乙二醇；酯，比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，比如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒相容性润滑剂，比如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，根据调配师的判断，防腐剂和抗氧剂也可以存在于组合物中。
化合物及可药用组合物的用途
在另一个方面，提供一种治疗下述疾病或减轻其严重程度的方法：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变退化性病症、精神病学病症比如焦虑和抑郁症、双相障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌性病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重的或难治性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、手术后疼痛、或癌症疼痛，其包括向需要其的受试者施用有效量的化合物或包含化合物的可药用组合物。
在某些实施方案中，提供一种治疗下述疾病或减轻其严重程度的方法：中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、压力或运动诱发的绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常胃肠蠕动，其包括向需要其的受试者施用有效量的化合物或包含化合物的可药用组合物。
在某些实施方案中，提供一种用于治疗急性、慢性、神经性或炎性疼痛或减轻其严重程度的方法，其包括向需要其的受试者施用有效量的化合物或可药用组合物。在某些其它实施方案中，提供一种用于治疗神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛的方法，其包括向需要其的受试者施用有效量的化合物或可药用组合物。在仍然其它实施方案中，提供一种用于治疗严重的或难治性疼痛、急性疼痛、手术后疼痛、背痛、耳鸣或癌症疼痛或减轻其严重程度的方法，其包括向需要其的受试者施用有效量的化合物或可药用组合物。
在某些实施方案中，提供一种用于治疗下述疾病或减轻其严重程度的方法：股骨癌痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经性腰痛；神经性腰痛；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏痛，包括腹痛；胰腺；IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛，包括疱疹后神经痛；糖尿病性神经病变；HIV-相关神经病；三叉神经痛；Charcot-Marie Tooth神经病；遗传性感觉神经病；周围神经损伤；疼痛神经瘤；异位近侧和远侧放电(ectopic proximal anddistal discharges)；神经根病；化疗诱发的神经性疼痛；放疗诱发的神经性疼痛；***切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑性疼痛；复杂性区域疼痛综合征；幻肢痛；难治性疼痛；急性疼痛、急性术后痛；急性肌骨胳疼痛；关节痛；机械性腰痛；颈痛；腱炎；损伤/运动疼痛；急性内脏痛，包括腹痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻；疝气；等；胸痛，包括心痛；骨盆痛、肾绞痛；急性分娩疼痛，包括产痛；剖腹产术疼痛；急性炎症；烧伤和创伤疼痛；急性间歇痛，包括子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血；急性胰炎；爆发性疼痛；口面部疼痛，包括鼻窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化症(MS)疼痛；抑郁症疼痛；麻风病疼痛；***疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；Guillain-Barre疼痛；大腿和活动脚趾所致疼痛(painful legs and moving toes)；Haglund综合征；红斑性肢痛病；法布里氏疾病疼痛；膀胱和泌尿生殖器疾病，包括尿失禁；膀胱机能亢进；疼痛膀胱综合征；间质性膀胱炎(IC)；或***炎；复杂性区域疼痛综合征(CRPS)，I型和II型；绞痛诱发的疼痛，其包括向需要其的受试者施用有效量的化合物或可药用组合物。
在本发明的某些实施方案中，化合物或可药用组合物的“有效量”为有效地治疗下述疾病中一种或多种或减轻其严重程度的量：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经退化性病症、精神病学病症比如焦虑和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌性病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重的或难治性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、手术后疼痛、耳鸣或癌症疼痛。
根据本发明的方法，化合物和组合物可以使用有效地治疗下述疾病中一种或多种或减轻其严重程度的任何量和任何给药途径来给药：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经退化性病症、精神病学病症比如焦虑和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌性病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重的或难治性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、手术后疼痛、耳鸣或癌症疼痛。需要的精确量将随受试者不同而变化，取决于受试者的种类、年龄和一般状况、感染的严重性、使用的特定试剂、其给药方式等。本发明的化合物优选地配制成易于给药和剂量均匀的剂量单元形式。如本文使用的表述“剂量单元形式”指适于待治疗受试者的试剂的物理分散单元。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的总每日用量应当由主治医师在合理的医学判断范畴内确定。用于任何特定受试者或生物体的具体有效剂量水平将取决于各种因素，包括待治疗的病症和病症的严重程度；施用的具体活性剂的活性；施用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用的具体活性剂的给药时间，给药途径和***速率；治疗的持续时间；与施用的具体化合物组合或同时使用的药物，以及医学领域中熟知的其它因素。如本文使用的术语“受试者”或“患者”指动物，优选哺乳动物，且最优选人类。
本发明的可药用组合物可以通过口服、直肠、胃肠外、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、经颊或作为口服或鼻腔喷雾剂等对人类及其它动物给药，这取决于待治疗病患的严重程度。在某些实施方案中，本发明的化合物可以以每日约0.01mg/kg至约50mg/kg且优选约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重/天的剂量水平经口服或胃肠外给药，每日一次或多次，以获得期望的治疗效果。
用于口服给药的液体剂型包括但不限于可药用乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，该液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂，该口服组合物也可以包含辅料，比如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可以根据已知的技术，使用适合的分散剂或湿润剂和助悬剂配制可注射制剂，例如无菌注射用水或油性混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体或溶剂是水、林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油一般也用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可以用于注射制剂中。
注射制剂可以通过例如细菌截留性过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，其中所述无菌固体组合物可以在临用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的效果，经常需要放缓从皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬液来实现。那么，化合物的吸收速度将取决于其溶出速度，溶出速度又可能取决于晶体大小和结晶形式。可替代地，延迟胃肠外给药的化合物形式的吸收通过将该化合物溶解或混悬于油性载体中来实现。通过在生物可降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯）中形成化合物的微囊基质来制备可注射的储库型剂型。根据化合物与聚合物的比例和所使用的具体聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型注射剂也可以通过将化合物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
直肠或***给药用的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡）混合来制备，其中所述赋形剂或载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，因此在直肠或***腔中融化并释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体例如为柠檬酸钠或磷酸二钙、和/或a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂，例如石蜡，f）吸收促进剂，例如季铵类化合物，g)湿润剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型也可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以在软和硬的填充性明胶胶囊中用作填充剂，胶囊使用例如乳糖或奶糖、以及高分子聚乙二醇等赋形剂。可以用包衣和壳例如肠溶衣和药物制剂领域公知的其它包衣材料来制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们任选地可以包含遮光剂，也可以是这样一种组合物：它们只在或优选在肠道的某一部分（任选地以延迟方式）释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物也可以在软和硬的填充性明胶胶囊中用作填充剂，胶囊所用赋形剂例如为乳糖或奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可以存在于具有一种或多种上述赋形剂的微囊化剂型中。可以用包衣和壳(例如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域公知的其它包衣材料）来制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒等固体剂型。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉）混合。这些剂型也可以例如，如一般实践，包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，该剂型也可以包含缓冲剂。它们任选可以包含遮光剂，也可以是这样一种组合物：它们只在或优选在肠道的某一部分任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与可药用载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明的范围内。此外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们的附加优点在于向机体可控地递送化合物。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适合的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的流量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
如上文大致所述，本发明的化合物适用作电压门控钠离子通道抑制剂。在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物为NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中一个或多个的抑制剂，且因此，不希望受任何特定理论的限制，该化合物和组合物特别地用于治疗如下疾病、病症或紊乱或减轻其严重程度：其中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中一个或多个的活化或机能亢进与疾病、病症或紊乱有关。当NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的活化或机能亢进与特定疾病、病症或紊乱相关时，该疾病、病症或紊乱也可称为“NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9-介导的疾病、病症或紊乱”。因此，在另一个方面，本发明提供一种治疗如下疾病、病症或紊乱或减轻其严重程度的方法：其中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中一个或多个的活化或机能亢进与疾病状况有关。
在本发明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的抑制剂的化合物的活性可以根据本文实施例中一般性描述的方法，或根据本领域普通技术人员可用的方法来测定。
在某些示例性的实施方案中，本发明的化合物用作NaV1.7和/或NaV1.8的抑制剂。
还应当理解，本发明的化合物和可药用组合物可以用于组合疗法中，即该化合物和可药用组合物可以与一种或多种其它期望的治疗剂或医学程序同时、在其之前或在其之后给药。用于组合方案的特定疗法（治疗剂或程序）的组合应当考虑所需治疗剂和/或程序的相容性和期望实现的治疗效果。还应当理解，所用疗法可以对相同疾病获得预期效果(例如，本发明的化合物可以与用于治疗相同病症的其它药剂同时给药)，或者其可以获得不同效果(例如，控制任何副作用)。如本文使用的，通常用于治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂称为“适合于所治疗的疾病或病症”。例如，示例性的另外的治疗剂包括但不限于∶非阿片止痛剂(吲哚，比如依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁；萘基烷酮，比如萘丁美酮；昔康，比如吡罗昔康；对氨基苯酚衍生物，比如扑热息痛；丙酸，比如非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦；水杨酸盐，比如阿斯匹林、三水杨酸胆碱镁、二氟尼柳；芬那酸类，比如甲氯灭酸、甲芬那酸；和吡唑类，比如保泰松)；或阿片类(***)激动剂(比如可待因、芬太尼、氢***酮、左啡诺、哌替啶、***、***、羟考酮、氧***酮、右丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛)。另外，非药物止痛方法可以与给药一种或多种本发明的化合物联合使用。例如，也可以使用麻醉学(脊柱内输注，神经阻滞)、神经外科(CNS途径的神经松解术)、神经刺激(经皮电神经刺激、脊柱刺激)、理疗学(物理疗法、矫形装置、透热疗法)或心理学(认知方法-催眠术、生物反馈、或行为方法)方法。其它合适的治疗剂或方法一般描述在The Merck Manual，第十七版，Mark H.Beers和RobertBerkow编著，Merck Research Laboratories,1999，及食品和药物管理局(Food and DrugAdministration)网站www.fda.gov,,将其全部内容并入本文作为参考。
在另一个实施方案中，其它合适的治疗剂选自下述：
(1)阿片类止痛剂，例如***、海洛英、氢***酮、氧***酮、左啡诺、左洛啡烷、***、哌替啶、芬太尼、***、可待因、二氢可待因、羟考酮、氢可酮、右丙氧芬、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳屈酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；;
(2)非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸、地夫西纳(diflusinal)、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯沙酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯灭酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥沙拉嗪、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；
(3)巴比妥酸盐镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、酚巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥、他布比妥、塞米乐(theamylal)或硫巴比妥(thiopental)；
(4)具有镇静作用苯二氮例如氯氮氯拉酸、***、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或***仑；
(5)具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、氯苯那敏或氯环嗪；
(6)镇静剂，比如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林；
(7)骨骼肌松弛药，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或orphrenadine；
(8)NMDA受体拮抗剂，例如右甲吗喃((+)-3-羟基-N-甲基***喃)或其代谢物、右羟吗喃((+)-3-羟基-N-甲基***喃)、***、美金刚、吡咯并喹啉奎宁、顺-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸、布地品(budipine)、EN-3231(MorphiDex(R)，***和右甲吗喃的组合剂型)、托吡酯、neramexane或派辛夫特(perzinfotel)(包括NR2B拮抗剂)，例如艾芬地尔、曲索罗地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-l-哌啶基]-l-羟乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
(9)α-肾上腺素能药，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦洛新(tamsulosin)、可乐定、胍法新、dexmetatomidine、***或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-亚磺酰氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；;
(10)三环抗抑郁药，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林或去甲替林；
(11)抗惊厥药，例如卡马西平、拉莫三嗪、topiratmate或丙戊酸盐；
(12)速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如([α]R,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苯甲基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[l,4]diazocino[2,l-g][l,7]-二氮杂萘-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(lR)-l-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-l,2-二氢-3H-l,2,4-***-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；
(13)毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵(tropsiumchloride)、达非那新、索利那新(solifenacin)、替米维林和异丙托铵；
(14)COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔或罗米考昔(lumiracoxib)；
(15)煤焦油止痛剂，特别是扑热息痛；
(16)精神抑制药，比如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、硫利达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯氮平、奥氮平、利培酮、齐拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、比氟诺西(bifeprunox)、阿森那平(asenapine)、鲁拉西酮(lurasidone)、氨磺必利、balaperidone、palindore、依利色林、奥沙奈坦、利莫那班、meclinertant、Miraxion(R)或沙立佐坦；
(17)辣椒素受体激动剂(例如resinferatoxin)或拮抗剂(例如capsazepine)；
(18)β-肾上腺素能药，比如***；
(19)局部麻醉剂，比如美西律；
(20)皮质类固醇，比如***；
(21)5-HT受体激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1B/1D激动剂比如依来曲普坦、舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲普坦；
(22)5-HT2A受体拮抗剂，比如R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-l-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
(23)胆碱能(烟碱)止痛剂，比如异丙克兰(ispronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-l-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟碱；
(24)曲马多(Tramadol)
(25)PDEV抑制剂，比如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-l-哌嗪基-磺酰基)苯基]-l-甲基-3-正-丙基-l,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,l′:6,l]-吡啶并[3,4-b]吲哚-l,4-二酮(IC-351或他达拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-l-基-l-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,l-f][l,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-l-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-l-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(l-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-lH-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；(z)α-2-δ配体，比如加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、(l[α],3[α],5[α])(3-氨基甲基二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(lR,5R,6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(l-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S,4S)-(l-氨基甲基-3,4-二甲基环戊基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基辛酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基壬酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基庚酸和(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基辛酸；
(26)***素；
(27)代谢型谷氨酸盐亚型1受体(mGluRl)拮抗剂；
(28)血清素重吸收抑制剂，比如舍曲林、舍曲林代谢物去甲基舍曲林、氟西汀、诺氟西汀(氟西汀去甲代谢物)、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑、d,l-氟***、非莫西汀、伊福西汀、cyanodothiepin、利托西汀、达泊西汀、萘法唑酮、西文氯胺和曲唑酮；
(29)去甲肾上腺素(降肾上腺素)重吸收抑制剂，比如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安舍林、丁氨苯丙酮、丁氨苯丙酮代谢物羟基丁氨苯丙酮、诺米芬辛和维洛沙秦(Vivalan(R))，特别是选择性去甲肾上腺素重吸收抑制剂比如瑞波西汀，特别是(S,S)-瑞波西汀；
(30)双重血清素-去甲肾上腺素重吸收抑制剂，比如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙米嗪；
(31)诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，比如S-[2-[(l-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(l-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(l-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(l-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-S-氯-S-吡啶腈；2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯苯甲腈；(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶腈、2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯苯甲腈；N-[4-[2-(3-氯苯甲基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍基乙基二硫化物；
(32)乙酰胆碱酯酶抑制剂，比如多奈哌齐；
(33)***素E2亚型4(EP4)拮抗剂，比如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-lH-咪唑并[4,5-c]吡啶-l-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(15)-l-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
(34)白细胞三烯B4拮抗剂；比如l-(3-联苯基-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]-氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870，
(35)5-脂氧合酶抑制剂，比如齐留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-l-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-l,4-苯醌(CV-6504)；
(36)钠通道阻断剂，比如利多卡因；
(37)5-HT3拮抗剂，比如昂丹司琼；及其可药用盐和溶剂化物。
存在于本发明组合物中的另外的治疗剂的含量将不超过通常将在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中给药的量。优选地，在本发明组合物中另外的治疗剂的量将在通常存在于包括该试剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50%至100%范围内。
本发明的化合物或其可药用组合物也可以并入组合物中以涂布可植入医疗装置，比如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。因此，在另一个方面，本发明包括用于涂布可植入装置的组合物，其包含如上及本文的类别和亚类中一般性描述的本发明的化合物和适用于涂布所述可植入装置的载体。在仍然另一个方面，本发明包括一种可植入装置，其涂有如上及本文的类别和亚类中一般性描述的本发明的化合物和适用于涂布所述可植入装置的载体。涂布可植入装置的合适的涂层和一般制备描述在美国专利6,099,562；5,886,026；和5,304,121中。涂层通常为生物相容性聚合材料，比如水凝胶、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯共聚物、及其混合物。涂层可以任选地进一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适的外涂层覆盖以赋予组合物控制释放特征。
本发明的另一个方面涉及抑制生物样品或受试者中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中一个或多个活性，该方法包括向该受试者施用式I的化合物或包含所述化合物的组合物，或使所述生物样品接触式I的化合物或包含所述化合物的组合物。如本文使用的术语“生物样品”包括，不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、***、泪液或其它体液或其提取物。
抑制生物样品中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中一个或多个的活性适用于本领域技术人员已知的各种目的。这样的目的的实例包括，但不限于研究生物和病理现象中的钠离子通道；并且比较评价新的钠离子通道抑制剂。
实施例
通用方法。1H NMR(400MHz或300MHz)和13C NMR(100MHz)光谱是在氘化乙腈(CD3CN)、氯仿-d(CDCl3)、氘化甲醇(MeOD-d4)或二甲亚砜-D6(DMSO)中的溶液中获得。质谱(MS)是使用装有Phenomenex50×4.60mm luna-5μC18柱的Applied Biosystems API EXLC/MS***获得的。LC/MS洗脱***为含有0.035%v/v三氟乙酸、0.035%v/v甲酸、5mM HCl或5mM甲酸铵的1-99%或10-99%乙腈的H2O溶液，使用3或15分钟线性梯度和12mL/分钟的流速。使用粒径为230-400目的硅胶-60进行硅胶色谱。吡啶、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(ACN)、甲醇(MeOH)和1,4-二噁烷都来自保持在干燥氮气下的Aldrich Sure-Seal瓶。除非另有说明，否则磁性搅拌所有的反应。
10-苯基-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
步骤1：
向2-氨基-1-苯基-乙醇(12.0g,87.48mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中加入苯甲醛(9.3g,8.9mL,87.48mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。然后，将反应混合物冷却至0℃，且加入硼氢化钠(3.3g,87.48mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温，且搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，用水稀释并过滤。用冷异丙醇(3x)洗涤残余物，然后在真空中干燥，得到呈白色晶体的2-(苄基氨基)-1-苯基乙醇(14.0g，70%)。ESI-MS m/z理论值：227.1，实测值：228.2(M+1)+；保留时间：0.8分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.37-7.27(m,8H),7.27-7.19(m,2H),4.78(dd,J=8.5,4.5Hz,1H),3.77(q,J=13.0Hz,2H),2.82-2.68(m,2H)。
步骤2：
在75℃下，加热2-(苄基氨基)-1-苯基乙醇(5.3g,23.44mmol)和1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(5.0g,23.44mmol)在乙醇(30mL)中的溶液过夜。蒸发溶剂，且将粗物质用于下一步中而无需进一步纯化。ESI-MS m/z理论值：440.2，实测值：441.7(M+1)+；保留时间：1.41分钟(运行3分钟)。
步骤3：
向4-[[苄基-(2-羟基-2-苯基-乙基)氨基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.2g，14.07mmol)中加入HBr(60mL，48%w/w,)，并且在55℃下搅拌反应混合物10小时。在真空中蒸发反应混合物，将水溶液用50%NaOH水溶液碱化至pH13，然后用DCM(3×75mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的4-苄基-2-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(4.4g，97%)，其用于下一步中而无需进一步纯化。ESI-MS m/z理论值：322.2，实测值：323.7(M+1)+；保留时间：1.72分钟(运行3分钟)。
步骤4：
向在DCM(15mL)中的粗4-苄基-2-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(4.1g,12.72mmol)中加入Boc2O(2.8g,2.9mL,12.72mmol)，并且搅拌反应混合物2小时。在真空下除去溶剂，通过硅胶柱色谱，使用0-60%EtOAc/己烷作为洗脱液纯化残余物，得到呈白色泡沫的10-苄基-8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔丁酯(3.6g,66%)。ESI-MS m/z理论值：422.3，实测值：423.7(M+1)+；保留时间：1.71分钟(运行3分钟)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.25(m,10H),4.88-4.78(m,1H),3.69(s,2H),3.57(d,J=13.3Hz,1H),3.39(d,J=13.3Hz,1H),3.35-3.26(m,1H),3.18-3.06(m,1H),3.00-2.91(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.59-2.49(m,1H),2.05-1.89(m,2H),1.64-1.57(m,1H),1.53-1.46(m,2H),1.43(s,9H)。
步骤5：
向在乙醇(16mL)中的10-苄基-8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔丁酯(1.58g,3.74mmol)和Pd(OH)2(280mg,0.40mmol)中加入甲酸铵(1.10g,17.39mmol)，并且将反应混合物加热至60℃40min。将反应混合物冷却，过滤，浓缩至原始体积的10%，用乙酸乙酯洗涤，并且用饱和的NaHCO3(pH10)溶液/盐水洗涤。用乙酸乙酯进一步萃取水溶液，并且经Na2SO4干燥合并的有机物，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸酯(1.15g,93%)。ESI-MS m/z理论值：332.2，实测值：333.3(M+1)+；保留时间：1.13分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.23(m,5H),4.69(dd,J=10.7,2.7Hz,1H),3.76(br.s,2H),3.31(t,J=10.7Hz,1H),3.17-3.02(m,2H),2.75(dd,J=35.5,12.4Hz,2H),2.63(dd,J=12.3,10.8Hz,1H),2.49(d,J=12.5Hz,1H),1.69-1.57(m,J=12.6Hz,1H),1.57-1.39(m,11H)。
步骤6：
在室温下，向在乙醇中的10-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔丁酯(0.98g,2.93mmol)和NaHCO3(0.99g,11.73mmol)中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.82g,545μL,3.52mmol)，并且在80℃下加热该反应混合物6小时。将反应混合物冷却，通过过滤除去固体沉淀物并在真空下除去溶剂。将残余物收集在DCM中，并且用1:1NaOH(1N)∶NaHCO3顺次洗涤，然后用盐水洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥并在真空中干燥，得到10-苯基-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔丁酯(1.15g,95%)。ESI-MS m/z理论值：414.2，实测值：415.3(M+1)+；保留时间：2.46分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.26(m,5H),4.81(dd,J=10.5,2.6Hz,1H),3.73(s,2H),3.31(s,1H),3.09(s,1H),2.98(m,3H),2.74(dd,J=11.0,1.5Hz,1H),2.51(d,J=14.1Hz,1H),2.40-2.29(m,2H),1.58(s,3H),1.44(s,9H)。
步骤7：
在室温下，向在二氯甲烷(5mL)中的10-苯基-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔丁酯(779mg,1.86mmol)中加入2,2,2-三氟乙酸(5mL,64.90mmol)。搅拌反应混合物40分钟，然后用二氯甲烷(75mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠(两次)洗涤有机溶液，然后用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂，得到呈琥珀色油状物的10-苯基-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(585mg,99%)。ESI-MS m/z理论值：314.2，实测值：315.3(M+1)+；保留时间：1.29分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.44-7.25(m,5H),4.82(dd,J=10.6,2.8Hz,1H),3.74(brs,1H),3.06(q,J=9.8Hz,2H),3.02-2.91(m,2H),2.88(dd,J=11.2,1.5Hz,1H),2.85-2.74(m,3H),2.34(d,J=14.8Hz,1H),2.28(dt,J=10.9,5.3Hz,2H),1.76-1.64(m,J=16.0,8.7,5.3Hz,1H),1.64-1.52(m,2H)。
4-(2,2-二氟乙基)-2-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
使用如上所述的方法，在步骤6中使用2-二氟乙基三氟甲磺酸酯作为烷基化试剂制备该化合物。
4-(2,2-二氟乙基)-2-(4-氟苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
使用如上所述的方法，在步骤1中从2-氨基-1-(4-氟苯基)乙醇开始且在步骤6中使用2-二氟乙基三氟甲磺酸酯作为烷基化试剂制备该化合物。ESI-MS m/z理论值：314.2，实测值：315.2(M+1)+；保留时间：1.08分钟(运行3分钟)。
4-(2,2-二氟乙基)-2-(4-氟苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
使用如上所述的方法，在步骤1中从2-氨基-1-(2-氟苯基)乙醇开始且在步骤6中使用2-二氟乙基三氟甲磺酸酯作为烷基化试剂制备该化合物。ESI-MS m/z理论值：314.16058，实测值：315.3(M+1)+；保留时间：1.32分钟(运行3分钟)。
2-(2-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-4-基)乙腈的制备
使用如上所述的方法，在步骤6中使用2-氯乙腈作为烷基化试剂制备该化合物。ESI-MS m/z理论值：307.8，实测值：309.4(M+1)+；保留时间：0.89分钟(运行3分钟)。
4-苄基-2-(4-氯苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
使用如上所述的方法中的步骤1-4和7，在步骤1中从2-氨基-1-(4-氟苯基)乙醇开始制备该化合物。ESI-MS m/z理论值：356.9，实测值：357.3(M+1)+；保留时间：1.17分钟(运行3分钟)。
4-苄基-2-(对-甲苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
使用如上所述的方法中的步骤1-3，在步骤1中从2-氨基-1-(对-甲苯基)乙醇开始制备该化合物。ESI-MS m/z理论值：336.5，实测值：337.3(M+1)+；保留时间：0.65分钟(运行3分钟)。
8-乙基-10-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
步骤1：
向8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔丁酯(735mg,2.21mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入乙醛(107mg,136μL,2.43mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(195mg,1.5mL,3.10mmol)，并且搅拌该反应混合物2小时。在真空中浓缩该反应混合物，用DCM(50mL)稀释，用1:1的饱和NaHCO3/25%NaOH(10mL)洗涤，并且用DCM(2×25mL)萃取水层。将合并的有机物干燥(MgSO4)，在真空中干燥，并且通过硅胶柱色谱，使用(0-75%EtOAc/DCM)作为洗脱液纯化，得到呈粘性黄色油状物的8-乙基-10-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔丁酯(540mg,68%)。ESI-MS m/z理论值：360.5，实测值：361.7(M+1)+；保留时间：1.15分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向在DCM(1.5mL)中的8-乙基-10-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔丁酯(540mg,1.50mmol)中加入2,2,2-三氟乙酸(1mL,12.98mmol)，并且搅拌该溶液30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，用DCM(50mL)稀释，用1:1饱和的Na2CO3/NaHCO3(10ml)洗涤，并且用DCM(2×25mL)进一步萃取水溶液。将合并的有机物干燥(MgSO4)并蒸发，得到呈浅黄色固体的8-乙基-10-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(390mg,100%)，使用其而无需进一步纯化。ESI-MS m/z理论值：260.4，实测值：261.3(M+1)+；保留时间：0.3分钟(运行3分钟)。
8-异丁基-10-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
按照上述方法，在步骤1中使用2-甲基丙醛制备该化合物。ESI-MSm/z理论值：288.2，实测值：289.3(M+1)+；保留时间：0.79分钟(运行3分钟)。
4-乙基-2-(4-氟苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
按照上述方法，在步骤1中使用2-(4-氟苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔丁酯制备该化合物。ESI-MS m/z理论值：278.2，实测值：279.3(M+1)+；保留时间：0.20分钟(运行3分钟)。
4-乙基-2,2-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
步骤1：
在密封小瓶中，在80℃下加热N-苄基-2-甲基-丙2-烯-1-胺(0.57g,3.52mmol)和1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(0.75g,3.52mmol)在乙醇(4mL)中的混合物16小时。使该反应混合物冷却，并且在真空中浓缩，得到呈无色油状物的4-[[苯甲基(2-甲基烯丙基)氨基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.32g，100%)。ESI-MSm/z理论值：374.5，实测值：375.7(M+1)+；保留时间：1.24分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向4-[[苄基(2-甲基烯丙基)氨基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g,3.20mmol)在2-甲氧基-2-甲基-丙烷(11mL)中的溶液中加入NaHCO3水溶液(4.3mL，1M，4.30mmol)，然后加入碘(0.9g,181μL,3.52mmol)，并且快速搅拌反应混合物16小时。用乙酸乙酯(25mL)稀释该反应混合物，用5mL的1M Na2S2O3水溶液淬灭，用力振摇并分离。用1:1的饱和NaHCO3水溶液/1MNa2S2O3水溶液(10mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥并在真空中干燥，得到呈无色油状物的碘化物中间体。将油状物溶于DMSO(4mL)中，加入NaBH4(0.1g,3.81mmol)，并且在100℃下加热该反应混合物2小时。加入另一个等分试样的NaBH4(0.05g,1.32mmol)，并且在100℃下加热反应混合物2小时。在冷却之后，用5M饱和的HCl(5mL)淬灭反应，搅拌15分钟，然后加入5M NaOH水溶液(5mL)和1M Na2S2O3水溶液(5mL)。强力搅拌反应混合物16小时，然后用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，经MgSO4干燥，接着通过硅胶柱色谱，使用0-100%的EtOAc/己烷作为洗脱液纯化，得到呈无色油状物的2-苄基-4,4-二甲基-5-氧杂-2,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔丁酯(0.5g,42%)。ESI-MS m/z理论值：374.5，实测值：375.7(M+1)+；保留时间：1.24分钟(运行3分钟)。
步骤3：
向2-苄基-4,4-二甲基-5-氧杂-2,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔丁酯(560mg,1.50mmol)中加入氯化氢(7.5mL，在二噁烷中4M，29.90mmol)，接着加入乙醇(2mL)，并且搅拌反应混合物30分钟。在真空中浓缩反应混合物，溶于水(5mL)中，用甲基叔丁基醚(5mL)洗涤，用固体NaHCO3碱化，然后用50%NaOH水溶液调节至pH13-14。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取水层，经MgSO4干燥并浓缩，得到呈黄色油状物的2-苄基-4,4-二甲基-5-氧杂-2,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(400mg,98%)，直接使用其而无需进一步纯化。ESI-MS m/z理论值：274.4，实测值：275.5(M+1)+；保留时间：0.75分钟(运行3分钟)。
步骤4：
在-78℃下，向在DCM（2mL）中的2-苄基-4,4-二甲基-5-氧杂-2,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(170mg,0.62mmol)和吡啶(98mg,100μL,1.24mmol)中滴加三氟乙酸酐(130mg,86μL,0.62mmol)，并且经16小时使反应混合物温热至室温。然后，将反应混合物在真空中浓缩，并且通过硅胶柱色谱，使用0-100%EtOAc/DCM作为洗脱液纯化，得到呈无色油状物的1-(8-苄基-10,10-二甲基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(160mg,70%)。ESI-MS m/z理论值：370.4，实测值：371.1(M+1)+；保留时间：1.48分钟(运行3分钟)。
步骤5：
在85psi的氢气氛下，处理乙酸(100μL,1.76mmol)、Pd(OH)2(11mg,0.02mmol)、1-(8-苄基-10,10-二甲基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(80mg,0.22mmol)、HCl(108μL，在二噁烷中4M，0.43mmol)和乙醇(2mL)的混合物3天。过滤反应混合物，并且用甲醇洗涤催化剂，然后在真空中浓缩，得到呈黄色固体的1-(10,10-二甲基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-2,2,2-三氟乙酮乙酸盐。ESI-MS m/z理论值：280.1，实测值：281.5(M+1)+；保留时间：0.91分钟(运行3分钟)。
步骤6：
向在乙醇(1.4mL)中的1-(10,10-二甲基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-2,2,2-三氟乙酮乙酸盐(90mg,0.26mmol)中加入NaHCO3(89mg,1.06mmol)，然后加入碘乙烷(42μL,0.53mmol)。在60℃下加热反应混合物5小时，然后在室温下加热72小时，接着微过滤并通过制备LCMS(1-99%ACN/水，5mM HCl调节剂)纯化，得到呈白色固体的1-(8-乙基-10,10-二甲基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-2,2,2-三氟乙酮盐酸盐(47mg,52%)。ESI-MS m/z理论值：308.2，实测值：309.7(M+1)+；保留时间：0.90分钟(运行3分钟)。
步骤7:
向1-(8-乙基-10,10-二甲基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-2,2,2-三氟乙酮盐酸盐(47mg,0.14mmol)和氢氧化锂(10mg,0.42mmol)中加入水(0.15mL)和THF(0.6mL)，并且在室温下搅拌该反应混合物2小时。在真空中浓缩该反应混合物，分配到DCM(10mL)/1:1盐水:NH4OH(2mL)之间，用DCM(5×10mL)萃取，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到4-乙基-2,2-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(24mg,81%)。ESI-MS m/z理论值：212.2，实测值：213.5(M+1)+；保留时间：0.19分钟(运行3分钟)。
9-(叔-丁氧基羰基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-2-羧酸的制备
如上所述进行4-[(苄基氨基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成。
步骤1：
向在脱气的THF(75mL)中的四(三苯基膦)钯(0)(487mg，0.42mmol)和三苯基膦(442mg,1.69mmol)中加入三乙胺(2.35mL,16.85mmol)。在氮气气氛下搅拌反应混合物1小时。经由套管加入4-[(苄基氨基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(2.7g,8.43mmol)在脱气的THF(10mL)中的溶液，接着加入[(Z)-4-乙酰氧基丁基-2-烯基]乙酸酯(1.35mL,8.47mmol)，并且在密封的耐压烧瓶中，在45℃下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释，冷冻至-15℃，并且通过过滤除去固体。在真空中浓缩滤液，通过硅胶柱色谱，使用0-60%的EtOAc/己烷作为己烷纯化残余物，
得到呈浅黄色油状物的10-苄基-8-乙烯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔丁酯(2.9g,92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.19(m,5H),5.77(ddd,J=17.3,10.6,5.5Hz,1H),5.36-5.23(m,1H),5.13(dt,J=10.6,1.4Hz,1H),4.25(s,1H),3.64(s,2H),3.53(d,J=13.3Hz,1H),3.37(d,J=13.3Hz,1H),3.29(s,1H),3.10(s,1H),2.84-2.72(m,1H),2.55(dd,J=11.1,1.4Hz,1H),2.41(d,J=13.7Hz,1H),1.95-1.75(m,2H),1.50-1.34(m,11H)。
步骤2：
向在丙酮(19mL)和水(2mL)中的10-苄基-8-乙烯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔丁酯(2.07g,5.56mmol)和4-甲基吗啉4-氧化物(725mg,6.19mmol)中滴加在水中的四氧化锇(704μL，2.5%w/w,0.06mmol)，并且搅拌该溶液2小时。用1M硫代硫酸钠(50mL)淬灭反应混合物并搅拌5分钟，然后用EtOAc(4×50mL)萃取，用饱和的NaHCO3水溶液(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到二醇中间体。将该二醇用DCM(20mL)稀释，经中性氧化铝填料过滤，用20%MeOH/DCM(＞1L)充分洗涤。在真空中浓缩滤液，得到呈白色泡沫的8-苄基-10-(1,2-二羟基乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔丁酯(2.10g,93%)。ESI-MS m/z理论值：406.5，实测值：407.7(M+1)+；保留时间：1.13(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.36-7.27(m,4H),7.27-7.21(m,1H),4.62(d,J=5.9Hz,1H),4.34(t,J=5.6Hz,1H),3.74-3.49(m,4H),3.45(d,J=7.6Hz,2H),3.42-3.33(m,2H),3.23(tt,J=5.7,2.7Hz,1H),2.94(d,J=10.6Hz,2H),2.59(ddd,J=11.7,8.5,2.3Hz,1H),2.35(ddd,J=8.9,5.2,1.8Hz,1H),1.81-1.67(m,2H),1.38(s,9H),1.34(dd,J=6.7,3.0Hz,2H),1.29-1.18(m,1H)。
步骤3：
向在THF(35mL)中的8-苄基-10-(1,2-二羟基乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔丁酯(1.5g,3.69mmol)中加入NaIO4(2g,9.4mmol)，接着加入H2O(13mL)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时。过滤该反应混合物，然后在真空中浓缩，并且将残余物分配到饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中。进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。向中间体醛(～1.4g)中加入tBuOH(17mL)和2-甲基丁-2-烯(10.5mL,99.04mmol)，并且将反应混合物冷却至0℃。经5分钟，滴加NaClO2(1.1g,9.65mmol)和NaH2PO4(1.33g,9.67mmol)在水(17mL)中的溶液，并且在0℃下搅拌该反应混合物30分钟。使反应混合物升温至室温，然后用乙酸乙酯(4×50mL)萃取，经MgSO4干燥合并的有机物，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的粗酸。将该油状物溶于甲苯(2.5mL)和甲醇(2.5mL)中，然后滴加重氮基甲基(三甲基)硅烷(1.85mL，在己烷中2M，3.69mmol)直到淡黄色颜色持续存在。加入乙酸以使溶液无色(2滴)。在真空中浓缩反应混合物，然后通过硅胶柱色谱，使用0-70%的EtOAc/己烷作为洗脱液纯化，得到呈无色油状物的4-苄基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-2,9-二羧酸9-叔丁基2-甲酯(1g,67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.20(m,5H),4.43(dd,J=10.5,2.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.57(d,J=13.3Hz,3H),3.45-3.29(m,2H),3.14(t,J=10.9Hz,1H),3.08-3.01(m,1H),2.56(dd,J=11.3,0.9Hz,1H),2.30(dd,J=8.7,5.7Hz,1H),2.13(dd,J=19.9,8.9Hz,1H),1.91(d,J=11.3Hz,1H),1.69-1.46(m,3H),1.43(s,9H).ESI-MS m/z理论值：404.5，实测值：405.7(M+1)+；保留时间：1.62(运行3分钟)。
步骤4：
在65℃下加热4-苄基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-2,9-二羧酸9-叔-丁基2-甲酯(670mg,1.66mmol)、甲酸铵(623mg,9.936mmol)和在活性碳上的钯10wt.%(353mg,3.31mmol)在EtOH(5mL)中的混合物50分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤并分配到EtOAc/1M NaOH水溶液之间。分离各层，经Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩，得到呈泡沫的1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-2,9-二羧酸9-叔-丁基2-甲酯(386mg,74%)。ESI-MS m/z理论值：314.2，实测值：315.5(M+1)+；保留时间：0.99分钟(运行3分钟)。
步骤5：
在室温下，将2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(164μL，1.06mmol)加入到1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-2,9-二羧酸9-叔-丁基2-甲酯(222mg，0.71mmol)和NaHCO3(237mg，2.83mmol)在无水EtOH(6mL)中的溶液中。用氩气吹扫反应混合物，用盖子密封并在70℃下加热12小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，使用在DCM中的0至30%的EtOAc作为洗脱液纯化粗物质，得到4-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-2,9-二羧酸9-叔-丁基2-甲酯(197mg,68%)。ESI-MS m/z理论值：410.4，实测值：411.5(M+1)+；保留时间：2.08分钟(运行3分钟)。
步骤6：
将2-甲基4-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-2,9-二羧酸9-叔丁酯(197mg,0.48mmol)溶于MeOH(1mL)/H2O(1mL)中，接着加入LiOH(46mg,1.92mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物2小时。在真空下除去溶剂，将残余物溶于水(2mL)中，并且冷却至0℃，然后滴加乙酸(115mg，109μL，1.92mmol)(pH=5)。将产物分配到EtOAc/水之间，分离各层，并且用EtOAc再次萃取水层。经Na2SO4干燥有机物，过滤并在真空中浓缩，得到油状物。将该油状物与甲苯共同蒸发两次，并且在高真空下干燥，得到呈白色泡沫状物的9-(叔-丁氧基羰基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-2-羧酸(142mg,77%)。ESI-MS m/z理论值：382.4，实测值：383.5(M+1)+；保留时间：1.58分钟(运行3分钟)。
9-(叔-丁氧基羰基)-4-(2,2-二氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-2-羧酸的制备
使用如上所述的化学过程，在步骤5中使用2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯作为烷化剂制备该化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.28(t,J=4.1Hz,1H),6.14(t,J=4.0Hz,1H),6.00(t,J=4.1Hz,1H),4.20(d,J=8.8Hz,1H),3.49(d,J=9.0Hz,2H),3.22(s,1H),3.04(d,J=10.3Hz,2H),2.72(ddd,J=14.4,13.7,7.8Hz,3H),2.23-1.94(m,3H),1.58-1.28(m,11H)；ESI-MS m/z理论值：364.4，实测值：365.3(M+1)+；保留时间：1.36分钟(运行3分钟)。
9-(叔-丁氧基羰基)-4-(叔-丁基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-2-羧酸的制备
使用上述化学过程中的步骤1-3和6，在步骤1中使用4-((叔-丁基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.32(d,J=10.6Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),3.84-3.50(m,3H),3.33(t,J=20.1Hz,2H),3.14(d,J=10.9Hz,1H),2.78(d,J=11.4Hz,1H),2.23(s,1H),2.09(dt,J=24.2,13.0Hz,4H),1.59(dd,J=49.3,11.8Hz,3H),1.42(d,J=29.3Hz,12H),1.00(d,J=36.2Hz,10H);ESI-MS m/z理论值：356.2，实测值：357.5(M+1)+；保留时间：0.66分钟(运行3分钟)。
9-(叔-丁氧基羰基)-4-乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-2-羧酸的制备
使用上述化学过程中的步骤1-3和6，在步骤1中使用4-((乙基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯制备该化合物。ESI-MS m/z理论值：328.5，实测值：329.5(M+1)+；保留时间：1.44分钟(运行3分钟)。
4-(2,2-二氟乙基)-2-(5-乙基噁唑-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
步骤1：
在室温下，向在2-甲基四氢呋喃(3.1mL)中的9-(叔-丁氧基羰基)-4-(2,2-二氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-2-羧酸(418mg,1.15mmol)、1-氨基丁-2-酮(156mg,1.26mmol)和丙烷膦酸酸酐(T3P)(1.095g,1.0mL，50%w/w,1.72mmol)中加入三乙胺(640μL，4.59mmol)。然后，在40℃下将该反应混合物加热5小时。用饱和的NaHCO3水溶液冷却淬灭该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥合并的有机物，过滤并在真空中浓缩，然后通过硅胶柱色谱，使用在DCM中的0-50%的EtOAc纯化，得到4-(2,2-二氟乙基)-2-((2-氧代丁基)氨基甲酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁酯(300mg,60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.30(m,1H),6.09-5.64(m,1H),4.31(dd,J=11.0,3.0Hz,1H),4.21-4.05(m,2H),3.77(ddt,J=10.9,7.5,6.3Hz,2H),3.39-3.17(m,2H),3.14-2.95(m,1H),2.80-2.63(m,3H),2.50(q,J=7.3Hz,2H),2.41-2.27(m,1H),2.25-2.11(m,2H),1.67-1.51(m,3H),1.46(s,9H),1.13(t,J=7.4Hz,3H).ESI-MS m/z理论值：433.2，实测值：434.5(M+1)+；保留时间：1.78分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向在THF(2mL)中的4-(2,2-二氟乙基)-2-((2-氧代丁基)氨基甲酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁基酯(200mg,0.46mmol)中加入Burgess′盐(275mg，1.15mmol)，并且在氮气氛下，在75℃下加热该反应混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，并且分配到EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液中。分离各层，用EtOAc再次萃取水层。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到橙色油状物。通过硅胶柱色谱，使用在DCM中的0-20%的EtOAc作为洗脱液纯化残余物，得到呈无色油状物的4-(2,2-二氟乙基)-2-(5-乙基噁唑-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁基酯(160mg,84%)。ESI-MS m/z理论值：415.2，实测值：416.5(M+1)+；保留时间：2.06分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.69(s,1H),6.06-5.68(m,1H),4.89(dd,J=10.7,2.5Hz,1H),3.85-3.58(m,2H),3.37-3.01(m,3H),2.87-2.59(m,6H),2.45(d,J=13.6Hz,1H),2.30(d,J=11.3Hz,1H),1.65-1.48(m,3H),1.45(s,9H),1.25(t,J=7.6Hz,3H)。
步骤3：
向4-(2,2-二氟乙基)-2-(5-ethyl噁唑-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁酯(154mg,0.37mmol)在DCM(0.4mL)中的溶液中加入HCl(464μL，在二噁烷中4M溶液，1.85mmol)，并且在室温下搅拌该反应混合物1小时。在减压下除去溶剂和过量的HCl，并且用Et2O研磨残余物，得到呈白色固体的4-(2,2-二氟乙基)-2-(5-乙基噁唑-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷盐酸盐(138mg,96%)。ESI-MS m/z理论值：315.2，实测值：316.3(M+1)+；保留时间：1.07分钟(运行3分钟)。
4-(2,2-二氟乙基)-2-(5-异丙基噁唑-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
使用上述方法，在步骤1中使用1-氨基-3-甲基-丁-2-酮制备该化合物。ESI-MS m/z理论值：329.2，实测值：330.3(M+1)+；保留时间：1.12分钟(运行3分钟)。
2-(5-(叔-丁基)噁唑-2-基)-4-(2,2-二氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
使用上述方法，在步骤1中使用1-氨基-3,3-二甲基-丁-2-酮制备该化合物。ESI-MS m/z理论值：343.20，实测值：344.1(M+1)+；保留时间：1.23分钟(运行3分钟)。
8-叔-丁基-10-(5-甲基噁唑-2-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
使用上述方法，在步骤1中使用9-(叔-丁氧基羰基)-4-(叔-丁基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-2-羧酸和1-氨基丙-2-酮制备该化合物。ESI-MS m/z 理论值：293.4，实测值：294.3(M+1)+；保留时间：0.39分钟(运行3分钟)。
4-(2,2-二氟乙基)-2-(噁唑-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
步骤1：
在室温下，向在2-甲基四氢呋喃(4mL)中的9-(叔-丁氧基羰基)-4-(2,2-二氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-2-羧酸(520mg,1.43mmol)、丙-2-烯-1-胺(118μL,1.57mmol)和T3P(2.12mL，50%w/w，3.59mmol)中加入三乙胺(597μL，4.28mmol)，并且搅拌该反应混合物2小时。然后，用饱和的NaHCO3溶液(3mL)淬灭该反应混合物，并且再搅拌10分钟，接着用EtOAc稀释，并分离各层。用EtOAc再次萃取水层，经Na2SO4干燥合并的有机物，过滤并在真空中浓缩成油状物。通过硅胶柱色谱，使用在己烷中的0-50%EtOAc纯化该残余物，得到2-(烯丙基氨基甲酰基)-4-(2,2-二氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁酯(480mg,83%)。ESI-MS m/z理论值：403.2，实测值：404.5(M+1)+；保留时间：1.78分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向2-(烯丙基氨基甲酰基)-4-(2,2-二氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸酯(480mg,1.19mmol)和4-甲基吗啉4-氧化物(153mg,1.31mmol)在丙酮(4.5mL)和水(480μL)中滴加四氧化锇水溶液(75.63μL，4%w/w，0.01mmol)，并且在室温下搅拌该溶液2.5小时。用1M硫代硫酸钠(12mL)淬灭该反应混合物，并搅拌5分钟，然后用EtOAc萃取，用饱和的NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到4-(2,2-二氟乙基)-2-((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁酯(520mg,99%)，使用其而无需进一步纯化。ESI-MS m/z理论值：437.2，实测值：438.5(M+1)+；保留时间：1.54分钟(运行3分钟)。
步骤3：
向在THF(10mL)中的4-(2,2-二氟乙基)-2-((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁酯(422mg,0.96mmol)中加入NaIO4(522mg,2.44mmol)，接着加入H2O(4mL)。在室温下搅拌该反应混合物2小时。过滤反应混合物，并且分配到饱和的碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯之间。进一步用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层。将有机物合并，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩，得到呈白色固体的4-(2,2-二氟乙基)-2-((2-氧代乙基)氨基甲酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁酯(377mg,96%)，将其收集用于下一步而无需纯化。ESI-MS m/z理论值：405.2，实测值：406.5(M+1)+；保留时间：1.32分钟(运行3分钟)。
步骤4：
向在THF(3mL)中的4-(2,2-二氟乙基)-2-((2-氧代乙基)氨基甲酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁酯(331mg,0.82mmol)中加入Burgess′盐(486mg，2.04mmol)。在70℃下，在氮气气氛下加热反应混合物20分钟。将反应混合物冷却至室温，分配到EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间，分离各层，并且用EtOAc再次萃取水层。将合并有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到橙色油状物。通过硅胶柱色谱，使用在DCM中的0-30%EtOAc作为洗脱液纯化残余物，得到呈黄白色泡沫状物的4-(2,2-二氟乙基)-2-(噁唑-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁基酯(121mg,38%)。ESI-MSm/z理论值：387.2，实测值：388.3(M+1)+；保留时间：1.81分钟(运行3min)。
步骤5：
将HCl(781μL，在二噁烷中4M，3.12mmol)加入到4-(2,2-二氟乙基)-2-(噁唑-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁酯(121mg,0.31mmol)在DCM(0.7mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌该反应混合物1小时。在减压下除去溶剂和过量的HCl，将得到的固体溶于甲醇(3mL)中，并且通过Waters质谱监控LC/MS∶(1-99%ACN/H2O(5mMHCl))纯化。合并期望的级分，并在真空中浓缩，得到呈白色固体的4-(2,2-二氟乙基)-2-(噁唑-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷盐酸盐(95mg,94%)。ESI-MS m/z理论值：287.1，实测值：288.3(M+1)+；保留时间：0.96分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.15(d,J=0.8Hz,1H),7.23(d,J=0.8Hz,1H),6.22(tt,J=55.1,4.0Hz,1H),4.94(dd,J=10.8,2.6Hz,1H),3.19-2.79(m,8H),2.65-2.54(m,2H),2.25(dd,J=11.9,1.5Hz,1H),1.83-1.70(m,2H),1.65(dd,J=15.1,3.9Hz,1H)。
10-(5-甲基噻唑-2-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
步骤1：
将T3P(591mg,553μL,50%w/w,0.93mmol)加入到9-(叔-丁氧基羰基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-2-羧酸(142mg,0.37mmol)、1-氨基丙-2--酮盐酸盐(41mg,0.37mmol)和Et3N(188mg,259μL,1.86mmol)在2-甲基四氢呋喃(706μL)中的混合物中。然后在45℃下，加热该反应混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，并且分配到EtOAc/饱和的NaHCO3水溶液之间。分离各层，并用EtOAc(2×)萃取水层。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到深色泡沫状物。通过硅胶柱色谱，使用在DCM中的0-50%EtOAC作为洗脱液纯化粗产物，得到呈黄色固体的10-(丙酮基氨基甲酰基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(80mg,49%)。ESI-MSm/z理论值：437.5，实测值：438.7(M+1)+；保留时间：1.01分钟(运行3分钟)。
步骤2：
将10-(丙酮基氨基甲酰基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁基酯(80mg,0.18mmol)溶于无水THF(1.5mL)中，接着加入Lawesson′s试剂(114mg，0.27mmol)，并且在氮气气氛下，在70℃下加热该反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱，使用在DCM中的0-10%EtOAc作为洗脱液纯化残余物，得到10-(5-甲基噻唑-2-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁基酯(95mg,100%)。ESI-MS m/z理论值：435.5，实测值：436.5(M+1)+；保留时间：1.67分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),5.20(dd,J=9.4,0.8Hz,1H),3.82-3.76(m,2H),3.43(d,J=10.1Hz,1H),3.31-3.21(m,1H),3.09-2.94(m,3H),2.72(dd,J=11.4,0.5Hz,1H),2.50(s,1H),2.46(s,3H),2.45-2.38(m,2H),1.79-1.67(m,1H),1.65-1.57(m,1H),1.53(dd,J=11.2,4.8Hz,1H),1.45(s,9H)。
步骤3：
将氯化氢(229μL，在二噁烷中4M溶液，0.9160mmol)加入到在无水二氯甲烷(1mL)中的10-(5-甲基噻唑-2-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(95mg,0.18mmol)中，并且在室温下搅拌该反应混合物2小时。在减压下除去过量的HCl和溶剂，得到呈浅黄色固体的10-(5-甲基噻唑-2-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷盐酸盐(74mg,99%)。ESI-MS m/z理论值：335.1，实测值：336.5(M+1)+；保留时间：0.91分钟(运行3分钟)。
8-乙基-10-(5-甲基噻唑-2-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
使用如上所述方法，由9-(叔-丁氧基羰基)-4-乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-2-羧酸开始制备该化合物。ESI-MS m/z理论值：281.4，实测值：282.5(M+1)+；保留时间：0.20分钟(运行3分钟)。
8-(2,2-二氟乙基)-10-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
步骤1：
经5分钟时间，向在-78℃下、在THF(25mL)中的8-(2,2-二氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3,10-二羧酸3-叔-丁基O10-甲酯(1.50g,3.96mmol)和粉末的(N,O)-二甲基羟基胺盐酸盐(654mg,6.71mmol)中加入二(三甲基甲硅烷基)胺锂(12.6mL，1M，12.6mmol)。在同一温度下搅拌该混合物15分钟，然后使其升温至0℃，并再搅拌30分钟。用饱和的NH4Cl水溶液(30mL)淬灭反应混合物，用醚(3×50mL)萃取，并且经MgSO4干燥合并的有机物，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化粗物质，得到呈无色油状物的8-(2,2-二氟乙基)-10-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(1.38g,85%)。ESI-MS m/z理论值：407.2，实测值：408.5(M+1)+；保留时间：1.59分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.93-5.61(m,1H),4.66-4.58(m,1H),3.72(s,3H),3.65-3.46(m,2H),3.33-3.22(m,1H),3.14(s,3H),2.83-2.77(m,1H),2.70-2.57(m,3H),2.47-2.40(m,1H),2.28-2.12(m,2H),1.61-1.48(m,3H),1.46-1.35(m,10H)。
步骤2：
在氮气气氛下，向在-78℃下、THF(3mL)中的8-(2,2-二氟乙基)-10-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(295mg,0.72mmol)中滴加溴化乙基镁(1.7mL，在THF中1M，1.7mmol)。在同一温度下搅拌该反应混合物0.5小时，然后在0℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯(20mL)和饱和的NaHCO3水溶液(10mL)淬灭该反应混合物。用EtOAc(2×20mL)进一步萃取水层，并且将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质，得到呈无色油状物的8-(2,2-二氟乙基)-10-丙酰基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(227mg,83%)。ESI-MS m/z理论值：376.2，实测值：377.3(M+1)+；保留时间：1.76分钟。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.01-5.70(m,1H),4.21-4.15(m,1H),3.91-3.75(m,2H),3.33-3.22(m,1H),3.15-2.98(m,2H),2.79-2.57(m,5H),2.43-2.35(m,1H),2.19-2.06(m,2H),1.61-1.39(m,12H),1.06(t,J=7.3Hz,3H)。
步骤3：
在105℃下，在密封的小瓶中加热8-(2,2-二氟乙基)-10-丙酰基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(225mg,0.598mmol)和DMF-DMA(1.0mL,7.53mmol)。过夜。浓缩该反应混合物，然后用甲醇(1mL)稀释。经3小时，以每小时3等分试样加入肼(60μL，1.9mmol)，然后再搅拌该反应混合物1小时。用甲醇稀释反应混合物，微过滤并通过制备LCMS(10-99%ACN/水，HCl调节剂)纯化，得到呈黄色油状物的8-(2,2-二氟乙基)-10-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(80mg,0.2mmol,33.42%)。ESI-MS m/z理论值：400.2，实测值：401.5(M+1)+；保留时间：1.36分钟(运行3分钟)。
步骤4：
向在乙醇(0.2mL)中的8-(2,2-二氟乙基)-10-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(80mg,0.20mmol)中加入HCl(500μL，在二噁烷中4M，2.00mmol)，搅拌反应混合物1小时。在真空中浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的8-(2,2-二氟乙基)-10-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷盐酸盐。ESI-MS m/z理论值：300.2，实测值：301.3(M+1)+；保留时间：0.48分钟(运行3分钟)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,2H),7.45(s,1H),6.49-6.08(m,1H),5.76(s,1H),4.88(d,J=9.6Hz,1H),3.21-2.57(m,10H),2.06(s,3H),1.81-1.56(m,4H)。
8-(2,2-二氟乙基)-10-(2-吡啶基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
步骤1：
在0℃下，向在DMF(19mL)中的4-[(苄基氨基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(3.0g,9.36mmol)中加入二异丙基乙胺(3.4mL,19.66mmol)，接着加入2-溴-1-(2-吡啶基)乙酮氢溴酸盐(2.6g,9.36mmol)，并且搅拌反应混合物2小时，同时从0℃升温至10℃。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并且用饱和的NaHCO3溶液洗涤，然后用盐水洗涤。分离有机物，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物，使用硅胶柱色谱，使用MeOH/DCM(1-15%)作为洗脱液纯化该残余物，得到4-[[苄基-[2-氧代-2-(2-吡啶基)乙基]氨基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(3.8,92%)。ESI-MS m/z理论值：439.2，实测值：440.0(M+1)+；保留时间：1.12分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向4-[[苄基-[2-氧代-2-(2-吡啶基)乙基]氨基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(190mg,0.43mmol)在苯(11mL)中的中加入4-甲基苯磺酸(99mg，0.52mmol)，并且在80℃下加热该反应混合物30分钟。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并且用饱和的NaHCO3和盐水溶液顺次洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物，使用硅胶柱色谱，使用EtOAc/DCM(10-100%)作为洗脱液纯化该残余物，得到8-苄基-10-(2-吡啶基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳-9-烯-3-羧酸叔-丁酯(86mg,45%).ESI-MS m/z理论值：421.5，实测值：422.2(M+1)+；保留时间：1.42分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40-8.34(m,1H),7.56(dd,J=4.0,3.5Hz,1H),7.37-7.27(m,6H),7.07(s,1H),6.92(d,J=1.5Hz,1H),4.22(s,2H),3.99-3.76(m,2H),3.17(t,J=11.8Hz,2H),2.78(s,2H),1.83(s,2H),1.44(s,9H),1.40(d,J=4.4Hz,2H)。
步骤3：
向在甲醇（13mL）中的8-苄基-10-(2-吡啶基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳-9-烯-3-羧酸叔-丁酯(80mg,0.19mmol)中加入Pd(OH)2(50mg,0.36mmol)和甲酸铵(180mg，2.85mmol)，在70℃下加热该反应混合物1小时。将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并通过过滤。用1:1的NaOH:NaHCO3溶液洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈油状物的10-(2-吡啶基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁基酯(63mg,100%)，其用于下一步中而无需进一步纯化。ESI-MS m/z理论值：333.4，实测值：334.4(M+1)+；保留时间：1.00分钟(运行3分钟)。
步骤4：
向在乙醇中的10-(2-吡啶基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(63mg,0.19mmol)中加入碳酸氢钠(64mg,0.76mmol)，接着加入2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(49mg，0.23mmol)，在80℃下加热该反应混合物40分钟。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，并且用1:1的NaOH:NaHCO3溶液洗涤有机层。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈油状物的8-(2,2-二氟乙基)-10-(2-吡啶基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯。在室温下，在氮气气氛下，向该油状物中加入HCl(237.5μL，在二噁烷中4M，0.95mmol)，并且搅拌反应混合物30分钟。在真空下除去溶剂，用醚研磨残余物，得到8-(2,2-二氟乙基)-10-(2-吡啶基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(45mg,79%)。ESI-MS m/z理论值：297.3，实测值：298.4(M+1)+；保留时间：0.35分钟(运行3分钟)。
4-(2,2-二氟乙基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
使用如上所述的方法，在步骤1中使用2-溴-1-(6-甲基-2-吡啶基)乙酮制备该化合物。ESI-MS m/z理论值：311.2，实测值：312.1(M+1)+；保留时间：0.3分钟(运行3分钟)。
4-(2,2-二氟乙基)-2-(3-甲基吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
使用如上所述的方法，在步骤1中使用2-溴-1-(3-甲基吡啶-2-基)乙酮制备该化合物。ESI-MS m/z理论值：311.4，实测值：312.0(M+1)+；保留时间：0.23分钟(运行3分钟)。
8-(2,2-二氟乙基)-10-(1H-吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
步骤1：
向3-叔-丁氧基羰基-8-(2,2-二氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-10-羧酸(100mg,0.27mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(29mg,0.30mmol)和T3P(245μL，50%w/w，0.41mmol)在2-甲基四氢呋喃(1mL)中的混合物中加入三乙胺(153μL,1.10mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(5mL)稀释，用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到Weinreb酰胺中间体。将中间体溶于THF(1mL)中，在氮气气氛下冷却至0℃，并滴加氯代(乙炔基)镁(1mL，在THF中0.6M，0.60mmol)。在0℃下，搅拌反应混合物2h，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥并通过硅胶柱色谱，使用0-100%的EtOAc/己烷洗脱液纯化，得到呈无色油状物的8-(2,2-二氟乙基)-10-丙-2-炔酰基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(25mg,24%)。ESI-MS m/z理论值：372.4，实测值：373.1(M+1)+；保留时间：1.82(运行3分钟；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.84(tt,J=55.8,4.2Hz,1H),4.30(d,J=8.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.38(s,1H),3.34(d,J=10.2Hz,1H),3.13(dd,J=30.8,11.3Hz,2H),2.86-2.56(m,3H),2.35(d,J=14.6Hz,1H),2.22(dd,J=22.1,11.2Hz,2H),1.70-1.36(m,12H)。
步骤2：
在室温下，搅拌叔-丁基8-(2,2-二氟乙基)-10-丙-2-炔酰基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸酯(25mg,0.07mmol)、肼(42μL,1.34mmol)和乙醇(0.5mL)的溶液1小时。将该溶液在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的粗吡唑。加入HCl(400μL，在二噁烷中4M，1.60mmol)，接着加入乙醇(0.2mL)，并且在室温下搅拌反应混合物15分钟。在真空中浓缩该反应混合物，得到呈胶粘性黄色固体的8-(2,2-二氟乙基)-10-(1H-吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷。ESI-MS m/z理论值：286.2，实测值：287.1(M+1)+；保留时间：0.32分钟(运行3分钟)。
2-(1H-吡唑-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
使用如上所述方法，由9-(叔-丁氧基羰基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-2-羧酸开始制备该化合物。ESI-MS m/z理论值：304.2，实测值：305.3(M+1)+；保留时间：0.76分钟(运行3分钟)。
2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
使用如上所述方法，由9-(叔-丁氧基羰基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-2-羧酸和使用溴-丙-1-炔基-镁开始制备该化合物。ESI-MS m/z理论值：318.2，实测值：319.1(M+1)+；保留时间：0.85分钟(运行3分钟)。
8-乙基-9-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
步骤1：
在60℃下，搅拌叔-丁基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯(0.7g,3.42mmol)和2-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-苯基-乙醇(800mg,3.109mmol)在乙醇(5mL)中的溶液72小时。在真空中浓缩该反应混合物，并且通过硅胶柱色谱，使用在DCM中的0至10%MeOH作为洗脱液纯化，得到4-羟基-4-[[(2-羟基-1-苯基-乙基)-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]甲基]哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.2g,82%)。ESI-MS m/z理论值：470.6，实测值：471.5(M+1)+；保留时间：1.45分钟(运行3分钟)。
步骤2：
在0℃下，在氮气气氛下，向4-羟基-4-[[(2-羟基-1-苯基-乙基)-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]甲基]哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(1.0g,2.13mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入DIEA(1.1mL,6.38mmol)，接着加入甲基磺酰基甲磺酸酯(1.1g,6.38mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物升温至室温，然后在40℃下加热16小时。用水淬灭反应混合物，并且用DCM萃取水层。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，接着用水洗涤。经MgSO4干燥有机层并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，使用在己烷中的0至100%的DCM作为洗脱液纯化残余物，得到8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(0.5g,51%)。ESI-MS m/z理论值：452.6，实测值：453.5(M+1)+；保留时间：1.62分钟(运行3分钟)。
步骤3：
向8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(500mg,1.11mmol)、Pd(500mg,4.70mmol)和甲酸铵(697mg,11.05mmol)中加入甲醇。然后，在70℃下加热该反应混合物16小时。使反应混合物过滤穿过硅藻土填料，并且在真空中浓缩溶液，得到呈油状物的9-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(340mg,93%)。ESI-MS m/z理论值：332.4，实测值：333.5(M+1)+；保留时间：1.21分钟(运行3分钟)。
步骤4：
向9-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(336mg,1.01mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中加入乙醛(62μL，1.11mmol)，接着加入氰基硼氢化钠(89mg,1.42mmol)，并且搅拌反应混合物2小时。将该反应混合物在真空中浓缩，分配到DCM(50mL)和1:1NaHCO3饱和水溶液/25%NaOH(10mL)之间，并且用DCM(2×25mL)进一步萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机物，并且在真空中浓缩，得到8-乙基-9-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(298mg,82%)。ESI-MS m/z理论值：360.5，实测值：361.7(M+1)+；保留时间：1.30分钟(运行3分钟)。
步骤5：
向8-乙基-9-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁基酯(295mg,0.82mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入氯化氢(2mL,4M二噁烷,8.18mmol)。搅拌该反应混合物1小时。倾析出溶剂，并且用甲醇和己烷研磨残余物。在真空中浓缩溶剂，得到呈蓬松状固体的8-乙基-9-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷盐酸盐(230mg,95%)。ESI-MS m/z理论值：260.2，实测值：261.1(M+1)+；保留时间：0.2分钟(运行3分钟)。
9-乙基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁基酯的制备
使用如上所述方法，由1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔-丁酯开始制备该化合物。ESI-MS m/z理论值：212.2，实测值：213.5(M+1)+；保留时间：0.21分钟(运行3分钟)。
2-(甲氧基甲基)-4-(嘧啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
步骤1：
在60℃下，加热8-苄基-10-(羟基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(4.10g,10.9mmol)、甲酸铵(6.87g,109mmol)和Pd(OH)2(1.53g,10.9mmol)的混合物1h。将反应混合物冷却，过滤，并在真空中浓缩，得到10-(羟基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(3.10g,10.8mmol,99%)。ESI-MS m/z理论值：286.2，实测值：287.2(M+1)+；保留时间：0.75分钟(运行3分钟)。
步骤2：
在110℃下，加热叔-丁基10-(羟基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸酯(3.10g,10.8mmol)、2-氯嘧啶(1.86g,16.2mmol)和碳酸钠(2.30g,21.7mmol)在DMSO(15mL)中的溶液1h。用乙酸乙酯(200mL)稀释该反应混合物，用水(4×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。硅胶柱色谱(0-60%乙酸乙酯/己烷)得到10-(羟基甲基)-8-嘧啶-2-基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(3.18g,8.73mmol,80%)。ESI-MS m/z理论值：364.2，实测值：365.3(M+1)+；保留时间：1.21分钟(运行3分钟)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=4.7Hz,2H),6.50(t,J=4.7Hz,1H),4.64(ddd,J=16.0,8.5,1.5Hz,2H),3.90-3.80(m,1H),3.79-3.56(m,4H),3.44-3.22(m,1H),3.13(t,J=10.6Hz,1H),2.90-2.71(m,2H),2.19(d,J=8.9Hz,1H),1.98(dd,J=10.6,3.6Hz,1H),1.69-1.58(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤3：
在0℃下，向10-(羟基甲基)-8-嘧啶-2-基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(1.45g,3.98mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三乙胺(1.66mL,11.9mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(195mg,1.59mmol)。然后，一次性加入对甲苯磺酰氯(910mg，4.78mmol)。使该反应混合物升温至室温，并且搅拌16h。用水淬灭该反应混合物，并且分离各层。用二氯甲烷萃取水层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶柱色谱(0-80%乙酸乙酯/己烷)得到4-(嘧啶-2-基)-2-(甲苯磺酰氧基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁酯(1.83g,3.53mmol,89%)。ESI-MS m/z理论值：518.2，实测值：519.3(M+1)+；保留时间：1.83分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.31(d,J=4.8Hz,2H),7.82(d,J=8.3Hz,2H),7.45(d,J=8.2Hz,2H),6.60(t,J=4.8Hz,1H),4.67-4.48(m,2H),4.12(d,J=4.6Hz,2H),3.89(ddd,J=12.0,7.5,4.6Hz,1H),3.71-3.56(m,2H),3.05(ddd,J=20.6,17.0,8.8Hz,2H),2.80-2.65(m,2H),2.46(s,3H),1.88(d,J=14.1Hz,1H),1.50(dt,J=7.9,4.0Hz,2H),1.45(s,9H),1.38-1.27(m,1H)。
步骤4：
将4-(嘧啶-2-基)-2-(甲苯磺酰氧基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁基酯(1.83g,3.53mmol)溶于甲醇钠(71mL，在甲醇中0.5M，35mmol)，并回流18h。将溶剂蒸干，并且将残余物溶于二氯甲烷(200mL)中。用水和盐水洗涤溶液，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱(5-80%乙酸乙酯/己烷)得到呈无色油状物的10-(甲氧基甲基)-8-嘧啶-2-基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯。ESI-MS m/z理论值：378.2，实测值：379.3(M+1)+；保留时间：1.54分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.31(d,J=4.8Hz,2H),6.58(t,J=4.8Hz,1H),4.72-4.52(m,2H),3.91(ddd,J=10.9,7.9,4.9Hz,1H),3.76-3.59(m,2H),3.56-3.44(m,2H),3.40(s,3H),3.13(t,J=11.1Hz,1H),2.85-2.65(m,2H),1.98(d,J=14.6Hz,2H),1.59(dd,J=8.7,4.5Hz,2H),1.45(s,9H),1.44-1.37(m,1H)。
步骤5：
将10-(甲氧基甲基)-8-嘧啶-2-基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(1.18g,3.12mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，并且用HCl溶液(1.6mL，在二噁烷中4M，6.2mmol)处理。使该混合物搅拌2h。将反应混合物蒸干，得到2-(甲氧基甲基)-4-(嘧啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷盐酸盐。ESI-MS m/zcalc.278.2，实测值：279.2M+1)+；保留时间：0.68min(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.59(d,J=5.2Hz,2H),6.99(t,J=5.2Hz,1H),4.52(ddd,J=44.3,13.4,1.7Hz,2H),4.12-3.97(m,1H),3.56(ddd,J=26.1,10.3,4.9Hz,2H),3.42(s,3H),3.34(dd,J=10.9,5.0Hz,2H),3.27-3.19(m,2H),3.13(dd,J=13.2,11.1Hz,2H),2.42(d,J=15.2Hz,1H),1.94(dd,J=10.7,4.3Hz,2H),1.74(ddd,J=15.3,12.8,4.4Hz,1H)。
2-乙基-4-(吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
步骤1：
向10-苄基-8-乙烯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(3.10g,8.32mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(1.40g,9.99mmol)和甲酸铵(10.5g,166mmol)，并且在55℃下加热该混合物20min。将反应混合物过滤，浓缩至～10mL，然后用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液稀释。分离有机层，并用二氯甲烷(5×20mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空空浓缩，得到4-乙基-5-氧杂-2,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁酯(2.27g,7.99mmol,96%)。ESI-MS m/z理论值：284.21，实测值：285.1(M+1)+；保留时间：1.09分钟(运行3分钟)。
步骤2：
在90℃下，在密封小瓶中于氮气氛下搅拌rac-BINAP(43.8mg,0.070mmol)和Pd2(dba)3(32.2mg,0.0352mmol)在甲苯(1mL)中的溶液10min，然后冷却至40℃，并且插导管到4-乙基-5-氧杂-2,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁酯(500mg,1.76mmol)和2-氯吡啶(200mg,165μL,1.76mmol)在甲苯(6mL)中的搅拌溶液中。将该溶液用叔-丁氧化钠(275mg,2.87mmol)处理，用氮气冲洗，并且在90℃下搅拌3h。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(100mL)稀释，过滤穿过Celite，并在真空中浓缩。硅胶色谱(120g二氧化硅，10-70%乙酸乙酯/己烷)得到呈橙色油状物的10-乙基-8-(2-吡啶基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(486mg,1.34mmol,76%)。ESI-MS m/z理论值：361.2，实测值：362.3(M+1)+；保留时间：1.25分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(dd,J=4.9,1.4Hz,1H),7.51(ddd,J=8.8,7.1,2.0Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.61(dd,J=6.7,4.9Hz,1H),4.24(d,J=12.0Hz,1H),4.11(d,J=12.9Hz,1H),3.75-3.51(m,3H),3.15(br s,1H),2.91(br s,1H),2.59(d,J=13.0Hz,1H),2.40(dd,J=12.6,10.9Hz,1H),2.02(d,J=13.3Hz,1H),1.60-1.42(m,4H),1.39(s,9H),1.36-1.26(m,1H),0.95(t,J=7.5Hz,3H)。
步骤3：
在0℃下，将10-乙基-8-(2-吡啶基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(480mg,1.33mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，并且滴加在二噁烷中的HCl(2.65mL，4M，10.6mmol)处理。然后，使该反应物升温至室温并搅拌1h。用二氯甲烷(50mL)和饱和的碳酸氢钠溶液稀释反应混合物。分离有机层，并且用二氯甲烷(3×20mL)萃取水层。将水层用25mL的1N NaOH进一步稀释，并且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈橙色油状物的10-乙基-8-(2-吡啶基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(345mg,1.32mmol,99%)。ESI-MS m/z理论值：261.2，实测值：262.3(M+1)+；保留时间：0.3分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(dd,J=4.9,1.4Hz,1H),7.50(ddd,J=8.8,7.1,2.0Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.60(dd,J=6.6,5.0Hz,1H),4.17(t,J=11.3Hz,2H),3.58-3.54(m,2H),2.96-2.84(m,1H),2.81-2.71(m,1H),2.71-2.65(m,2H),2.55(d,J=12.9Hz,1H),2.40(dd,J=12.6,11.0Hz,1H),1.93(d,J=13.9Hz,1H),1.59-1.38(m,5H),0.96(t,J=7.5Hz,3H)。
4-(丁-2-炔基)-2-(氟甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
步骤1：
向8-苄基-10-(羟基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(2.00g,5.31mmol)在甲醇(38mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(671mg,4.78mmol)和甲酸铵(4.02g,63.7mmol)，并且在50℃下加热该混合物1h。加入另外的催化剂(2.6mmol)和甲酸铵(25mmol)，并且再加热该反应物2h。将反应混合物过滤并浓缩至～10mL体积。用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液稀释该浓缩物。分离有机层，并且用二氯甲烷(5×50mL)洗涤水层。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈琥珀的玻璃状物的10-(羟基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(1.37g,4.77mmol,90%)。ESI-MS m/z理论值：286.2，实测值：287.3(M+1)+；保留时间：0.65分钟(运行3分钟)。
步骤2：
在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中混合10-(羟基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(1.35g,4.71mmol)、K2CO3(3.26g,23.6mmol)和1-溴丁-2-炔(495μL,5.66mmol)，并且在氮气下在45℃下加热48h。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释并过滤。用水、50%饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤滤液。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。合并从硅胶色谱(5-20%甲醇/二氯甲烷)得到的期望级分并浓缩，然后收集在乙酸乙酯中，过滤并在真空中浓缩，得到叔-丁基-8-丁-2-炔-10-(羟基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸酯(1.12g,3.31mmol,70%)。ESI-MS m/z理论值：338.2，实测值：339.3(M+1)+；保留时间：0.86分钟(运行3分钟)。
步骤3：
在-78℃下，向二乙基氨基三氟化硫(19.5μL,0.148mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中滴加8-丁-2-炔-10-(羟基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(50.0mg,0.148mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。在-78℃下，搅拌该反应10min，然后使其升温至室温并搅拌16h。硅胶色谱(4g二氧化硅，0-15%甲醇/二氯甲烷)得到8-丁-2-炔-10-(氟甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(23.0mg,46%)。ESI-MS m/z理论值：340.2，实测值：341.3(M+1)+；保留时间：1.16分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.52-4.40(m,1H),4.39-4.28(m,1H),4.06-3.91(m,1H),3.71(br s,2H),3.35-3.14(m,3H),3.08(t,J=11.4Hz,1H),2.78(d,J=10.3Hz,1H),2.58(d,J=11.1Hz,1H),2.31(d,J=13.5Hz,1H),2.06(t,J=12.5Hz,2H),1.84(t,J=2.3Hz,3H),1.57-1.44(m,12H)。
步骤4：
将8-丁-2-炔-10-(氟甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(23.0mg,0.0676mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，并且用在二噁烷中的HCl(1.69mL，4M，6.76mmol)处理。搅拌反应混合物2h，然后用二氯甲烷(10mL)和1:1饱和的碳酸氢钠/1MNaOH(10mL))稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，得到8-丁-2-炔-10-(氟甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷盐酸盐(16.0mg,0.0666mmol,98%)。ESI-MS m/z理论值：240.2，实测值：241.5(M+1)+；保留时间：0.22分钟(运行3分钟)。
4-(丁-2-炔基)-2,2-二氟-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
步骤1：
向4-(氨基甲基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(3.00g,13.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(2.65g,13.0mmol)，并且在氮气下搅拌反应混合物1h。用乙酸乙酯和水(25mL)及盐水(25mL)稀释该反应混合物。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到4-[[(2-溴-2,2-二氟-乙酰基)氨基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(4.98g,12.9mmol,99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(t,J=5.9Hz,1H),4.66(s,1H),3.65(d,J=12.7Hz,2H),3.16(d,J=6.1Hz,2H),3.02(s,2H),1.38(m,13H)。
步骤2：
在70℃，经15分钟，向叔-丁氧化钾(7.23mL，1M，7.23mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中加入4-[[(2-溴-2,2-二氟-乙酰基)氨基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.4g,3.62mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。在20分钟之后，用1:1的盐水/饱和的NH4Cl和乙酸乙酯稀释该反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱(40g二氧化硅，30-100%的乙酸乙酯/己烷，通过TLC用茚三酮染色+加热显影产品)，得到呈白色固体的4,4-二氟-3-氧代-2,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁酯(340mg,1.11mmol,31%)。ESI-MS m/z理论值：306.1，实测值：307.5(M+1)+；保留时间：1.32分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),3.75(d,J=13.3Hz,2H),3.45(d,J=3.2Hz,2H),3.07(br s,2H),1.79(d,J=13.6Hz,2H),1.72-1.60(m,2H),1.41(s,9H)。
步骤3：
向10,10-二氟-9-氧代-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(125mg,0.408mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中滴加硼烷二甲硫醚(36.3μL,0.408mmol)。在55℃下，加热该反应混合物2h，然后冷却至室温。小心地滴加甲醇(～2mL)淬灭该混合物。然后，加入N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(33.3μL,0.313mmol)，并且在70℃下加热该混合物40min。浓缩反应物，硅胶色谱(4g二氧化硅，1%三乙胺/4%甲醇/二氯甲烷))得到8-丁-2-炔-10,10-二氟-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯，其直接用于下一反应中。
步骤4：
向粗的10,10-二氟-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(65.0mg,0.222mmol)和K2CO3(61.5mg,0.445mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物中加入1-溴丁-2-炔(29.2μL,0.334mmol)，在45℃下加热该反应物48h。将反应物用乙酸乙酯稀释并过滤。将滤液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱(4g二氧化硅，1-100%的乙酸乙酯/己烷)得到呈无色油状物的8-丁-2-炔-10,10-二氟-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(50.0mg,65%)。ESI-MS m/z理论值：344.2，实测值：345.3(M+1)+；保留时间：1.91分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.80(br s,2H),3.35(q,J=2.2Hz,2H),3.23(t,J=12.1Hz,2H),2.80(t,J=8.5Hz,2H),2.48(s,2H),2.02(d,J=13.2Hz,2H),1.84(t,J=2.3Hz,3H),1.54-1.48(m,2H),1.46(s,9H)。
步骤5：
将8-丁-2-炔-10,10-二氟-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(50.0mg,0.145mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，并且用在二噁烷中的HCl(1.3mL，4M，5.1mmol)处理。搅拌反应混合物1h，然后在真空中用乙腈浓缩几次，得到白色固体。将该固体溶于1:1的DCM/乙腈中，并且与固体K2CO3一起搅拌1h。将该混合物过滤并浓缩，得到8-丁-2-炔-10,10-二氟-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(34mg,96%)。ESI-MS m/z理论值：244.1，实测值：245.3(M+1)+；保留时间：0.79分钟(运行3分钟)。
4-叔-丁基-2-乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
步骤1：
在耐压烧瓶中，向四(三苯基膦)钯(0)(1.03g,0.891mmol)和三苯基膦(934mg，3.56mmol)在脱气的四氢呋喃(150mL)中加入三乙胺(5.0mL,36mmol)。在氮气氛下，搅拌该混合物1h。经由插管加入4-[(叔-丁基氨基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(5.10g,17.8mmol)在脱气的四氢呋喃(20mL)中的溶液，接着加入[(Z)-4-乙酰氧基丁-2-烯基]乙酸酯(2.85mL,17.9mmol)，并且45℃下搅拌该混合物16h。硅胶色谱(0-40%乙酸乙酯/己烷，在TLC上茚三酮染色以显影)，得到呈浅黄色油状物的4-叔-丁基-2-乙烯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁酯(5.1g,15mmol,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d5.97-5.65(m,1H),5.29(dt,J=17.3,1.6Hz,1H),5.17-5.07(m,1H),4.13(s,1H),3.64(s,2H),3.32(t,J=10.3Hz,1H),3.12(t,J=11.1Hz,1H),2.85(dt,J=11.0,2.5Hz,1H),2.68(dd,J=11.1,2.2Hz,1H),2.33(d,J=14.2Hz,1H),2.00-1.73(m,2H),1.66-1.49(m,3H),1.51-1.35(m,11H),1.09-0.91(m,9H)。
步骤2：
向4-叔-丁基-2-乙烯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔丁酯(550mg,1.62mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(447mg,3.18mmol)和甲酸铵(2.19g,34.7mmol)，并且在55℃下加热该混合物20min。将反应混合物过滤，浓缩至～10mL，然后用二氯甲烷和1:1饱和的NaHCO3溶液/1M NaOH稀释。分离二氯甲烷层，并且用二氯甲烷(5×20mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈无色油状物的8-叔-丁基-10-乙基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(530mg,1.56mmol,96%)。ESI-MS m/z理论值：340.3，实测值：341.3(M+1)+；保留时间：1.16分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.59(t,J=11.7Hz,2H),3.48-3.36(m,1H),3.11(br s,1H),2.91(br s,1H),2.80(d,J=10.7Hz,1H),2.71(dd,J=11.1,1.7Hz,1H),2.23(d,J=14.0Hz,1H),1.81(d,J=11.1Hz,1H),1.71(t,J=10.6Hz,1H),1.39(s,9H),1.38-1.22(m,5H),0.96(s,9H),0.89(t,J=7.4Hz,3H)。
步骤3：
将8-叔-丁基-10-乙基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(530mg,1.56mmol)溶于二氯甲烷中，用HCl在二噁烷中的溶液(8.0mL，4M,33mmol)处理并搅拌15分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并且用1:1饱和的NaHCO3/1M NaOH稀释。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈油性固体的8-叔-丁基-10-乙基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(390mg,99%)。ESI-MS m/z理论值：240.2，实测值：241.3(M+1)+；保留时间：0.21分钟(运行3分钟)。
4-叔-丁基-2-(甲氧基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
步骤1：
向在丙酮(9.0mL)和水(1.0mL)中的4-叔-丁基-2-乙烯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔丁酯(1.00g,2.95mmol)和4-甲基吗啉4-氧化物(381mg，3.25mmol)中加入四氧化锇在2-甲基-2-丙醇(370μL，2.5%w/w，0.0295mmol)中的溶液，并且搅拌该溶液2h。用300mL的1M亚硫酸氢钠淬灭该反应并搅拌5分钟。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色泡沫状固体的8-叔-丁基-10-(1,2-二羟基乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯。该粗物质直接用于下一步中。ESI-MS m/z理论值：372.3，实测值：373.3(M+1)+；保留时间：0.83分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向8-叔-丁基-10-(1,2-二羟基乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(1.10g,2.95mmol)在四氢呋喃(22mL)中的溶液中加入高碘酸钠(1.58g,7.38mmol)和水(8.0mL)，得到稠密的白色沉淀物。在40℃下加热该反应混合物3h，然后另外加入高碘酸钠(2.95mmol)，并且搅拌该混合物16h。使反应混合物过滤穿过Celite，并且用四氢呋喃(30mL)洗涤。将滤液冷却至0℃，并且经5分钟用硼氢化钠(223mg,5.91mmol)分批处理。搅拌反应混合物30分钟，然后用盐水(400mL)和乙酸乙酯(400mL)稀释。分离有机相，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水相。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱(80g二氧化硅，1-10%的甲醇/二氯甲烷)得到呈无色油状物的8-叔-丁基-10-(羟基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(720mg,2.10mmol,71%)。ESI-MS m/z理论值：342.3，实测值：343.5(M+1)+；保留时间：0.89分钟(运行3分钟)。
步骤3：
向8-叔-丁基-10-(羟基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(720mg,2.10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中的溶液中加入氢化钠(588mg,14.7mmol)，并搅拌反应物10分钟。加入碘代甲烷(916μL，14.7mmol)，并且搅拌反应混合物20分钟。用饱和的NH4Cl水溶液淬灭该反应，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到8-叔-丁基-10-(甲氧基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(732mg,2.05mmol,98%)。ESI-MS m/z理论值：356.3，实测值：357.3(M+1)+；保留时间：0.97分钟(运行3分钟)。
步骤4：
将8-叔-丁基-10-(甲氧基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(732mg,2.05mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并且滴加HCl在二噁烷中的溶液(12.8mL，4M，51.3mmol)处理。搅拌反应物1.5h，然后用二氯甲烷稀释。将有机相用1:1饱和的NaHCO3/1M NaOH稀释，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈粘性琥珀色油状物的8-叔-丁基-10-(甲氧基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(526mg,2.05mmol,99%)。ESI-MS m/z理论值：256.2，实测值：257.3(M+1)+；保留时间：0.2分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.88-3.71(m,1H),3.43-3.38(m,1H),3.37(d,J=2.5Hz,3H),3.35-3.30(m,1H),3.24(td,J=12.2,3.4Hz,1H),3.15-3.07(m,1H),3.02(td,J=12.2,3.0Hz,1H),2.93-2.84(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.58(d,J=8.9Hz,2H),2.48-2.19(m,1H),1.97(d,J=11.4Hz,1H),1.92(ddd,J=16.6,12.2,9.6Hz,2H),1.84-1.74(m,1H),1.70-1.55(m,2H),1.00(s,9H)。
4-(2,2-二氟丙基)-2-(甲氧基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷的制备
步骤1：
向10-(甲氧基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯和K2CO3(115mg,0.832mmol)在乙腈(1.4mL)中的混合物中加入1-溴丙-2-酮(304mg,2.00mmol)。在密封管中，在氩气下加热该反应混合物16h。将该混合物冷却，用二氯甲烷稀释且用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到2-(甲氧基甲基)-4-(2-氧代丙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁酯。ESI-MS m/z理论值：356.2，实测值：357.3(M+1)+；保留时间：0.98分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向2-(甲氧基甲基)-4-(2-氧代丙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-羧酸叔-丁基酯在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入N,N-二乙基氨基三氟化硫(195μL,1.47mmol)。然后，分两部分加入氟化铯(9.0mg,0.059mmol)，接着加入三氟乙酸(5μL,0.06mmol)。搅拌该反应物15分钟，然后冷却至0℃，并用5mL的饱和的NaHCO3水溶液淬灭。用二氯甲烷(5mL)稀释该反应物，并且分离各层。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色油状的8-(2,2-二氟丙基)-10-(甲氧基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯。ESI-MS m/z理论值：378.2，实测值：379.3(M+1)+；保留时间：1.53分钟(运行3分钟)。
步骤3：
用在二噁烷中的HCl(509μL，4M，2.04mmol)处理8-(2,2-二氟丙基)-10-(甲氧基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(77.0mg,0.204mmol)，并且搅拌2h。蒸发溶剂，得到呈黄色固体的4-(2,2-二氟丙基)-2-(甲氧基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷盐酸盐(64mg,0.20mmol,99%)。ESI-MS m/z理论值：278.2，实测值：279.3(M+1)+；保留时间：0.79分钟(运行3分钟)。
5-异丙氧基-6-甲基吡啶甲酸的制备
步骤1：
将2-甲基-3-吡啶酚(8.3g，76.1mmol)悬浮在乙腈(125mL)中。经1小时，将NBS(27.7g,155.6mmol)在乙腈(275mL)中的溶液滴加到该悬浮液中。加热回流该反应混合物1.5小时。在真空中浓缩反应混合物，并且通过硅胶柱色谱，使用二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物，得到呈黄色固体的4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-醇(15.8g，78%)。1H NMR(300MHz,DMSO)2.41(s,3H),7.70(s,1H),9.98(s,1H)。
步骤2：
将4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-醇(15.8g,59.4mmol)溶于THF(200mL)中。将该溶液冷却至-78℃，滴加n-BuLi(50mL,125mmol，在己烷中2.5M)，同时保持温度低于-78℃。在该温度下使反应混合物搅拌2小时。用水(50mL)淬灭该反应混合物，并且用2N HCl中和。用二氯甲烷萃取水性混合物(2次)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(10.5g，95%)。1H-NMR(300MHz,DMSO)2.29(s,3H),7.08(d,1H),7.26(d,1H),10.08(s,1H)。
步骤3：
将6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(10.5g,55.9mmol)溶于DMF(100mL)中。向该溶液中加入K2CO3(19.3g,139.6mmol)和2-溴丙烷(13.1ml,139.6mmol)，并且在100℃下加热反应混合物过夜。将反应混合物倾倒在水和EtOAc(200mL)的混合物上。分离各层，并且用EtOAc(2X)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-20%乙酸乙酯/庚烷)纯化粗油状物，得到呈黄色油状物的6-溴-3-异丙氧基-2-甲基吡啶(10.9g，85%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)1.42(d,6H),2.48(s,3H),4.65(m,1H),7.20(d,1H),8.04(d,1H)。
步骤4：
在Berghoff反应器中，将6-溴-3-异丙氧基-2-甲基吡啶(2.00g,8.70mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.18g,0.26mmol)和Et3N(1.8ml,13.04mmol)加入到MeOH(5.2mL)和乙腈(20mL)中。给该反应器装入10barCO(g)，并且在60℃下加热过夜。在真空中浓缩反应混合物，并且将残余物分配到DCM和水之间。分离各层，用盐水洗涤有机层并干燥(Na2SO4)。将该混合物在真空中浓缩，并且通过硅胶柱色谱纯化，得到呈黄色油状物的5-异丙氧基-6-甲基吡啶甲酸甲酯(1.3g,71%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)1.40(d,6H),2.53(s,3H),3.98(s,3H),4.62(m,1H),7.12(d,1H),7.98(d,1H)。
步骤5：
将5-异丙氧基-6-甲基吡啶甲酸酯(1.3g,6.22mmol)溶于THF/水2:1(9mL)中。加入LiOH*H2O(0.26g，6.22mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。将该混合物倾倒入水和EtOAc的混合物中，并且分离各层，用2N HCl酸化水层至pH4，并且用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到呈米色固体的5-异丙氧基-6-甲基吡啶甲酸(860mg，74%)。1H-NMR(300MHz,DMSO)1.31(d,6H),4.73(m,1H),7.44(d,1H),7.86(d,1H)。
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-苯甲酸的制备
将4-溴-3-甲基苯甲酸(3.96g,18.4mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，并且将该溶液冷却至-78℃。经20分钟滴加在己烷中的正丁基锂(16.2mL，2.5M,41mmol)。在-78℃下，使反应混合物搅拌30分钟，然后以滴加方式加入丙酮(1.35mL,18.4mmol)。在-78℃下，使反应混合物搅拌30分钟，然后使其升温至室温。然后，用1M氢氧化钠水溶液(100mL)稀释反应混合物。弃去有机层，接着用4M盐酸水溶液酸化水层。之后，用乙酸乙酯萃取水层3次。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，使用在二氯甲烷中的0-10%甲醇的梯度纯化粗物质，得到4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-苯甲酸(1.51g,42%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),7.68(dd,J=3.9,2.5Hz,2H),7.55(d,J=8.7Hz,1H),5.06(s,1H),2.56(s,3H),1.51(s,6H)。
4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯甲酸的制备
向4-羟基-3-甲基-苯甲酸(2.0g,13mmol)在THF(24mL)中的溶液中加入四丁基氢氧化鏻(18mL，40%w/v,26mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，然后加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(1.8g,1.2mL,13mmol)。使反应混合物升温至室温过夜。使用1M HCl酸化反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取水层。经硫酸钠干燥有机物，并且在真空中浓缩，得到4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯甲酸(182mg,6%)。ESI-MS m/z理论值：210.2，实测值：209.2(M-H)-；保留时间：0.96分钟(运行3分钟)。
使用上述方法合成下述化合物∶4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基苯甲酸。
4-叔-丁氧基-3-甲氧基苯甲酸的制备
步骤1：
在二氯甲烷(5mL)中混合4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(500mg,3.29mmol)、Boc2O(1.74g,7.97mmol)和Sc(OTf)3(80mg,0.16mmol)。在室温下，使反应混合物搅拌24小时。加入水(5mL)和二氯甲烷(5mL)，并且分离两相。用二氯甲烷(3×5mL)萃取水层，将合并的有机物用10%氢氧化钾水溶液搅拌，直到在有机相中观察不到所有剩余起始原料(TLC，在己烷中的40%乙酸乙酯)。分离两相，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤二氯甲烷层两次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的4-叔-丁氧基-3-甲氧基苯甲醛(130mg,19%)。ESI-MSm/z理论值：208.1，实测值：209.2(M+1)+.保留时间：0.96分钟(运行6min)。
步骤2：
将4-叔-丁氧基-3-甲氧基苯甲醛(130mg,0.62mmol)悬浮在二噁烷(520μL)和氢氧化钾(6.5mL，0.20M，1.3mmol)中。加入KMnO4(150mg,0.93mmol)，并且强力搅拌反应物16小时。过滤反应混合物，然后在真空中浓缩至3mL。加入盐酸(1M,4mL)，过滤得到的沉淀物，并且用1M HCl和少量水洗涤，得到呈白色固体的4-叔-丁氧基-3-甲氧基-苯甲酸(68mg,49%)。ESI-MS m/z理论值：224.1，实测值：225.2(M+1)+.保留时间：1.66分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.80(s,1H),7.66-7.41(m,2H),7.09(d,J=8.8Hz,1H),3.78(s,3H),1.32(s,9H)。
3-甲氧基-4-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯甲酸的制备
步骤1：
向4-羟基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(2g,10.98mmol)、2-甲基丙-2-烯-1-醇(871.0mg,1.0mL,12.1mmol)和三苯基膦(3.17g,2.8mL,12.1mmol)在THF(63.28mL)中的0℃的搅拌溶液加入DIAD(2.44g，2.34mL,12.1mmol)。除去冰浴，并且在55℃下搅拌该反应物16小时。用EtOAc稀释反应混合物，并且用NaHCO3(2×20mL)和盐水(2×20mL)溶液顺次洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。利用硅胶，使用(0-30%)的乙酸乙酯-己烷纯化粗产物，得到呈粘性液体的3-甲氧基-4-(2-甲基烯丙氧基)苯甲酸甲酯(1.94g，75%)。ESI-MS m/z理论值：236.1，实测值：237.1(M+1)+.保留时间：1.63分钟(运行3分钟)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.56(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.47(d,J=1.9Hz,1H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),5.07(br s,1H),4.97(br s,1H),4.55(s,2H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),1.78(s,3H)。
步骤2：
向在MeOH(2.5mL)中的3-甲氧基-4-(2-甲基烯丙氧基)苯甲酸甲酯(313mg,1.33mmol)中加入H2SO4(71μL,1.3mmol)，并且在微波小瓶中，在100℃下加热该反应混合物15.5小时。在真空中浓缩反应混合物，并且通过硅胶柱色谱，使用在己烷中的0-30%乙酸乙酯作为洗脱液纯化粗产物，得到3-甲氧基-4-(2-甲氧基-2-甲基-丙氧基)苯甲酸甲酯(208mg,59%)。ESI-MS m/z理论值：268.1，实测值：269.5(M+1)+；保留时间：1.46分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.57(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.45(d,J=1.9Hz,1H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),3.90(s,2H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),3.17(s,3H),1.22(s,6H)。
步骤3：
混合3-甲氧基-4-(2-甲氧基-2-甲基-丙氧基)苯甲酸甲酯(177mg,0.66mmol)、二噁烷(1.9mL)和NaOH(1.8mL，1M，1.80mmol)，并且在80℃下加热该反应混合物15分钟。在真空中浓缩反应混合物，将粗混合物溶于水中。用EtOAc(3x)洗涤该混合物。用1N HCl酸化水层，然后用EtOAc(3x)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂，得到3-甲氧基-4-(2-甲氧基-2-甲基-丙氧基)苯甲酸(130mg,77%)。ESI-MS m/z理论值：254.1，实测值：255.5(M+1)+；保留时间：1.14分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.61(s,1H),7.54(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.45(d,J=1.8Hz,1H),7.07(d,J=8.5Hz,1H),3.89(s,2H),3.81(s,3H),3.17(s,3H),1.22(s,6H)。
4-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯甲酸的制备
将4-溴-3-甲氧基-苯甲酸(2.00g,8.67mmol)溶于THF(50mL)中，并且将该溶液冷却至-78℃。经15分钟，滴加在己烷中的n-BuLi(7.6mL，2.5M,19mmol)。在-78℃下，使反应混合物搅拌30分钟，然后以滴加方式加入丙酮(640μL，8.9mmol)。在-78℃下，使反应混合物搅拌30分钟，然后使其升温至室温。接着，用100mL的1M氢氧化钠水溶液(100mL)稀释该反应混合物。弃去有机层，用4M盐酸水溶液使水层呈酸性。之后，用乙酸乙酯萃取水层3次。经硫酸钠干燥合并的萃取物，然后蒸干。通过柱色谱，使用在二氯甲烷中的0-5%甲醇作为洗脱液纯化粗物质，得到4-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯甲酸(618mg,34%)。ESI-MS m/z理论值：210.1，实测值：209.1(M-1)-；保留时间：0.68分钟(运行3分钟)。
4-(异丙基磺酰基)-3-甲基苯甲酸的制备
步骤1：
在-78℃下，将丁基锂(16mL，1.6M,25.6mmol)滴加到4-溴-3-甲基-苯甲酸(2.5g,11.6mmol)和THF(63mL)的混合物中。在-78℃下，使该混合物搅拌30分钟，之后滴加2-异丙基二硫烷基丙烷(1.7g，11.6mmol)在THF(2mL)中的溶液。在-78℃下，使混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。接着，用1M氢氧化钠水溶液(100mL)稀释反应混合物。弃去有机层，并且用4M盐酸水溶液酸化水层。之后，用乙酸乙酯萃取水层3次。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，使用在二氯甲烷中的0-5%MeOH的梯度纯化粗物质，得到4-(异丙基硫代)-3-甲基苯甲酸(873mg,18%).MS m/z理论值：210.3，实测值：211.2(M+1)+.保留时间：2.32分钟(运行3分钟)。
步骤2：
在25℃下，将3-氯苯碳过氧酸(Chlorobenzenecarboperoxoic acid)(933mg，4.2mmol)加入到4-(异丙基硫代)-3-甲基苯甲酸(250mg,1.2mmol)和二氯甲烷(5.0mL)的混合物中。在25℃下，使混合物搅拌2小时，之后在真空中浓缩。将白色固体物质收集在二氯甲烷中，并且接受硅胶柱色谱(0-2%的MeOH/二氯甲烷)，得到呈白色固体的4-异丙基磺酰基-3-甲基-苯甲酸(90mg，31%)。ESI-MS m/z理论值：242.3，实测值：243.2(M+1)+.保留时间：1.57分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.50(s,1H),8.50-7.66(m,3H),3.50-3.47(m,1H),2.67(s,3H),1.19(d,J=1.16Hz,6H)。
3-氯-4-异丙氧基苯甲酸的制备
步骤1：
向3-氯-4-羟基-苯甲酸(1.0g,5.8mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入硫酸(3mL,56.3mmol)，并且在60℃下搅拌该混合物12小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空中除去甲醇。将残余物分配到饱和的K2CO3溶液和乙酸乙酯(3×30mL)之间，干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的3-氯-4-羟基-苯甲酸甲酯(0.9g,83%)。ESI-MS m/z理论值：186.5，实测值：187.5(M+1)+；保留时间：1.17分钟(运行3分钟)。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)δ8.05(d,J=2.2Hz,1H),7.90-7.87(dd,J=8.8,2.2H,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1H)和3.90(s,3H)。
步骤2：
向在DMF(19mL)中的3-氯-4-羟基-苯甲酸甲酯(3.0g,16.1mmol)中加入碳酸钾(8.9g,64.3mmol)，接着加入2-碘丙烷(5.5g,3.2mL,32.2mmol)。在60℃下，加热该反应混合物1.5小时。将反应混合物冷却，过滤并用EtOAc稀释，在真空中浓缩溶剂。将物质容溶于EtOAc中，并且用水(3×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下除去溶剂，得到3-氯-4-异丙氧基苯甲酸甲酯。向该酯中加入二噁烷(47mL)和氢氧化钠(42.7mL，1M,42.7mmol)，并且在80℃下加热反应物15分钟。将反应物冷却且在真空中除去溶剂。将得到的残余物溶于水中，用EtOAc(3×10mL)洗涤，并且分离各层。将水层酸化至pH1，并且用EtOAc(3×10mL)萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下除去溶剂，得到呈白色固体的3-氯-4-异丙氧基-苯甲酸(2.86g，83%)。ESI-MS m/z理论值：213.6，实测值：215.3(M+1)+；保留时间：1.51分钟(运行3分钟)。1H NMR(400.0MHz,CDCl3)δ8.05(d,J=2.2Hz,1H),7.90-7.87(dd,J=8.8,2.2H,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1H)和3.90(s,3H)ppm.
4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸的制备
步骤1：
向4-羟基-3-甲基苯甲酸(10.0g,65.7mmol)和DMF(100μL)在甲醇(35mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(7.8g,4.8mL,65.7mmol)。在室温下，使反应混合物搅拌2小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应混合物，并且在真空中除去甲醇。然后，用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈淡褐色固体的4-羟基-3-甲基-苯甲酸甲酯(10.5g,96%)。ESI-MS m/z理论值：166.4，实测值：167.4(M+1)+；保留时间：1.09分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向在无水DMF(62mL)中的4-羟基-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.0g,59.8mmol)中加入细磨的碳酸钾(33.1g，239.3mmol)，接着加入2-碘丙烷(20.3g,12.0mL,119.6mmol)。在60℃下，加热该反应混合物2小时。将反应混合物冷却，并且用醚(350mL)稀释，经硅藻土过滤。用水(3×100mL)和盐水(100mL)溶液洗涤滤液。分离各层，并经MgSO4干燥有机物。蒸发溶剂，并且通过硅胶，使用0-30%EtOAc/己烷混合物作为洗脱液纯化得到的残余物，得到呈无色油状物的4-异丙氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(11.2g，89%)。ESI-MS m/z理论值：208.25，实测值：209.2(M+1)+；保留时间：1.93分钟(运行3分钟)。将氢氧化锂(4.4g，181.6mmol)加入到4-异丙氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(11.2g,53.8mmol)在四氢呋喃(31mL)和水(31mL)中的溶液中。快速搅拌该混合物，并且在65℃下加热6小时。将反应混合物冷却，用水(75mL)稀释并用醚(2×50mL)萃取。用6N饱和的HCl将水层酸化至pH2，并且用乙酸乙酯(4×75mL)萃取。用水(75mL)和盐水溶液(75mL)洗涤合并的有机物，并分离各层。将有机物经MgSO4干燥并在真空中干燥，得到呈无色晶体的4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸(9.5g,82%)。ESI-MS m/z理论值：194.2，实测值：195.3(M+1)+；保留时间：1.53分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78-7.71(m,2H),7.02(d,J=8.6Hz,1H),4.70(dt,J=12.1,6.0Hz,1H),2.15(s,3H),1.30(d,J=6.0Hz,6H)。
4-(2-甲氧基-2-甲基-丙氧基)苯甲酸的制备
步骤1：
在80℃下，加热1-氯-2-甲基-丙-2-醇(10mL)、4-羟基苯甲腈(2.0g,16.8mmol)、碳酸钾(9.3g,67.3mmol)、水(6mL)和乙醇(60mL)的混合物过夜。将反应混合物冷却，在真空中浓缩，用醚(200mL)稀释残余物并过滤。用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤滤液。将有机物分离，经MgSO4干燥并通过硅胶柱色谱，使用0-100%的EtOAc/DCM作为洗脱液纯化，得到呈黄色固体的4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)苯甲腈(3.0g,94%)。ESI-MS m/z理论值：191.1，实测值：192.3(M+1)+；保留时间：1.05分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向在DMF(10 mL)中的4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)苯甲腈(1g,5.2mmol)中加入氢化钠(220mg,5.5mmol)，并且搅拌反应混合物20分钟。加入碘代甲烷(816mg,358μL,5.8mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时且在50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却，用醚(250mL)稀释，用水(3×50mL)和盐水(50mL)溶液洗涤。分离有机物，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲腈。ESI-MSm/z 理论值：205.2，实测值：206.3(M+1)+；保留时间：1.38分钟(运行3分钟)。向在乙醇(15mL)中的4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯甲腈中加入氢氧化钠(5.3mL，5M,26.1mmol)，并且在85℃下加热反应物2小时。将反应混合物冷却，在真空中浓缩，然后用(50mL)稀释，加入3NHCl溶液调节pH2，并且分离各层。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水溶液(2×50mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到呈白色固体的4-(2-甲氧基-2-甲基-丙氧基)苯甲酸(0.9g,77%)。ESI-MS m/z理论值：224.2，实测值：225.3(M+1)+；保留时间：1.15分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.98-7.73(m,2H),7.10-6.90(m, 2H),3.90(d,J=8.4Hz,2H),3.15(d,J=3.8Hz,3H),1.19(d,J=15.0Hz,6H)。
4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-3-甲基-苯甲酸的制备
在80℃下，加热1-氯-2-甲基-丙-2-醇(10mL)、4-羟基-3-甲基-苯甲酸(2.0g,13.15mmol)、碳酸钾(7.3g,52.71mmol)、水(6mL)和乙醇(60mL)的混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，分配到1N NaOH和EtOAc之间，并分离各层。用1N NaOH(2×10mL)洗涤有机层，并且用EtOAc洗涤合并的水层。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩，得到4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-3-甲基-苯甲酸乙酯。将该酯溶于乙醇(15mL)和水(2mL)中，加入氢氧化钠(1.1g,26.30mmol)，并且在40℃下搅拌反应混合物4小时。将反应混合物倾倒在1N NaOH溶液中，并且用***(2×10mL)萃取。使用6N HCl溶液将水层酸化至pH2-3，并用EtOAc(3×10mL)萃取。分离有机物，用盐水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，用醚研磨得到的物质，得到呈白色固体的4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-3-甲基-苯甲酸(2.2g,75%)。ESI-MS m/z理论值：224.1，实测值：225.5(M+1)+；保留时间：1.06分钟(运行3分钟)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.75(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),4.67(s,1H,OH),3.76(s,2H),2.20(s,3H),1.22(s,6H)。
5-异丙氧基吡啶-2-羧酸的制备
步骤1：
向5-羟基吡啶-2-羧酸(1.0g，7.2mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中滴加硫酸(881μL，16.53mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物在真空中浓缩，用DCM(100mL)稀释，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到5-羟基吡啶-2-羧酸甲酯，使用其而无需进一步纯化。ESI-MS m/z理论值：150.1，实测值：154.1(M+1)+；保留时间：0.33分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向在DMF(3.6mL)中的5-羟基吡啶-2-羧酸甲酯(0.6g,3.92mmol)中加入碳酸钾(2.2g,15.7mmol)，接着加入2-溴丙烷(736μL,7.8mmol)。在60℃下，加热该反应混合物1.5小时。将反应混合物冷却，使用EtOAc过滤，并且在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，用水(3×10mL)和盐水溶液(10mL)洗涤。分离有机物，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，使用0-50%的EtOAc:己烷作为洗脱液纯化残余物，得到呈无色油状物的5-异丙氧基吡啶-2-羧酸甲酯(555mg，73%)。ESI-MS m/z理论值：195.1，实测值：196.3(M+1)+；保留时间：1.09分钟(运行3分钟)。将氢氧化锂(5.7mL，2M,11.37mmol)加入到5-异丙氧基吡啶-2-羧酸甲酯(555mg，2.84mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中，并且在55℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤，并且分离各层。用1N HCl溶液酸化水层，并用乙酸乙酯萃取。分离有机物，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到5-异丙氧基吡啶-2-羧酸(150mg，29%)。ESI-MS m/z理论值：182.1，实测值：182.3(M+1)+；保留时间：0.33分钟(运行3分钟)。
2-氟-4-异丙氧基-苯甲酸的制备
步骤1：
向2-氟-4-羟基-苯甲酸(5.32g,34.1mmol)在甲醇(21mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(4.86g,3mL,40.9mmol)，并在40℃下搅拌反应混合物3小时。将反应混合物在真空中浓缩，用DCM(100mL)稀释，用饱和的NaHCO3(2×50mL)水溶液洗涤。分离有机物，并且用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到2-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(2.3g,40%)。ESI-MS m/z理论值：170.1，实测值：171.3(M+1)+；保留时间：0.84分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向2-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(2.1g,12.4mmol)、碳酸钾(6.8g,49.5mmol)在无水DMF(13mL)中的混合物中加入2-碘丙烷(2.5mL,24.8mmol)，并且在60℃下加热该反应混合物2小时。将反应物冷却，用醚(50mL)稀释并经过滤。用水(3×25mL)和盐水溶液(25mL)顺次洗涤滤液。分离有机层，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩溶剂，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱，使用5-45%的EtOAc/己烷纯化，得到呈无色油状物的2-氟-4-异丙氧基苯甲酸甲酯(2.2g，83%)。向2-氟-4-异丙氧基苯甲酸甲酯(2.2g,10.3mmol)在THF(5.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.9g,37.1mmol)在水(5.5mL)中的悬浮液。在70℃下，搅拌该反应混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，通过过滤除去过量的LiOH。将滤液用水(9ml)稀释，并且用醚(2×5mL)洗涤。分离水层，冷却至0℃，并且通过加入6M HCl溶液将pH调节为pH2。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。分离有机物，用水和盐水顺次洗涤。分离有机层，干燥并在真空中浓缩，得到呈白色固体的2-氟-4-异丙氧基-苯甲酸(2.45g,67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(t,J=8.8Hz,1H),6.69(ddd,J=15.1,10.9,2.0Hz,2H),4.63(dt,J=12.1,6.0Hz,1H),1.39(d,J=6.1Hz,6H)。
3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲酸的制备
步骤1：
在室温下，向4-羟基-3-甲基苯甲酸(10.00g,65.7mmol)和DMF(100μL)在MeOH(35mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(4.8mL,65.7mmol)。在室温下，搅拌反应混合物2小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应混合物，并且在减压下除去甲醇。用EtOAc(3×50mL)萃取残余物，并且经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈浅褐色固体的4-羟基-3-甲基-苯甲酸甲酯(10.53g,96%)。ESI-MS m/z理论值：166.0，实测值：167.1(M+1)+；保留时间：1.09分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向4-羟基-3-甲基-苯甲酸甲酯(498mg,3mmol)中加入DMF(3mL)和氢化钠(240mg,6.0mmol)，接着加入氧杂环丁烷-3-醇(445mg，6mmol)，并且在80℃下加热反应混合物4小时。将反应物冷却，用盐水溶液淬灭，并且用EtOAc(3×10mL)萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥并蒸发，得到3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲酸甲酯。向3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲酸甲酯中加入氢氧化钠(3mL，1M NaOH,3mmol)溶液，并且搅拌该反应混合物1小时。用1M HCl溶液将反应物酸化至pH3，并用EtOAc萃取。分离有机物，干燥并在真空中浓缩，得到3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲酸。ESI-MS m/z理论值：208.1，实测值：209.3(M+1)+；保留时间：1.04分钟(运行3分钟)。
4-乙基磺酰基-3-甲基-苯甲酸的制备
步骤1：
向4-氟-3-甲基-苯甲酸(27.4g,178.0mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中慢慢地加入亚硫酰氯(17.8mL,243.3mmol)。在35℃下，搅拌该溶液7小时。使溶液冷却至室温，并在真空中浓缩成油状物。将该油状物溶于EtOAc(75mL)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×75mL)和盐水溶液(1×75mL)顺次洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈红色油状物的4-氟-3-甲基-苯甲酸甲酯(25.4g,85%)。ESI-MS m/z理论值：168.0，实测值：169.2(M+1)+；保留时间：1.48分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.88(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.04(t,J=8.9Hz,1H),3.90(s,3H),2.31(d,J=2.0Hz,3H)。
步骤2：
向在DMF(64mL)中的4-氟-3-甲基-苯甲酸甲酯(8.0g,47.6mmol)中加入乙基硫烷基钠(10.0g，118.9mmol)，并且在55℃下加热该反应物16小时。将反应混合物冷却至室温，用盐水溶液淬灭并搅拌20分钟。用EtOAc(3×10mL萃取反应混合物。用漂白溶液(150mL)处理水层，反应混合物立即转变成无色。搅拌反应混合物10分钟。将反应物用1NHCl溶液处理成pH1，并用EtOAc(3×10mL)萃取。分离有机物，用盐水溶液(3×10mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂，得到呈白色固体的4-乙基磺酰基-3-甲基-苯甲酸(9.4g,86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(dd,J=13.8,8.3Hz,3H),3.22(q,J=7.4Hz,2H),2.79(s,3H),1.31(t,J=7.4Hz,3H)。
4-叔-丁基磺酰基苯甲酸的制备
步骤1：
在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中混合4-氟苯甲酸乙酯(1.5g,8.9mmol)和叔丁基硫烷基钠(2.0g,17.8mmol)。在80℃下，加热反应混合物2小时。此后，形成沉淀，加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，并且在80℃下再搅拌反应混合物20小时。将反应混合物分配到乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间。用4M盐酸酸化水层，用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈无色油状物的4-(叔-丁基硫代)苯甲酸。将该油状物溶于乙酸(10mL)中，向反应混合物中加入过氧化氢(5mL，30%w/w，52.0mmol)。将得到的混合物加热至80℃2小时。然后，使反应混合物冷却至室温，用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的乙酸乙酯萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的4-叔-丁基磺酰基苯甲酸(2.2g,92%)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.59(s,1H),8.18(d,J=8.0Hz,2H),7.94(d,J=7.6Hz,2H),1.25(s,9H);ESI-MS m/z理论值：242.1，实测值：241.3(M-1)-；保留时间：1.33分钟(运行3分钟)。
3-氟-4-异丙氧基-5-甲氧基-苯甲酸的制备
用碳酸钾(812mg,5.9mmol)处理3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(250mg,1.5mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液，并搅拌30分钟。经10分钟加入2-碘丙烷(500mg，2.9mmol)，并且搅拌反应混合物20小时。将反应混合物分配到EtOAc和饱和的氯化钠水溶液之间。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到3-氟-4-异丙氧基-5-甲氧基苯甲醛。向该醛中加入叔丁醇(6.7mL)和2-甲基丁-2-烯(4mL,38.2mmol)，并且将反应混合物冷却至0℃。经5分钟滴加亚氯酸盐(345mg，3.8mmol)和磷酸二氢钠水合物(527mg，3.8mmol)在水(6.7mL)中的溶液，并搅拌反应混合物30分钟。使反应混合物升温至室温并搅拌12小时。用1N NaOH溶液碱化反应混合物，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用1N HCl溶液酸化水层，并用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中干燥，得到呈白色固体的3-氟-4-异丙氧基-5-甲氧基-苯甲酸(190mg,56%)。ESI-MS m/z理论值：228.0，实测值：229.3(M-1)+；保留时间：1.57分钟(运行3分钟)。
4-(环丙基氨磺酰基)苯甲酸的制备
在0℃下，向在二氯甲烷(350mL)中的4-氯磺酰基苯甲酸(10.0g，45.3mmol)中加入环丙胺(15.5g,19mL,271.9mmol)。经16小时，使该反应混合物升温至室温。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于水(150mL)中，并且使用盐酸酸化。用EtOAc(2×200mL)萃取水层。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的4-(环丙基氨磺酰基)苯甲酸(10.0g,92%)。ESI-MS m/z理论值：241.0，实测值：242.5(M+1)+；保留时间：0.84分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.27(s,1H),7.97(d,J=8.3Hz,2H),7.91(d,J=2.5Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,2H),2.03-1.90(m,1H),0.38-0.28(m,2H),0.23-0.15(m,2H)。
4-(3-羟基丙氧基)-3-甲基-苯甲酸的制备
步骤1：
向4-羟基-3-甲基-苯甲酸甲酯(3.03g,18.2mmol)在DMF(9mL)中的溶液中加入3-溴丙-1-醇(3.80g,2.4mL,27.4mmol)和碳酸铯(17.8g,54.7mmol)，并且在60℃下加热反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，然后分配到水(250mL)和乙酸乙酯(2×100ml)之间。合并有机层，用盐水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗油状物，将其通过硅胶柱色谱，采用EtOAc/己烷(10-100%)洗脱来纯化，得到呈白色固体的4-(3-羟基丙氧基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.87g,46%)。ESI-MS m/z理论值：224.0，实测值：225.0(M+1)+；保留时间：1.27分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.77(m,2H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),4.18(t,J=5.9Hz,2H),3.98-3.82(m,5H),2.24(s,3H),2.10(p,J=5.9Hz,2H)。
步骤2：
向4-(3-羟基丙氧基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(0.9g,4.01mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液中加入1N NaOH(5mL)，并且在70℃下加热反应混合物22小时。在真空中浓缩溶剂，将粗残余物溶于水(20mL)中，用乙酸乙酯(1×20mL)萃取。用1M HCl溶液酸化水层，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。分离有机物，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到呈白色固体的4-(3-羟基丙氧基)-3-甲基-苯甲酸(0.7g,87%)。ESI-MS m/z理论值：210.0，实测值：211.0(M+1)+；保留时间：0.95分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.5(bs,1H),7.97-7.60(m,2H),7.01(d,J=8.6Hz,1H),4.57(s,1H),4.11(t,J=6.2Hz,2H),3.59(t,J=5.5Hz,2H),2.19(s,3H),1.89(p,J=6.2Hz,2H)。
3-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯甲酸的制备
步骤1：
将4-溴-3-氟-苯甲酸(5.0g,22.8mmol)溶于THF(60mL)中，并且将该溶液冷却至-78℃。滴加正丁基锂(20mL，在己烷中2.5M，50.2mmol)，在-78℃下使该混合物搅拌1分钟，然后滴加丙酮(3.7mL,50.2mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌16小时。用饱和的NH4Cl溶液淬灭反应混合物，用饱和的棕檬酸溶液稀释，并且用EtOAc(3x20mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。期望的化合物被3-氟-4-羟基苯甲酸污染，将该混合物向下一步处理而无需纯化。ESI-MS m/z理论值：198.2，实测值：197(M-1)+；保留时间：2.13分钟(运行15分钟)。
步骤2：
向3-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯甲酸(9.1g,45.7mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入碳酸铯(22.3g,68.5mmol)，接着加入溴化苄(11.7g,8.1mL,68.5mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物分配到EtOAc和H2O之间。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。用H2O(3×10mL)、盐水溶液顺次洗涤合并的有机层。分离有机物，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，用10-20%的EtOAc-己烷洗脱来纯化得到的残余物，得到3-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯甲酸苄酯(2.8g,21%)。ESI-MS m/z理论值：288.2，实测值：289.3(M+1)+；保留时间：1.79min(运行3分钟)。向3-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯甲酸苄酯(2.8g,9.71mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入钯碳(100mg,0.09mmol)，并且使反应混合物接受氢气氛16小时。经由过滤除去催化剂，并在真空中除去溶剂，得到呈白色固体的3-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯甲酸(1.8g,96%)。ESI-MSm/z理论值：198.2，实测值：199.9(M+1)+；保留时间：0.91分钟(运行3分钟)。
4-(2-羟基-2-甲基-丙基)苯甲酸的制备
步骤1：
将在***(25mL，3M，74.5mmol)、THF(8mL)和甲苯(25mL)中的溴(甲基)镁溶液加入到2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(8.23g,33.9mmol)在Et2O(165mL)中的溶液中，并且在40℃下搅拌反应混合物1小时。通过加入饱和的氯化铵水溶液(200mL)淬灭反应混合物，并分离各相。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，使用0-30%的EtOAc-己烷洗脱来纯化得到的残余物，得到呈透明油状物的1-(4-溴苯基)-2-甲基-丙-2-醇(5.68g,73%)。ESI-MS m/z理论值：228.1，实测值：229.5(M+1)+；保留时间：1.45分钟(运行3分钟)。
步骤2：
将1-(4-溴苯基)-2-甲基-丙-2-醇(2.77g,12.1mmol)溶于无水THF(30mL)中，并且将该溶液冷却至-78℃。经10分钟滴加在戊烷中的叔丁基锂(15mL，1.7M，25.4mmol)，并且在-78℃下搅拌反应混合物2小时。在氮气流动下，经由插管将反应混合物加入到在Et2O中的碎固体CO2(53.2g,1.21mol)中。使反应混合物升温至室温，用EtOAc稀释并用水洗涤。用1N HCl溶液酸化(pH2)水相，用EtOAc萃取水层。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的4-(2-羟基-2-甲基-丙基)苯甲酸(620mg,26%)。ESI-MS m/z理论值：194.0，实测值：195.3(M+1)+；保留时间：0.93分钟(运行3分钟)。
3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸的制备
步骤1：
在氮气气氛下，经由插管向在异丙醇(10mL)中的(4-氰基-2-甲基-苯基)硼酸(1.75g,10.90mmol)、碘化镍(0.10g,0.33mmol)、(1S,2S)-2-氨基环己烷-1-醇(0.05g,0.33mmol)和NaHMDS(2.01g,10.90mmol)中加入在异丙醇(1mL)中的3-碘氧杂环丁烷(1.00g，5.40mmol)。在90℃下，加热该反应混合物2小时，然后冷却，用乙醇(20mL)稀释并经过滤。在真空中浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱，使用0-60%的EtOAc/己烷作为洗脱液纯化残余物，得到呈白色固体的3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲腈(0.62g,65%)。ESI-MS m/z理论值：173.1，实测值：174.3(M+1)+；保留时间：1.09分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向在乙醇(7.5mL)中的3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲腈(500mg,2.89mmol)中加入NaOH(3mL，5M，15.00mmol)，并且在85℃下加热反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，用乙酸乙酯(20mL)稀释。加入6N HCl溶液(～3mL)，直到达到pH6，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层，并且用盐水溶液(10mL)洗涤合并的有机物。分离有机物，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到白色固体，将其用醚研磨，得到酸和酰胺的混合物(通过NMR测定2:3)。ESI-MS m/z(酸)理论值：192.1，实测值：193.3(M+1)+；保留时间：0.88分钟(运行3分钟)。ESI-MS m/z(酰胺)理论值：191.1，实测值：192.3(M+1)+；保留时间：0.47min(运行3分钟)。
2-(二氟甲氧基)-3-氟-苯甲酸的制备
步骤1：
向3-氟-2-羟基-苯甲酸(5.0g,32mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(5.0g,42mmol)，并且在40℃下搅拌反应混合物3小时，然后在50℃下加热16小时。将反应混合物冷却，在真空中浓缩，并且通过硅胶柱色谱，使用0-50%的乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱液纯化得到的残余物，得到呈白色晶体的3-氟-2-羟基-苯甲酸甲酯(5.1g,94%)。ESI-MSm/z理论值：170.0，实测值：170.9(M+1)+；保留时间：1.33分钟(运行3分钟)。
步骤2：
在120℃下，在DMF(5mL)中加热3-氟-2-羟基-苯甲酸甲酯(1.5g,8.8mmol)、2-氯-2,2-二氟-乙酸(1.62g,1.05mL,10.6mmol)和碳酸钾(1.46g,10.6mmol)的混合物5小时。用水(20mL)稀释该反应混合物，并且用醚(2×10mL)萃取。分离有机物，用水(5mL)和盐水溶液(5mL)顺次洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，并且在真空中浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱，使用0-30%的EtOAc/己烷作为洗脱液纯化，得到2-(二氟甲氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.8g,39%)。向2-(二氟甲氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.8g,3.64mmol)中加入12%NaOH水溶液(3mL)，并且在50℃下加热反应混合物1小时。用1:1的***/己烷(2×5mL)萃取水层。用6NHCl溶液酸化水层至pH1，得到悬浮液。过滤固体，并且用水洗涤，然后在真空中干燥，得到呈黄白色固体的2-(二氟甲氧基)-3-氟-苯甲酸(555mg，31%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.43(dd,J=13.1,4.8Hz,1H),7.35(td,J=8.1,4.9Hz,1H),6.68(t,J=74.4Hz,1H)。
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯甲酸的制备
将4-异丙基苯甲酸(5.0g,30.5mmol)溶于氢氧化钾(4.1g,2mL,73.1mmol)在水(125mL)中的溶液中。向反应混合物中加入高锰酸钾(9.6g,60.9mmol)在水(125mL)中的溶液。在60℃下，使合并的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，用乙二醇(100μL)处理并冷却至0℃。过滤除去固体，通过加入6N HCl溶液酸化滤液至pH1。过滤除去固体，用***3×200mL)萃取滤液。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯甲酸(5.1g，93%)。ESI-MS m/z理论值：180.1，实测值：181.2(M+1)+；保留时间：0.6分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00-7.95(m,2H),7.61-7.56(m,2H),2.64(s,1H),1.54(s,6H)。
4-(二乙基氨基甲酰基)-3-氟-苯甲酸的制备
在室温下，向在DMF(18mL)中的4-氰基-2-氟-苯甲酸(2.0g,12.1mmol)中加入N-乙基乙胺(1.5g,2.1mL,13.3mmol)，接着加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(4.6g，12.1mmol)和二异丙基乙胺(3.9g,5.3mL,30.3mmol)，并且搅拌反应混合物3小时。用EtOAc稀释反应混合物，并用盐水溶液洗涤。分离有机物，干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，使用EtOAc-DCM(10-100%)作为洗脱液纯化残余物，得到4-氰基-N,N-二乙基-2-氟-苯甲酰胺(2.0g,75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),3.56(q,J=7.0Hz,2H),3.16(q,J=7.1Hz,2H),1.24(td,J=7.1,2.0Hz,4H)。向4-氰基-N,N-二乙基-2-氟-苯甲酰胺(1.75g,7.9mmol)中加入THF:MeOH的2:1混合物(15mL)，接着加入4N NaOH溶液(10mL,39.6mmol)，并且在65℃下加热反应混合物2.5小时。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释并用2M HCl溶液洗涤。分离有机物，干燥并在真空中浓缩，得到呈固体的4-(二乙基氨基甲酰基)-3-氟-苯甲酸(1.91g,66%)。ESI-MS m/z理论值：239.24，实测值：240.2(M+1)+；保留时间：0.99分钟(运行3分钟)。
5-叔-丁氧基吡啶-2-羧酸的制备
向在HMPA(6mL)中的NaOtBu(1.57g,16.4mmol)中加入DMF(6mL)，接着加入5-氟吡啶-2-甲腈(1g,8.19mmol)，并且在氮气气氛下搅拌反应混合物16小时。用水(100mL)稀释反应混合物，用DCM(3×50mL)萃取，并且分离各层。用水(50mL)和饱和的NaHCO3水溶液(50mL)顺次洗涤有机物，分离有机层，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，用0-50%的EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的5-叔丁氧基吡啶-2-甲腈(0.90g，62%)。ESI-MS m/z理论值：176.0，实测值：177.5(M+1)+；保留时间：1.3分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(dd,J=2.7,0.5Hz,1H),7.67-7.56(m,1H),7.41-7.31(m,1H),1.52-1.38(m,10H)。(向在乙醇(10mL)中的5-叔-丁氧基吡啶-2-甲腈(0.75g,4.26mmol)中加入NaOH(4.3mL，5M,21.3mmol)，并且在85℃下加热反应混合物1小时。将反应混合物冷却，在真空中浓缩并用乙酸乙酯(50mL)稀释。用盐水溶液(10mL)和6N HCl(3mL)的混合物洗涤有机层。分离有机层，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到呈黄色固体的5-叔-丁氧基吡啶-2-羧酸(0.82g,99%)。ESI-MS m/z理论值：195.1，实测值：196.1(M+1)+；保留时间：0.62分钟(运行3分钟)。
3-氟-4-(2-羟基-2-甲基-丙基)苯甲酸的制备
步骤1：
在室温下，在氮气氛下，将三甲硅烷基(11.6mL，在甲苯中2M，23.2mmol)滴加至2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸(4.5g,19.3mmol)在甲苯(7.65mL)/甲醇(7.65mL)的混合物中的溶液中。然后，用几滴乙酸淬灭反应混合物，并且在真空中浓缩溶剂。通过硅胶柱色谱，使用0-10%的EtOAc-己烷作为洗脱液纯化残余物，得到2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸甲酯(4.3g,91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.22(m,2H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.63(d,J=1.0Hz,2H)。
步骤2：
在氮气氛下，将2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸甲酯(4.0g,16.2mmol)在THF(56mL)中的溶液冷却至0℃，并且经30分钟向该溶液中加入甲基溴化镁溶液(16.2mL，在***中3M，48.6mmol)。搅拌反应混合物2小时，然后用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。用EtOAc再次萃取水层，经Na2SO4干燥合并的有机物，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，使用0-15%的EtOAc-己烷作为洗脱液纯化得到的残余物，得到呈无色油状物的1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇(3.0g,75%)。ESI-MS m/z理论值：246.0，实测值：231.1(M-17)+；保留时间：1.53分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.21(m,2H),7.14(t,J=8.1Hz,1H),2.78(d,J=1.4Hz,2H),1.24(d,J=0.8Hz,6H)。
步骤3：
给装有在DMF(26mL)中的1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇(2.35g,9.51mmol)、乙酸钯(214mg,0.95mmol)、3-二苯基膦基丙基二苯基磷烷(404mg,0.95mmol)和三乙胺(4.24mL,30.4mmol)的反应容器中加入MeOH(20mL)。给该反应容器中装入CO气体至50psi，并且在80℃下加热15小时。使反应混合物冷却，分配到EtOAc和盐水溶液之间。分离各层，并用EtOAc再次萃取水层。将合并的有机物用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩成橙色油状物。通过硅胶柱色谱，使用0-30%的EtOAc-己烷作为洗脱液纯化残余物，得到3-氟-4-(2-羟基-2-甲基-丙基)苯甲酸甲酯(1.83g,85%)。ESI-MSm/z理论值：226.1，实测值：227.5(M+1)+；保留时间：1.29分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.71(dd,J=10.3,1.6Hz,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),3.92(s,3H),2.88(d,J=1.3Hz,2H),1.26(s,6H)。
步骤4：
将3-氟-4-(2-羟基-2-甲基-丙基)苯甲酸甲酯(1.59g,7.03mmol)溶于THF(40mL)/水(20mL)/MeOH(20mL)的混合物中，加入LiOH(1.01g,42.2mmol)。在55℃下，加热该反应混合物30分钟。将反应混合物冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物溶于水中，冷却至0℃，并且用1M HCl溶液处理(至pH3)。过滤得到的沉淀物，用水洗涤，并在高真空下干燥，得到呈白色固体的3-氟-4-(2-羟基-2-甲基-丙基)苯甲酸(999mg,67%)。ESI-MS m/z理论值：212.1，实测值：211.1(M-1)+；保留时间：0.98分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.77(dd,J=10.1,1.6Hz,1H),7.39(d,J=15.1Hz,1H),2.91(s,2H),1.28(s,6H)。
4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基-苯甲酸的制备
步骤1：
向4-羟基-3-甲基-苯甲甲酸酯(5.77g,34.7mmol)在DMF(17mL)中的溶液中加入2-溴乙醇(6.51g,3.7mL,52.1mmol)和碳酸铯(33.95g,104.2mmol)，并且在60℃下加热该反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，然后分配到水(250mL)和乙酸乙酯(2×100ml)之间。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗油状物，将其通过硅胶柱色谱，使用EtOAc/己烷(10至100%)作为洗脱液纯化，得到呈白色固体的4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.87g,26%)。ESI-MS m/z理论值：210.1，实测值：211.1(M+1)+；保留时间：1.08分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.79(m,2H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),4.23-4.08(m,2H),4.08-3.96(m,2H),3.88(s,3H),2.34-2.18(m,3H)。
步骤2：
向4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.87g,8.9mmol)在二噁烷(16mL)中的溶液中加入1N NaOH(5mL)，在70℃下加热该反应混合物18小时。加入5M NaOH(0.5ml)，并且在70℃下搅拌反应物22小时。将反应混合物冷却，在真空中浓缩溶剂，将粗残余物溶于水(20mL)中并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用1M HCl溶液酸化水层，并且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到呈白色固体的4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基-苯甲酸(0.77g,44%)。ESI-MS m/z理论值：196.1，实测值：197.0(M+1)+；保留时间：0.72分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),7.96-7.49(m,2H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),4.87(t,J=5.4Hz,1H),4.06(t,J=5.0Hz,2H),3.75(q,J=5.1Hz,2H),2.17(d,J=20.3Hz,3H).
4-吡咯烷-1-基磺酰基苯甲酸的制备
向4-氯磺酰基苯甲酸(2g，9.07mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入吡咯烷(1.29g,1.51mL,18.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，并且在在室温下搅拌反应混合物24小时。过滤反应混合物，将得到的白色固体用水(50ml)和***(10ml)洗涤，并在真空下干燥，得到4-吡咯烷-1-基磺酰基苯甲酸(700mg,30%)。ESI-MS m/z理论值：255.0，实测值：256.3(M+1)+；保留时间：1.18分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.49(s,1H),8.15(d,J=8.5Hz,2H),7.92(d,J=8.5Hz,2H),3.17(t,J=6.7Hz,4H),1.65(t,J=6.7Hz,4H)。
3-氟-4-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯甲酸的制备
步骤1：
在氩气气氛下，向4-溴-3-氟-苯甲酸甲酯(2.5g,10.7mmol)和碘化铜(I)(204mg,1.07mmol)和二氯二(三苯基膦)钯复合物(753mg,1.07mmol)的混合物中加入DMF(21mL)，并且将反应混合物冷却至0℃。加入三乙胺(1.95mL,13.9mmol)，接着加入3-甲氧基丙-1-炔(997μL,11.8mmol)，并且在60℃下搅拌该反应混合物70分钟。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释并经过滤。用1M HCl、10%NH4OH和盐水书你顺次洗涤滤液。分离有机层，干燥并在真空中浓缩，将得到的残余物通过硅胶柱色谱，使用EtOAc-己烷(10-100%)作为洗脱液纯化，得到3-氟-4-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯(1.45g,61%)。ESI-MSm/z理论值：222.2，实测值：223.2(M+1)+；保留时间：1.53分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(ddd,J=11.2,8.8,1.5Hz,2H),7.50(dd,J=7.9,7.0Hz,1H),4.37(s,2H),3.92(s,3H),3.47(s,3H)。
步骤2：
在室温下，向在THF:MeOH的2:1混合物(15mL)中的3-氟-4-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯(1.4g,6.3mmol)中加入4M氢氧化钠溶液(1.9mL,7.56mmol)，并且搅拌反应混合物1小时。在真空下除去溶剂，用***萃取反应混合物并分离各层。用1M HCl溶液酸化水层，并且用***萃取。分离有机物，干燥并在真空中浓缩，得到呈白色固体的4-(3-羟基丙氧基)-3-甲基-苯甲酸(1.1g,85%)。ESI-MSm/z理论值：208.2，实测值：209.2(M+1)+；保留时间：1.22分钟(运行3分钟)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.80(dd,J=9.5,1.3Hz,1H),7.59-7.49(m,1H),4.39(s,2H),3.48(s,3H)。
4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸的制备
在-78℃下，向在THF(9mL)中的4-溴苯甲酸(434mg,2.16mmol)中滴加正丁基锂(2.84mL，在己烷中1.6M，4.54mmol)。搅拌反应混合物30分钟，然后滴加在THF(1mL)中的氧杂环丁烷-3-酮(218mg,3.03mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，并且经30分钟使其升温至室温。用乙酸乙酯(15mL)稀释该反应混合物，并且用2N HCl酸化至pH2。分离各层，并用乙酸乙酯(15mL)再萃取水溶液。用盐水溶液(10mL)洗涤合并的有机物，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到呈4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酸/苯甲酸的1:1混合物(380mg,91%)的白色固体。
4-四氢呋喃-3-基磺酰基苯甲酸的制备
步骤1：
在室温下，向4-硫烷基苯甲酸甲酯(0.85g,5.05mmol)、碳酸钾(1.39g,10.1mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液中加入3-碘四氢呋喃(1.00g,5.05mmol)。搅拌得到的悬浮液16小时。用DCM(25mL)稀释反应混合物，过滤，并在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于DCM(25mL)中，用水(3×15mL)和饱和的盐水溶液(1×15mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色固体的4-四氢呋喃-3-基硫烷基苯甲酸甲酯(1.03g,86%)。ESI-MS m/z理论值：238.1，实测值：239.3(M+1)+；保留时间：1.47分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.91-7.83(m,2H),7.48-7.39(m,2H),4.16-4.08(m,2H),3.91-3.72(m,5H),3.55(q,J=7.6Hz,1H),2.49-2.35(m,1H),1.86-1.74(m,1H)。
步骤2：
将4-四氢呋喃-3-基硫烷基苯甲酸甲酯(1.01g,4.24mmol)溶于甲醇(25mL)中，接着加入水(2.5mL)和臭氧(2.61g,4.24mmol)。在室温下，搅拌反应混合物24小时。加入另外0.1eq的臭氧(0.26g)，并且搅拌反应混合物2小时，然后过滤并在真空中浓缩溶剂。将得到的残余物溶于二氯甲烷(30mL)中，并且用水(2×25mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色固体的4-四氢呋喃-3-基磺酰基苯甲酸甲酯(1.07g，93%)。ESI-MS m/z理论值：270.1，实测值：271.3(M+1)+；保留时间：1.02分钟(运行3分钟)。
步骤3：
向在二噁烷(11mL)中的4-四氢呋喃-3-基磺酰基苯甲酸甲酯(1.07g,3.96mmol)中加入1M氢氧化钠(10.5mL,10.5mmol)，在80℃下搅拌该反应10分钟。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于水(30mL)中，并且用乙酸乙酯(3×25mL)洗涤。用盐酸酸化水层。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水层。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的4-四氢呋喃-3-基磺酰基苯甲酸(0.86g,85%)。ESI-MSm/z理论值：256.0，实测值：257.3(M+1)+；保留时间：0.69分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.59(s,1H),8.19(d,J=8.3Hz,2H),8.05(d,J=8.3Hz,2H),4.38-4.15(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.87-3.71(m,2H),3.72-3.54(m,1H),2.20-2.06(m,2H)。
3-甲基-4-甲基磺酰基-苯甲酸的制备
步骤1：
将亚硫酰氯(5.8g,3.5mL,48.7mmol)滴加到4-氟-3-甲基-苯甲酸(5.0g,32.4mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中。在35℃下搅拌该反应混合物16小时。在真空中浓缩反应混合物，并且将得到的4-氟-3-甲基苯甲酸甲酯用于下一步中而无需进一步纯化。ESI-MSm/z理论值：167.1，实测值：168.2(M+1)+；保留时间：1.57分钟(运行3分钟)。将该粗酯溶于DMF(20mL)中，加入粉末状硫代甲醇钠(2.3g,32.4mmol)，在室温下搅拌反应混合物1小时，并在80℃下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物，将残余物分配到1M HCl溶液和乙酸乙酯之间。分离各层，并且用1M盐酸溶液洗涤有机物。然后，将乙酸乙酯层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到3-甲基-4-(甲硫基-)苯甲酸甲酯。ESI-MS m/z理论值：182.2，实测值：183.1(M+1)+；保留时间：1.48分钟(运行3分钟)。在80℃下，加热在乙酸(80mL)和过氧化氢(40mL，30%w/w)的混合物中的3-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸甲酯(32.4mmol)30分钟。将该反应混合物冷却，在真空中浓缩，然后分配到水和乙酸乙酯之间。分离各层，用水(1×20mL)、饱和的NaHCO3(1×20mL)和盐水(1×20mL)顺次洗涤有机物，然后经MgSO4干燥并在真空中浓缩。用***研磨残余物，得到呈白色固体的3-甲基-4-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯(5.8g)。在真空中浓缩母液，然后用己烷(3×)研磨，得到第二次产物(1.2g)(合并产率95%)。ESI-MS m/z理论值：228.3，实测值：229.5(M+1)+；保留时间：1.04分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.09(m,1H),8.04-8.00(m,2H),3.96(s,3H),3.10(s,3H),2.77(s,3H)。
步骤2：
向3-甲基-4-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯(5.8g,25.4mmol)在二噁烷(25mL)中的混合物中加入NaOH(20g,125.0mmol)(aq.25%)，并且在75℃下加热反应混合物1小时。将反应混合物冷却，在真空中浓缩至一半体积，并用6N HCl溶液调节至pH2。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。用盐水溶液(50mL)洗涤有机物，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到呈白色固体的3-甲基-4-甲基磺酰基-苯甲酸(5.3g,97%)。ESI-MSm/z理论值：214.5，实测值：215.5(M+1)+；保留时间：0.67分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.48(s,1H),8.13-7.81(m,3H),3.33(s,3H),2.70(s,3H)。
4-乙氧基-3-(羟基甲基)苯甲酸的制备
步骤1：
在40℃下，加热3-甲酰基-4-羟基-苯甲酸酯(3.0g,16.7mmol)、溴乙烷(2.7g,1.85mL,24.9mmol)和粉末状K2CO3(6.9g,49.9mmol)在DMF(15mL)中的悬浮液16小时。在16小时之后，加入进一步等分试样的溴乙烷(1mL)，并且再加热该反应混合物2小时。用DCM(50mL)稀释反应混合物，过滤并在真空中浓缩，得到黄色固体。将其用醚(200mL)稀释，用水(50mL)、饱和的NaHCO3水溶液(50mL)和盐水溶液(50mL)顺次洗涤。分离有机物，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到呈白色固体的4-乙氧基-3-甲酰基苯甲酸甲酯(3.52g,100%)。ESI-MSm/z理论值：208.0，实测值：209.3(M+1)+；保留时间：1.34分钟(运行3分钟)。将4-乙氧基-3-甲酰基苯甲酸甲酯(1.73g,8.91mmol)溶于THF(20mL)中，并冷却至0℃。加入LiBH4(100mg,4.59mmol)，搅拌反应混合物1小时，然后慢慢地滴加乙酸淬灭。将反应混合物在真空中浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，顺次用饱和的NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。分离有机物，经MgSO4干燥，并且通过硅胶柱色谱，使用0-100%的EtOAc/DCM作为洗脱液纯化，得到呈白色固体的4-乙氧基-3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯(1.6g,46%)。ESI-MS m/z理论值：210.0，实测值：211.3(M+1)+；保留时间：1.11分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-7.86(m,2H),6.99-6.79(m,1H),4.72(s,2H),4.16(q,J=7.0Hz,2H),3.89(s,3H),1.64(d,J=7.0Hz,2H),1.47(t,J=7.0Hz,3H)。
步骤2：
向4-乙氧基-3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯(1.6g,7.61mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入NaOH(6.0g,37.5mmol)，并且在50℃下加热反应混合物2小时。将反应混合物在真空中浓缩至一半体积，用饱和的6N HCl溶液酸化至pH2。过滤得到的悬浮液，用水和乙腈洗涤固体，然后在真空中干燥，得到呈白色固体的4-乙氧基-3-(羟基甲基)苯甲酸(740mg,50%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),8.00(s,1H),7.81(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.01(d,J=8.6Hz,1H),5.13(t,J=5.7Hz,1H),4.50(d,J=5.2Hz,2H),4.11(q,J=7.0Hz,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。
2-甲基-4-甲基磺酰基-苯甲酸的制备
将亚硫酰氯(2mL,27.4mmol)滴加到4-氟-2-甲基-苯甲酸(1.25g,8.11mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中。在60℃下，搅拌该反应混合物2小时。在真空中浓缩反应混合物，将4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯用于下一步中而无需进一步纯化。将4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯溶于DMF(5mL)中，加入硫代甲醇钠(1.1g,15.7mmol)，并且将反应混合物加热至80℃2小时。然后，将反应混合物分配到1M盐酸至乙酸乙酯之间。分离各层，用1M盐酸洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸，其转运到下一步而无需进一步纯化。将2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸悬浮在乙酸(10mL)中，加入过氧化氢(5mL，30%w/w)，并且将反应混合物加热至80℃2小时。在真空中浓缩反应混合物，然后分配到0.2M HCl(25mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。分离各层，并且用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。用盐水(20mL)洗涤合并的有机物，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。用醚(2×10mL)洗涤得到的固体，并在真空中干燥，得到呈白色固体的2-甲基-4-甲基磺酰基-苯甲酸(0.87g,50%)。ESI-MS m/z理论值：214.0，实测值：215.5(M+1)+；保留时间：0.48分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(d,J=8.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),3.25(s,3H),2.59(s,3H)。
3-甲氧基-4-甲基磺酰基-苯甲酸的制备
向3-氟-4-甲基磺酰基-苯甲酸(490mg,2.25mmol)、氢化钠(270mg,6.74mmol)、甲醇(1.55g,2.0mL,48.3mmol)中加入DMF(5mL)，并且在100℃下加热该反应混合物1小时。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释，并且用1M HCl溶液酸化。分离有机层，用饱和的盐水溶液(3x)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到3-甲氧基-4-甲基磺酰基-苯甲酸(496mg,95%)。ESI-MS m/z理论值：230.0，实测值：231.3(M+1)+；保留时间：0.49分钟(运行3分钟)。
4-[环丙基(羟基)甲基]苯甲酸的制备
步骤1：
在0℃下，在氮气气氛下，经10分钟，将(4-乙氧基羰基苯基)-碘代锌(20mL，在THF中0.5M，10.0mmol)加入到在THF(20mL)中的二氯二(三苯基正膦基)钯(211mg,0.3mmol)中。搅拌反应混合物15分钟，在0℃下，滴加环丙烷羰基氯(941mg,817μL,9.0mmol)并搅拌2小时。用1M HCl(20mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)和盐水溶液(50mL)顺次洗涤有机层，经MgSO4干燥并通过硅胶柱色谱，使用0-30%EtOAc/己烷作为洗脱液纯化，得到呈浅黄色油状物4-(环丙烷羰基)苯甲酸乙酯(1.54g，71%)。ESI-MS m/z理论值：218.0，实测值：219.3(M+1)+；保留时间：1.57分钟(运行3分钟)。
步骤2：
在室温下，向在乙醇(10mL)中的4-(环丙烷羰基)苯甲酸乙酯(400mg,1.83mmol)中加入NaBH4(69mg,1.83mmol)，并且搅拌反应混合物1小时。然后，在真空浓缩反应混合物，加入NaOH(1.5g,9.38mmol)和二噁烷(1.5mL)，并且在80℃下搅拌反应混合物3小时。在真空中浓缩反应混合物至一半体积，并且将pH用3N HCl调节至2。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水层，并且用盐水溶液(5mL)洗涤合并的有机物，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到4-[环丙基(羟基)甲基]苯甲酸(300mg,85%)。ESI-MS m/z理论值：192.2，实测值：193.5(M+1)+；保留时间：0.78分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.89(d,J=8.1Hz,2H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),5.33(d,J=4.4Hz,1H),4.04(dd,J=7.3,4.3Hz,1H),1.12-0.87(m,1H),0.54-0.20(m,4H)。
3-氟-4-异丙氧基-苯甲酸的制备
步骤1：
向在DMF(12mL)中的3-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(2.0g,11.8mmol)中加入K2CO3(6.50g,47.04mmol)，接着加入2-碘丙烷(2.35mL,23.5mmol)。在60℃下，加热该反应混合物1.5小时。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释，过滤并在真空中蒸发溶剂。将得到的残余物溶于EtOAc中，并且顺次用水(3×10mL)和盐水溶液(1×10mL)洗涤。分离有机物，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到期望的酯。ESI-MS m/z理论值：212.2，实测值：213.3(M+1)+；保留时间：1.7分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.76(ddd,J=8.6,2.1,1.2Hz,1H),7.69(dd,J=11.9,2.1Hz,1H),7.31(t,J=8.6Hz,1H),4.79(dt,J=12.1,6.0Hz,1H),3.82(s,3H),1.32(d,J=6.5Hz,6H)。
步骤2：
向来自上述的酯中加入二噁烷(31mL)和NaOH溶液(31.2mL，1M，31.2mmol)，并且在80℃下加热反应物20分钟，然后在真空中浓缩。将粗混合物溶于水中，并用EtOAc(3×10mL)洗涤。分离各赠，使用1MHCl溶液酸化水层。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。经Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的3-氟-4-异丙氧基-苯甲酸(1.7g,72%)。ESI-MSm/z理论值：198.1，实测值：199.1(M+1)+；保留时间：1.7分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.90(br s,1H),7.73(ddd,J=8.6,2.0,1.1Hz,1H),7.65(dd,J=11.9,2.1Hz,1H),7.28(t,J=8.6Hz,1H),4.77(hept,J=6.1Hz,1H),1.32(d,J=6.0Hz,6H)。
4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酸的制备
步骤1：
在室温下，将2-溴丙烷(3.39mL,36.2mmol)加入到4-溴-2-甲氧基-苯酚(5g,24.1mmol)、K2CO3(6.67g,48.3mmol)和DMSO(71mL)的悬浮液中。在55℃下，搅拌该不均匀混合物2小时，然后冷却至室温，并且用水稀释。用Et2O萃取反应混合物，用10%NaOH水溶液、水和盐水溶液连续洗涤萃取物。分离有机物，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈浅黄色油状物的4-溴-1-异丙氧基-2-甲氧基-苯(5.83g，94%)。ESI-MS m/z理论值：244.0，实测值：245.0(M+1)+；保留时间：1.93分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03-6.95(m,2H),6.76(dd,J=7.7,1.1Hz,1H),4.47(dt,J=12.2,6.1Hz,1H),3.84(s,3H),1.35(d,J=6.1Hz,6H)。
步骤2：
在-78℃下，在氮气气氛下，将叔丁基锂(2.14mL，在甲苯中1.6M，3.42mmol)滴加到4-溴-1-异丙氧基-2-甲氧基-苯(400mg,1.63mmol)在THF(6mL)中的溶液中。在-78℃下，使反应混合物搅拌1小时，然后滴加至包含在THF(2mL)中的CO2(1.8g,40.8mmol)(固体，干冰)的烧瓶中。使反应混合物搅拌30分钟，同时升温至室温。将水(20mL)加入到反应混合物中，并且在真空中除去挥发物。将得到的水层用1N HCl溶液酸化至pH1，并且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。分离有机物，用盐水溶液洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酸(310mg,85%)。ESI-MS m/z理论值：210.1，实测值：211.1(M+1)+；保留时间：1.23分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.63(s,1H),7.53(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.04(d,J=8.7Hz,1H),4.67(dt,J=12.1,6.0Hz,1H),3.78(s,3H),1.28(d,J=6.0Hz,6H)。
4-异丁基磺酰基苯甲酸的制备
步骤1：
在室温下，将碳酸钾(1.2g,8.9mmol)加入到4-硫烷基苯甲酸甲酯(1.0g,6.0mmol)、1-溴-2-甲基-丙烷(1.2g,970μL,8.9mmol)和DMF(10mL)的混合物中。使反应混合物搅拌4小时，并且通过过滤除去得到的固体。将滤液分配到乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间。分离各层，用盐水溶液洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈透明油状物的4-异丁基硫烷基苯甲酸甲酯(1.1g,83%)。ESI-MS m/z理论值：242.0，实测值：243.2(M+1)+；保留时间：1.73分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J=8.3Hz,2H),8.05(d,J=8.3Hz,2H),3.03(d,J=6.5Hz,2H),2.27(dt,J=13.3,6.6Hz,1H),1.08(d,J=6.7Hz,6H)。
步骤2：
在室温下，将3-氯苯碳过氧酸(3.6g,15.6mmol)加入到4-异丁基硫烷基苯甲酸甲酯(1.0g,4.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。使反应混合物搅拌2小时，然后在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，使用(0-100%)乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化得到的残余物，得到4-异丁基磺酰基苯甲酸甲酯。ESI-MS m/z理论值：256.1，实测值：257.2(M+1)+；保留时间：1.96分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J=8.4Hz,2H),8.00(d,J=8.3Hz,2H),3.98(s,3H),3.02(d,J=6.5Hz,2H),2.25(dp,J=13.3,6.6Hz,1H),1.07(d,J=6.7Hz,6H)。
步骤3∶
在80℃下，加热4-异丁基磺酰基苯甲酸甲酯(1.0g,3.9mmol)、NaOH溶液(10mL，1M，10.00mmol)和二噁烷(10mL)的混合物1.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩。将固体残余物溶于水中，并用乙酸乙酯(1×10mL)洗涤。用1N HCl溶液酸化水层，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，并且分离各层。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，使用(0-100%)乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化残余物，得到4-异丁基磺酰基苯甲酸(1.0g,98%)。ESI-MS m/z理论值：242.1，实测值：243.2(M+1)+；保留时间：1.73分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J=8.3Hz,2H),8.05(d,J=8.3Hz,2H),3.03(d,J=6.5Hz,2H),2.27(dt,J=13.3,6.6Hz,1H),1.08(d,J=6.7Hz,6H)。
4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)苯甲酸的制备
步骤1：
在80℃下，加热1-氯-2-甲基-丙-2-醇(10mL)、4-羟基苯甲腈(2g,16.8mmol)、K2CO3(9.3g,67.3mmol)在水(6mL)和乙醇(60mL)中的混合物16小时。将反应混合物冷却，并且在真空中浓缩溶剂。用醚(200mL)稀释残余物并过滤，顺次用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤滤液。分离有机物，经MgSO4干燥，在真空中除去溶剂，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱，使用(0-100%)EtOAc/DCM作为洗脱液纯化，得到呈黄色固体的4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)苯甲腈(3.0g,94%)。ESI-MSm/z理论值：191.1，实测值：192.3(M+1)+；保留时间：1.05分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向在乙醇(15mL)中的4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)苯甲腈(1.0g,5.2mmol)中加入NaOH溶液(5mL，5M，25mmol)，并且在85℃下加热该反应混合物1小时，在真空中浓缩并用乙酸乙酯(50mL)稀释。向有机层中加入盐水溶液(10mL)和6N HCl(3mL，调节至pH6)。分离有机层，经MgSO4干燥并在真空中干燥，得到黄色固体，将其用***研磨两次，得到呈白色固体的4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)苯甲酸(0.8g,76%)。ESI-MS m/z理论值：195.1，实测值：196.1(M+1)+；保留时间：0.62分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.59(s,1H),7.98-7.66(m,2H),7.09-6.81(m,2H),4.66(d,J=9.3Hz,1H),3.77(d,J=7.9Hz,2H),1.30-1.00(s,6H)。
3-(羟基甲基)-4-异丙氧基-苯甲酸的制备
步骤1：
向3-甲酰基-4-羟基-苯甲酸甲酯(10.0g,55.5mmol)、碳酸钾(30.7g,222.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(62.5mL)的混合物中加入2-碘丙烷(18.9g，11.1mL,111.0mmol)，并且在60℃下加热该反应混合物18小时。过滤反应混合物，在真空中浓缩滤液，得到残余物，将其溶于乙酸乙酯(150mL)中，并且顺次用水(3×75mL)和盐水溶液(1×75mL)洗涤。分离各层，经硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色粘性液体的3-甲酰基-4-异丙氧基-苯甲酸甲酯(12.2g,99%)。ESI-MS m/z理论值：222.2，实测值：223.3(M+1)+；保留时间：1.51分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),8.23(d,J=2.3Hz,1H),8.17(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.39(d,J=8.9Hz,1H),4.98-4.83(m,1H),3.85(s,3H),1.38(d,J=6.0Hz,6H)。
步骤2：
将3-甲酰基-4-异丙氧基-苯甲酸甲酯(180mg,0.8mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入硼氢化锂(35mg，1.6mmol)。在室温下，搅拌反应混合物30分钟，然后用甲醇(3mL)淬灭。通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液(3mL)中和反应混合物，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用盐水溶液(1×10mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈粘性液体的3-(羟基甲基)-4-异丙氧基-苯甲酸甲酯(180mg,99%)。ESI-MS m/z理论值：224.3，实测值：225.3(M+1)+；保留时间：1.26分钟(3分钟run)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.09(s,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H),7.13(d,J=8.6Hz,1H),5.25(t,J=5.6Hz,1H),4.86-4.68(m,1H),4.54(d,J=5.6Hz,2H),3.87(s,3H),1.35(d,J=6.0Hz,6H)。
步骤3：
向在二噁烷(2mL)中的3-(羟基甲基)-4-异丙氧基-苯甲酸酯(180mg,0.8mmol)中加入氢氧化钠(2.1mL，1M，2.1mmol)，并且在80℃下加热反应混合物50分钟。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于水(10mL)中，用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤。分离各层，用盐酸酸化水层。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水层。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的3-(羟基甲基)-4-异丙氧基-苯甲酸(150mg,89%)。ESI-MS m/z理论值：210.2，实测值：211.3(M+1)+；保留时间：1.01分钟(运行3分钟)。
3-甲氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)苯甲酸的制备
步骤1：
在0℃下，向在DCM(40mL)中的MgSO4(4.8g,1.8mL,40mmol)中加入H2SO4(1.0g,533μL,10mmol)，并使反应混合物搅拌30分钟。加入4-溴-3-甲氧基-苯甲酸(2.3g,10mmol)，接着加入2-甲基丙-2-醇(3.7g,4.8mL,50mmol)。在室温下，使反应混合物搅拌16小时通过。通过过滤除去MgSO4，并加入1N NaOH溶液直到获得pH9。分离各层，经硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩，得到叔-丁基4-溴-3-甲氧基-苯甲酸酯(0.4g,14%)。
步骤2：
在氮气气氛下，向二氟锌(36mg,0.35mmol)和Pd(tBu3P)2(7mg,0.01mmol)中加入溶于DMF(2.5mL)中的叔-丁基4-溴-3-甲氧基-苯甲酸酯(200mg,0.69mmol)，接着加入(1-甲氧基-2-甲基-丙-1-烯氧基)-三甲基硅烷(182mg,1.05mmol)。在80℃下，加热反应混合物16小时。将反应混合物冷却，过滤并分配到EtOAc和盐水溶液之间。分离有机物，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将得到的残余物溶于DCM(1mL)中，用TFA(794mg,537μL,6.97mmol)处理。使反应混合物搅拌2小时，在真空中浓缩溶剂，将残余物溶于DMF中，过滤并通过HPLC使用MeOH:H2O混合物(1-99%)与HCl调节剂(5mM)纯化，得到3-甲氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)苯甲酸(55mg,31%)。ESI-MS m/z理论值：252.0，实测值：253.2(M+1)+；保留时间：2.46分钟(运行3分钟)。
4-乙氧基-3-甲基苯甲酸的制备
步骤1：
向4-羟基-3-甲基-苯甲酸(1.00g,6.57mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.73g,19.7mmol)和溴乙烷(3.58g,2.44mL,32.9mmol)。在密封管中，将该反应混合物在45℃下加热48h。使反应混合物冷却，然后用水和醚稀释。用50%的饱和NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤醚层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到呈橙色油状物的4-乙氧基-3-甲基苯甲酸乙酯。将该粗产物直接用于下一步中。ESI-MS m/z理论值：208.10994，实测值：209.3(M+1)+；保留时间：1.78分钟(运行3分钟)。
步骤2：
将粗4-乙氧基-3-甲基-苯甲酸乙酯悬浮在NaOH(10.5g,263mmol)在水(50mL)和甲醇(25mL)中的溶液中。将反应混合物回流1h。将反应混合物冷却至0℃，用12M HCl(24.7mL,296mmol)酸化，并且过滤得到的固体。用乙腈使固体浆液化，并过滤，得到呈粉红色固体的4-乙氧基-3-甲基-苯甲酸(760mg,4.22mmol,64%)。ESI-MS m/z理论值：180.07864，实测值：181.3(M+1)+；保留时间：1.31分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),7.77(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.73(d,J=1.5Hz,1H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),4.11(q,J=7.0Hz,2H),2.17(s,3H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)。
3-甲基-4-丙氧基苯甲酸的制备
步骤1：
向4-羟基-3-甲基-苯甲酸(3.00g,19.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入1-碘丙烷(16.8g,9.62mL,98.6mmol)。在60℃下，搅拌反应混合物3h。使反应混合物冷却，然后用水和醚稀释。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤醚层，经Na2SO4干燥并浓缩。硅胶色谱(5-30%乙酸乙酯/己烷)得到呈橙色油状物的3-甲基-4-丙氧基苯甲酸丙酯，其直接用于下一步中。
步骤2：
将粗3-甲基-4-丙氧基苯甲酸丙酯溶于甲醇(25mL)和水(50mL)中，用固体氢氧化钠(31.6g,789mmol)处理。将反应混合物回流1h。将反应混合物冷却至0℃，用12M HCl(74mL,890mmol)酸化。过滤得到的固体，得到呈浅粉红色固体的3-甲基-4-丙氧基-苯甲酸(3.22g,16.6mmol,84%)。ESI-MS m/z理论值：194.0943，实测值：195.3(M+1)+；保留时间：1.41分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),7.77(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.73(d,J=1.4Hz,1H),6.99(d,J=8.6Hz,1H),4.01(t,J=6.4Hz,2H),2.18(s,3H),1.82-1.69(m,2H),1.01(t,J=7.4Hz,3H)。
4-(1-羟基环丁基)-3-甲基苯甲酸的制备
在-78℃下，向4-溴-3-甲基-苯甲酸(2.95g,13.7mmol)在四氢呋喃(53mL)中的溶液中滴加正丁基锂(17.6mL，在己烷中1.6M，28mmol)，同时保持内部温度低于-65℃，得到稀的浅黄色浆液。在-78℃下搅拌该混合物30分钟。向上述浆液中滴加环丁酮(962mg,1.03mL,13.7mmol)，同时保持内部温度低于-65℃。在-78℃下搅拌该混合物10分钟，升温至室温，并搅拌2h。用饱和的NH4Cl(50mL)和1N HCl(25mL)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱(0-10%甲醇/二氯甲烷)得到呈黄白色固体的产物。将该固体用己烷浆液化，过滤并干燥，得到呈白色固体的4-(1-羟基环丁基)-3-甲基-苯甲酸(1.30g,6.30mmol,46%)。ESI-MS m/z理论值：189.09155，实测值：189.5(M-OH)+；保留时间：1.0分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),7.77-7.66(m,2H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),5.38(s,1H),2.56-2.51(m,2H),2.38(s,3H),2.32-2.23(m,2H),2.06-1.90(m,1H),1.61-1.51(m,1H)。
4-(1-羟基环戊基)-3-甲基苯甲酸的制备
将4-溴-3-甲基-苯甲酸(4.00g,18.6mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中，并将溶液冷却至-78℃。经20分钟滴加正丁基锂(16.4mL，在己烷中2.5M，40.9mmol)，同时保持内部温度低于-65℃，得到稀的浅黄色浆液。在-78℃下，使反应混合物搅拌30分钟。然后，以滴加方式加入环戊酮(1.57g,1.65mL,18.6mmol)。在-78℃下搅拌该混合物30分钟，升温至室温并搅拌2h。然后，用1M NaOH(100mL)稀释反应混合物，用***洗涤。弃去有机层，用4M HCl酸化水层至<pH3。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层。经Na2SO4干燥合并的萃取物并在真空中浓缩。通过硅胶，用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱来过滤粗产物，并且在真空中浓缩所有包含级分的产物。将得到的固体在二氯甲烷中浆液化并过滤，得到呈白色固体的4-(1-羟基环戊基)-3-甲基苯甲酸(1.10g,26%)。ESI-MS m/z理论值：220.10994，实测值：221.5(M+1)+；保留时间：1.16分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),7.70(d,J=1.4Hz,1H),7.67(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),4.77(s,1H),2.54(s,3H),2.07-1.98(m,2H),1.98-1.89(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.72-1.59(m,2H)。
3-氟-4-(1-羟基环戊基)苯甲酸的制备
将4-溴-3-氟-苯甲酸(3.00g,13.7mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，并将溶液冷却至-78℃。经20分钟滴加正丁基锂(18.8mL，在己烷中1.6M，30mmol)，同时保持内部温度低于-70℃。在-78℃下，使反应混合物搅拌30分钟。然后，以滴加方式加入环戊酮(1.21mL,13.7mmol)，同时保持内部温度低于-70℃。在-78℃下搅拌该混合物30分钟，升温至室温。用饱和的NH4Cl(50mL)和1M HCl(25mL)稀释反应混合物，并且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取物，并在真空中浓缩。硅胶色谱(0-5%甲醇/二氯甲烷)得到呈白色固体的3-氟-4-(1-羟基环戊基)苯甲酸(400mg,13%)。ESI-MS m/z理论值：224.1，实测值：225.3(M+1)+；保留时间：1.16分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),7.80-7.70(m,2H),7.60-7.51(m,1H),5.13(s,1H),2.08-1.95(m,2H),1.95-1.81(m,4H),1.81-1.67(m,2H)。
4-(1-羟基环戊基)苯甲酸的制备
用氩气吹扫4-溴苯甲酸(4.02g,20.0mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液5分钟。在-78℃下，滴加正丁基锂(16.0mL，在己烷中2.5M，40mmol)，得到黄色粘稠糖浆。在-78℃下，搅拌该混合物30分钟。滴加环戊酮(3.89mL,44.0mmol)。立即用饱和的NH4Cl淬灭反应，并使其升温至室温。用1N HCl酸化该混合物至pH～3，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将固体残余物悬浮在己烷中，过滤，并且用另外的己烷洗涤固体。将该固体再悬浮在二氯甲烷中，接着悬浮在己烷中。将得到的沉淀物过滤，用己烷洗涤并风干，得到呈白色固体的4-(1-羟基环戊基)苯甲酸(1.25g,30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),7.88(d,J=8.5Hz,2H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),4.93(s,1H),1.93-1.71(m,8H)。
4-(1-羟基环己基)苯甲酸的制备
在-78℃下，向4-溴苯甲酸(3.00g,14.9mmol)在四氢呋喃(54mL)中的溶液中滴加正丁基锂(19.1mL，在己烷中1.6M，30.6mmol)，同时保持内部温度低于-65℃。在-78℃下搅拌该混合物30分钟。滴加环丁酮(1.55mL,14.9mmol)，同时保持内部温度低于-65℃。在-78℃下搅拌该混合物10分钟，升温至室温，并搅拌2h。用饱和的NH4Cl(50mL)和1M HCl(25mL)淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取该混合物。经Na2SO4干燥合并的有机物，过滤并在真空中浓缩。用1:1二氯甲烷/己烷(20mL)搅拌残余物，得到白色固体，将其过滤并弃去。在真空中浓缩滤液，并且通过硅胶色谱(0-5%甲醇/二氯甲烷)纯化，得到黄白色固体。将该固体用己烷搅拌，过滤并干燥，得到4-(1-羟基环己基)苯甲酸(375mg,11%).ESI-MS m/z理论值：220.1，实测值：221.3(M+1)+；保留时间：1.18分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),4.84(s,1H),1.81-1.46(m,9H),1.35-1.17(m,1H)。
4-(3-羟基戊烷-3-基)-3-甲基苯甲酸的制备
将4-溴-3-甲基-苯甲酸(3.00g,14.0mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，并将溶液冷却至-78℃。经20分钟滴加正丁基锂(19.2mL，在己烷中1.6M，31mmol)，同时保持内部温度低于-70℃，引起形成黄色沉淀。在-78℃下，搅拌反应混合物30分钟。然后，滴加戊烷-3-酮(1.48mL,14.0mmol)，同时保持内部温度低于-70℃。在-78℃下搅拌该混合物30分钟，然后，使其升温至室温。用饱和的NH4Cl(50mL)淬灭反应混合物，搅拌10min，然后用1N HCl进一步稀释直到pH<3。然后，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取该混合物。将合并的萃取物经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。硅胶色谱(0-5%甲醇/二氯甲烷)得到呈黄白色固体的产物，将其在1:1二氯甲烷/己烷中浆液化并过滤，得到呈白色固体的4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-3-甲基-苯甲酸(1.56g,50%)。ESI-MS m/z理论值：222.1，实测值：223.3(M+1)+；保留时间：1.22分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),7.71-7.64(m,2H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),4.59(s,1H),2.47(s,3H),2.02-1.87(m,2H),1.81-1.66(m,2H),0.64(t,J=7.4Hz,6H)。
4-(3-羟基戊烷-3-基)苯甲酸的制备
步骤1：
向4-硫烷基苯甲酸甲酯(2.00g,11.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(13mL)中的溶液中加入碳酸钾(6.57g,47.6mmol)和1-溴-3-氯-丙烷(2.35mL,23.8mmol)。在60℃下，加热该混合物16h。过滤反应混合物并在真空中除去溶剂。将该物质溶于二氯甲烷(10mL)中，并且用水(3×10mL)和饱和的NH4Cl水溶液(10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂。硅胶色谱(0-100%二氯甲烷/己烷)得到呈无色粘性液体的4-(3-氯丙基硫烷基)苯甲酸甲酯(1.87g,64%)。ESI-MS m/z理论值：244.0，实测值：245.1(M+1)+；保留时间：1.83分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J=8.5Hz,2H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.79-3.61(m,2H),3.18(t,J=7.2Hz,2H),2.20-1.97(m,2H)。
步骤2：
将4-(3-氯丙基硫烷基)苯甲酸甲酯(1.84g,7.52mmol)溶于甲醇(46mL)中，接着加入水(4.6mL)和臭氧(4.62g,7.52mmol)。在室温下，搅拌反应混合物14h。过滤反应混合物并在真空中除去溶剂。将得到的固体溶于二氯甲烷中，并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂，得到呈粘性液体的4-(3-氯丙基磺酰基)苯甲酸甲酯(1.89g,91%)。ESI-MS m/z理论值：276.0，实测值：277.1(M+1)+；保留时间：1.36分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J=8.3Hz,2H),8.07(d,J=8.3Hz,2H),3.92(s,3H),3.73-3.46(m,4H),2.21-1.79(m,2H)。
步骤3∶
向4-(3-氯丙基磺酰基)苯甲酸甲酯(1.89g,6.83mmol)在2-甲基丙-2-醇(20mL)中的溶液中加入叔丁氧化钾(1.53g,13.7mmol)，在80℃下加热浆液10分钟。加入另外的2-甲基丙-2-醇(20mL)以有助于搅拌，并且继续加热25分钟。用水(100mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(3×100mL)洗涤。用1N HCl酸化水层，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂，得到呈米色固体的4-环丙基磺酰基苯甲酸(1.22g,79%)。ESI-MSm/z理论值：226.0，实测值：227.3(M+1)+；保留时间：0.86分钟(运行3分钟)。
(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[10-苯基-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]甲酮的制备
在室温下，向在DMF(1mL)中的10-苯基-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(盐酸盐)(150mg,0.39mmol)和4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸(75mg,0.39mmol)中加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(162mg,0.43mmol)和二异丙基乙胺(337μL,1.94mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物30分钟。用乙酸乙酯稀释反应物，用1M NaOH洗涤，然后用盐水溶液洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，使用10-60%EtOAc/己烷纯化残余物，得到呈白色泡沫状物的期望化合物(147mg，73%)。ESI-MS m/z理论值：490.2，实测值：491.4(M+1)+；保留时间：2.42分钟(运行3分钟)。
使用如上所述方法A制备下述化合物∶
(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-(10-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)甲酮的制备
步骤1：
在DCM(1mL)和DMF(1mL)的混合物中搅拌4-苄基-2-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(222mg,0.69mmol)、4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸(140mg,0.72mmol)和HATU(262mg,0.69mmol)的混合物5分钟。加入三乙胺(192μL,1.38mmol)，搅拌反应混合物16小时，然后在真空中浓缩，用饱和的NaHCO3水溶液稀释，用乙酸乙酯(3×2mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，并且通过硅胶柱色谱使用0-60%EtOAc/DCM作为洗脱液纯化，得到呈黄色油状物的(10-苄基-8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(343mg,100%)。ESI-MS m/z理论值：406.5，实测值：407.7(M+1)+；保留时间：1.13分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向(10-苄基-8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(264mg,0.53mmol)、甲酸铵(167mg,2.65mmol)、钯(30mg,0.03mmol)(碳上10%)中加入甲醇(5mL)，并且75℃下搅拌反应混合物40分钟。将该反应混合物冷却，经硅藻土过滤并在真空中浓缩。将残余物分配到乙酸乙酯和1:1的饱和NaHCO3水溶液/25%饱和的NaOH之间，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-(8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)甲酮(170mg,79%)其直接用于下一步中而无需进一步纯化。ESI-MS m/z理论值：408.5，实测值：409.7(M+1)+；保留时间：1.24分钟(运行3分钟)。
(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-(8-甲基-10-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)甲酮的制备
向在DCM(0.3mL)中的(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-(8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)甲酮(22mg,0.05mmol)中加入碘代甲烷(15mg,7μL,0.11mmol)，接着加入三乙胺(15μL,0.11mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物在真空中浓缩，用甲醇稀释，过滤并通过制备LCMS(1-99%的ACN/H2O，5mM HCl调节剂)纯化，得到呈玻璃状固体的(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-(10-甲基-8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)甲酮盐酸盐(13mg,54%)。ESI-MS m/z理论值：422.3，实测值：423.5(M+1)+；保留时间：1.31分钟(运行3分钟)。
(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-(8-异丙基-10-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)甲酮的制备
向在DCE(0.5mL)中的(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-(8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)甲酮(30mg,0.07mmol)和丙酮(130μL,1.77mmol)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg,0.24mmol)，并且搅拌反应混合物5小时。将反应混合物在真空中浓缩，用甲醇喜事稀释，微过滤并通过制备LCMS(1-99%ACN/H2O,5mM HCl调节剂)纯化，得到呈玻璃状固体的(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-(10-异丙基-8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)甲酮盐酸盐(13mg,36%)。ESI-MS m/z理论值：450.2，实测值：451.5(M+1)+；保留时间：1.38分钟(运行3分钟)。
[8-(2-羟基-2-甲基-丙基)-10-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮的制备
在40℃下，在乙醇(0.3mL)中搅拌(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-(8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)甲酮(21mg,0.05mmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(11mg,14μL,0.15mmol)16小时。用甲醇稀释该反应混合物，微过滤并通过制备LCMS(10-99%ACN/水,5mM HCl调节剂)纯化，得到呈玻璃状固体的[10-(2-羟基-2-甲基-丙基)-8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮盐酸盐(12mg,46%)。ESI-MS m/z理论值：480.3，实测值：481.7(M+1)+；保留时间：1.49分钟(运行3分钟)。
[8-(2-羟基乙基)-10-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮的制备
将(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-(8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)甲酮(21mg,0.05mmol)、2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(13mg,9μL,0.06mmol)和K2CO3(21mg,0.15mmol)在DMF(0.3mL)中混合并在40℃下搅拌16小时。将该反应混合物用醚(3mL)稀释，微过滤并蒸发，得到THP-醚中间体，将其溶于甲醇(0.5mL)中，然后加入HCl(0.5mL，在二噁烷中4M，2.00mmol)，并且搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，用甲醇稀释，微过滤并通过制备LCMS(10-99%ACN/水，5mM HCl调节剂)纯化，得到呈玻璃状固体的10-(2-羟基乙基)-8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮盐酸盐(10mg,40%)。ESI-MS m/z理论值：452.3，实测值：453.2(M+1)+；保留时间：1.08分钟(运行3分钟)。
(2-(4-氯苯基)-4-(2,2-二氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮的制备
步骤1：
向8-苄基-10-(4-氯苯基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(100mg,0.28mmol)和4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸(54mg,0.28mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(98μL,0.56mmol)，接着加入HATU(128mg,0.34mmol)。将该反应混合物搅拌10分钟，然后用水淬灭，并且用乙酸乙酯萃取水层。用水洗涤合并的有机层(两次)。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，使用0至50%EtOAc/己烷作为洗脱液纯化残余物，得到[8-苄基-10-(4-氯苯基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(44mg,29%)。ESI-MS m/z理论值：532.2，实测值：533.3(M+1)+；保留时间：2.17分钟(运行3分钟)。
步骤2：
在室温下，将1-氯乙基氯甲酸酯(chloroethylcarbonochloridate)(142mg,108μL,0.99mmol)加入到[8-苄基-10-(4-氯苯基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(44mg,0.08mmol)在DCE(508μL)中的溶液中，然后使反应混合物加热回流1小时。在真空中除去过量的溶剂，将氨基甲酸酯中间体溶于MeOH(2mL)中，并且加热回流20分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤并通过Waters质谱监控的LC/MS-HPLC∶(1-99%ACN/H2O(5mM HCl))纯化。将期望的级分浓缩至干，溶于EtOAc中并用1MNaOH洗涤。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到[10-(4-氯苯基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(22mg,60%)。ESI-MS m/z理论值：442.2，实测值：443.5(M+1)+；保留时间：1.51分钟(运行3分钟)。
步骤3：
在室温下，将2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(17mg,0.08mmol)加入到[10-(4-氯苯基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(22mg,0.05mmol)和NaHCO3(13mg,0.15mmol)在无水乙醇(0.3mL)中的溶液中。用氩气吹扫反应混合物，加盖密封，并且在70℃下加热40分钟。将反应混合物冷却至室温，用MeOH稀释至1mL，微过滤并通过Waters质谱监控的LC/MS:(10-99%ACN/H2O(5mM HCl))纯化，得到[10-(4-氯苯基)-8-(2,2-二氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(27mg,100%).ESI-MS m/z理论值：506.21478，实测值：507.2(M+1)+；保留时间：2.17分钟(运行3分钟)。
(2-(2-氯苯基)-4-(2,2-二氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-基)(3-氟-4-异丙氧基苯基)甲酮的制备
按照上述方法，在步骤1使用8-苄基-10-(2-氯苯基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷和在步骤3中使用3-氟-4-异丙氧基-苯甲酸作为酸试剂制备该化合物。ESI-MS m/z理论值：510.2，实测值：511.5(M+1)+；保留时间：2.25分钟。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.61(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.50-7.31(m,3H),7.30-7.12(m,3H),6.36-6.00(m,1H),5.08(d,J=13.4Hz,1H),4.74-4.64(m,1H),4.12-3.91(m,1H),3.73-3.59(m,2H),3.32(dd,J=32.0,10.6Hz,1H),3.06(dd,J=11.0,3.1Hz,1H),2.91(dd,J=11.6,2.6Hz,1H),2.86-2.65(m,2H),2.44-2.30(m,1H),2.19(d,J=9.6Hz,1H),2.13-1.99(m,1H),1.70-1.55(m,3H),1.30(d,J=6.0Hz,6H)。
(4-(2,2-二氟乙基)-2-(对-甲苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮的制备
步骤1：
在DCM(450μL)和DMF(450μL)中搅拌8-苄基-10-(对-甲苯基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(100mg,0.30mmol)、4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸(61mg,0.31mmol)和HATU(119mg,0.31mmol)的混合物5分钟。加入三乙胺(83μL,0.59mmol)，并且搅拌反应混合物过夜。用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)稀释该反应混合物，用DCM(3×5mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩并通过硅胶柱色谱(0-100%EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油状物的[8-苄基-10-(对-甲苯基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(120mg,79%)。ESI-MS m/z理论值：512.3，实测值：513.3(M+1)+；保留时间：1.86分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向在乙醇(1.2mL)中的[8-苄基-10-(对-甲苯基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(120mg,0.23mmol)中加入甲酸铵(69mg,1.09mmol)和Pd(OH)2(18mg,0.025mmol)，并且在75℃下加热该反应混合物60分钟。将反应混合物冷却，过滤，在真空中浓缩并用乙酸乙酯(10mL)溶解残余物，用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)洗涤。用乙酸乙酯(2×10mL)进一步萃取水层。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到胺中间体。将胺中间体溶于乙醇(600μL)和NaHCO3(79mg,0.94mmol)中，加入2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(74mg,0.35mmol)。在40℃下加热该反应混合物过夜，过滤，然后通过制备LCMS(10-99%ACN/水，HCl调节剂作为调节剂)纯化，得到[8-(2,2-二氟乙基)-10-(对-甲苯基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮。ESI-MSm/z理论值：486.3，实测值：487.3(M+1)+；保留时间：2.39分钟(运行3分钟)。
(4-苄基-2-(5-甲基噁唑-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮的制备
步骤1：
向在乙醇(1mL)中的8-苄基-10-乙烯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁基酯(600mg,1.61mmol)中加入HCl(4mL，在二噁烷中4M，16.11mmol)，并且搅拌该混合物30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，然后加入DMF(4mL)、4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸(313mg,1.61mmol)和二甲基氨基(***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸酯(613mg,1.61mmol)，并且搅拌反应混合物10分钟。加入三乙胺(898μL,6.44mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物在真空中浓缩，用DCM(5mL)稀释，用1N饱和的NaOH(2mL)和盐水(2mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，使用0-100%EtOAc/己烷作为洗脱液纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的(8-苄基-10-乙烯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(715mg,99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.22(m,5H),7.20-7.14(m,2H),6.79(d,J=8.2Hz,1H),5.83-5.74(m,1H),5.34-5.26(m,1H),5.15(d,J=10.6Hz,1H),4.59-4.50(m,1H),4.33-4.14(m,2H),3.59-3.14(m,7H),2.79(d,J=11.0Hz,1H),2.56(d,J=11.1Hz,1H),2.19(s,3H),1.91-1.80(m,2H),1.69-1.39(m,2H),1.34(d,J=6.0Hz,6H);ESI-MS m/z理论值：448.6，实测值：449.5(M+1)+；保留时间：1.54分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向在丙酮(22mL)和水(2.5mL)中的(8-苄基-10-乙烯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(2.4g,5.6mmol)和4-甲基吗啉4-氧化物(698mg,5.96mmol)中滴加四氧化锇(677μL，2.5%w/w，0.05mmol)，并且搅拌反应混合物2小时。用1M硫代硫酸钠(100mL)淬灭反应混合物并搅拌5分钟，然后用EtOAc(4×100mL)萃取，用饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到二醇中间体(～2.5g)。通过碱性氧化铝柱色谱，使用0-20%MeOH/DCM作为洗脱液纯化反应混合物，得到[8-苄基-10-(1,2-二羟基乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(2.18g,84%)。ESI-MS m/z理论值：482.6，实测值：483.7(M+1)+；保留时间：1.10分钟(运行3分钟)。
步骤3：
向在THF(28mL)中的[8-苄基-10-(1,2-二羟基乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(1.53g,3.17mmol)中加入NaIO4(1.36g,6.34mmol)，接着加入水(10mL)。在室温下，搅拌反应混合物2小时，然后通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。将残余物分配到饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3×50mL)进一步萃取水层。合并有机物，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。向中间体醛(～1.4g)中加入2-甲基丙-2-醇(17mL)和2-甲基丁-2-烯(9mL,85.08mmol)，将反应混合物冷却至0℃。经5分钟，滴加NaClO2(938mg,8.29mmol)和NaH2PO4(1.15g,8.31mmol)在水(17mL)中的溶液，并且搅拌该反应混合物30分钟。使反应混合物升温至室温，然后用乙酸乙酯(4×50mL)萃取，将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色泡沫状物的8-苄基-3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-10-羧酸(1.48g,100%)。ESI-MS m/z理论值：466.6，实测值：467.5(M+1)+；保留时间：1.27分钟(运行3分钟)。
步骤4：
向8-苄基-3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-10-羧酸(201mg,0.43mmol)、1-氨基丙-2-酮(47mg,0.43mmol)和T3P(641μL，50%w/w,1.08mmol)中加入2-甲基四氢呋喃(1mL)，然后在75℃下加热该反应混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，并且分配到EtOAc/饱和的NaHCO3水溶液之间。分离各层，并用EtOAc(2x)萃取水层。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到深色泡沫状物。通过硅胶柱色谱，使用在DCM中的20-70%EtOAC作为洗脱液纯化粗产物，得到呈黄色固体的N-丙酮基-8-苄基-3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-10-甲酰胺(92mg,41%)。ESI-MS m/z理论值：521.6，实测值：522.5(M+1)+；保留时间：1.48分钟(运行3分钟)。
步骤5：
向在THF(3mL)中的N-丙酮基-8-苄基-3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-10-甲酰胺(136mg,0.26mmol)中加入Burgess′盐(155mg,0.65mmol)，并且在密封小瓶中在75℃下加热反应混合物2小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于DMF(1mL)中，过滤并通过Waters制备LC/MS(1-99%ACN/H2O(5mM HCl))纯化。在真空中浓缩期望的级分，将残余物分配到EtOAc/饱和的NaHCO3水溶液之间。分离各层，并且用EtOAc(2x)萃取水层。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈泡沫状物的8-苄基-10-(5-甲基噁唑-2-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(76mg,58%)。ESI-MS m/z理论值：503.6，实测值：504.5(M+1)+；保留时间：1.74分钟(运行3分钟)。
(4-异丙氧基-3-甲基苯基)(2-(5-甲基噁唑-2-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-基)甲酮的制备
步骤1：
在65℃下，加热8-苄基-10-(5-甲基噁唑-2-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(46mg,0.09mmol)、在活性碳上10wt.%的钯(19mg,0.18mmol)和甲酸铵(35mg,0.55mmol)在EtOH(750μL)中的混合物50分钟。将反应混合物冷却至室温，微过滤，在真空下除去80%的溶剂，然后用DMF(1mL)稀释，通过Waters制备LC/MS(1-99%ACN/H2O(5mM HCl))纯化，得到(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[10-(5-甲基噁唑-2-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]甲酮盐酸盐(32mg,78%).ESI-MSm/z理论值：413.2，实测值：414.7(M+1)+；保留时间：0.99分钟(运行3分钟)。
步骤2：
在密封小瓶中，在80℃下加热(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[10-(5-甲基噁唑-2-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]甲酮盐酸盐(32mg,0.07mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(17μL,0.11mmol)和NaHCO3(24mg,0.28mmol)在无水EtOH(800μL)中的混合物18小时。使反应混合物冷却至室温，微过滤，通过Waters质谱监控LC/MS:(10-99%ACN/H2O(5mMHCl))纯化，并且在真空中浓缩，得到呈白色固体的(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[10-(5-甲基噁唑-2-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]甲酮(3mg,9%)。ESI-MS m/z理论值：495.5，实测值：496.7(M+1)+；保留时间：1.99分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.27-7.13(m,2H),6.96(d,J=9.0Hz,1H),6.82(d,J=1.2Hz,1H),4.86(dd,J=12.0,4.7Hz,1H),4.71-4.54(m,1H),3.32-3.14(m,5H),3.07(dd,J=11.5,2.6Hz,1H),2.90-2.83(m,1H),2.70(dd,J=18.3,7.2Hz,1H),2.41-2.23(m,6H),2.13(s,3H),1.64-1.39(m,3H),1.29(d,J=6.0Hz,6H)。
[8-(2,2-二氟乙基)-10-(1-甲基咪唑-2-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮的制备
步骤1：
向[8-苄基-10-(1,2-二羟基乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(417mg,0.86mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入NaIO4(468mg,2.19mmol)和H2O(4mL)。在室温下，搅拌该反应混合物2小时。将反应混合物过滤，并分配到饱和的碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯(3×50 mL)进一步萃取水层。将有机物合并，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的8-苄基-3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-10-甲醛(384mg,99%)。ESI-MSm/z理论值：450.3，实测值：451.3(M+1)+；保留时间：1.33分钟(运行3分钟)。
步骤2：
将乙二醛(543.1μL，40%w/w，4.75mmol)加入到8-苄基-3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-10-甲醛(306mg,0.68mmol)和氢氧化铵(881.4μL，30%w/w，6.79mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌反应混合物。3小时之后，加入另外0.5当量的乙二醛和1.0当量的氢氧化铵，并且再搅拌反应混合物14小时。将反应混合物分配到EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间，分离各层，并且用EtOAc再次萃取水层。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到深色油状物。通过硅胶柱色谱，使用在DCM中的0-5%MeOH来纯化残余物，得到呈黄色固体的[8-苄基-10-(1H-咪唑-2-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(236mg,71%)。ESI-MS m/z理论值：488.3，实测值：489.5(M+1)+；保留时间：1.45分钟(运行3分钟)。
步骤3：
在0℃下，在氮气气氛下，将[8-苄基-10-(1H-咪唑-2-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(233mg,0.48mmol)悬浮在无水DMF(1.5mL)/THF(0.1mL)的混合物中。加入NaH(19mg,0.48mmol)，搅拌反应混合物30分钟，然后加入MeI(68mg,30μL,0.48mmol)，搅拌反应混合物10分钟。用水淬灭反应混合物并用EtOAc稀释，分离各层，用EtOAc再次萃取水层。用盐水溶液(2×5mL)洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩成油状物。通过硅胶柱色谱，使用在DCM中的0-5%MeOH纯化残余物，得到呈白色泡沫的[8-苄基-10-(1-甲基咪唑-2-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(205mg,86%)。ESI-MS m/z理论值：502.3，实测值：503.1(M+1)+；保留时间：1.51分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.38-7.30(m,4H),7.25(ddd,J=8.4,5.9,2.2Hz,1H),7.19(d,J=7.0Hz,2H),7.10(d,J=1.1Hz,1H),6.96(t,J=5.9Hz,1H),6.75(d,J=1.1Hz,1H),4.96(ddd,J=9.9,6.7,2.4Hz,1H),4.68-4.59(m,1H),3.70(s,3H),3.53(td,J=13.6,9.0Hz,3H),3.30-3.15(m,2H),2.93(dd,J=11.1,0.7Hz,1H),2.74-2.69(m,1H),2.66-2.52(m,2H),2.13(s,3H),1.95-1.86(m,1H),1.61-1.33(m,4H),1.28(d,J=6.9Hz,6H)。
步骤4：
向[8-苄基-10-(1-甲基咪唑-2-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(50mg,0.10mmol)在EtOH(500μL)中的溶液中加入Pd(OH)2(6.98mg,0.01mmol)和甲酸铵(29mg,0.46mmol)，并且在65℃下加热反应混合物1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤并用饱和的NaHCO3水溶液(pH10)/盐水洗涤。用乙酸乙酯进一步萃取该水溶液。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈透明无色油状物的(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[10-(1-甲基咪唑-2-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]甲酮(38mg,94%)。ESI-MS m/z理论值：412.2，实测值：413.3(M+1)+；保留时间：1.16分钟(运行3分钟)。
步骤5：
将2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(24mg,0.11mmol)加入到(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[10-(1-甲基咪唑-2-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]甲酮(38mg,0.09mmol)和NaHCO3(23mg,0.28mmol)在EtOH(0.3mL)中的混合物中。用氩气吹扫该反应混合物，密封并在50℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，用DMF(1mL)稀释并微过滤。通过Waters质谱监控LC/MS:(1-99%ACN/H2O(5mM HCl))纯化残余物，得到[8-(2,2-二氟乙基)-10-(1-甲基咪唑-2-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮盐酸盐(28mg,58%)。ESI-MS m/z理论值：476.3，实测值：477.3(M+1)+；保留时间：1.5分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74(d,J=1.9Hz,1H),7.69(d,J=1.9Hz,1H),7.18(dd,J=6.0,2.0Hz,2H),7.04-6.90(m,1H),6.20(tt,J=55.5,4.0Hz,1H),5.34-5.28(m,1H),4.69-4.57(m,1H),3.91(s,3H),3.69-3.41(m,1H),3.37-3.09(m,3H),2.87(ddd,J=19.6,18.4,7.9Hz,3H),2.57-2.51(m,2H),2.46-2.31(m,1H),2.26(d,J=11.6Hz,1H),2.13(s,3H),1.70-1.52(m,3H),1.29(d,J=6.0Hz,6H)。
8-(2,2-二氟乙基)-10-(1-乙基吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮和8-(2,2-二氟乙基)-10-(2-乙基吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮的制备
向8-(2,2-二氟乙基)-10-(1H-吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(193mg,0.54mmol)、4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸(110mg,0.56mmol)和HATU(215mg,0.56mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(1.3mL)。在室温下，搅拌该反应混合物5分钟，然后加入二异丙基乙胺(374μL,2.15mmol)，并且搅拌反应混合物过夜。然后，用饱和的NaHCO3(5mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。用水(5mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使残余物穿过硅胶填料，用30%EtOAc/DCM洗脱。将溶剂在真空中浓缩，并且在氮气气氛下将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.3mL)中，冷却至0℃下，然后用NaH(21mg,0.54mmol)处理。在0℃下，搅拌反应混合物10分钟，接着在室温下搅拌5分钟，之后加入碘乙烷(50μL，0.63mmol)，并且搅拌该反应混合物1小时。用甲醇稀释反应混合物，微过滤并通过制备LCMS(10-99%ACN/水，5mM HCl调节剂)纯化，得到8-(2,2-二氟乙基)-10-(1-乙基吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(26mg,14%)和8-(2,2-二氟乙基)-10-(2-乙基吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(24mg,13%)。
8-(2,2-二氟乙基)-10-(1-乙基吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮的数据：ESI-MS m/z理论值：490.3，实测值：491.3(M+1)+；保留时间：1.89分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.54(d,J=2.3Hz,1H),7.20-7.17(m,2H),7.00-6.71(m,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),6.34(d,J=2.3Hz,1H),5.26(d,J=10.2Hz,1H),4.66-4.60(m,1H),4.14(q,J=7.3Hz,2H),3.63-3.35(m,5H),3.37-3.13(m,3H),3.08(d,J=13.2Hz,1H),2.95(d,J=12.6Hz,1H),2.18(s,3H),1.75-1.55(m,4H),1.41(t,J=8Hz,3H),1.32(d,J=6.0Hz,6H)。
8-(2,2-二氟乙基)-10-(2-乙基吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮的数据：ESI-MS m/z理论值：490.3，实测值：491.5(M+1)+；保留时间：1.82分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.45(s,1H),7.22-7.20(m,2H),6.94(d,J=8Hz,1H),6.63-6.34(m,1H),6.34(s,1H),6.29(s,1H),5.29(d,J=8.6Hz,1H),4.74-4.54(m,1H),4.24(q,J=7.0Hz,2H),3.40-3.09(m,6H),3.05-2.59(m,3H),2.20(s,3H),1.89-1.50(m,4H),1.43(t,J=8Hz,3H),1.34(d,J=6Hz,6H)。
8-(2,2-二氟乙基)-10-(1-甲基吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯和8-(2,2-二氟乙基)-10-(2-甲基吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔丁酯的制备
在室温下，搅拌8-(2,2-二氟乙基)-10-丙-2-炔酰基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁基酯(40mg,0.11mmol)、肼(69mg,67μL,2.15mmol)和乙醇(800μL)一小时。将反应混合物在真空中浓缩，用1:1的1M饱和的NaOH/饱和的NaHCO3水溶液(2mL)稀释，并且用DCM(3×3mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到吡唑中间体，将其溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并加入NaH(8mg,0.20mmol)。在室温下，搅拌反应混合物20分钟，然后加入碘代甲烷(30mg,13μL,0.21mmol)，并且搅拌反应混合物2小时。在真空中浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱，使用0-100%EtOAc/DCM作为洗脱液纯化残余物，得到呈无色泡沫状物的8-(2,2-二氟乙基)-10-(1-甲基吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯和8-(2,2-二氟乙基)-10-(2-甲基吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯的1:1混合物(36mg,84%)。ESI-MS m/z理论值：400.2，实测值：401.5(M+1)+；保留时间：1.63和1.71分钟(运行3分钟)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.21(m,1H),6.17-6.10(m,1H),5.95-5.64(m,1H),4.85-4.78(m,1H),3.89-3.79(m,3H),3.74-3.48(m,2H),3.28-3.04(m,2H),2.99-2.94(m,1H),2.75-2.60(m,3H),2.50-2.32(m,2H),1.60-1.41(m,4H),1.39-1.37(m,9H)。
8-(2,2-二氟乙基)-10-(1-甲基吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮和8-(2,2-二氟乙基)-10-(2-甲基吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮的制备
将区域异构体吡唑，8-(2,2-二氟乙基)-10-(2-甲基吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯和8-(2,2-二氟乙基)-10-(2-甲基吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(31mg,0.08mmol)的混合物溶于乙醇(100μL)中，并且加入HCl(193.5μL，在二噁烷中4M，0.77mmol)。在室温下，搅拌反应混合物2小时，然后在真空中浓缩。加入4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸(15.04mg,0.08mmol)、HATU(29mg,0.08mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(484μL)，接着加入二异丙基乙胺(54μL,0.31mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物2小时，然后用甲醇稀释，微过滤并通过制备LCMS(10-99%ACN/水，5mM HCl调节剂)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。
8-(2,2-二氟乙基)-10-(1-甲基吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮的数据：ESI-MS m/z理论值：476.3，实测值：477.3(M+1)+；保留时间：1.77分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.50(d,J=2.3Hz,1H),7.21-7.17(m,2H),7.00-6.69(m,1H),6.92(d,J=9.1Hz,1H),6.35(d,J=2.3Hz,1H),5.26(d,J=9.6Hz,1H),4.66-4.60(m,1H),3.85(s,3H),3.67-3.37(m,5H),3.36-3.01(m,4H),2.95(d,J=12.7Hz,1H),2.18(s,3H),1.81-1.51(m,4H),1.32(t,J=5.4Hz,6H)。
8-(2,2-二氟乙基)-10-(2-甲基吡唑-3-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮的数据：1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.39(d,J=1.9Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),6.72-6.39(m,1H),6.28(d,J=1.9Hz,1H),5.32-5.26(m,1H),4.70-4.61(m,1H),3.90(s,3H),3.49-3.19(m,6H),3.05-2.69(m,4H),2.21(s,3H),1.85-1.54(m,4H),1.30(t,J=10.1Hz,6H);ESI-MS m/z理论值：476.3，实测值：477.4(M+1)+；保留时间：6.04分钟(运行15分钟)。
使用如上所述的方法，使用3-氟-4-异丙氧基-苯甲酸作为酸试剂制备(4-(2,2-二氟乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-基)(3-氟-4-异丙氧基苯基)甲酮。
8-(2,2-二氟乙基)-9-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)甲酮的制备
步骤1：
向8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(500mg,1.11mmol)在DCM(1mL)中的溶液中滴加HCl(3mL，在二噁烷中4M，11.05mmol)。在室温下，搅拌反应混合物过夜。在真空中浓缩溶剂，将残余物溶于最小量的DCM中并用醚沉淀。倾析溶剂，用醚再次洗涤残余物并干燥，得到8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(400mg,93%)。ESI-MS m/z理论值：352.2，实测值：353.7(M+1)+；保留时间：0.99分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷(400mg,1.03mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIEA(266mg,358μL,2.06mmol)，接着加入4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲酸(238mg,1.13mmol)和HATU(469mg,1.23mmol)。在室温下，搅拌反应混合物10分钟。用水淬灭反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取水层。用水(3×10mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，使用在己烷中的0至60%EtOAc作为洗脱液纯化粗物质，得到(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-[8-(4-甲氧基苯基)甲基]-9-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基甲酮(300mg,54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.18(m,7H),6.97-6.78(m,5H),4.94-4.71(m,1H),4.59-4.50(m,1H),4.33-4.17(m,1H),3.83(d,J=13.0Hz,6H),3.69-3.39(m,3H),3.32(d,J=13.0Hz,1H),3.02-2.89(m,1H),2.80(s,2H),2.69-2.48(m,2H),2.09-1.85(m,2H),1.37(d,J=6.1Hz,6H),1.29-1.14(m,1H),0.95-0.79(m,1H);ESI-MS m/z理论值：544.7，实测值：545.3(M+1)+；保留时间：1.58分钟(运行3分钟)。
步骤3：
向(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-[8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]甲酮(175mg,0.32mmol)、Pd(OH)2(129mg,0.9186mmol)和甲酸铵(405mg,6.43mmol)中加入乙醇。然后，在65℃下加热反应混合物16小时。将反应混合物过滤，蒸发溶剂，并且通过硅胶柱色谱，使用在己烷中的0至60%EtOAc作为洗脱液纯化残余物，得到(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-(9-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)甲酮。ESI-MS m/z理论值：424.5，实测值：425.5(M+1)+；保留时间：1.28分钟(运行3分钟)。
步骤4：
向(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-(9-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)甲酮(15mg,0.04mmol)在乙醇(375μL)中的溶液中加入NaHCO3(12mg,0.14mmol)，接着加入2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(11mg,0.05mmol)。在80℃下，加热反应混合物16小时。将反应混合物过滤，通过Waters质谱监控LC/MS:(1-99%ACN/H2O(5mM HCl)纯化，得到[8-(2,2-二氟乙基)-9-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)甲酮(5mg,29%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.36(m,5H),6.98-6.83(m,3H),5.25(d,J=10.4Hz,1H),4.57(dt,J=12.2,6.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.60(d,J=10.9Hz,1H),3.47-3.12(m,6H),2.86-2.60(m,3H),1.88-1.50(m,5H),1.38(d,J=6.1Hz,6H);ESI-MSm/z理论值：488.5，实测值：489.7(M+1)+；保留时间：2.17分钟(运行3分钟)。
使用上述方法，在步骤4中使用2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯制备(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-[9-苯基-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]甲酮。ESI-MS m/z理论值：506.6，实测值：507.5(M+1)+；保留时间：2.27分钟(运行3分钟)。
[10-乙基-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮的制备
步骤1：
向在乙醇(1mL)中的8-苄基-10-乙烯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(600mg,1.61mmol)中加入HCl(4.028mL，在二噁烷中4M，16.11mmol)，并且搅拌反应混合物30分钟。在真空中浓缩反应混合物，然后加入DMF(4mL)、4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸(313mg,1.61mmol)和HATU(613mg,1.61mmol)，搅拌反应混合物10分钟。加入三乙胺(898μL,6.44mmol)，搅拌反应混合物16小时。将反应混合物在真空中浓缩，用DCM(5mL)稀释，用1N饱和的NaOH(2mL)和盐水(2mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，使用0-100%EtOAc/己烷洗脱液纯化粗物质，得到呈浅黄色油状物的(8-苄基-10-乙烯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(715mg,99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.22(m,5H),7.20-7.14(m,2H),6.79(d,J=8.2Hz,1H),5.83-5.74(m,1H),5.34-5.26(m,1H),5.15(d,J=10.6Hz,1H),4.59-4.50(m,1H),4.33-4.14(m,2H),3.59-3.14(m,7H),2.79(d,J=11.0Hz,1H),2.56(d,J=11.1Hz,1H),2.19(s,3H),1.91-1.80(m,2H),1.69-1.39(m,2H),1.34(d,J=6.0Hz,6H);ESI-MS m/z理论值：448.6，实测值：449.5(M+1)+；保留时间：1.48分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向(8-苄基-10-乙烯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(150mg,0.33mmol)、甲酸铵(74mg,1.17mmol)和Pd(17mg,0.02mmol)(在活性碳上10%)中加入甲醇(2mL)，并且在75℃下加热反应混合物30分钟。将反应混合物冷却，微过滤并在真空中浓缩，然后用DCM(20mL)稀释，用饱和的1MNaOH(10mL)洗涤，用DCM(120mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到呈无色油状物的(10-乙基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(100mg,83%)。ESI-MS m/z理论值：360.5，实测值：361.3(M+1)+；保留时间：1.25分钟(运行3分钟)。
步骤3：
向在乙醇(0.5mL)中的(10-乙基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(33mg,0.09mmol)中加入NaHCO3(15mg,0.18mmol)，然后加入(21mg,11μL,0.14mmol)。在50℃下，加热反应混合物16小时，然后微过滤，并通过制备LCMS(1-99%ACN/Water,5mM HCl调节剂)纯化，得到(8,10-二乙基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮盐酸盐(39mg,100%)；ESI-MS m/z理论值：388.3，实测值：389.7(M+1)+；保留时间：1.36(运行3分钟)。
也使用上述方法，在步骤3中使用2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯制备[10-乙基-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮。ESI-MS m/z理论值：442.2，实测值：443.7(M+1)+；保留时间：2.33(运行3分钟)。
(8-苄基-10-乙基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮的制备
在氮气气氛下，搅拌在甲醇(1mL)中的(8-苄基-10-乙烯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(50mg,0.11mmol)和Pd(4mg,0.003mmol)(活性碳上10%)的混合物2小时。将反应混合物微过滤并通过制备LCMS(10-99%ACN/Water,5mM HCl调节剂)纯化，得到白色固体(8-苄基-10-乙基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮盐酸盐(8mg,15%)。ESI-MS m/z理论值：450.3，实测值：451.5(M+1)+；保留时间：1.36分钟(运行3分钟)。
[8-苄基-10-(羟基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮的制备
在-78℃下，使在DCM(4mL)和甲醇(1mL)中的(8-苄基-10-乙烯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(135mg,0.30mmol)用臭氧鼓泡，直到溶液转变为暗蓝色。在氮气气氛下，加入NaBH4(91mg,2.41mmol)和甲醇(～2mL)，并且在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，然后在0℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，用4N HCl/二噁烷淬灭，在真空中浓缩，然后用甲醇-水(1:1)稀释，微过滤并通过制备LCMS(1-99%ACN/水，5mMHCl调节剂)纯化，得到[8-苄基-10-(羟基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(50mg,34%)。ESI-MS m/z理论值：452.6，实测值：453.5(M+1)+；保留时间：1.18分钟(运行3分钟)。
[10-(乙氧基甲基)-8-乙基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮的制备
步骤1：
向在DMF(0.5mL)中的[8-苄基-10-(羟基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮盐酸盐(43mg,0.09mmol)中加入氢化钠(11mg,0.30mmol)，搅拌反应混合物20分钟。加入碘乙烷(30μL,0.38mmol)，搅拌反应混合物3小时，然后用EtOAc稀释，过滤，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，使用10-100%EtOAc/己烷洗脱液纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的醚中间体。将该油状物溶于甲醇(0.6mL)中，加入Pd(5mg,0.004mmol)和甲酸铵(27mg,0.44mmol)，并且在75℃下加热反应混合物40分钟。将反应混合物过滤，在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释，用1:13M NaOH/饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈浅黄色油状物的[10-(乙氧基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(25mg,74%)。ESI-MS m/z理论值：390.5，实测值：391.3(M+1)+；保留时间：1.17分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向在乙醇(0.5mL)中的[10-(乙氧基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(25mg,0.06mmol)和NaHCO3(16mg,0.19mmol)中加入碘乙烷(15mg,8μL,0.10mmol)，并且在密封小瓶中，在70℃下加热24小时。将反应混合物微过滤，并通过制备LCMS(1-99%ACN/水，5mM HCl调节剂)纯化，得到呈无色油状物的[10-(乙氧基甲基)-8-乙基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮盐酸盐(19mg,66%)。ESI-MS m/z理论值：418.3，实测值：419.7(M+1)+；保留时间：1.20分钟(运行3分钟)。
[8-苄基-10-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮的制备
步骤1：
搅拌在DMF(0.1mL)中的8-苄基-3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-10-羧酸(10mg,0.02mmol)、K2CO3(12mg,0.09mmol)和碘代甲烷(2μL,0.03mmol)1小时。将该混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用水(2mL)和盐水(2mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到8-苄基-3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-10-羧酸甲酯(10mg,100%)。ESI-MS m/z理论值：480.6，实测值：481.5(M+1)+；保留时间：1.82分钟(运行3分钟)。
步骤2：
在-78℃下，向在THF(0.5mL)中的8-苄基-3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-10-羧酸甲酯(100mg,0.21mmol)中加入氯(甲基)镁(150μL，在THF中3M，0.45mmol)，并且搅拌反应混合物2小时，然后升温至室温。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取并经MgSO4干燥，然后通过硅胶柱色谱，使用0-100%EtOAc/DCM作为洗脱液纯化，得到呈白色泡沫状物的[8-苄基-10-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(81mg,80%)。ESI-MSm/z理论值：480.6，实测值：481.7(M+1)+；保留时间：1.22分钟(运行3分钟)。
[10-(1-羟基-1-甲基-乙基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮的制备
步骤1：
将[8-苄基-10-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(75mg,0.16mmol)溶于乙醇(3mL)中，加入Pd(8mg,0.008mmol)和甲酸铵(50mg,0.80mmol)，并且在75℃下加热反应混合物30分钟。将反应混合物过滤，在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释，用3M NaOH洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(2-(2-羟基丙-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮(60mg,94%)。ESI-MS m/z理论值：390.3，实测值：391.5(M+1)+；保留时间：1.27分钟(运行3分钟)。
步骤2：
将(2-(2-羟基丙-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮(25mg,0.06mmol)溶于无水乙醇(300μL)中，加入NaHCO3(50mg,0.60mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(20μL,0.13mmol)，并且在80℃下加热反应混合物16小时。将反应混合物过滤，在真空中浓缩，并通过硅胶柱色谱，使用0-100%EtOAc/己烷作为洗脱液纯化，得到呈无色油状物的[10-(1-羟基-1-甲基-乙基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(15mg,53%)。ESI-MS m/z理论值：472.5，实测值：473.5(M+1)+；保留时间：1.93分钟(运行3分钟)。
[8-苄基-10-(2-羟基乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮的制备
在0℃下，向在THF(1mL)中的(8-苄基-10-乙烯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(95mg,0.21mmol)和氯-三(三苯基正膦基)铑(6mg,0.006mmol)中加入儿茶酚硼烷(635μL，在THF中1M，0.64mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。慢慢地加入氢氧化钠(0.3mL，3M，0.90mmol)，接着加入H2O2(0.3mL，30%w/w，2.94mmol)，搅拌反应混合物15分钟。用乙酸乙酯萃取反应混合物三次，并且将合并的有机物在真空中浓缩，通过制备LCMS(1-99%ACN/水，5mM HCl调节剂)纯化，得到呈浅黄色固体的[8-苄基-10-(2-羟基ethyl)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮盐酸盐(55mg,50%)。ESI-MS m/z理论值：466.3，实测值：467.3(M+1)+；保留时间：1.01分钟(运行3分钟)。
[10-(2-羟基乙基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮的制备
步骤1：
向[8-苄基-10-(2-羟基乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮盐酸盐(40mg,0.08mmol)在甲醇(750μL)中的溶液中加入Pd(4mg,0.004mmol)和甲酸铵(25mg,0.39mmol)，并且在75℃下加热反应混合物1小时。将反应混合物微过滤，并通过制备LCMS(1-99%ACN/水，5mM HCl调节剂)纯化，得到[10-(2-羟基乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮盐酸盐(20mg,62%)。ESI-MS m/z理论值：376.2，实测值：377.3(M+1)+；保留时间：1.01分钟(运行3分钟)。
步骤2：
向在乙醇(0.5mL)中的[10-(2-羟基乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮盐酸盐(20mg,0.05mmol)和NaHCO3(16mg,0.19mmol)中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(11μL,0.07mmol)，并且在密封小瓶中，在80℃下加热反应混合物5小时。将反应混合物微过滤，并通过制备LCMS(10-99%ACN/水，5mMHCl调节剂)纯化，得到呈无色油状物的[10-(2-羟基乙基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(16mg,87%)。ESI-MSm/z理论值：458.2，实测值：459.7(M+1)+；保留时间：1.78分钟(运行3分钟)。
(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[10-(5-甲基噁唑-2-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]甲酮的制备
步骤1：
将T3P(546mg,510μL,50%w/w,0.86mmol)加入到8-苄基-3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-10-羧酸(160mg,0.34mmol)、N′-羟基乙脒(25mg,0.34mmol)和三乙胺(173mg,239μL,1.71mmol)在2-甲基四氢呋喃(800μL)中的溶液中，在75℃下加热该反应混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，并且分配到EtOAc/饱和的NaHCO3水溶液之间。分离各层，用EtOAc(2×)萃取水层。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩成深色泡沫状物。通过硅胶柱色谱，使用在DCM中的0-30%EtOAc作为洗脱液纯化粗产物，得到呈白色固体的[8-苄基-10-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(67mg,39%)。ESI-MSm/z理论值：504.6，实测值：505.3(M+1)+；保留时间：1.63分钟(运行3分钟)。
步骤2：
在氮气气氛下，将氯甲酸1-氯乙基酯(89μL,0.80mmol)在DCE(0.1mL)中的溶液加入到[8-苄基-10-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(67mg,0.13mmol)在DCE(488μL)中的搅拌溶液中，并加热回流反应混合物。在1小时之后，加入另一等分试样的氯甲酸1-氯乙基酯(89μL,0.80mmol)，再加热回流反应混合物8小时。在8小时之后，加入另外的氯甲酸1-氯乙基酯(89μL,0.80mmol)，再加热回流反应混合物15小时。在减压下除去过量的溶剂，将氨基甲酸酯中间体溶于MeOH(2mL)中并加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并通过Waters质谱监控LC/MS-HPLC∶(10-99%ACN/H2O(5mMHCl))纯化，得到(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[10-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]甲酮盐酸盐(28mg,47%).ESI-MS m/z理论值：414.2，实测值：415.7(M+1)+；保留时间：1.54分钟(运行3分钟)。
步骤3：
在密封小瓶中，在80℃下，加热(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[10-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]甲酮盐酸盐(28mg,0.06mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(14μL,0.09mmol)和NaHCO3(21mg,0.23mmol)的混合物18小时。使反应混合物冷却至室温，微过滤，通过Waters质谱监控LC/MS:(10-99%ACN/H2O(5mM HCl))纯化并浓缩，得到呈白色固体的(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[10-(5-甲基噁唑-2-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]甲酮(3mg,10%)。ESI-MS m/z理论值：496.5，实测值：497.7(M+1)+；保留时间：1.99分钟(运行3分钟)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.27-7.06(m,2H),6.96(d,J=9.1Hz,1H),5.17(dd,J=13.6,4.2Hz,1H),4.63(dt,J=12.1,6.2Hz,1H),3.31-3.19(m,5H),2.92-2.81(m,1H),2.67(dd,J=12.0,10.1Hz,1H),2.43-2.27(m,6H),2.15(s,3H),1.70-1.40(m,4H),1.29(d,J=6.0Hz,6H)。
8-乙基-3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-10-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-酮的制备
步骤1：
在0℃下，向4-羟基-4-[[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.06g,3.01mmol)和二异丙基乙胺(1mL,5.74mmol)在DCM(15mL)中的混合物中加入2-氯-2-苯基-乙酰氯(654mg,3.46mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物16小时。在真空中浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱，使用0-100%EtOAc/DCM作为洗脱液纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的4-[[(2-氯-2-苯基-乙酰基)-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.11g,73%)。ESI-MSm/z理论值：502.2，实测值：503.5(M+1)+；保留时间：1.90分钟(运行3分钟)。
步骤2：
在0℃下，向4-[[(2-氯-2-苯基-乙酰基)-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(322mg,0.64mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液中加入NaH(27mg,0.67mmol)。使反应混合物升温至室温过夜，然后用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，使用0-40%EtOAc/DCM纯化粗产物，得到呈无色油状物的10-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9-氧代-8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(215mg,72%)。ESI-MS m/z理论值：502.2，实测值：503.5(M+1)+；保留时间：1.90分钟(运行3分钟)。
步骤3：
向在乙腈(2.5mL)中的10-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9-氧代-8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(215mg,0.46mmol)中加入水(2.5mL)，接着加入硝酸铈铵(500mg,0.91mmol)。搅拌反应混合物2小时，此后，加入另一份等分试样的硝酸铈铵(250mg,0.46mmol)，并且再搅拌该反应混合物45分钟，然后用1M HCl水溶液稀释，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于甲醇(1mL)中，加入HCl(1mL，在二噁烷中4M，4.00mmol)。搅拌反应混合物1小时，然后在真空中浓缩，得到10-苯基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-酮盐酸盐(130mg,100%)。ESI-MS m/z理论值：246.1，实测值：247.5(M+1)+；保留时间：0.46分钟(运行3分钟)。
步骤4：
向在DMF(0.5mL)中的4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸(114mg,0.59mmol)、4-苯基-5-氧杂-2,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-酮盐酸盐(166mg,0.59mmol)和HATU(223mg,0.59mmol)中加入二异丙基乙胺(228mg,307μL,1.76mmol)，搅拌反应混合物16小时。将反应混合物在真空中浓缩，用甲醇稀释并通过制备LCMS(1-99%ACN/H20，5mM HCl调节剂)纯化，得到呈黄色泡沫状物的3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-酮(100mg,40%)。ESI-MS m/z理论值：422.2，实测值：423.5(M+1)+；保留时间：1.61分钟(运行3分钟)。
步骤5：
在0℃下，向3-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-8-苯基-7-氧杂-3,10-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-酮(65mg,0.15mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入NaH(6mg,0.15mmol)，并且搅拌该反应混合物30分钟。加入溴乙烷(34mg,23μL,0.31mmol)，在室温下搅拌该反应混合物16小时。在真空中浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱，使用0-100%EtOAc/DCM作为洗脱液纯化，得到呈粘性油状物的2-乙基-9-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰基)-4-苯基-5-氧杂-2,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.43(m,2H),7.39-7.29(m,3H),7.23-7.17(m,2H),6.81(d,J=8.2Hz,1H),5.11(s,1H),4.56(dt,J=12.1,6.0Hz,1H),3.63(d,J=12.4Hz,1H),3.59-3.19(m,5H),3.09(d,J=12.4Hz,1H),2.92(d,J=28.7Hz,1H),2.22(s,1H),2.23-2.16(m,3H),1.59(s,3H),1.35(d,J=6.0Hz,6H),1.14(t,J=7.2Hz,3H).ESI-MSm/z理论值：450.3，实测值：451.1(M+1)+；保留时间：1.76分钟(运行3分钟)。
2-异戊基-9-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]-4-苯基-5-氧杂-2,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-酮的制备
步骤1：
将NaBH4(66mg,1.75mmol)分批加入到4-(氨基甲基)-1-苄基-哌啶-4-醇(167mg,0.76mmol)和3-甲基丁醛(74μL,0.68mmol)在MeOH(7.5mL)和乙酸(350μL)中的搅拌溶液中。在室温下，搅拌反应混合物16小时，然后用H2O(5mL)淬灭。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到油状物。在室温下，向该油状物中加入吡啶(1mL)，接着滴加(2,2,2-三氟乙酰基)2,2,2-三氟醋酸盐(105μL,0.76mmol)。将反应混合物强力搅拌30分钟。用水淬灭，并用EtOAc(3×100mL)萃取水层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，使用0-100%己烷/EtOAc纯化残余物，得到呈浅棕褐色油状物的N-[(1-苄基-4-羟基-4-哌啶基)甲基]-2,2,2-三氟-N-异戊基-乙酰胺(112mg,38%)。
步骤2：
在氢气氛下，搅拌在丙-2-醇(3mL)中的活性碳上10%钯(50.8mg,0.48mmol)和N-[(1-苄基-4-羟基-4-哌啶基)甲基]-2,2,2-三氟-N-异戊基-乙酰胺(112mg,0.29mmol)18小时。将催化剂通过过滤并用MeOH洗涤。在真空中浓缩有机物，得到透明油状物。向该油状物中加入DMF(2mL)和三乙胺(40μL,0.29mmol)，并且将该溶液滴加到4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸(64mg,0.29mmol)和HATU(110mg,0.29mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。搅拌反应混合物16小时。将该溶液分配到水和EtOAc之间，分离各层。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物收集在MeOH中，并通过反相HPLC(Gilson20-99%水/MeOH)纯化，得到2,2,2-三氟-N-[[4-羟基-1-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]-4-哌啶基]甲基]-N-异戊基-乙酰胺(82mg,56%)。ESI-MS m/z理论值：498.5，实测值：499.5(M+1)+；保留时间：1.86分钟(运行3分钟)。
步骤3：
将氢氧化钠(1.4mL，0.2M,0.29mmol)加入到2,2,2-三氟-N-[[4-羟基-1-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]-4-哌啶基]甲基]-N-异戊基-乙酰胺(72mg,0.14mmol)在MeOH(722μL)中的溶液中，并且加热反应混合物至65℃16小时。将溶液分配到水(5mL)和EtOAc(5mL)之间，用EtOAc(3x5mL)萃取水层。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈透明油状物的粗胺(54mg，92%)。ESI-MSm/z理论值：402.4，实测值：403.7(M+1)+；保留时间：1.34分钟(运行3分钟)。将残余物收集在THF(480μL)中，滴加至叔-丁氧化钾(36mg,0.32mmol)在叔丁醇(480μL)中的溶液中，并且在83℃下加热反应混合物20分钟。用AcOH中和该溶液，分配到水(2mL)和EtOAc(2mL)之间，用EtOAc(3×2mL)萃取水层。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于MeOH(3mL)中，并通过反相HPLC(Gilson)20-99%水/MeOH纯化，得到呈白色泡沫状物的2-异戊基-9-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰基]-4-苯基-5-氧杂-2,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-酮(39mg,45%)。ESI-MS m/z理论值：518.6，实测值：519.5(M+1)+；保留时间：2.03分钟(运行3分钟)。
(3,3-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮的制备
步骤1：
用氢氧化钠水溶液(50mL，2M，100mmol)处理2-(苄基氨基)-2-甲基-丙-1-醇盐酸盐(539mg,2.50mmol)，然后将***(50mL)加入到溶液中并搅拌3分钟。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色粉末的2-(苄基氨基)-2-甲基-丙-1-醇游离碱。将2-(苄基氨基)-2-甲基-丙-1-醇(2.50mmol)和1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔-丁酯(500mg,2.344mmol)溶于乙醇(2mL)中，并且在密封管中在100℃下加热反应混合物48h。蒸发乙醇，并且通过硅胶柱色谱(1-100%乙酸乙酯/己烷)纯化该粗物质，得到呈白色粉末的4-((苄基(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔-丁酯(551mg，60%)。ESI-MS m/z理论值：392.5，实测值：373.3(M+1)+；保留时间：1.14分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(d,J=7.4Hz,2H),7.24(t,J=7.6Hz,2H),7.13(t,J=7.3Hz,1H),4.66(t,J=5.1Hz,1H),4.43(s,1H),3.91(s,2H),3.62(s,2H),3.22(d,J=4.8Hz,2H),2.97(s,2H),2.58(s,2H),1.44-1.27(m,13H),0.88(s,6H)。
步骤2：
在氮气气氛下，向4-[[苄基-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)氨基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(330mg,0.841mmol)在四氢呋喃中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(439μL,2.52mmol)和甲磺酸酸酐(439mg,2.52mmol)。在65℃下，加热反应混合物18h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-80%的乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质，得到呈白色固体的8-苄基-9,9-二甲基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(89mg,28%)。ESI-MSm/z理论值：374.5，实测值：375.3(M+1)+；保留时间：1.30分钟(运行3分钟)。
步骤3：
用在二噁烷中的氯化氢溶液(240μL，4M，0.95mmol)处理8-苄基-9,9-二甲基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-羧酸叔-丁酯(89mg,0.24mmol)。搅拌反应混合物18h。在真空中浓缩反应混合物，得到8-苄基-9,9-二甲基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷盐酸盐(56mg,86%)。ESI-MS m/z理论值：274.4，实测值：275.5(M+1)+；保留时间：0.80分钟(运行3分钟)。
步骤4：
用三乙胺(67μL,0.48mmol)处理4-异丙氧基-3-甲基苯甲酸(31.0mg,0.161mmol)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(61.3mg,0.161mmol)在乙腈中的溶液，并搅拌5分钟。加入8-苄基-9,9-二甲基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷盐酸盐(56.0mg,0.161mmol)，搅拌反应混合物3h。过滤反应混合物并在真空中浓缩。通过色谱(0-80%的乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质，得到呈无色油状物的(8-苄基-9,9-二甲基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(51.0mg,70%)。ESI-MSm/z理论值：450.6，实测值：451.3(M+1)+；保留时间：1.54分钟(运行3分钟)。
步骤5：
向(8-苄基-9,9-二甲基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(51mg,0.11mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(16mg,0.11mmol)，接着加入甲酸铵(29mg，0.45mmol)。在40℃下，搅拌反应混合物18h，然后过滤并在真空中浓缩，得到(9,9-二甲基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(40mg,98%)。ESI-MS m/z理论值：360.5，实测值：361.3(M+1)+；保留时间：1.29分钟(运行3分钟)。
(8-丁-2-炔基-9,9-二甲基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮的制备
向(9,9-二甲基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(20.1mg,0.0557mmol)和碳酸钾(15mg,0.11mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(310μL)中的混合物中加入1-溴丁-2-炔(8.1mg,0.061mmol)，并且在45℃下加热反应混合物1h。过滤反应混合物，并且通过HPLC(15-75%CH3CN/5mM HCl)纯化粗物质，得到(8-丁-2-炔基-9,9-二甲基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮盐酸盐(11mg,41%)。ESI-MS m/z理论值：412.3，实测值：413.3(M+1)+；保留时间：1.43分钟(运行3分钟)。
(3,3-二甲基-4-(嘧啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮的制备
在90℃下，加热(9,9-二甲基-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基)-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮(11.0mg,0.0305mmol)、碳酸钾(4.2mg，0.031mmol)和2-氯嘧啶(3.7mg,0.031mmol)在DMSO(90μL)中的溶液2h。将反应物过滤，并通过HPLC(1-99%CH3CN/5mM HCl)纯化，得到(3,3-二甲基-4-(嘧啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮盐酸盐(6.0mg,0.012mmol,38%)。ESI-MS m/z理论值：438.3，实测值：439.3(M+1)+；保留时间：1.92分钟(运行3分钟)。
(4-异丙氧基-3-甲基苯基)(2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-基)甲酮的制备
向装有(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[10-(甲氧基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]甲酮(30.0mg,0.08mmol)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(19.7mg,0.088mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.04mmol)、rac-BINAP(24.8mg,0.04mmol)和叔丁氧化钠(9.8mg,0.088mmol)的小瓶中加入N-甲基-2-吡咯烷酮(0.2mL)和甲苯(1.0mL)。在氮气下，在100℃下加热该反应混合物18h。将反应混合物冷却至室温，过滤并经由HPLC(1-90%CH3CN/5mM HCl)纯化，得到(4-异丙氧基-3-甲基苯基)(2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-基)甲酮(5.0mg,0.0077mmol,10%)。ESI-MSm/z理论值：520.2549，实测值：521.3(M+1)+；保留时间：2.21分钟(运行3分钟)。
(4-环丁基-2-(甲氧基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮的制备
步骤1：
用乙酸(78μL,1.4mmol)处理(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[10-(甲氧基甲基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-3-基]甲酮(343mg,0.912mmol)和环丁酮(96.0mg,1.36mmol)在二氯乙烷(3mL)中的溶液，并搅拌30分钟。加入NaBH(OAc)3(387mg,1.82mmol)，搅拌反应混合物16h。将反应混合物用MTBE稀释，并用1N NaOH(100mL)洗涤。分离有机层并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱(5-80%乙酸乙酯/己烷)得到(4-环丁基-2-(甲氧基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-基)(4-异丙氧基-3-甲基苯基)甲酮(330mg,84%)。ESI-MS m/z理论值：430.3，实测值：431.3(M+1)+；保留时间：1.24分钟(运行3分钟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J=8.4Hz,2H),6.80(d,J=8.1Hz,1H),4.55(hept,J=6.2Hz,1H),4.30-4.10(m,1H),3.94-3.75(m,1H),3.62-3.46(m,1H),3.48-3.33(m,6H),3.30-3.16(m,1H),2.75(d,J=10.8Hz,1H),2.67-2.57(m,1H),2.55(d,J=11.1Hz,1H),2.47-2.27(m,1H),2.20(s,3H),1.98(d,J=7.3Hz,2H),1.91-1.76(m,1H),1.76-1.61(m,4H),1.57-1.39(m,3H),1.34(d,J=6.0Hz,6H)。
下表2列举了表1化合物的分析数据。
表2.
用于检测和测量化合物的NaV抑制性质的测定法
使用电刺激的E-VIPR光学膜电位测定法
钠通道为可以通过施加电场诱发膜电压变化活化的电压依赖性蛋白质。电刺激仪器及其使用方法描述在并入本文作为参考的Ion Channel Assay Methods PCT/US01/21652中，且称为E-VIPR。该仪器包括微量滴定板处理器、用于激发香豆素染料同时记录香豆素和氧鎓醇类(oxonol)发射的光学***、波形发生器、电流或电压控制的放大器和将电极***孔中的装置。在整合计算机控制下，该仪器将使用者-程序化的电刺激方案传送至微量滴定板的孔内的细胞。
在E-VIPR上测定之前24小时，将表达人NaV亚型（如NaV1.7）的HEK细胞以15,000-20,000个细胞/孔接种在涂有聚赖氨酸的384-孔板上。在表达感兴趣的NaV的细胞系中以相似模式进行其它亚型。使HEK细胞在补充有10%FBS(胎牛血清，合格；GibcoBRL#16140-071)和1%Pen-Strep(青霉素-链霉素；GibcoBRL#15140-122)的培养基(精确组成对于各细胞类型和NaV亚型是特定的)中生长。使细胞在通风的加盖烧瓶中、在90%湿度和10%CO2下生长至100%融合。通常通过胰蛋白酶消化1:10或1:20将其***，取决于时程需要，并且生长2-3天，之后再次***。
试剂和溶液∶
100mg/mL普流尼克(Pluronic)F-127(Sigma#P2443)，在无水DMSO中
化合物板∶384-孔圆底板，例如Corning384-孔聚丙烯圆底#3656
细胞板∶384-孔组织培养处理板，例如Greiner#781091-1B
10mM DiSBAC6(3)(Aurora#00-100-010)，在无水DMSO中
10mM CC2-DMPE(Aurora#00-100-008)，在无水DMSO中
200mM ABSC1，在H2O中
温浴液1缓冲液：葡萄糖10mM(1.8g/L)、氯化镁(无水)1mM(0.095g/L)、氯化钙2mM(0.222g/L)、HEPES10mM(2.38g/L)、氯化钾4.5mM(0.335g/L)、氯化钠160mM(9.35g/L)。
己基染料溶液∶温浴液1缓冲液+0.5%β-环糊精(在使用前制备，Sigma#C4767)、8μMCC2-DMPE+2.5μM DiSBAC6(3)。为了制备该溶液，加入体积等于CC2-DMPE+DiSBAC6(3)体积的10%普流尼克F127储液。制备顺序为首先混合普流尼克和CC2-DMPE，然后加入DiSBAC6(3)同时进行涡旋，接着加入温浴液1+β-环糊精。
测定方案:
1)将化合物(在纯DMSO中)预点样到化合物板中，将赋形剂对照(纯DMSO)、阳性对照(20mM丁卡因的DMSO储液，在测定中最终为125μM)和试验化合物以在纯DMSO中160x所需最终浓度加入到各孔中。最终化合物板体积将为80μL(来自1μL DMSO点样的80-倍中间稀释液；转移到细胞板后为160-倍最终稀释液)。测定中所有孔的最终DMSO浓度为0.625%。
2)制备己基染料溶液。
3)制备细胞板。在测定当天，抽吸出培养基且用100μl的温浴液1溶液洗涤细胞三次，保持各孔25μL残余体积。
4)将每孔25μL的己基染料溶液分配到细胞板中。在室温或环境条件下培养20-35分钟。
5)将每孔80μL的温浴液1分配到化合物板中。加入酸性黄-17(1mM)，并且氯化钾可以从4.5改变为20mM，取决于NaV亚型和测定敏感度。
6)用每孔100μL的温浴液1洗涤细胞板三次，留下25μL的残余体积。接着，将来自化合物板的每孔25μL转移到细胞板。在室温/环境条件下培养20-35分钟。
7)在E-VIPR上读取板。使用电流控制放大器来传递刺激波脉冲，通常为9秒，扫描率为400Hz。进行预刺激记录0.5秒，以获得未刺激的强度基准。施加刺激波形9秒，接着进行刺激后记录0.5秒以检查松弛至静止状态。对于各细胞类型，电刺激的刺激波形是特异性的，且可以改变施加电流的量值、持续时间和频率以提供最佳测定信号。
数据分析
分析数据且以460nm和580nm通道中测量的发射强度减去背景值后的归一化比值进行记录。接着，从各测定通道减去背景强度。背景强度是通过在相同时间期间测量来自不存在细胞的同样处理的测定孔的发射强度获得的。接着，使用下式获得的比率报道以时间为函数的反应：:
通过计算初始(Ri)和最终(Rf)比率来进一步简化数据。这些比率为部分或全部预刺激期间和在刺激期取样点期间的平均比率值。然后，计算对刺激的反应R=Rf/Ri，且作为时间函数报告。
通过在具有所需性质的化合物(阳性对照)比如丁卡因存在下，以及在药理学试剂(阴性对照)不存在下进行测定来获得对照反应。如上计算阴性(N)和阳性(P)对照的反应。化合物拮抗剂活性A定义为：:
其中R为测试化合物的比率反应。
用于NaV活性和测试化合物抑制性的电生理学测定
使用膜片箝电生理学评价钠通道阻断剂在背根神经节神经元中的功效和选择性。从背根神经节分离大鼠神经元，且维持在NGF(50ng/mL)存在下的培养基(培养基由补充有B27、谷氨酰胺和抗生素的NeurobasalA组成)中2至10天。已目测鉴别出小直径神经元(伤害感受器，直径为8-12μm)，并且采用连接到放大器(Axon Instruments)的微小尖端玻璃电极进行探测。将细胞保持在-60mV下，使用“电压钳”模式评价化合物的IC50。此外，已经使用“电流钳”模式测试化合物正在阻断因电流注射产生的动作电位的功效。这些实验的结果有助于定义化合物的功效特征。
IonWorks测定
使用自动膜片钳***IonWorks(Molecular Devices Corporation,Inc.)记录钠电流。从组织培养物收集表达Nav亚型的细胞且以每mL温浴液1的50万-4百万细胞置于悬浮液中。IonWorks仪器测量响应施加类似于传统膜片钳测定(区别在于用384-孔形式)的电压钳而产生钠电流变化。使用IonWorks，通过在加入测试化合物之前和之后，使细胞从实验特定保持电位去极化至约0mV的测试电位，以电压钳模式测定剂量-反应关系。在测试电位下测量化合物对电流的影响。
本发明化合物的钠通道抑制性质也可以通过在Williams,B.S.
等人,“Characterization of a New Class of Potent Inhibitors of theVoltage-Gated Sodium Channel NaV1.7,”Biochemistry,2007,46,14693-14703中描述的测定法来确定，其全部内容并入本文作为参考。
如使用上文描述的测定所测量的，本文表1所示例的化合物对一种或多种钠通道具有活性，如呈现在表3中的。
表3.
如对本领域技术人员显而易见的，可以在不背离范围的情况下对本文描述的实施方案进行许多修饰和变化。提供本文描述的特定实施方案仅仅作为举例。

Claims (78)

1.式I的化合物：
或其可药用盐，
其中，每次出现时独立地：
R1为C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C8环烷基、卤素、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CN、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、任选取代的杂环烷基、苯基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、任选取代的环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基、COR8、CO2R8、CON(R8)2、CF3、CHF2、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R3为C1-C6烷基或卤素；
R8为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基、直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR替代，或者2个R8与其连接的原子结合在一起形成环；
R9为H、CF3、CHF2、CH2F、CO2R、OH、任选取代的芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环烷基或CN；
R为H或C1-C6烷基；
A为
其中：
R4为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R5为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R6为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
n为0至4的整数，包括端值；和
o为0至4的整数，包括端值；
其中“任选取代”是指所定义的基团任选地被一个或多个下述取代基取代：卤素、氰基、氧代烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基；
其中“任选取代”在定义“芳基基团”的情况下指芳基基团还任选地被一个或多个烷氧基取代；
其中“杂环烷基”是指具有3至7个环成员的单环环系，其中一个或多个环原子为独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子；
其中“芳基”是指有3至7个环碳原子的单环环系；
其中“杂芳基”是指有3至7个环碳原子的单环环系，该***包含一个或多个独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子；和
其中“烷基”是指C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为苯基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N或NR8替代。
3.权利要求1的化合物，其中R1为F或苯基、吡啶基、噁唑、噻唑、吡唑、噁二唑、CH2OCH3、CH2F、CH2OCH(CH3)2、CH2OCHF2、CH3、CH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2CH2OH、CH2OCH2CH3、CH(CH2)2、
4.权利要求1的化合物，其中R2为H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、CF3、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N或NR8替代。
5.权利要求1的化合物，其中R2为H、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)CH2F、CH2CH(CH3)2、CH3、CH2CH3、tBu、CH2CN、CH(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、CH(CH3)CH2F、CH2CH(CH3)2、CH(CH2CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、CH2CF2CH3、CH2CCCH3、CH2C(O)tBu、CH2CH2OCH3、CH2OCH3、CH2C(O)CH3、CH2C(O)OCH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2CCCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2SCH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH(CH2CH3)2、正丁基、正丙基、
6.权利要求1的化合物，其中n为0、1、2或3。
7.权利要求1的化合物，其中n为1或2。
8.权利要求1的化合物，其中n为1。
9.权利要求1的化合物，其中o为0或1。
10.权利要求1的化合物，其中o为0。
11.权利要求1的化合物，其中R4为H、C1-C6烷基、卤素或OCHF2。
12.权利要求1的化合物，其中R4为H、F、CH3或OCHF2。
13.权利要求1的化合物，其中R5为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、CN、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N或NR8替代。
14.权利要求1的化合物，其中R5为H、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、CF3、CN或CH2OH。
15.权利要求1的化合物，其中R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、SO2R8、SO2N(R8)2、R9、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、S、SO、SO2、N或NR8替代。
16.权利要求1的化合物，其中R6为H、CH2OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OtBu、tBu、OCH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OCH3、CH(OH)CH(CH3)2、C(OH)(CH2CH3)2、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、CCCH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、CON(CH2CH3)2、C(CH3)2CO2CH3、
17.权利要求1的化合物，其中为：
18.权利要求1的化合物，其中R4为H或C1-C6烷基。
19.权利要求1的化合物，其中R4为H。
20.权利要求1的化合物，其中R5为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
21.权利要求1的化合物，其中R5为H、CH3或OCH3。
22.权利要求1的化合物，其中R6为H、CN、C1-C6烷氧基或CF3。
23.权利要求1的化合物，其中R6为H、CN、OCH3或CF3。
24.化合物，其具有式IA：
其中：
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、任选取代的环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R5为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷基、卤素、CF3、OCF3、OCHF2、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、杂环烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R7为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3或OCHF2；
p为0至3的整数，包括端值；和
其中R8、R9、“任选取代”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”和“烷基”如权利要求1中所定义。
25.权利要求24的化合物，其中R2为C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。
26.权利要求24的化合物，其中R2为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)CH2F、CH2CN、CH2CH2OH、CH2C(CH3)2OH、COCH2CH3或COCH(CH3)2。
27.权利要求24的化合物，其中R5为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷基、卤素、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。
28.权利要求24的化合物，其中R5为H、CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、Cl、F或CH2OH。
29.权利要求24的化合物，其中R6为H、C1-C6烷氧基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。
30.权利要求24的化合物，其中R6为H、CH2OH、OCH2CH3、OtBu、OCH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OCH3、CH(OH)CH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、CCCH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、CON(CH2CH3)2、C(CH3)2CO2CH3、
31.权利要求24的化合物，其中R7为卤素。
32.权利要求24的化合物，其中R7为F。
33.权利要求24的化合物，其中所述部分为：
34.化合物，其具有式IB：
其中：
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、任选取代的环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R5为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷基、卤素、CF3、OCF3、OCHF2、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、杂环烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R7为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3或OCHF2；
p为0至3的整数，包括端值；和
其中R8、R9、“任选取代”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”和“烷基”如权利要求1中所定义。
35.权利要求34的化合物，其中R2为C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。
36.权利要求34的化合物，其中R2为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)CH2F、CH2CN、CH2CH2OH、CH2C(CH3)2OH、COCH2CH3或COCH(CH3)2。
37.权利要求34的化合物，其中R5为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷基、卤素、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。
38.权利要求34的化合物，其中R5为H、CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、Cl、F或CH2OH。
39.权利要求34的化合物，其中R6为H、C1-C6烷氧基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。
40.权利要求34的化合物，其中R6为H、CH2OH、OCH2CH3、OtBu、OCH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OCH3、CH(OH)CH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、CCCH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、CON(CH2CH3)2、C(CH3)2CO2CH3、
41.权利要求34的化合物，其中R7为卤素。
42.权利要求34的化合物，其中R7为F。
43.权利要求34的化合物，其中所述部分为：
44.化合物，其具有式IC：
其中，
Het环为单环任选取代的杂环或杂芳基环；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、任选取代的芳基、杂芳基或杂环烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R5为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、OCHF2、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、杂环烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R7为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3或OCHF2；
p为0至3的整数，包括端值；和
其中R8、R9、“任选取代”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”和“烷基”如权利要求1中所定义。
45.权利要求44的化合物，其中所述Het环为任选取代的噻唑、吡啶、吡唑、噁唑或噁二唑。
46.权利要求44的化合物，其中p为0或1。
47.权利要求44的化合物，其中R7为C1-C6烷基。
48.权利要求44的化合物，其中R7为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或tBu。
49.权利要求44的化合物，其中所述Het环为
50.权利要求44的化合物，其中R2为C1-C6烷基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。
51.权利要求44的化合物，其中R2为CH2CH3、tBu、CH2CHF2、CH2CF3或
52.权利要求44的化合物，其中R5为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
53.权利要求44的化合物，其中R5为H、CH3、OCH3、F或Cl。
54.权利要求44的化合物，其中R6为H、C1-C6烷氧基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。
55.权利要求44的化合物，其中R6为OCH(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、
56.化合物，其具有式ID：
其中
Het环为单环任选取代的杂环或杂芳基环；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、任选取代的芳基、杂芳基或杂环烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R5为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、OCHF2、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、杂环烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；
R7为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3或OCHF2；
p为0至3的整数，包括端值；和
其中R8、R9、“任选取代”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”和“烷基”如权利要求1中所定义。
57.权利要求56的化合物，其中所述Het环为任选取代的噻唑、吡啶、吡唑、噁唑或噁二唑。
58.权利要求56的化合物，其中p为0或1。
59.权利要求56的化合物，其中R7为C1-C6烷基。
60.权利要求56的化合物，其中R7为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或tBu。
61.权利要求56的化合物，其中所述Het环为
62.权利要求56的化合物，其中R2为C1-C6烷基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。
63.权利要求56的化合物，其中R2为CH2CH3、tBu、CH2CHF2、CH2CF3或
64.权利要求56的化合物，其中R5为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
65.权利要求56的化合物，其中R5为H、CH3、OCH3、F或Cl。
66.权利要求56的化合物，其中R6为H、C1-C6烷氧基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。
67.权利要求56的化合物，其中R6为OCH(CH3)2、C(CH3)2OH、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、
68.化合物，其选自下表∶
69.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和可药用载体。
70.权利要求1-68任一项的化合物在制备用于抑制患者或生物样品中的电压门控钠离子通道的药物中的用途。
71.权利要求70的用途，其中所述电压门控钠离子通道为NaV1.7。
72.权利要求1-68任一项的化合物在制备用于治疗受试者中的下述疾病或减轻其严重程度的药物中的用途：神经性或炎性疼痛、关节炎、癫痫或癫痫病症、神经退化性病症、精神病学病症、焦虑、抑郁症、双相障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌性病症、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、糖尿病性神经病变、神经根疼痛、背痛、头痛或颈痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化症、压力或运动诱发的绞痛、心悸、高血压、或异常胃肠蠕动。
73.权利要求72的用途，其中所述疾病选自三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、疱疹后神经痛、和坐骨神经痛。
74.权利要求72的用途，其中所述疾病选自偏头痛、丛集性头痛。
75.权利要求72的用途，其中所述疾病选自严重的或难治性疼痛。
76.权利要求72的用途，其中所述疾病选自急性或慢性疼痛。
77.权利要求72的用途，其中所述药物用于治疗下述疾病或减轻其严重程度：股骨癌痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经性腰痛；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏痛、腹痛；胰腺；IBS疼痛；慢性和急性头痛；慢性和急性神经性疼痛；糖尿病性神经病变；HIV-相关神经病；Charcot-Marie Tooth神经病；遗传性感觉神经病；周围神经损伤；疼痛神经瘤；异位近侧和远侧放电；神经根病；化疗诱发的神经性疼痛；放疗诱发的神经性疼痛；***切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑性疼痛；复杂性区域疼痛综合征；幻肢痛；难治性疼痛；急性疼痛、急性术后痛；急性肌骨胳疼痛；关节痛；机械性腰痛；颈痛；腱炎；损伤/运动疼痛；急性内脏痛，腹痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻；疝气；胸痛，心痛；骨盆痛、肾绞痛，急性分娩疼痛，产痛；剖腹产术疼痛；急性炎症，烧伤和创伤疼痛；急性间歇痛，子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血；急性胰炎；爆发性疼痛；口面部疼痛；多发性硬化症疼痛；抑郁症疼痛；麻风病疼痛；***疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；Guillain-Barre疼痛；大腿和活动脚趾所致疼痛；Haglund综合征；红斑性肢痛病；法布里氏疾病疼痛；膀胱和泌尿生殖器疾病；膀胱机能亢进；疼痛膀胱综合征；间质性膀胱炎；***炎；复杂性区域疼痛综合征，I型和II型；广泛性疼痛、阵发性剧痛症、搔痒症、耳鸣或绞痛诱发性疼痛。
78.权利要求77的用途，其中所述疾病选自疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、鼻窦炎疼痛、牙痛、尿失禁。
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