JPS64396B2 - - Google Patents

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JPS64396B2
JPS64396B2 JP58251149A JP25114983A JPS64396B2 JP S64396 B2 JPS64396 B2 JP S64396B2 JP 58251149 A JP58251149 A JP 58251149A JP 25114983 A JP25114983 A JP 25114983A JP S64396 B2 JPS64396 B2 JP S64396B2
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JP58251149A
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Tetsuya Tawara
Tsugio Ikebe
Yutaka Maruyama
Osamu Yaoka
Yoji Miura
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Welfide Corp
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Priority to ES539123A priority patent/ES8605507A1/es
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 で表わされる３―インドールカルボキサミド誘導
体およびその酸付加塩に関する。
上記式中、R1は水素、低級アルキル基（直鎖
または分岐鎖状の炭素数１〜４個のアルキル基で
あつて、好ましくは、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、第三ブチルなど。以
下同じ意味で用いる。）を、R2，R3は同一または
異なつて水素、ハロゲン、（フツ素、塩素、臭素、
ヨウ素）、低級アルキル基、低級アルコキシ基
（メトキシ、エトキシなど。以下同じ意味で用い
る。）、水酸基を、R4は水素、低級アルキル基を、
R5は水素、ハロゲン低級アルコキシ基、水酸基
を、R6は水素を、Ｘは酸素、単結合を、ｌは２
を、ｍは１〜３の整数を、ｎは１，２を示す。） 本発明の化合物（）を製造するにあたつて
は、一般式 で表わされる３―インドールカルボン酸誘導体ま
たはその反応性誘導体と一般式 で表わされる化合物を反応させることによつて実
施される。
本反応は、いわゆるアミド化反応に属するもの
であるから、それ自体公知のアミド化法、ペプチ
ド合成法が準用できる。
たとえば、一般式（）の化合物が遊離のカル
ボン酸である場合には、ジジクロヘキシルカルボ
ジイミドなどのカルボジイミド類、四塩化チタ
ン、ハロゲン化リン（三塩化リン、オキシ塩化リ
ンなど）、ジフエニルホスホリルアジド、２―ク
ロロ―Ｎ―メチルピリジニウム・ヨーダイドある
いは３―メタンスルホニルオキシ―Ｎ―メチルピ
リジニウム・ヨーダイドなどの４級ピリジニウム
塩などの脱水縮合剤の存在下に、化合物（）と
不活性溶媒中で、適宜、冷却あるいは加熱条件下
に反応させる。
また、化合物（）のカルボン酸の反応性誘導
体として、酸クロリド、酸ブロミドなどの酸ハラ
イドまたは混合酸無水物（低級アルキル炭酸混合
酸無水物、低級アルキルリン酸混合酸無水物な
ど）を用いる場合には反応は不活性溶媒中で、好
ましくは、トリエチルアミン、ピリジンなどの有
機塩基あるいは重曹、炭酸アルカリ、苛性アルカ
リなどの脱酸剤の存在下に、冷却下から加温下に
実施される。
さらに、その他の反応性誘導体として低級アル
キルエステルまたは活性エステル（ｐ―ニトロフ
エニルエステル、ｐ―ニトロベンジルエステル、
ｐ―クロロフエニルエステルなど）を用いる場
合、不活性溶媒中、所望によつては、ナトリウム
アルコサイドなどの強塩基触媒の存在下に、室温
から加熱還流下に、化合物（）と反応させるこ
とによつて製造される。
化合物（）において、R2，R3の少なくとも
一方が水酸基である化合物にあつては、あらかじ
め該水酸基を、低級アシルオキシ基、ベンジルオ
キシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基などの保
護された型に誘導したのち、前述のアミド化反応
を行い、次いで適宜、酸またはアルカリで処理す
るか、パラジウム炭素、酸化白金などを触媒とし
て接触的水素化分解を行うことにより水酸基を有
する目的物を得る。
さらに別法として、一般式 で表わされる化合物と、一般式 〔式中、Ｙはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、低級アルキルスルホニルオキシ基（メタン
スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ基な
ど）、アレンスルホニルオキシ基（ｐ―トルエン
スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ基
など）を示す。〕 で表わされるアルキル化試薬とを、不活性溶媒
中、好ましくは重曹、炭酸アルカリ、苛性アルカ
リなどの脱酸剤などの存在下、室温〜加熱下に反
応させて目的物（）を得る方法も有利である。
なお、ここに用いた不活性溶媒としては、反応
に支障がなければ、特に限定されるものではない
が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ールなどの低級アルコール類、酢酸エチルエステ
ル、ベンゼン、トルエン、アセトン、テトラヒド
ロフラン、クロロホルム、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミドあるいはジメチルスルホキシドな
ど、またはこれらの混合溶媒が好んで用いられ
る。
本発明化合物のうち、化合物（）においてキ
ラルな炭素を有する群は、ラセミ混合物として得
られるが、本発明には、それぞれの光学活性体も
包含される。ラセミ混合物は、所望により、その
塩基性を利用して、光学活性な酸（酒石酸、ジベ
ンゾイル酒石酸、マンデル酸、10―カンフアース
ルホン酸など）を用いて常法により光学分割する
か、あらかじめ調製した光学活性な化合物（）
を原料として用いることにより、光学活性な目的
物（）を得ることができる。
かくして得られる一般式（）の化合物は、生
理学的に許容しうる酸類（塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、硝酸、硫酸などの無機酸類、または、ｐ―
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン
酸、乳酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸など
の有機酸）と酸付加塩とすることができる。
本発明の意図するところは、５―リポキシゲネ
ース阻害作用ならびに、血管拡張作用、血圧低下
作用または強心作用（陽性変力作用）を有する新
規な３―インドールカルボキサミド誘導体および
その酸付加塩を、高血圧症、心不全症、狭心症、
または悩循環不全症などの循環系疾患の治療薬と
して提供することにある。
さらに詳しくいえば、近年、アラキドン酸の生
体内代謝過程において、シクロオキシゲネース系
で生成される局所ホルモンともいわれるプロスタ
グランデイン類のほかにリポキシゲネース系で生
成されるロイコトリエン類（以下LTという。）の
循環動態に対する作用が注目されている。（Piper
ら、Trends in Pharmacplogical Sciences，75
〜77，1983）、特にLTは血管収縮作用が強く、た
とえばLT投与により冠血流量は50〜70％の減少
をきたすといわれている。
そこで、種々の刺激により生成されたLTは、
その強い血管収縮作用により、血管攣縮、虚血ま
たは高血圧などを惹起し、さらに、ロンコトリエ
ンＢ（LTB）類の生成はトロンボキサンA2（Ｔ×
A2）の生合成を促進し、血小板凝集の引き金と
なり、動脈硬化症の発症などの原因となると考え
られる。しかるに、５―リポキシゲネート阻害活
性のある化合物は、これら発症要因に拮抗し、各
種の循環器疾患の治療薬として有用であると思わ
れる。
本発明者らは、５―リポキシゲネース阻害作用
を有するインドール誘導体につき研究を重ねた結
果、本発明の化合物（）が、強力な該酵素阻害
活性を有するとともに、血管拡張作用、血圧低下
作用または強心作用を有することから、心・循環
系用医薬品として、極めて有用であることを見出
し、本発明を完成した。
一般式（）で表わされる本発明の化合物のう
ち、特に好ましいのは、R2が水酸基で表わされ
る化合物群である。これらは、５―リポキシゲネ
ースを50％阻害するのに0.1〜100μMの濃度で有
効である。因に、Voshimotoら（Biochem.
Biophys.Res.Commum.，第107巻、779―784ペ
ージ（1982年））の方法に準じて実施した５―リ
ポキシゲネースの50％抑制濃度（IC50）で、実施
例２と３の化合物はそれぞれ、0.44，0.18μMの
強い活性を示した。
さらに本発明の化合物は、抗ヒスタミン作用、
抗ノルアドレナリン作用、抗セロトニン作用を有
するが、特に血管拡張作用、血圧低下作用、陽性
変力作用を示すことが有用である。すなわち、自
然発症高血圧症ラツト（SHR）をモデルにした
血圧低下作用では、0.1〜30mg／Kgの経口投与で
有効であり、後述のインドラミンと比較しても３
〜10数倍の活性を示した。また、本発明化合物は
血管選択性が高く、眠気、鎮静などの中枢抑制作
用がほとんど観察されず、効果の持続は長く、急
性毒性も極めて弱いものであつた。
強心作用は、麻酔成犬の左心室内圧を測定し、
その一次微分（max dp／dt）を指標とし、イソ
プロテレノール0.1μgを冠動脈内投与したときの
反応を100％とし、これの30％に相当する反応を
示すに要する薬物の濃度をEC30として求めたと
ころ、実施例３の化合物は50μgで有効であり、
これは対照としたウワバインより優れていた。
本発明化合物に関連する先行技術としては、米
国特許第3527761号あるいはJ.Med.Chem.，第14
巻，1054ページ（1971年）があり、主として降圧
作用を示す化合物、３―インドールエチルアミン
誘導体が開示されている。特に、３―〔２―（４
―（３―インドールカルボキサミド）―１―ピペ
リジル）エチル〕インドールが近似するものであ
るが、より強い降圧活性を示す化合物として、３
―〔２―（４―ペンズアミド―１―ピペリジル）
エチル〕インドール（インドラミン）が選択され
ている。これらの化合物は実際上、５―リポキシ
ゲネース阻害活性を示さず、降圧効果も本発明の
化合物の方が優れていることは前述の通りであ
る。また、家兎を用いて脳波による鎮静効果をみ
たところ、インドラミンは、腹腔内投与で３mg／
Kgの用量から徐波化傾向を示すのに反し、本発明
化合物は100mg／Kgの腹腔内投与でも脳波上の変
化は認められなかつたことから、副作用として懸
念される中枢抑制作用も少ないと思われ、この面
でも有用性に優れている。
本発明化合物を医薬として用いる場合には、適
宜、賦形剤、増量剤、希釈剤、溶解補助剤などを
用いて、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤あ
るいは注射剤として投与される。その用量は、選
択する化合物、疾病の重症度、年齢などで異なる
が、通常成人一回あたり、0.01〜10mg／Kgであ
る。
以下、実施例により本発明を説明する。
実施例 １ ５―フルオロ―２―メチルインドール―３―カ
ルボン酸4.0ｇおよび４―アミノ―１―（２―フ
エニルエチル）ピペリジン4.2ｇをテトラヒドロ
フラン80mlに溶かして、しばらくすると塩が析出
して懸濁状となる。これにジシクロヘキシルカル
ボジイミド4.7ｇを加えて還流下に３時間撹拌す
る。氷冷後析出したジシクロヘキシル尿素を濾去
し、濾液を濃縮し、残分をヘキサンで処理すると
結晶化するので、これを吸引濾取する。酢酸エチ
ルから再結晶すると、白色結晶の５―フルオロ―
２―メチル―Ｎ―〔１―（２―フエニルエチル）
―４―ピペリジル〕インドール―３―カルボキサ
ミドが得られる。融点159〜162℃。得量3.7ｇ
（母液から粗体3.9ｇが回収された。） 実施例 ２ ５―アセトキシ―２―メチルインドール―３―
カルボン酸2.3ｇを酢酸エチル60mlに懸濁し、塩
化チオニル２mlを加えて、水浴上で４時間還流す
る。溶媒を濃縮し、過剰の塩化チオニルを除いた
のち、酢酸エチル80mlを加えて不溶物を濾去し、
濾液に、４―アミノ―１―（２―フエニルエチ
ル）ピペリジン２ｇ、およびピリジン２mlを加え
て室温で３時間撹拌する。析出物を濾去し、濾液
を希塩酸水で振盪し、水層を分取し、炭酸カリウ
ムで中和後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗、乾燥後濃縮し、析出した結晶を濾取すると５
―アセトキシ―２―メチル―Ｎ―〔１―（２―フ
エニルエチル）―４―ピペリジル〕インドール―
３―カルボキサミドの粗体が得られる。これをメ
タノール50mlに懸濁し、水酸化カリウム１ｇのメ
タノール溶液を加えて均一溶液になるまで撹拌す
る。次いでメタノールを留去し、残分に、希塩酸
水を加えて一度酸性にした後、アンモニア水でア
ルカリ性とし析出した結晶を濾取する。メタノー
ルから再結晶すると、白色結晶の５―ヒドロキシ
―２―メチル―Ｎ―〔１―（２―フエニルエチ
ル）―４―ピペリジル〕インドール―３―カルボ
キサミドが得られる。融点232〜236℃（分解）。
塩酸塩の融点は285〜288℃（分解）を示す。
本化合物は５―ヒドロキシ―２―メチルインド
ール―３―カルボン酸と４―アミノ―１―（２―
フエニルエチル）ピペリジンとをテトラヒドロフ
ラン中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドを脱
水試薬として用いて次の通り直接縮合させること
によつても得られる。
５―ヒドロキシ―２―メチルインドール―３―
カルボン酸５ｇ、４―アミノ―１―（２―フエニ
ルエチル）ピペリジン5.3ｇおよびジシクロヘキ
シルカルボジイミド5.9ｇをテトラヒドロフラン
200mlに添加し、２時間加熱還流する。放冷後析
出した結晶を濾取すると、目的物とジシクロヘキ
シル尿素の混合物が得られる。濾液を濃縮し、残
渣を酢酸エチルで結晶させて目的物を濾取する。
先の混合物は熱テトラヒドロフラン100mlで可溶
分を抽出，濾過し、濾液を濃縮して酢酸エチルか
ら結晶させる。これを濾取し、先の目的物結晶と
合わせて（6.9ｇとなる）メタノールから再結晶
すると、融点232〜236℃（分解）の白色結晶とし
て、上述と同一の化合物が得られる。
実施例 ３ ５―ヒドロキシ―２―メチルインドール―３―
カルボン酸3.2ｇおよび４―アミノ―１―（３―
フエニルプロピル）ピペリジン3.7ｇをテトラヒ
ドロフラン60mlに加え、次いでジシクロヘキシル
カルボジイミド3.8ｇを添加して、２時間還流す
る。放冷後、析出したジシクロヘキシル尿素を濾
去し、濾液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて
結晶化させ、これを吸引濾取する。酢酸エチルと
メタノールの混合溶媒から再結晶すると、融点
181〜184℃の５―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―
〔１―（３―フエニルプロピル）―４―ピペリジ
ル〕インドール―３―カルボキサミドが得られ
る。このものは最初１水和物として析出するが、
90℃で３時間以上真空乾燥を行うことにより結晶
水が揮散する。
実施例 ４ ５―ヒドロキシ―２，６―ジメチルインドール
―３―カルボン酸４ｇ、４―アミノ―１―（２―
フエニルエチル）ピペリジン４ｇおよびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド４ｇをテトラヒドロフラ
ン180mlに加え、５時間加熱還流する。一夜放置
後、析出した結晶を吸引濾取すると、目的物とジ
シクロヘキシル尿素の混合物が得られる。５％塩
酸水50mlとエタノール50mlの混合溶媒で、混合物
を熱時抽出して可溶分を濾液として分取し、これ
を３回繰り返す。集めた濾液を氷冷して析出した
針状結晶を濾取する。50％含水エタノールから再
結晶すると、５―ヒドロキシ―２，６―ジメチル
―Ｎ―〔１―（２―フエニルエチル）―４―ピペ
リジル〕インドール―３―カルボキサミド・塩酸
塩・1/2水和物が得られる。融点293〜295℃（分
解）。
実施例 ５ ５―フルオロ―Ｎ―（４―ピペリジル）インド
ール―３―カルボキサミド0.6ｇをトルエン50ml
とジメチルホルムアミド10mlの混合溶媒に溶か
し、２―フエニルエチルブロミド0.43ｇおよび炭
酸カリウム１ｇを加えて加熱還流下に７時間撹拌
する。放冷後、氷水50mlを加えて１時間撹拌した
後、析出した結晶を濾取し、水、酢酸エチルで洗
浄する。濾液から、有機層を分取し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣を少量の酢
酸エチルで処理し結晶化させ濾取する。先の結晶
と合わせてメタノールから再結晶すると、５―フ
ルオロ―Ｎ―〔１―（２―フエニルエチル）―４
―ピペリジル〕インドール―３―カルボキサミド
が得られる。融点238〜240℃。
上記実施例と同様にして、たとえば次の３―イ
ンドールカルボキサミド誘導体が製造される。
(6) ５―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―〔１―
（２―（ｐ―メトキシフエニル）エチル）―４
―ピペリジル〕インドール―３―カルボキサミ
ド、融点214〜215℃ (7) ６―ブロモ―５―ヒドロキシ―２―メチル―
Ｎ―〔１―（２―フエニルエチル）―４―ピペ
リジル〕インドール―３―カルボキサミド・１
水和物、融点223〜224℃ (8) ５―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―〔１―
（２―（ｐ―クロロフエニル）エチル）―４―
ピペリジル〕インドール―３―カルボキサミ
ド、融点240〜242℃（分解） (9) ２―メチル―Ｎ―〔１―（２―フエニルエチ
ル）―４―ピペリジル〕インドール―３―カル
ボキサミド、融点160〜163℃ (10) ５―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―〔１―
（２―フエノキシエチル）―４―ピペリジル〕
インドール―３―カルボキサミド・１水和物、
融点185〜189℃ (11) ５―メトキシ―２―メチル―Ｎ―〔１―（２
―フエニルエチル）―４―ピペリジル〕インド
ール―３―カルボキサミド、融点214〜216℃ (12) ２―メチル―Ｎ―〔１―（２―フエノキシエ
チル）―４―ピペリジル〕インドール―３―カ
ルボキサミド、融点138〜140℃ (13) ５―フルオロ―２―メチル―Ｎ―〔１―
（２―フエノキシエチル）―４―ピペリジル〕
インドール―３―カルボキサミド、融点143〜
145℃ (14) ２―メチル―Ｎ―〔１―（３―フエニルプ
ロピル）―４―ピペリジル〕インドール―３―
カルボキサミド、融点148〜150℃ (15) ６―ブロモ―５―ヒドロキシ―２―メチル
―Ｎ―〔１―（３―フエニルプロピル）―４―
ピペリジル〕インドール―３―カルボキサミ
ド、融点215〜217℃ (16) ５―ヒドロキシ―２，６―ジメチル―Ｎ―
〔１―（３―フエニルプロピル）―４―ピペリ
ジル〕インドール―３―カルボキサミド、融点
215〜216℃ (17) ５―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―〔１―
（３―フエノキシプロピル）―４―ピペリジル〕
インドール―３―カルボキサミド・塩酸塩、融
点269〜279℃（分解） (18) ５―フルオロ―２―メチル―Ｎ―〔１―
（２―（ｐ―メトキシフエニル）エチル）―４
―ピペリジル〕インドール―３―カルボキサミ
ド、融点205〜208℃ (19) ６―クロロ―５―ヒドロキシ―２―メチル
―Ｎ―〔１―（２―フエニルエチル）―４―ピ
ペリジル〕インドール―３―カルボキサミド (20) ５―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―〔１―
（２―（３，４―ジメトキシフエニル）エチル）
―４―ピペリジル）インドール―３―カルボキ
サミド・塩酸塩、融点284〜288℃（分解） (21) ５―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―〔１―
（４―フエニルブチル）―４―ピペリジル〕イ
ンドール―３―カルボキサミド、融点217〜218
℃ (22) ５―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―〔１―
（１―メチル―３―フエニルプロピル）―４―
ピペリジル〕インドール―３―カルボキサミ
ド・塩酸塩、融点264〜269℃（分解） (23) ５―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―〔１―
（３―（ｐ―メトキシフエニル）プロピル）―
４―ピペリジル〕インドール―３―カルボキサ
ミド、1/2水和物、融点178〜181℃ (24) ５―ヒドロキシ―２―メチル―Ｎ―〔１―
（３―（ｐ―ヒドロキシフエニル）プロピル）
―４―ピペリジル〕インドール―３―カルボキ
サミド、融点222〜226℃（分解）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は水素、低級アルキル基を、R2，
    R3は同一または異なつて水素、ハロゲン、低級
    アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基を、R4
    は水素、低級アルキル基を、R5は水素、ハロゲ
    ン、低級アルコキシ基、水酸基を、R6は水素を、
    Ｘは酸素、単結合を、ｌは２を、ｍは１〜３の整
    数を、ｎは１，２を示す。） で表わされる３―インドールカルボキサミド誘導
    体およびその酸付加塩。
JP58251149A 1983-12-28 1983-12-28 ３−インド−ルカルボキサミド誘導体 Granted JPS60142981A (ja)

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