JPS6395238A - 球状粒子の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）　産業上の利用分野 この発明はセルロース有機酸エステルの多孔性球状粒子
の製造法に関するものである。詳しくは粒度の均一性、
真球性、多孔性などにすぐれたセルロース有機酸エステ
ルの球状粒子の製造法であり、該球状粒子をけん化する
ことにより、クロマトグラフィー担体などに有用なセル
ロース球状粒子を得るためのものである。

（ロ）従来の技術と問題 筒分子物質の微小粒子はプラスチック添加剤、医薬品賦
形剤、プロツ午ング防止剤、化粧品添加物等に用いられ
ているが、特に、セルロースの多孔質微小球体は、近年
、蛋白質や微生物の精製・分離用のゲル・クロマトグラ
フィー担体として用いられたり、化学修飾することによ
りイオン交換クロマトグラフィーやアフイニイテイクロ
マトグラフイー用担体として利用されている。さらに生
体親和性がよいので薬剤の徐放剤として、また生体に害
のない化粧品添加物としての利用が検討されている。

高分子物質の微小粒子を得る最も一般的な方法は溶液か
らの沈澱による方法である。セルロースにこの方法を適
用したものに特公昭５７−４５２５４号、特開昭５７−
１５９８０１号、特開昭５５−４４８１２号、特公昭５
ｇ−２１７６１号などの発明がある。セルロースは汎用
あ溶媒に溶解性がなく、その溶液は特殊な溶媒を使用し
て製造される。この場合でもその濃度は低ａ度に留まり
、この溶液からの沈めは実用上充分な砕度を有する粒子
を形成しがたく、１００μｍの微小な粒子を製造しにく
い欠点がある。また、一般に溶媒等の単価、回収の１！
丁ｆ４性などにも問題がある。これに対しセルロースの
脂肪酸エステルを先づ球状粒子とし、これを加水分解し
てセルロース粒子とする方法がいくつか提案されている
。

特公昭５５−３９５６５号および特公昭５５−４０６１
８号には、球状粒子の製法として、セルロース脂肪酸エ
ステルを乾式紡糸し、褥たフィラメントを切断してチッ
プとし、高沸点溶媒中で加熱して球状粒子とする方法、
ならびにセルロース脂肪酸エステルを低沸点溶媒に溶解
し、高沸点貧溶媒中に懸濁させた後そのまま加熱して懸
濁粒子中の低沸点溶媒を蒸発させ、球状粒子を得、この
セルロース脂肪酸エステル粒子を加水分解してセルロー
ス球状粒子を得ている。これらは工程が長く、エネルギ
ー消費も大きい製法である。また、得られるセルロース
脂肪酸エステル粒子が比較的緻密であるため、これから
得られるセルロース粒子も比較的緻密に過ぎ、クロマト
グラフィー担体用としては、空隙率も小さすぎるものし
か得られない。

空隙率の大きい粒子を得る方法として、特開昭５４−５
５０５５号や特開昭５６−２４４２９号にみられるよう
に、セルロース脂肪酸エステルを低沸点溶媒に溶解し溶
液とする際に高沸点溶媒やセルロース脂肪酸エステルと
は溶解性の異る高分子化合物（例えば水溶性高分子化合
物）を添加し、その混合溶液を水溶液中に分散！ｖ陶さ
せて液滴を形成させた後、加熱して低沸点溶媒を蒸発さ
せて液滴をｅｌせしめてセルロース脂肪酸エステルの微
小球体を得、それをけん化する前かけん化後に高分子化
合物又は高沸点溶媒を洗滌によって除去　　　　′し空
隙率の大きいセルロース粒子を得る方法が提案されてい
る。

しかしながら上記の方法には次のような問題点がある。

液滴あるいは液滴からの凝固粒子を加熱して低沸点溶媒
を除去する場合、その際のセルロースミｈ肪酸エステル
の熱可塑性のため、粒子径、密度、空孔などが変動しや
すく、再現性のある物性を得るための工程背理が面イ縛
である。また高分子化合物を洗浄によって除去する方法
は空１５ＦＡ率としては大きい７７（ｆ＋６かえられる
が個々の空孔が大きくかつその故の少ないものがえられ
る。すなわち個々の空孔が比軸的大きすぎる粒子が得ら
れる。このような粒子は酵索固定也体やイオン交換セル
ロース騎導体用原料として使用できるがクロマトグラフ
ィー用担体としてはあまり好酸とはいえない。

さらにセルロース有機酸エステルの溶媒溶液を水性媒体
に分散Ｓ勅させた液滴から、溶質を凝固させるにはその
系を加熱して、液滴中の溶媒を揮発させて得る方法が公
知である（特開昭５６−２４４２９号）。この方法では
、溶媒の除去は液滴の表面から起こるため、液滴内部に
濃度勾配が発生し、凝固後の粒子の表面密度が内部に比
べ高くなる傾向がある。また加□熱温度において溶媒で
膨潤したセルロース有機酸エステルは熱可塑性挙動を示
し、溶媒蒸気が飛び出すときに形成する小孔が再び閉藁
してしまうなどのために物性的に再現性のある粒子をつ
るのがむつかしい。

（／１　　間４１点を解決するための手段と作用この発
明は、上記の状況に力いてなされたもので、この発明の
発明者は、セルロース有機酸エステルを球状粒子とし、
それをけん化して多孔度の大きいセルロース粒子を得る
方法について鋭意研究し、セルロース有機酸エステルを
有機溶媒に溶解して溶液とし、該有機溶媒溶液をより多
量の水性媒体中に添加して液滴を形成させ、該液滴から
セルロース有機ｍエステルを凝固させると球状粒子が得
られること、また、上記セルロース有機酸エステルの凝
固は液滴を懸濁した水性媒体に水溶性の多価アルコール
を添加すると進行すること、さらに、上記方法で得たセ
ルロース有機酸エステル球状粒子をけん化すると多孔度
の大きいセルロース粒子かえられることを見出し、この
発明に到達した。

この発明の方法によれば、多価アルコールの添加によっ
て得られるセルロース有機酸エステルの凝固体はゲル構
造を形成し有機溶媒を除去することによって網状構造を
もつ粒子かえられるため、比較的同温で処理しても小孔
が閉塞することなく、多孔性粒子が再現性良くえられる
。

この発明は、セルロース有機酸エステルの有機溶媒ｍ液
を水性媒体中に添加して液滴を形成させ、該液滴／水性
媒体の分散系に、水溶性多価アルコールを添加すること
により液滴中のセルロース有機酸エステルを凝固させる
ことを特徴とするセルロース有機酸エステルの球状粒子
の製造法に関するものである。

この発明に使用するセルロース有機酸エステルを例示す
れば、セルローストリアセテート、セルロースジアセテ
ート、セルロースベンゾエート、セルロースカルバメー
ト、セルロースアセテートブチレートなどである。いず
れも溶剤溶解性及び熱可塑注を示し、アルカリで逃埋す
ると加水分解してセルロースを再生する。

この発明の目的には、価格、溶剤溶解性、加水分解後の
処理の容易性などの点でセルローストリアセテートが特
に適している。

セルロース有機酸エステルを溶解する有機溶媒は、水と
自由に混和しない低沸点溶媒である。具体的には塩化メ
チレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素および
ハロゲン化炭化水素を主体とし、これに、メタノール、
エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ブタノ
ール、ペンタノール、オクタツールなどのようなＣ１−
１０脂肪族アルコール、それらアルコールの酢酸エステ
ル、フ゛ロビオン酸エステル、安息香酸エステルのごと
きエステル、アセトン、メチルエチルケトンのごときケ
トンの１枠もしくは敬神を５〜８０容掖％程度添加した
混合溶媒はセルロース有機酸エステルに対する溶＃性が
高くこの発明に有用である。

有機溶媒の使用量はセルロース有機酸エステルの濃度が
８〜１５％となる捏度の量が適当である。

本発明に使用する水性媒体とは、水又は水に少量、例え
ば０．２〜１０重＋ｙ％のゼラチン、ＣＭＣＰＶＡなと
の水溶性高分子及び／又は０．０５〜８重量％の界面活
性剤、消泡剤を溶解した溶液である。水に添加するこれ
らの薬剤は、生成する液滴を安定化させる作用がある。

この発明に使用する多価アルコールは水と自由に混和し
、且つ比較的低分子量のものが好ましい。

例えばエチレングリコール、グリセリン、１．８−プロ
パンジオチールなどであるが、価格、効果の点でエチレ
ングリコールが最適である。

この発明の方法でえられるセルロース有機酸エステルの
球状粒子の大きさは液滴の大きさに依存する。即ち、１
個の液滴から１個の粒子が生成する。水性媒体中に生成
する液滴の大きさは攪拌効率が高いほど小さくなる。

溶液中のセルロース有機酸エステルの濃度が小さい場合
、溶液の粘度が小さくなり、同じ攪拌回転数でも攪拌効
率がよくなり、小さな液滴がえられる。同時にセルロー
子有機酸エステルの溶液濃度は、粒子の空隙率にも関係
し、溶質濃度が小さいほど空隙率が大きくなる。

ハロゲン化炭化水嵩／低級アルコールを溶媒とする溶液
の液滴を分散懸濁させた水性媒体中に多価アルコールを
添加すると、溶解度のバランスが変わり、メタノ−ｄノ
）ログン化炭化水素の１部が水性媒体中に拡散してきて
、液滴内に少量の多価アルコールと水が拡散してゆく。

これにより液滴内のセルロース有機酸エステルがゲル化
し網状構造をもつ粒子を形成する。このようにセルロー
ス有機酸エステルを凝固させるための多価アルコールの
量はかなり多量に使用する必要があり水性媒体の水の量
の０．５〜８倍量である。多価アルコールの代りに水と
自由に混和する他の極性溶媒、例えばアセトンやテトラ
ヒドロフランなどを用いてもこのような凝固は起らない
。

多価アルコールの添加によって生成したセルロース有機
酸エステルの粒子は、水／アルコール系で洗滌するＬ、
尚残留している塩化メチレンは加熱して揮発させる。こ
の条件下では粒子は充分な熱可塑性を有しないためごく
少量のノ１０ゲン化炭化水素を追出す目的で引続き加熱
しても既に生成した空孔の閉塞はおこらない。

本発明によって得られるセルロースエステル球状粒子は
土壌改良材や、プラスチック添加物ブロッキング防止剤
として使用される他、容易に加水分解され、球状のセル
ロース粒子を得ることができ、そのものは化粧品添加物
、ゲルろ過クロマト用担体、徐放性薬剤担体、さらに化
学修飾を施すことによってイオン交換クロマト用担体、
アフイニテイクロマト用担体として使用することができ
る。

以下に実施例をあけて本発明をμ９明するが、この発明
がこれら実施例によって限定されるものではない。

（に）実施例 実施例１ セルローストリアセテート（酢化ｆ６０％）５０Ｆをメ
タノール５０ｇ／と塩化メチレン４５０ｍ１の混合溶媒
に溶解した液をメタノール１００屑ｌを含む１％ゼラチ
ン水５００ｍ／中に約１００゜ｒｐｍ　の回転数で分散
させた。

攪拌をｇｏｏｒｐｍとして、エチレングリコールｌ！を
ゆっくりと滴下した。滴下後約８０分間攪拌すると液滴
が凝固し粒子化するのがみとめられた。静置後粒子が沈
降し上澄みが生成したのでデカンテーションによって上
澄みをのぞいた。水、。

インプロパツール１：１の混合溶媒０．５４’をゆつく
りと攪拌しながらくわえ、静［を後再び上ずみをのぞい
た。さらにイソプロパツール０．６１４ｒ’Ｑ”）くり
と加え静置後玉ずみをのぞいた。ろ過により粒子を回収
しインプロパツールｌｌ中に分散させ、約６０℃で数分
間加熱、攪拌して、粒子中の残留塩化メチレンを迫出し
た。ろ過後、イソプロパツールで十分に洗浄した後、水
ｌｌ中に分散させ、約８０℃に加熱攪拌して、塩化メチ
レンを完全に迫出した粒子をろ過する。水で十分に洗浄
しセルローストリアセテートの球状ビーズを得る。湿潤
　　　　　“状態で分級したところ８０μｍ〜７５μｍ
の粒子、６０ｄ、７５〜１５０４ｍの粒子１５０ｗ／、
１５０〜２５０μｍの粒子Ｂｏｗｌが得られた。

光学顕微鏡で観察したところ、いずれの粒子も真球状で
あった。

得られたセルローストリアセテート粒子のうち粒径７５
〜１５０μｍｆ）粒子の密度を以下のようにして求めた
〇 膨潤状帳の試料を内径８Ｎのガラスカラムに約１０ｃｍ
の高さに充填する。カラムの内径１８Ｎと充填したセル
ロース粒子の高さよりセルロース粒子の寝棺ｖＯを１−
１出する。

Ｖｏ＝（０，４）２πｈ　　　ｈ、　充填Ｌタセルロー
ス粒子の高さく備） ついで、分子量２．ｏ　ｏ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏプループ午
ストリン（２，６％水溶液を用いた）を溶出させその溶
出ｈＢｖｔ屑ｌ）を求める。充填したセルロース粒子を
カラムより取り出し、ろφ・令し十分に洗浄イ号、乾燥
してそのＨ量を求める（Ｗ（ｆ　）　）。これらのデー
タより次式によって密度を算出した。

実施例１で得られたセルローストリアセテート粒子（粒
径７６〜１５０μｍ）の密度は４０％であった。

このアセテートビーズを、ビーズ１００ｆに対し７５％
エタ／−ル９００１１１１と１．０％Ｎａ０１１６００
ｍｌを加え、室温で１時間攪拌して加水分解した。

次いで希酢酸を用いて中和し水で十分洗浄しセルロース
ビーズを得た。このセルロースビーズの密度を前記の方
法によって測定したところ８０％であった。

セルロースビーズを担体とし分子ｔ’ｉ００万のブルー
デキストラン及び分子量既知の種々のＰＥＧを用いてゲ
ルろ過クロマトグラフィーを行なったところ、その排除
限界分子量は約２０，０００（ポリエチレングリコール
）であった。

実施例２ セルロースダイアセテート５０ｆをメタノール５０ｚｌ
と塩化メチレン４５Ｃ）ｘｌの混合溶媒に溶解した溶液
をエチレングリコール１００＊／を含む１％ゼラチン水
５００ｇ／中に約７０　Ｏｒｐｍの回転数で１時間分散
させた。

攪拌を８０　Ｏｒｐｍ　とし、エチレングリコール１１
を室温にてゆっくりと滴下した。滴下後約８０分間攪拌
し、この１ｌＩｉにｒｔ’ｌｔ滴を粒子化させ、静置後
、デカンテーションによって上ｊＵｔみをのぞいた。

水−イツブロバノール１：１混合液の０．５１をゆっく
りと拉拌しながら加え洗浄した。静置後玉ずみを除き、
さらに、イソプロパツールｏ、ｂｉｔゆっくりと加え、
洗浄後ろ過した。

水で十分に洗浄したのち、湿ａｖｊ状肋で分級し、たと
ころ、セル［］−スダイアセテートの球状粒子が、８０
〜７５μｍのもの２０ｔｔｔｌ、７５〜１５０　ｐｍの
もの１５０ｎｌ、　１５０〜２５０ｐｍのもの１００１
１Ｉｌが得られた。

実施例１と同様の方法で粒径７５〜１５０μｍのアセテ
ート粒子の密１すをもとめたところ３５％の密度は２０
％であり、また排除限界分子ｆｌはＰＥＧで２００００
であった。

実施例８ セルローストリアセテート（酢化度６０％、ダイセル化
学工業ｔｍ製）５０ｆをメタノール５０ｄと塩化メチレ
ン８５０ｍ１およびｎ−オクタツール１００ｇ／に溶解
した溶液を１％ゼラチン水５００ｍ１とエチレングリコ
ール５００ｇ／の混合溶媒に分散させた。この懸濁液に
エチレングリコールｌｌをゆっくりと滴下し、液滴を凝
固させ粒子化させた。静置し、上澄みを除いたのち実施
例１と同様の操作により粒径８０μｍ〜２５０μｍのセ
ルローストリアセテートの微小粒子を得た。

粒径７５〜１００μｍのアセテート粒子の密度は２５％
であった。

実施例１と同様にしてこのアセテート粒子から得られた
セルロースビーズの密度は２０％であり排除限界分子量
はデキストラン分子で４０，０００であった。

（ホ）発明の効果 この発明によれば、液滴の凝固に際し、系を加熱して低
沸点溶媒を除去する必要がなく再現性よく球状粒子が得
られ、　一方、従来の技術においては、加熱によって低
沸点溶媒を除去する際の蒸発温度の制御が妓品の品質に
多大な影響及ぼし工程管理がむつかしいことが多い。

この発明はこのような工程を必要とせずきわめてｎＮ単
な工程でセルロースエステルの現状粒子を得ることがで
きる。さらにこのセルロースエステルを常法でけん化す
ることによって多孔性のセルロース粒子が得られ、化粧
品、ゲルろ過クロマトグラフィ担体、徐放′８：薬剤担
体などに好７４である。

さらにセルロース粒子に化学修飾を施して、イオン交換
クロマトグラフ担体、アフイニテイクロマトグラフ担体
などに応用できる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）セルロース有機酸エステルの有機溶媒溶液を、水
   性媒体中に添加して液滴を形成させ、該液滴／水性媒体
   の分散系に水溶性多価アルコールを添加することにより
   液滴中のセルロース有機酸エステルを凝固させることを
   特徴とするセルロース有機酸エステルの球状粒子の製造
   法。
2. （２）水溶性多価アルコールがエチレングリコール、グ
   リセリンまたは１，３プロパンジオールである特許請求
   範囲第１項記載の球状粒子の製造法。