JPS6372674A - ジヒドロピリジン化合物 - Google Patents
ジヒドロピリジン化合物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明はノヒドロビリジン化合物、その製造方法及び薬
剤、殊に血糖に影響を及ぼす薬剤としてのその用途に関
する。 本発明は一般式(I) 式中、 R’はフェニル、ナフチル、チェニル、ピリジル、クロ
メニルまたはチオクロメニルを表わし、数基は各々、ハ
ロゲン、各場合に炭素原子6個までを有するアルキル、
アルコキシ及びアルキルチオ、各場合に炭素原子3個及
び7ツ素原子3@までを有するフルオロアルキル及びフ
ルオロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群より選
ばれる同一もしくは相異なる置換基2個までをもつこと
ができ、 R2は炭素原子8個までを有するM鎖状、分枝鎖状また
は環式のアルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素また
は硫黄原子が介在していてもよく、そしてハロゲン、フ
ェニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミ
り各場合に炭素原子3個までを有するアルキルアミ/も
しくはジアルキルアミ/*たはN−ベンジルメチルアミ
ノで置換されていてもよく、 R′は炭素原子6個までを有する直鎖状、分枝鎖状また
は環式のアルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素原子
が介在していてもよく、そしてハロゲン、ヒドロキシル
、7ミ/、フェニル、モルホリノ、カルボキシまたは炭
素原子4個までのアルコキシカルボニルで置換されてい
てもよく、そしてR4及びR%は各々ヒドロキシルを表
わすか、或いは R4及びR%は一緒になって一〇−を表わす、の異性体
、異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型におけ
るジヒドロピリジン化合物及びその生理学的に許容し得
る塩に関する。 挙げ得る一般式(I)の好ましい化合物は、R1がフェ
ニルまたはチェニルを表わし、数基はフッ素、塩素、各
々の場合に炭素原子3個までを有するアルキル及びアル
コキシ、Fリフルオロメチル、ニトロ及びシアノからな
る群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基2個まで
をもつことができ、R2が炭”ax子6個までを有する
直鎖状または分枝鎖状のアルキルを表わし、該アルキル
鎖には酸素原子が介在していてもよく、そしてフッ素、
塩素またはフェニルで置換されていてもよく、 R3が炭素原子6個までを有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキルを表わし、数基はヒドロキシルまたは炭素原
子2個までを有するアルコキシカルボニルで置換されて
いてもよく、そして R4及びR’が各々ヒドロキシルを表わすか、或いは R4及びRsが一緒になって一〇−を表わす、異性体、
異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型における
化合物及びその生理学的に許容し得る塩である。 挙げ得る一般式(I)の殊に好ましい化合物は、R1が
フェニルを表わし、数基は塩素、炭素原子3個までを有
するアルキル、トIノフルオロメチル及びニトロからな
る群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基2個まで
で置換されていてもよく、 R鵞が炭素原子4個までを有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素原子が介在
していてもよく、R3が炭素原子4個までを有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキルを表わし、そしてR’及(
/ RSが各々ヒドロキシルを表わすか、或いは R4及びR%が一緒になって一〇−を表わす、異性体、
異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型における
化合物及びその生理学的に許容し得る塩である。 本発明による化合物は立体異性体型で存在し、このもの
は鏡像としてふるまうか(エナンチオマー)、或いは鏡
像としてふるまわない(ジアステレオマー)0本発明は
対掌体及びラセミ型並びにジアステレオマー混合物の双
方に関する。う七ミ型をジアステレオマーと同様に、公
知の方法において立体異性体的に均一成分に分割するこ
とがでさる
剤、殊に血糖に影響を及ぼす薬剤としてのその用途に関
する。 本発明は一般式(I) 式中、 R’はフェニル、ナフチル、チェニル、ピリジル、クロ
メニルまたはチオクロメニルを表わし、数基は各々、ハ
ロゲン、各場合に炭素原子6個までを有するアルキル、
アルコキシ及びアルキルチオ、各場合に炭素原子3個及
び7ツ素原子3@までを有するフルオロアルキル及びフ
ルオロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群より選
ばれる同一もしくは相異なる置換基2個までをもつこと
ができ、 R2は炭素原子8個までを有するM鎖状、分枝鎖状また
は環式のアルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素また
は硫黄原子が介在していてもよく、そしてハロゲン、フ
ェニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミ
り各場合に炭素原子3個までを有するアルキルアミ/も
しくはジアルキルアミ/*たはN−ベンジルメチルアミ
ノで置換されていてもよく、 R′は炭素原子6個までを有する直鎖状、分枝鎖状また
は環式のアルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素原子
が介在していてもよく、そしてハロゲン、ヒドロキシル
、7ミ/、フェニル、モルホリノ、カルボキシまたは炭
素原子4個までのアルコキシカルボニルで置換されてい
てもよく、そしてR4及びR%は各々ヒドロキシルを表
わすか、或いは R4及びR%は一緒になって一〇−を表わす、の異性体
、異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型におけ
るジヒドロピリジン化合物及びその生理学的に許容し得
る塩に関する。 挙げ得る一般式(I)の好ましい化合物は、R1がフェ
ニルまたはチェニルを表わし、数基はフッ素、塩素、各
々の場合に炭素原子3個までを有するアルキル及びアル
コキシ、Fリフルオロメチル、ニトロ及びシアノからな
る群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基2個まで
をもつことができ、R2が炭”ax子6個までを有する
直鎖状または分枝鎖状のアルキルを表わし、該アルキル
鎖には酸素原子が介在していてもよく、そしてフッ素、
塩素またはフェニルで置換されていてもよく、 R3が炭素原子6個までを有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキルを表わし、数基はヒドロキシルまたは炭素原
子2個までを有するアルコキシカルボニルで置換されて
いてもよく、そして R4及びR’が各々ヒドロキシルを表わすか、或いは R4及びRsが一緒になって一〇−を表わす、異性体、
異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型における
化合物及びその生理学的に許容し得る塩である。 挙げ得る一般式(I)の殊に好ましい化合物は、R1が
フェニルを表わし、数基は塩素、炭素原子3個までを有
するアルキル、トIノフルオロメチル及びニトロからな
る群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基2個まで
で置換されていてもよく、 R鵞が炭素原子4個までを有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素原子が介在
していてもよく、R3が炭素原子4個までを有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキルを表わし、そしてR’及(
/ RSが各々ヒドロキシルを表わすか、或いは R4及びR%が一緒になって一〇−を表わす、異性体、
異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型における
化合物及びその生理学的に許容し得る塩である。 本発明による化合物は立体異性体型で存在し、このもの
は鏡像としてふるまうか(エナンチオマー)、或いは鏡
像としてふるまわない(ジアステレオマー)0本発明は
対掌体及びラセミ型並びにジアステレオマー混合物の双
方に関する。う七ミ型をジアステレオマーと同様に、公
知の方法において立体異性体的に均一成分に分割するこ
とがでさる
【イー・エル・エリエル(E、L、Elie
l)、炭素化合物の立体化学(S tereochem
istry of Carbon Compou
nds)、マツクグローφヒル(McGrawHi!l
)、1962、参照]。 一般式(I)に関連する無水ジヒドロピリジンジカルボ
ン酸は式(Im) に対応し、そして一般式(I)に関連するジヒドロピリ
ジンジカルボン酸は式(Ib) に対応する。 本発明による化合物はその塩型であることができる。無
水ジヒドロピリジンジカルボン酸の生理学的に許容し得
る塩は一般に無機酸または有機酸による本発明における
物tf(Ia)の塩である。挙げ得る例は次のものであ
る二ノ10デン化水素酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、リン酸
水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、7マル酸
塩、酒石酸塩、乳酸塩または安息香酸塩。 ジヒドロピリジンジカルボン酸(lb)の生理学的に許
容し得る塩は本発明における物質の金属塩またはアンモ
ニウム塩である。殊に好ましく1塩は、例えばナトリウ
ム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩及びア
ンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、シー
もしくはFリエナルアミン、ノーもしくはトリエタノー
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエ
タノールアルギニンまたはエチレンジアミンから誘導さ
れるアンモニウム塩である。 本発明による一般式(Ia)の無水ジヒドロピリジンジ
カルボン酸は一般式(II) 式中、R’,R2及ゾR3は上記の意味を有する、 のノヒドロピリジンーラクトールを不活性溶媒中で酸化
する方法によって!!遺することができる。 出発物質として、4−(2−クロロフェニル)−1−エ
チル−7−ヒドロキシ−2−メチル−5−オ袴ソー1,
4,5.7−チトラヒドロ70[3.4−blピリジン
−3−カルボン酸エチルを用いる場合、該反応は犬の反
応式によって説明することがでさるニ 一般に酸化は適当な溶媒中で活性化剤の存在下において
、酸化剤としてツメチルスルホキシドを用いて行われる
。 使用し得る活性化剤は無水カルボン酸、好ましくは無水
酢酸もしくは無水)+7フルオロ酢酸、カルボン酸パラ
イト、好ましくはオ袴ザリルクロライド、またはジシク
ロヘキシルカルボシイミド/リン酸、ピリジンサル7フ
ートリオキシドー錯体、五酸化リンまたはクロロスルホ
ニルイソシアネートである。 適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ普通の溶媒である.
これらの溶媒には、好ましくは炭化水素、偏)lrベソ
ンν Lル工ン 番Sルンa.l/l+,、キサン、エ
ーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサンもしくは
テトラヒドロ7ラン、ハロゲン炭化水素、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム・四塩化炭素、1,2−ジクロロ
エタンもしくは1゜2−ジクロロエチレン、または上記
溶媒の混合物が含まれる。 酸化は殊に好ましくは無水トリフルオロ酢酸の存在下に
おいて、酸化剤としてツメチルスルホキシドを用いて行
われる。ジノチルスルホキシドを溶媒として同時に大過
剰量で用いることが有利であることがわかった。 更にまた酸化を酸化剤、例えばクロム(Vl)化合物、
好ましくは希硫@/アセトン、酢I!ll*たはピリジ
ン中の酸化クロム(Vl)、及び重クロム酸ナトリウム
または重クロム酸カリウム、二酸化マン〃ンまたは過マ
ン〃ン酸を用いて行うことがで軽、コノ方法はホーヘン
ーツエイル(Houben−Weyl’s)、「有機化
学の方法」(“Methods of Organ
icChemistry″)、第■/1&、Ib8に記
載されている。 一般に本発明による方法は一30℃乃至+60℃間、好
ましくは一10℃乃至+30℃間の温度範囲で行われる
。 一般に本発明による方法は常圧下で行われるが、しかし
、また本発明による方法を減圧下または昇圧下で行うこ
ともできる。 本発明による方法は例えば次の如くしで行うことができ
る: ノヒドロピリシンーラクF−ルを過剰filf) 7
/チルスルホキシドに溶解し、そして冷却しながら無水
シリフルオロ酢酸を加える0反応が終了した際、混合物
を普通の方法において抽出、クロマトグラフィー及び/
虫たは結晶化によって処理する。 本発明による一般式(Ib) の化合物は一般式(Ib)、但し、 R1、R2及びR3は上記の意味を有する、の無ホシヒ
ドロビリノンジカルボン酸を加水分解し、そして適当な
らばiaaをその塩に転化する方法によって製造するこ
とができる。 出発物質として、4−(2−クロロフェニル)−5,7
−1オキソ−1−エチル−2−ノチル−1鵞4.517
−テトラヒドロ70[3,4−blピリジン−3−カル
ボン酸エチルを用いる場合、本方法は次の反応式によっ
て説明することができるニ一般に加水分解は適当な溶媒
中で塩基を用いて行われる。 適当な塩基は普通の塩基性化合物である。これカリ土!
金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムもしくは水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例え
ば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリ
ウム、アルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメ
チレート、カリウムメチレート、ナYリウムエナレー1
1カリウムエチレートもしくはカリウムtert、−ブ
チレート、或いは7ンモニ7または有機アミン、例えば
トリエチルアミンもしくはジイソプロピルアミンが含ま
れる。 適当ば溶媒は反応条件下で変化せぬ普通の溶媒である。 これらの溶媒には好ましくは水またはアルコール、例え
ばメタノール、エタノール、プロパツール、イソプロパ
ツールもしくはブタノール、エーテル、例えばジエチル
エーテル、ジオ六サンもしくはテトラヒドロ7ラン、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
アセトン或いはアセトニトリルが含まれる。また上記溶
媒の混合物を用いることもできる。 加水分解は殊に杯主L〈はアルカリ土属水酸化物本溶液
、例えば溶媒としてフルフール、例えばツタノール、エ
タノール、プロパツール、イソプロパツールまたはブタ
ノール中の水酸化カリウム溶液または水酸化ナトリウム
溶液を用いて行われる。 加水分解は0℃乃至+100℃、好ましくは十20℃乃
至+60℃の温度IlL囲で行われる。 加水分解を常圧下、昇圧下または減圧下で行うことがで
きる。一般に加水分解は常圧下で行われる。 一般に、無水ノヒドロビリシンジカルボン酸1モル当り
塩基2〜6モル、好ましくは2〜4モルを用いる。 無水ジヒドロピリジンジカルボン酸1モル当り少なくと
も2モル量の塩基を用い、そして一工程において対応す
る塩を製造することが有利であることがわかった。 この方法は例えば次の如(して行うことができる: 無水ジヒドロピリノンノカルボン酸を適当な溶媒に溶解
し、そして対応する塩基を加える。処理は普通の方法に
おいて行われる。 出発物質として用いる一般式(II)のジヒドロピリジ
ン−ラクトールは[A]一般式(If)ll J 式中、R’%R2及びR3は上記の意味を有し、そして R1は炭素原子8個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルを表わす、 のホルミル化合物を適当な溶媒中でまず塩基、次に酸と
反応させる方法、或いは [B1 一般式(IV) J 式中、R1、R2及びR3は上記の意味を有する、 のジヒドロピリジン−ラクトンを適当な溶媒中で、適当
ならば塩基の存在下において臭素化し、次に加水分解す
るか、または直接ヒドロキシル化する方法によって製造
することができる。 本発明に従って用いる出発物質(If)の方法Aまたは
Bによる製造は、用いる出発物質(III)及び(I’
V)の性質に応じて、次の反応式によって説明すること
ができる: 適当な溶媒は水及び反応条件下で変化せぬ全ての有機溶
媒である。これらの溶媒には好ましくはアルコール、例
えばメタノール、エタノール、プロパツール、インプロ
パツールもしくはブタノール、エーテル、例えばジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ7ランまたはグ
リコールモノ−もしくはジメチルエーテル、或いはアセ
トニトリル、ピリジン、ツメチルホルムアミド、ツメチ
ルスルホキンドまたはヘキサメチルリン酸トリアミドが
含まれる。また上記溶媒の混合物を用いることもできる
。 適当な塩基は普通の無It*たけ有機塩基である。 これらの塩基には好ましくはアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカ
リ金属アルコレート、例えばナトリウムメチレート、ナ
トリウムメチレート、カリウムメチレート、カリウムメ
チレートもしくはカリウムtert、−ブチレート、ア
ルカリ金属、例えばナトリウム、またはアルカリ金属水
素化物、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウ
ム、或いはアルカリ金属アミド、例えばナトリウムアミ
ドまたはリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。 使用可能な酸は普通の有機酸または無機酸である。これ
らの酸には好ましくは無機酸、例えば塩化水素酸、臭化
水素酸、硫酸または、リン酸或いは有機カルボン酸、例
えば酢酸が含まれる。 この方法はまず式(I)のホルミル化合物を適当な溶媒
中でホルミル化合物1モル当り塩基100〜5モル、好
ましくは50〜10モルと反応させ、次に反応混合物を
酸で処理することによって行われる。混合物を普通の方
法で処理する。 一般に反応は0℃乃至+150℃、好ましくは+20℃
乃至+100℃の温度で行われる。 反応を常圧下、昇圧下または減圧下で行うことがで終る
。一般に反応を常圧下で行う。 出発化合物として用いる一般式(I)のホルミル化合物
は公知のものであるか、或いは公知の方法によって製造
することができる[D OS (ドイツ国特許出願公開
明細書)第2.629.892号】。 L汲l: 臭素化は普通の奥索化剤、例えばN−ブロモコハク酸イ
ミドまたは臭素、好ましくは臭素を用ν)て行われる。 適当な塩基は普通の塩基性化合物である。これらの塩基
には好ましくはアルカリ金属、例えばナトリウムまたは
カリウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリ
ウムまたは水素化カリウム、アルカリ金属アミド、例え
ばナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピルアミ
ド、有機金属化合物、例えばフェニルリチウム、ローブ
チルリチウム、See、−ブチルリチウムまたはter
t、−ブチルリチウム、或いはアルコレート、例えばナ
トリウムメチレート、ナトリウムメチレート、カリウム
メチレート、カリウムメチレートまたはカリウムter
t、−ブチレートが含まれる。 適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ全ての有−溶媒であ
る。これらの溶媒には好ましくはエーテル、例えばジメ
チルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、
炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキ
サンまたはシクロヘキサン、或いは石油留分が含まれる
。また上記溶媒の混合物を用いることもできる。 臭素化を一120℃乃至+100℃、好ましくは一80
℃乃至+50℃の温度範囲で行う。 臭素化は例えばまず出発化合物(■)1モル当り塩基5
〜1モル、好ましくは2〜1モル、殊に好ましくは1モ
ルでアニオンを生成させ、この7ニオンを臭素によって
ブロマイドに転化することによって行うことができる0
次に臭素化合物の対応する一般式(II)のヒドロキシ
化合物への転化は臭素化合物を単離せずに有利に行われ
る。加水分解はそれ自体公知の方法において、適当なら
ば微量の酸、例えば塩化水素酸または硫酸の存在下にお
いて水によって行われる。 方法Bは常圧下、外圧下または減圧下で行うことができ
る。一般にこの方法は常圧下で行われる。 しかしながら、また化合物(IV)の化合物(II)へ
の転化は文献から公知の且つ記載された方法に限定され
ぬ他の方法によって行うことがで終る。 またヒドロキシル化は2−スルホニルオキシアジリジン
によって、過酸化モリブデン/ピリジン/ホスフェート
または酸素/ホスファイトを用いて、各の場合に塩基の
存在下において不活性有機溶媒中で行うことができ、こ
の方法は例えば次の文献に記載されている:ベデイエス
(E 、 V edejs)、ツヤ−ナル・オプ・ノ・
アメリカン拳ケミカル・ソサエティ(J 、 A m、
Chem、 S oe、 )、96−15944(I9
74)またはジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリイ(J 、Org、Chem、)43 、 188
(I978); ビルマーズ(J 、M、 B ill
mers)、フィン(J、Finn)、J 、 Org
、Chem、、■、3243(I984);或いはt<
’7サーマン(H,H,Wassermann)、リ
ップシャ7 (B 、 H、L 1pschutz)、
テトラヘデロン舎しターズ(T etrahedron
L etters)、1975.1731゜ 出発化合物として用いる一般式(IV)のラクトンは公
知のものであるか、或いは公知の方法によって製造する
ことができる(DO3(ドイツ国特許出願公開明細書)
第3.410,645号】。 本発明による一般式(I)の化合物は有用な薬理学的作
用スペクトルを示す。 試験物質の低血糖作用を体重140乃至190g間の雄
ウィスター(Wistar)ラットについて試験した。 この目的のために、ラットを物質の投与前18時間断食
させた。投与直前に試験物質を純粋なジメチルスルホキ
シドに溶解した。純粋なツメチルスルホキシド(対照動
物)及びツメチルスルホキシドに溶解した物質をラット
の尾の静脈内に靜脈的に投与した。 投与して30,60及V120分後に、各ラットの@高
後静脈叢retro−orbital venus
plexusから血液を採血した。血8に30μ!を
自動希釈器でぬき取り、酢酸ウラシル(0,16%)0
.3 mlで脱蛋白した。遠心分離後、上澄液中のグル
コースを着色試薬としで4−7ミノー7二ナゾンを用い
て、グルコースオキシダーゼ法によってデムサエツク・
7アスト・アナライザー(G emsaec F a
st A nalyzer)において測光的に測定し
た。その結果をスチューデントを一試験(S tude
nt t−test)によって評価し、p<0.05
を有効限界として選んだ。 ツメチルスルホキシドのみを静脈内投与した対照群と比
較して、ラットにおける各時点で少なくとも10%の血
中グルコース濃度において明白な減少をもたらす物質を
活性とみなす。 次の第1表には対照の百分率として血中グルコース濃度
に見出された変化を示す。 第1表 本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、1種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは1種またはそれ以上の本発明による化
合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方法が
含まれる。 また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠剤
、糖衣丸、カプセル剤、大剣、坐薬及びアンプル剤であ
ることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投薬
量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個々
の投薬量の1.2、′3または4倍或いは個々の投薬量
のl/2、l/1、またはl/4を含有することができ
る。個々の投薬量は好ましくは1回に投与する活性化合
物の量、そして通常1日当りの投7II量の全部、半分
、1/、または1/4に対応する量を含有する。 無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。 好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル
剤、大剣、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳剤、塗布剤
、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤並びにスプ
レーを挙げることができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤、大剣及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませるこ
とができる:例えば(a)充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びケイ酸、(b)バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、(C)ヒューメクタント、例えばグリセ
リン、(d)崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラフィン
、(f)吸収保進剤、例えば第四級アンモニウム化合物
、(g)湿潤剤、例えば七チルアルコールまたはグリセ
リンモノステアレート、(h)吸着剤、例えばカオリン
及びベントナイト並びに(i)潤滑剤、例えばタルク、
ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシ
ウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは(a)
〜(i)に示した物質の混合物。 また活性化合物またはその複数を随時上記の1種または
それ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくるこ
とができる。 生薬には、活性化合物の1種または複数種に加えて、普
通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリフール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル(例えばC4−脂肪酸によるC I4−アルコール)
、またはこれらの物質の混合物を含ませることができる
。 溶液及び乳液には、活性化合物の1種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール
、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンノルアルコール、安息
eaベンジル、プロピレングリコール、1.3−ブチレ
ングリコール、ツメチルホルムアミド、油、特に綿実油
、落花生油、シラモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ
油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリ
フール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。 非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。 患濁液には、活性化合物の1種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピルアルコール、患濁剤、例え
ばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビトールエステル及びソルビクンエ
ステル、微結品性セルロース、メタ水酸化アルミニウム
、ベントナイト、寒天及びトラがカント、或いはこれら
の物質の混合物を含ませることができる。 また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ油
、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることもで
きる。 治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤111w
物中に全混合物の0.1〜99.5重量%、好−ましく
は0.5〜95重量%の濃度で存在すべきである。 また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。 上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の1種または複数種を賦形剤の1
種または複数種と混合することによって製造される。 また本発明には上記の摘スの予防、軽減及び/または治
憶するために医薬及び獣医−において、一般式(I)の
化合物及び/*たはその塩、並びに数式(I)の化合物
及び/またはその塩を含む製薬学的調製物の用途が含ま
れる。 一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の1種または複a
mを場合によっては数回に分けて24時間当り合計的0
.5−500mg/kg体重、好ましくは50〜100
mg/ kg体重の量を投与することが有利であるこ
とがわかった0個々の投与吻は好ましくは約1〜約80
、特に3〜30mg/に、体重の量で活性化合物または
その複数を含有する。しかしながら、上記の投薬量から
はずれる必要があり、特にそのことは処置を受ける患者
の性質及び体重、病気の性質及び重さ、lli製物及び
薬剤の投与の特質並びに投与を行う時点または間隔に依
存するであろう、かくして成る場合には活性化合物の上
記の最小投薬量より少ない量を用いて十分であり、一方
他の場合には活性化合物の上記量を超えなければならな
いこともある。特定の必要な最適投薬量及び活性化合物
の投与タイプは当該分野に精通せる者にとってはその専
門知識に基づき容易に決定することができる。 11及び匹 1、出発物質 実施例1 4−(2−クロロフェニル)−1−エチル−7−ヒドa
キシ−2−メチル−5−オ斗ソー1.4.5゜7−チト
ラヒドロ70[3,4−blビリノン−3−カルボン酸
イソプロピル 4−(2−クロロフェニル)−1−エチル−2−ホルミ
ルー6−メチル−1,4−ジヒドロピリノン−3,5−
ジカルボン酸3−メチル5−イソプロピル5ミリモルを
2N KO340ミリモルに採り入れ、この混合物を
水浴中でしばら<40℃に加温した0次に混合物を室温
で1時間攪拌した。 溶液を活性炭で透明にし、塩酸で酸性にし、沈殿物を吸
引炉別した。 収i1:理論量の30%。 融点:145〜147℃。 友抜上士 ジイソプロピルアミン60ミリモルをテトラヒドロ7ラ
ン100論lに採り入れた。ブチルリチウム50ミリモ
ルを窒素気流下にてO”Cの温度で加えた0次に混合物
を一78℃に冷却し、4−(2−クロロフェニル)−1
−エチル−2−メチル−5−オキソ−1,4,5,7−
チトラヒドロ70[3゜4−b]ピリジン−3−カルボ
ン酸イソプロピル50鎗Eの溶液(テトラヒドロ7ラン
に溶解したもの)を滴下した。混合物を一78℃で15
分間攪拌し、この溶液をBr250ミリモル及びテトラ
ヒドロ7ラン50輸lの溶液中に窒素によって注入し、
次いで直ちにシクロヘキサン50ミリモルを加え、混合
物を室温にし、濃縮し、残渣をジメチルスルホキシドに
溶解し、溶液が濁るまで水を加えた。 この混合物を2時間放置し、生成物を水で沈殿させ、吸
引炉別し、シリカゲル上でCHCl s / M eO
H9:1を用いて分離した。 収量:環1llir量ノ30%。 融点:145〜147℃。 ■、目目的生物 物施例2 4−(2−クロロフェニル)−3,7−ジオキソ−1−
エチル−2−メチル−1,4,5,7−チトラヒドロ7
0[3,4−blビリノン−3−カルボン酸イソプロピ
ル [8゜ 4−(2−クロロフェニル)−1−エチル−7−ヒドロ
キシ−2−メチル−5−オキソ−1,4,5゜7−チト
ラヒドロ70(3,4−blピリジン−3−カルポン酸
イソプロピル3.9g(I0ミリモル)を無水ジメチル
スルホキシド6mNに溶解し、無水トリフルオロ酢R3
m1を冷却しながら加え、この混合物を室温で1時間攪
拌した。このものをシリカゾル上で速かにクロマトグラ
フィーにかけ(トルエン:酢酸エチル=88:2)、黄
色のスボッシを単離した。濃縮後、残渣を少量のメタノ
ールから結晶させ、生成物を直ちに吸引炉別し、そして
乾燥した。 収fi:1.65g(理論量の42.3%)。 融点二87〜90℃。 実施例3 4−(2−クロロフェニル)−1,4−ジヒドロ−1−
エチル−2−メチル−ピリジン−3,5,6−トリカル
ボン酸二ナトリウム2−イソプロピル4−(2−クロロ
フェニル)−3,5−ジオキソ−1−エチル−2−メチ
ル−1,4,5,7−チトラヒトロ70[3,4−bl
ピリジン−3−カルボン酸イソプロピル120mgを加
熱下でtert、−ブタノール20−1に溶解し、0.
2N水酸化ナトリウム水溶液2当量を直ちに加えた。混
合物を凍らせ、生成物を凍結乾燥した。 収量:120−g。 融点:非晶質。
l)、炭素化合物の立体化学(S tereochem
istry of Carbon Compou
nds)、マツクグローφヒル(McGrawHi!l
)、1962、参照]。 一般式(I)に関連する無水ジヒドロピリジンジカルボ
ン酸は式(Im) に対応し、そして一般式(I)に関連するジヒドロピリ
ジンジカルボン酸は式(Ib) に対応する。 本発明による化合物はその塩型であることができる。無
水ジヒドロピリジンジカルボン酸の生理学的に許容し得
る塩は一般に無機酸または有機酸による本発明における
物tf(Ia)の塩である。挙げ得る例は次のものであ
る二ノ10デン化水素酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、リン酸
水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、7マル酸
塩、酒石酸塩、乳酸塩または安息香酸塩。 ジヒドロピリジンジカルボン酸(lb)の生理学的に許
容し得る塩は本発明における物質の金属塩またはアンモ
ニウム塩である。殊に好ましく1塩は、例えばナトリウ
ム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩及びア
ンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、シー
もしくはFリエナルアミン、ノーもしくはトリエタノー
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエ
タノールアルギニンまたはエチレンジアミンから誘導さ
れるアンモニウム塩である。 本発明による一般式(Ia)の無水ジヒドロピリジンジ
カルボン酸は一般式(II) 式中、R’,R2及ゾR3は上記の意味を有する、 のノヒドロピリジンーラクトールを不活性溶媒中で酸化
する方法によって!!遺することができる。 出発物質として、4−(2−クロロフェニル)−1−エ
チル−7−ヒドロキシ−2−メチル−5−オ袴ソー1,
4,5.7−チトラヒドロ70[3.4−blピリジン
−3−カルボン酸エチルを用いる場合、該反応は犬の反
応式によって説明することがでさるニ 一般に酸化は適当な溶媒中で活性化剤の存在下において
、酸化剤としてツメチルスルホキシドを用いて行われる
。 使用し得る活性化剤は無水カルボン酸、好ましくは無水
酢酸もしくは無水)+7フルオロ酢酸、カルボン酸パラ
イト、好ましくはオ袴ザリルクロライド、またはジシク
ロヘキシルカルボシイミド/リン酸、ピリジンサル7フ
ートリオキシドー錯体、五酸化リンまたはクロロスルホ
ニルイソシアネートである。 適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ普通の溶媒である.
これらの溶媒には、好ましくは炭化水素、偏)lrベソ
ンν Lル工ン 番Sルンa.l/l+,、キサン、エ
ーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサンもしくは
テトラヒドロ7ラン、ハロゲン炭化水素、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム・四塩化炭素、1,2−ジクロロ
エタンもしくは1゜2−ジクロロエチレン、または上記
溶媒の混合物が含まれる。 酸化は殊に好ましくは無水トリフルオロ酢酸の存在下に
おいて、酸化剤としてツメチルスルホキシドを用いて行
われる。ジノチルスルホキシドを溶媒として同時に大過
剰量で用いることが有利であることがわかった。 更にまた酸化を酸化剤、例えばクロム(Vl)化合物、
好ましくは希硫@/アセトン、酢I!ll*たはピリジ
ン中の酸化クロム(Vl)、及び重クロム酸ナトリウム
または重クロム酸カリウム、二酸化マン〃ンまたは過マ
ン〃ン酸を用いて行うことがで軽、コノ方法はホーヘン
ーツエイル(Houben−Weyl’s)、「有機化
学の方法」(“Methods of Organ
icChemistry″)、第■/1&、Ib8に記
載されている。 一般に本発明による方法は一30℃乃至+60℃間、好
ましくは一10℃乃至+30℃間の温度範囲で行われる
。 一般に本発明による方法は常圧下で行われるが、しかし
、また本発明による方法を減圧下または昇圧下で行うこ
ともできる。 本発明による方法は例えば次の如くしで行うことができ
る: ノヒドロピリシンーラクF−ルを過剰filf) 7
/チルスルホキシドに溶解し、そして冷却しながら無水
シリフルオロ酢酸を加える0反応が終了した際、混合物
を普通の方法において抽出、クロマトグラフィー及び/
虫たは結晶化によって処理する。 本発明による一般式(Ib) の化合物は一般式(Ib)、但し、 R1、R2及びR3は上記の意味を有する、の無ホシヒ
ドロビリノンジカルボン酸を加水分解し、そして適当な
らばiaaをその塩に転化する方法によって製造するこ
とができる。 出発物質として、4−(2−クロロフェニル)−5,7
−1オキソ−1−エチル−2−ノチル−1鵞4.517
−テトラヒドロ70[3,4−blピリジン−3−カル
ボン酸エチルを用いる場合、本方法は次の反応式によっ
て説明することができるニ一般に加水分解は適当な溶媒
中で塩基を用いて行われる。 適当な塩基は普通の塩基性化合物である。これカリ土!
金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムもしくは水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例え
ば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリ
ウム、アルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメ
チレート、カリウムメチレート、ナYリウムエナレー1
1カリウムエチレートもしくはカリウムtert、−ブ
チレート、或いは7ンモニ7または有機アミン、例えば
トリエチルアミンもしくはジイソプロピルアミンが含ま
れる。 適当ば溶媒は反応条件下で変化せぬ普通の溶媒である。 これらの溶媒には好ましくは水またはアルコール、例え
ばメタノール、エタノール、プロパツール、イソプロパ
ツールもしくはブタノール、エーテル、例えばジエチル
エーテル、ジオ六サンもしくはテトラヒドロ7ラン、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
アセトン或いはアセトニトリルが含まれる。また上記溶
媒の混合物を用いることもできる。 加水分解は殊に杯主L〈はアルカリ土属水酸化物本溶液
、例えば溶媒としてフルフール、例えばツタノール、エ
タノール、プロパツール、イソプロパツールまたはブタ
ノール中の水酸化カリウム溶液または水酸化ナトリウム
溶液を用いて行われる。 加水分解は0℃乃至+100℃、好ましくは十20℃乃
至+60℃の温度IlL囲で行われる。 加水分解を常圧下、昇圧下または減圧下で行うことがで
きる。一般に加水分解は常圧下で行われる。 一般に、無水ノヒドロビリシンジカルボン酸1モル当り
塩基2〜6モル、好ましくは2〜4モルを用いる。 無水ジヒドロピリジンジカルボン酸1モル当り少なくと
も2モル量の塩基を用い、そして一工程において対応す
る塩を製造することが有利であることがわかった。 この方法は例えば次の如(して行うことができる: 無水ジヒドロピリノンノカルボン酸を適当な溶媒に溶解
し、そして対応する塩基を加える。処理は普通の方法に
おいて行われる。 出発物質として用いる一般式(II)のジヒドロピリジ
ン−ラクトールは[A]一般式(If)ll J 式中、R’%R2及びR3は上記の意味を有し、そして R1は炭素原子8個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルを表わす、 のホルミル化合物を適当な溶媒中でまず塩基、次に酸と
反応させる方法、或いは [B1 一般式(IV) J 式中、R1、R2及びR3は上記の意味を有する、 のジヒドロピリジン−ラクトンを適当な溶媒中で、適当
ならば塩基の存在下において臭素化し、次に加水分解す
るか、または直接ヒドロキシル化する方法によって製造
することができる。 本発明に従って用いる出発物質(If)の方法Aまたは
Bによる製造は、用いる出発物質(III)及び(I’
V)の性質に応じて、次の反応式によって説明すること
ができる: 適当な溶媒は水及び反応条件下で変化せぬ全ての有機溶
媒である。これらの溶媒には好ましくはアルコール、例
えばメタノール、エタノール、プロパツール、インプロ
パツールもしくはブタノール、エーテル、例えばジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ7ランまたはグ
リコールモノ−もしくはジメチルエーテル、或いはアセ
トニトリル、ピリジン、ツメチルホルムアミド、ツメチ
ルスルホキンドまたはヘキサメチルリン酸トリアミドが
含まれる。また上記溶媒の混合物を用いることもできる
。 適当な塩基は普通の無It*たけ有機塩基である。 これらの塩基には好ましくはアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカ
リ金属アルコレート、例えばナトリウムメチレート、ナ
トリウムメチレート、カリウムメチレート、カリウムメ
チレートもしくはカリウムtert、−ブチレート、ア
ルカリ金属、例えばナトリウム、またはアルカリ金属水
素化物、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウ
ム、或いはアルカリ金属アミド、例えばナトリウムアミ
ドまたはリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。 使用可能な酸は普通の有機酸または無機酸である。これ
らの酸には好ましくは無機酸、例えば塩化水素酸、臭化
水素酸、硫酸または、リン酸或いは有機カルボン酸、例
えば酢酸が含まれる。 この方法はまず式(I)のホルミル化合物を適当な溶媒
中でホルミル化合物1モル当り塩基100〜5モル、好
ましくは50〜10モルと反応させ、次に反応混合物を
酸で処理することによって行われる。混合物を普通の方
法で処理する。 一般に反応は0℃乃至+150℃、好ましくは+20℃
乃至+100℃の温度で行われる。 反応を常圧下、昇圧下または減圧下で行うことがで終る
。一般に反応を常圧下で行う。 出発化合物として用いる一般式(I)のホルミル化合物
は公知のものであるか、或いは公知の方法によって製造
することができる[D OS (ドイツ国特許出願公開
明細書)第2.629.892号】。 L汲l: 臭素化は普通の奥索化剤、例えばN−ブロモコハク酸イ
ミドまたは臭素、好ましくは臭素を用ν)て行われる。 適当な塩基は普通の塩基性化合物である。これらの塩基
には好ましくはアルカリ金属、例えばナトリウムまたは
カリウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリ
ウムまたは水素化カリウム、アルカリ金属アミド、例え
ばナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピルアミ
ド、有機金属化合物、例えばフェニルリチウム、ローブ
チルリチウム、See、−ブチルリチウムまたはter
t、−ブチルリチウム、或いはアルコレート、例えばナ
トリウムメチレート、ナトリウムメチレート、カリウム
メチレート、カリウムメチレートまたはカリウムter
t、−ブチレートが含まれる。 適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ全ての有−溶媒であ
る。これらの溶媒には好ましくはエーテル、例えばジメ
チルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、
炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキ
サンまたはシクロヘキサン、或いは石油留分が含まれる
。また上記溶媒の混合物を用いることもできる。 臭素化を一120℃乃至+100℃、好ましくは一80
℃乃至+50℃の温度範囲で行う。 臭素化は例えばまず出発化合物(■)1モル当り塩基5
〜1モル、好ましくは2〜1モル、殊に好ましくは1モ
ルでアニオンを生成させ、この7ニオンを臭素によって
ブロマイドに転化することによって行うことができる0
次に臭素化合物の対応する一般式(II)のヒドロキシ
化合物への転化は臭素化合物を単離せずに有利に行われ
る。加水分解はそれ自体公知の方法において、適当なら
ば微量の酸、例えば塩化水素酸または硫酸の存在下にお
いて水によって行われる。 方法Bは常圧下、外圧下または減圧下で行うことができ
る。一般にこの方法は常圧下で行われる。 しかしながら、また化合物(IV)の化合物(II)へ
の転化は文献から公知の且つ記載された方法に限定され
ぬ他の方法によって行うことがで終る。 またヒドロキシル化は2−スルホニルオキシアジリジン
によって、過酸化モリブデン/ピリジン/ホスフェート
または酸素/ホスファイトを用いて、各の場合に塩基の
存在下において不活性有機溶媒中で行うことができ、こ
の方法は例えば次の文献に記載されている:ベデイエス
(E 、 V edejs)、ツヤ−ナル・オプ・ノ・
アメリカン拳ケミカル・ソサエティ(J 、 A m、
Chem、 S oe、 )、96−15944(I9
74)またはジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリイ(J 、Org、Chem、)43 、 188
(I978); ビルマーズ(J 、M、 B ill
mers)、フィン(J、Finn)、J 、 Org
、Chem、、■、3243(I984);或いはt<
’7サーマン(H,H,Wassermann)、リ
ップシャ7 (B 、 H、L 1pschutz)、
テトラヘデロン舎しターズ(T etrahedron
L etters)、1975.1731゜ 出発化合物として用いる一般式(IV)のラクトンは公
知のものであるか、或いは公知の方法によって製造する
ことができる(DO3(ドイツ国特許出願公開明細書)
第3.410,645号】。 本発明による一般式(I)の化合物は有用な薬理学的作
用スペクトルを示す。 試験物質の低血糖作用を体重140乃至190g間の雄
ウィスター(Wistar)ラットについて試験した。 この目的のために、ラットを物質の投与前18時間断食
させた。投与直前に試験物質を純粋なジメチルスルホキ
シドに溶解した。純粋なツメチルスルホキシド(対照動
物)及びツメチルスルホキシドに溶解した物質をラット
の尾の静脈内に靜脈的に投与した。 投与して30,60及V120分後に、各ラットの@高
後静脈叢retro−orbital venus
plexusから血液を採血した。血8に30μ!を
自動希釈器でぬき取り、酢酸ウラシル(0,16%)0
.3 mlで脱蛋白した。遠心分離後、上澄液中のグル
コースを着色試薬としで4−7ミノー7二ナゾンを用い
て、グルコースオキシダーゼ法によってデムサエツク・
7アスト・アナライザー(G emsaec F a
st A nalyzer)において測光的に測定し
た。その結果をスチューデントを一試験(S tude
nt t−test)によって評価し、p<0.05
を有効限界として選んだ。 ツメチルスルホキシドのみを静脈内投与した対照群と比
較して、ラットにおける各時点で少なくとも10%の血
中グルコース濃度において明白な減少をもたらす物質を
活性とみなす。 次の第1表には対照の百分率として血中グルコース濃度
に見出された変化を示す。 第1表 本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、1種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは1種またはそれ以上の本発明による化
合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方法が
含まれる。 また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠剤
、糖衣丸、カプセル剤、大剣、坐薬及びアンプル剤であ
ることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投薬
量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個々
の投薬量の1.2、′3または4倍或いは個々の投薬量
のl/2、l/1、またはl/4を含有することができ
る。個々の投薬量は好ましくは1回に投与する活性化合
物の量、そして通常1日当りの投7II量の全部、半分
、1/、または1/4に対応する量を含有する。 無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。 好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル
剤、大剣、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳剤、塗布剤
、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤並びにスプ
レーを挙げることができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤、大剣及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませるこ
とができる:例えば(a)充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びケイ酸、(b)バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、(C)ヒューメクタント、例えばグリセ
リン、(d)崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラフィン
、(f)吸収保進剤、例えば第四級アンモニウム化合物
、(g)湿潤剤、例えば七チルアルコールまたはグリセ
リンモノステアレート、(h)吸着剤、例えばカオリン
及びベントナイト並びに(i)潤滑剤、例えばタルク、
ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシ
ウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは(a)
〜(i)に示した物質の混合物。 また活性化合物またはその複数を随時上記の1種または
それ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくるこ
とができる。 生薬には、活性化合物の1種または複数種に加えて、普
通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリフール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル(例えばC4−脂肪酸によるC I4−アルコール)
、またはこれらの物質の混合物を含ませることができる
。 溶液及び乳液には、活性化合物の1種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール
、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンノルアルコール、安息
eaベンジル、プロピレングリコール、1.3−ブチレ
ングリコール、ツメチルホルムアミド、油、特に綿実油
、落花生油、シラモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ
油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリ
フール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。 非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。 患濁液には、活性化合物の1種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピルアルコール、患濁剤、例え
ばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビトールエステル及びソルビクンエ
ステル、微結品性セルロース、メタ水酸化アルミニウム
、ベントナイト、寒天及びトラがカント、或いはこれら
の物質の混合物を含ませることができる。 また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ油
、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることもで
きる。 治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤111w
物中に全混合物の0.1〜99.5重量%、好−ましく
は0.5〜95重量%の濃度で存在すべきである。 また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。 上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の1種または複数種を賦形剤の1
種または複数種と混合することによって製造される。 また本発明には上記の摘スの予防、軽減及び/または治
憶するために医薬及び獣医−において、一般式(I)の
化合物及び/*たはその塩、並びに数式(I)の化合物
及び/またはその塩を含む製薬学的調製物の用途が含ま
れる。 一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の1種または複a
mを場合によっては数回に分けて24時間当り合計的0
.5−500mg/kg体重、好ましくは50〜100
mg/ kg体重の量を投与することが有利であるこ
とがわかった0個々の投与吻は好ましくは約1〜約80
、特に3〜30mg/に、体重の量で活性化合物または
その複数を含有する。しかしながら、上記の投薬量から
はずれる必要があり、特にそのことは処置を受ける患者
の性質及び体重、病気の性質及び重さ、lli製物及び
薬剤の投与の特質並びに投与を行う時点または間隔に依
存するであろう、かくして成る場合には活性化合物の上
記の最小投薬量より少ない量を用いて十分であり、一方
他の場合には活性化合物の上記量を超えなければならな
いこともある。特定の必要な最適投薬量及び活性化合物
の投与タイプは当該分野に精通せる者にとってはその専
門知識に基づき容易に決定することができる。 11及び匹 1、出発物質 実施例1 4−(2−クロロフェニル)−1−エチル−7−ヒドa
キシ−2−メチル−5−オ斗ソー1.4.5゜7−チト
ラヒドロ70[3,4−blビリノン−3−カルボン酸
イソプロピル 4−(2−クロロフェニル)−1−エチル−2−ホルミ
ルー6−メチル−1,4−ジヒドロピリノン−3,5−
ジカルボン酸3−メチル5−イソプロピル5ミリモルを
2N KO340ミリモルに採り入れ、この混合物を
水浴中でしばら<40℃に加温した0次に混合物を室温
で1時間攪拌した。 溶液を活性炭で透明にし、塩酸で酸性にし、沈殿物を吸
引炉別した。 収i1:理論量の30%。 融点:145〜147℃。 友抜上士 ジイソプロピルアミン60ミリモルをテトラヒドロ7ラ
ン100論lに採り入れた。ブチルリチウム50ミリモ
ルを窒素気流下にてO”Cの温度で加えた0次に混合物
を一78℃に冷却し、4−(2−クロロフェニル)−1
−エチル−2−メチル−5−オキソ−1,4,5,7−
チトラヒドロ70[3゜4−b]ピリジン−3−カルボ
ン酸イソプロピル50鎗Eの溶液(テトラヒドロ7ラン
に溶解したもの)を滴下した。混合物を一78℃で15
分間攪拌し、この溶液をBr250ミリモル及びテトラ
ヒドロ7ラン50輸lの溶液中に窒素によって注入し、
次いで直ちにシクロヘキサン50ミリモルを加え、混合
物を室温にし、濃縮し、残渣をジメチルスルホキシドに
溶解し、溶液が濁るまで水を加えた。 この混合物を2時間放置し、生成物を水で沈殿させ、吸
引炉別し、シリカゲル上でCHCl s / M eO
H9:1を用いて分離した。 収量:環1llir量ノ30%。 融点:145〜147℃。 ■、目目的生物 物施例2 4−(2−クロロフェニル)−3,7−ジオキソ−1−
エチル−2−メチル−1,4,5,7−チトラヒドロ7
0[3,4−blビリノン−3−カルボン酸イソプロピ
ル [8゜ 4−(2−クロロフェニル)−1−エチル−7−ヒドロ
キシ−2−メチル−5−オキソ−1,4,5゜7−チト
ラヒドロ70(3,4−blピリジン−3−カルポン酸
イソプロピル3.9g(I0ミリモル)を無水ジメチル
スルホキシド6mNに溶解し、無水トリフルオロ酢R3
m1を冷却しながら加え、この混合物を室温で1時間攪
拌した。このものをシリカゾル上で速かにクロマトグラ
フィーにかけ(トルエン:酢酸エチル=88:2)、黄
色のスボッシを単離した。濃縮後、残渣を少量のメタノ
ールから結晶させ、生成物を直ちに吸引炉別し、そして
乾燥した。 収fi:1.65g(理論量の42.3%)。 融点二87〜90℃。 実施例3 4−(2−クロロフェニル)−1,4−ジヒドロ−1−
エチル−2−メチル−ピリジン−3,5,6−トリカル
ボン酸二ナトリウム2−イソプロピル4−(2−クロロ
フェニル)−3,5−ジオキソ−1−エチル−2−メチ
ル−1,4,5,7−チトラヒトロ70[3,4−bl
ピリジン−3−カルボン酸イソプロピル120mgを加
熱下でtert、−ブタノール20−1に溶解し、0.
2N水酸化ナトリウム水溶液2当量を直ちに加えた。混
合物を凍らせ、生成物を凍結乾燥した。 収量:120−g。 融点:非晶質。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 R^1はフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ク
ロメニルまたはチオクロメニル を表わし、該基は各々、ハロゲン、各場合 に炭素原子6個までを有するアルキル、ア ルコキシ及びアルキルチオ、各場合に炭素 原子3個及びフッ素原子3個までを有する フルオロアルキル及びフルオロアルコキシ、ニトロ及び
シアノからなる群より選ばれる 同一もしくは相異なる置換基2個までをも つことができ、 R^2は炭素原子8個までを有する直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式のアルキルを表わし、 該アルキル鎖には酸素または硫黄原子が介 在していてもよく、そしてハロゲン、フェ ニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ア ルキル基当り各場合に炭素原子3個までを 有するアルキルアミノもしくはジアルキル アミノまたはN−ベンジルメチルアミノで 置換されていてもよく、 R^3は炭素原子6個までを有する直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式のアルキルを表わし、 該アルキル鎖には酸素原子が介在していて もよく、そしてハロゲン、ヒドロキシル、 アミノ、フェニル、モルホリノ、カルボキ シまたは炭素原子4個までのアルコキシカ ルボニルで置換されていてもよく、そして R^4及びR^5は各々ヒドロキシルを表わすか、或い
は R^4及びR^5は一緒になって−O−を表わす、の異
性体、異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型に
おけるジヒドロピリジン化合物及びその生理学的に許容
し得る塩。 2、R^1がフェニルまたはチエニルを表わし、該基は
フッ素、塩素、各場合に炭素原子3 個までを有するアルキル及びアルコキシ、 トリフルオロメチル、ニトロ及びシアノか らなる群より選ばれる同一もしくは相異な る置換基2個までをもつことができ、 R^2が炭素原子6個までを有する直鎖状または分枝鎖
状のアルキルを表わし、該アル キル鎖には酸素原子が介在していてもよく、そしてフツ
素、塩素またはフェニルで置換 されていてもよく、 R^3が炭素原子6個までを有する直鎖状または分枝鎖
状のアルキルを表わし、該基は ヒドロキシルまたは炭素原子2個までを有 するアルコキシカルボニルで置換されてい てもよく、そして R^4及びR^5が各々ヒドロキシルを表わすか、或い
は R^4及びR^5が一緒になって−O−を表わす、異性
体、異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型にお
ける特許請求の範囲第1項記載の一般式( I )の化合
物及びその生理学的に許容し得る塩。 3、R^1がフェニルを表わし、該基は塩素、炭素原子
3個までを有するアルキル、トリフ ルオロメチル及びニトロからなる群から選 ばれる同一もしくは相異なる置換基2個ま でで置換されていてもよく、 R^2が炭素原子4個までを有する直鎖状または分枝鎖
状のアルキルを表わし、該アル キル鎖には酸素原子が介在していてもよく、R^3が炭
素原子4個までを有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ルを表わし、そして R^4及びR^5が各々ヒドロキシルを表わすか、或い
は R^4及びR^5が一緒になって−O−を表わす、異性
体、異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型にお
ける特許請求の範囲第1項記載の一般式( I )の化合
物及びその生理学的に許容し得る塩。 4、病気を防除するための特許請求の範囲第1〜3項の
いずれかに記載の一般式( I )の化合物。 5、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、 R^1はフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ク
ロメニルまたはチオクロメニル を表わし、該基は各々、ハロゲン、各場合 に炭素原子6個までを有するアルキル、ア ルコキシ及びアルキルチオ、各場合に炭素 原子3個及びフツ素原子3個までを有する フルオロアルキル及びフルオロアルコキシ、ニトロ及び
シアノからなる群より選ばれる 同一もしくは相異なる置換基2個までをも つことができ、 R^2は炭素原子8個までを有する直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式のアルキルを表わし、 該アルキル鎖には酸素または硫黄原子が介 在していてもよく、そしてハロゲン、フェ ニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ア ルキル基当り各場合に炭素原子3個までを 有するアルキルアミノもしくはジアルキル アミノまたはN−ベンジル−N−メチルア ミノで置換されていてもよく、 R^3は炭素原子6個までを有する直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式のアルキルを表わし、 該アルキル鎖には酸素原子が介在していて もよく、そしてハロゲン、ヒドロキシル、 アミノ、フェニル、モルホリノ、カルボキ シまたは炭素原子4個までのアルコキシカ ルボニルで置換されていてもよく、そして R^4及びR^5は各々ヒドロキシルを表わすか、或い
は R^4及びR^5は一緒になって−O−を表わす、の化
合物を製造するにあたり、 R^4及びR^5が一緒になって−O−を表わす場合の
一般式( I )の化合物を製造するために、一般式(II
) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 式中、R^1、R^2及びR^3は上記の意味を有する
、 のジヒドロピリジン−ラクトールを不活性溶媒中で酸化
剤の存在下において−30℃乃至+60℃間の温度で酸
化し、そして生ずる無水物を、適当ならば塩基の存在下
において、不活性溶媒中にて0℃乃至100℃間の温度
で加水分解して、R^4及びR^5が各々ヒドロキシル
を表わす場合の一般式( I )の化合物を生成させるこ
とを特徴とする上記一般式( I )の化合物の製造方法
。 6、酸化剤として、ジメチルスルホキシド、クロム(V
I)化合物、クロム酸ナトリウムもしくは重クロム酸カ
リウム、二酸化マンガンまたは過マンガン酸カリウムを
用いる特許請求の範囲第5項記載の方法。 7、R^1がフェニルまたはチエニルを表わし、該基は
フツ素、塩素、各場合に炭素原子3 個までを有するアルキル及びアルコキシ、 トリフルオロメチル、ニトロ及びシアノか らなる群より選ばれる同一もしくは相異な る置換基2個までをもつことができ、 R^2が炭素原子6個までを有する直鎖状または分枝鎖
状のアルキルを表わし、該アル キル鎖には酸素原子が介在していてもよく、そしてフツ
素、塩素またはフェニルで置換 されていてもよく、 R^3が炭素原子6個までを有する直鎖状または分枝鎖
状のアルキルを表わし、該基は ヒドロキシルまたは炭素原子2個までを有 するアルコキシカルボニルで置換されてい てもよく、そして R^4及びR^5が各々ヒドロキシルを表わすか、或い
は R^4及びR^5が一緒になって−O−を表わす、一般
式( I )の化合物を製造する特許請求の範囲第5項又
は第6項記載の方法。 8、R^1がフェニルを表わし、該基は塩素、炭素原子
3個までを有するアルキル、トリフ ルオロメチル及びニトロからなる群より選 ばれる同一もしくは相異なる置換基2個ま でで置換されていてもよく、 R^2が炭素原子4個までを有する直鎖状または分枝鎖
状のアルキルを表わし、該アル キル鎖には酸素原子が介在していてもよく、R^3が炭
素原子4個までを有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ルを表わし、そして R^4及びR^5が各々ヒドロキシルを表わすか、或い
は R^4及びR^5が一緒になって−O−を表わす、一般
式( I )の化合物を製造する特許請求の範囲第5項又
は第6項記載の方法。 9、特許請求の範囲第1〜3項のいずれかに記載の化合
物の少なくとも1種を含有することを特徴とする薬剤。 10、特許請求の範囲第1〜3項のいずれかに記載の一
般式( I )の化合物を、適当ならば補助剤及び賦形剤
を用いて、適当な投与形態に変えることを特徴とする薬
剤の製造方法。 11、血糖に影響を及ぼす薬剤の製造における特許請求
の範囲第1〜3項のいずれかに記載の一般式( I )の
化合物の使用。
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