JP3169144B2 - シクロペンタン誘導体 - Google Patents
シクロペンタン誘導体Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は免疫不全や自己免疫疾患
等、種々の免疫異常に起因する疾患の治療剤として有用
な新規化合物を提供するものである。
等、種々の免疫異常に起因する疾患の治療剤として有用
な新規化合物を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、種々の免疫異常に起因する疾患
や、抗癌剤の副作用等による免疫能の低下に関する研究
が盛んになっており、その治療剤についての研究も数多
くなされている。胸腺で産生されるサイムリンは、９個
のアミノ酸で構成されるペプチドで、亜鉛とコンプレッ
クスを形成して、低下した免疫機能を回復させる作用を
示すことが知られており、免疫不全や自己免疫性疾患に
有効な薬物となる可能性が示唆されている（Med. Onco
l. & Tumor Pharmacother. 6, 25-29, 1989）。しかし
ながら、サイムリンは胸腺で産生される微量物質であ
り、また、生体成分であるので、生体内にある分解酵素
により分解されやすく、活性が保たれにくいため、実際
に臨床の場に応用するには問題も多い。この問題を解決
するには、生体に投与しても活性が保たれ、大量に得る
ことが可能な合成化合物を利用するのが好適である。こ
のような目的で、側鎖に２個の硫黄原子を含むラクトン
またはラクタム化合物が提唱されている（ＰＣＴ／ＪＰ
９２／００００２）。
や、抗癌剤の副作用等による免疫能の低下に関する研究
が盛んになっており、その治療剤についての研究も数多
くなされている。胸腺で産生されるサイムリンは、９個
のアミノ酸で構成されるペプチドで、亜鉛とコンプレッ
クスを形成して、低下した免疫機能を回復させる作用を
示すことが知られており、免疫不全や自己免疫性疾患に
有効な薬物となる可能性が示唆されている（Med. Onco
l. & Tumor Pharmacother. 6, 25-29, 1989）。しかし
ながら、サイムリンは胸腺で産生される微量物質であ
り、また、生体成分であるので、生体内にある分解酵素
により分解されやすく、活性が保たれにくいため、実際
に臨床の場に応用するには問題も多い。この問題を解決
するには、生体に投与しても活性が保たれ、大量に得る
ことが可能な合成化合物を利用するのが好適である。こ
のような目的で、側鎖に２個の硫黄原子を含むラクトン
またはラクタム化合物が提唱されている（ＰＣＴ／ＪＰ
９２／００００２）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】これらの化合物は、優
れたサイムリン様活性を示すものであるが、さらに関連
の誘導体について研究する必要があった。
れたサイムリン様活性を示すものであるが、さらに関連
の誘導体について研究する必要があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】ＰＣＴ／ＪＰ９２／００
００２に開示されている主目的化合物は、側鎖に２個の
硫黄原子を含むラクトンまたはラクタム化合物である
が、本発明者等は、ラクトンまたはラクタム環をシクロ
ペンタン環に替えた化合物について研究し、それらの化
合物も優れたサイムリン様活性を有することを見い出し
た。
００２に開示されている主目的化合物は、側鎖に２個の
硫黄原子を含むラクトンまたはラクタム化合物である
が、本発明者等は、ラクトンまたはラクタム環をシクロ
ペンタン環に替えた化合物について研究し、それらの化
合物も優れたサイムリン様活性を有することを見い出し
た。
【０００５】
【発明の開示】本発明は下記一般式［Ｉ］で表わされる
化合物およびその塩類およびそれらを有効成分とする免
疫系疾患治療剤に関する。
化合物およびその塩類およびそれらを有効成分とする免
疫系疾患治療剤に関する。
【化３】 ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一かまたは異なって、ヒド
ロキシ基またはスルフヒドリル基を示し、該ヒドロキシ
基またはスルフヒドリル基は保護基で保護されていても
よい。Ｘはカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基または＝Ｏを示し、＝Ｏはアセタールの形となってい
てもよい。ＡおよびＢは同一かまたは異なって、直鎖ま
たは分枝の低級アルキレンを示す。以下同じ。］
ロキシ基またはスルフヒドリル基を示し、該ヒドロキシ
基またはスルフヒドリル基は保護基で保護されていても
よい。Ｘはカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基または＝Ｏを示し、＝Ｏはアセタールの形となってい
てもよい。ＡおよびＢは同一かまたは異なって、直鎖ま
たは分枝の低級アルキレンを示す。以下同じ。］
【０００６】上記で規定したグループをさらに詳しく説
明すると、低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブ
トキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝
のアルコキシを示し、低級アルキレンとは、メチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ヘキサメチ
レン、（ジメチル）メチレン、（ジエチル）メチレン等
の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキ
レンを示す。
明すると、低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブ
トキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝
のアルコキシを示し、低級アルキレンとは、メチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ヘキサメチ
レン、（ジメチル）メチレン、（ジエチル）メチレン等
の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキ
レンを示す。
【０００７】保護基としては、ヒドロキシ基やスルフヒ
ドリル基に汎用されるものを用いることができる。例え
ば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等の（置換）
フェニル低級アルキル基、アセチル基、ピバロイル基等
の低級アルカノイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の
低級アルコキシカルボニル基、テトラヒドロピラニル
基、トリチル基、メチル基、エチル基等の低級アルキル
基が挙げられる。アセタールの例としては、ジメチルア
セタ−ル、ジエチルアセタール、メチレンアセタール、
エチレンアセタール等が挙げられる。
ドリル基に汎用されるものを用いることができる。例え
ば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等の（置換）
フェニル低級アルキル基、アセチル基、ピバロイル基等
の低級アルカノイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の
低級アルコキシカルボニル基、テトラヒドロピラニル
基、トリチル基、メチル基、エチル基等の低級アルキル
基が挙げられる。アセタールの例としては、ジメチルア
セタ−ル、ジエチルアセタール、メチレンアセタール、
エチレンアセタール等が挙げられる。
【０００８】塩類としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩等医薬とし
て許容される塩類が挙げられる。
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩等医薬とし
て許容される塩類が挙げられる。
【０００９】実施例の化合物を例にとり、本発明化合物
［Ｉ］の代表的な合成法を以下に示す。 ａ）
［Ｉ］の代表的な合成法を以下に示す。 ａ）
【化４】
【００１０】ｂ）
【化５】
【００１１】ｃ）
【化６】
【００１２】上記の方法によって得られた化合物は、常
法により前述の様な塩類とすることができる。本発明化
合物［Ｉ］には立体異性体が存在し得るが、それらは全
て本発明に含まれる。尚、実施例における立体配置の命
名は有機化学・生化学命名法改訂第２版（南江堂 １９
８８年９月１５日発行）に基づいた。
法により前述の様な塩類とすることができる。本発明化
合物［Ｉ］には立体異性体が存在し得るが、それらは全
て本発明に含まれる。尚、実施例における立体配置の命
名は有機化学・生化学命名法改訂第２版（南江堂 １９
８８年９月１５日発行）に基づいた。
【００１３】本発明化合物［Ｉ］はサイムリン様活性を
示し、免疫不全や自己免疫疾患等、種々の免疫異常に起
因する疾患の治療剤として有用なものである。胸腺で産
生されるサイムリンは、９個のアミノ酸で構成されるペ
プチドが、亜鉛とコンプレックスを形成してなるもの
で、低下した免疫機能を回復させる作用を示すことが知
られており、免疫不全や自己免疫性疾患に有効な薬物と
なる可能性が示唆されている。
示し、免疫不全や自己免疫疾患等、種々の免疫異常に起
因する疾患の治療剤として有用なものである。胸腺で産
生されるサイムリンは、９個のアミノ酸で構成されるペ
プチドが、亜鉛とコンプレックスを形成してなるもの
で、低下した免疫機能を回復させる作用を示すことが知
られており、免疫不全や自己免疫性疾患に有効な薬物と
なる可能性が示唆されている。
【００１４】しかしながら、サイムリンを臨床の場に応
用するには種々の問題がある。そこで本発明者等は、サ
イムリンの効果発現機序に着目し、種々の新規化合物を
合成してその効果を鋭意研究した結果、後述の薬理試験
の項で示す様に、側鎖に硫黄原子および／または酸素原
子を含むシクロペンタン誘導体が優れたサイムリン様活
性を示し、免疫不全や自己免疫疾患等、種々の免疫異常
に起因する疾患の治療剤として有用であることを見い出
した。免疫異常に起因する疾患には種々のものがあり、
例えば慢性関節リウマチ、慢性肝炎、貧血、全身性エリ
テマトーデス、原発性免疫不全症、低γ−グロブリン血
症等が挙げられ、本発明化合物［Ｉ］はそれらの種々の
疾患に対して有用であることが期待される。
用するには種々の問題がある。そこで本発明者等は、サ
イムリンの効果発現機序に着目し、種々の新規化合物を
合成してその効果を鋭意研究した結果、後述の薬理試験
の項で示す様に、側鎖に硫黄原子および／または酸素原
子を含むシクロペンタン誘導体が優れたサイムリン様活
性を示し、免疫不全や自己免疫疾患等、種々の免疫異常
に起因する疾患の治療剤として有用であることを見い出
した。免疫異常に起因する疾患には種々のものがあり、
例えば慢性関節リウマチ、慢性肝炎、貧血、全身性エリ
テマトーデス、原発性免疫不全症、低γ−グロブリン血
症等が挙げられ、本発明化合物［Ｉ］はそれらの種々の
疾患に対して有用であることが期待される。
【００１５】本発明化合物［Ｉ］はサイムリンと同様、
亜鉛とコンプレックスを形成して効果発現すると考えら
れるが、実際に臨床で用いる際は、生体内に存在する微
量の亜鉛を利用し、コンプレックスを形成させることも
可能であり、また塩化亜鉛等の亜鉛塩を併用投与しても
よい。
亜鉛とコンプレックスを形成して効果発現すると考えら
れるが、実際に臨床で用いる際は、生体内に存在する微
量の亜鉛を利用し、コンプレックスを形成させることも
可能であり、また塩化亜鉛等の亜鉛塩を併用投与しても
よい。
【００１６】本発明化合物［Ｉ］は経口または非経口投
与することができる。投与剤型としては錠剤、カプセル
剤、軟カプセル剤、注射剤等が挙げられ、通常の製剤方
法として汎用されている技術を用いて製剤化することが
できる。例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤等の経口剤は、必要に応じて、乳糖、デンプン、結
晶セルロ−ス、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ
−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロ−ス カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂
等のコ−テイング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤を用いて
製剤化することができる。投与量は症状、剤型等により
適宜選択されるが、通常１日１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好
ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇを１回または数回にわけ投
与すればよい。
与することができる。投与剤型としては錠剤、カプセル
剤、軟カプセル剤、注射剤等が挙げられ、通常の製剤方
法として汎用されている技術を用いて製剤化することが
できる。例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤等の経口剤は、必要に応じて、乳糖、デンプン、結
晶セルロ−ス、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ
−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロ−ス カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂
等のコ−テイング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤を用いて
製剤化することができる。投与量は症状、剤型等により
適宜選択されるが、通常１日１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好
ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇを１回または数回にわけ投
与すればよい。
【００１７】
実施例１ ｃ−２、ｃ−４−ビス（ベンジルチオメチル）−ｒ−１
−シクロペンタンカルボン酸（化合物１） 窒素雰囲気下、ベンジルメルカプタン（０．１ｍｌ）の
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液にカリウム tert−ブトキシ
ド（３０ｍｇ）、次いで３−オキサ−２−オキソ−７α
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１β、５
β−［３．３．０］ビシクロオクタン（２０ｍｇ）のＤ
ＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を室温で加え、１００℃で１時
間攪拌する。冷却後、反応液を１Ｎ塩酸で酸性とし、エ
−テルで抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる油状
物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物１
９ｍｇを得る。
−シクロペンタンカルボン酸（化合物１） 窒素雰囲気下、ベンジルメルカプタン（０．１ｍｌ）の
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液にカリウム tert−ブトキシ
ド（３０ｍｇ）、次いで３−オキサ−２−オキソ−７α
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１β、５
β−［３．３．０］ビシクロオクタン（２０ｍｇ）のＤ
ＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を室温で加え、１００℃で１時
間攪拌する。冷却後、反応液を１Ｎ塩酸で酸性とし、エ
−テルで抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる油状
物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物１
９ｍｇを得る。
【００１８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．２５（１Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｍ），２．１
（３Ｈ，ｍ），２．３−２．５（４Ｈ，ｍ），２．６３
（１Ｈ，ｄｄ），２．９１（１Ｈ，ｍ），３．６８（２
Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），７．２−７．３（１
０Ｈ，ｍ），９．５−１０．５（１Ｈ，ｂｒ）
（３Ｈ，ｍ），２．３−２．５（４Ｈ，ｍ），２．６３
（１Ｈ，ｄｄ），２．９１（１Ｈ，ｍ），３．６８（２
Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），７．２−７．３（１
０Ｈ，ｍ），９．５−１０．５（１Ｈ，ｂｒ）
【００１９】実施例２ ｃ−２、ｃ−４−ビス（メルカプトメチル）−ｒ−１−
シクロペンタンカルボン酸（化合物２） 窒素雰囲気下、ｃ−２、ｃ−４−ビス（ベンジルチオメ
チル）−ｒ−１−シクロペンタンカルボン酸（化合物
１、１９ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）および液体アンモニ
ア（１０ｍｌ）の混液に溶解し、−７８℃で金属ナトリ
ウム（５０ｍｇ）を少量づつ加える。反応終了後、塩化
アンモニウムを加え、減圧濃縮する。濃縮物をエ−テル
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
標記化合物４ｍｇを得る。
シクロペンタンカルボン酸（化合物２） 窒素雰囲気下、ｃ−２、ｃ−４−ビス（ベンジルチオメ
チル）−ｒ−１−シクロペンタンカルボン酸（化合物
１、１９ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）および液体アンモニ
ア（１０ｍｌ）の混液に溶解し、−７８℃で金属ナトリ
ウム（５０ｍｇ）を少量づつ加える。反応終了後、塩化
アンモニウムを加え、減圧濃縮する。濃縮物をエ−テル
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
標記化合物４ｍｇを得る。
【００２０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．２７（１Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ，ｔ），１．５
２（１Ｈ，ｔ），１．７３（１Ｈ，ｍ），２．１−２．
２（３Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．５２（１
Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，
ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），１０．３−１１．３（１
Ｈ，ｂｒ）
２（１Ｈ，ｔ），１．７３（１Ｈ，ｍ），２．１−２．
２（３Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．５２（１
Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，
ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），１０．３−１１．３（１
Ｈ，ｂｒ）
【００２１】実施例３ ｃ−２−ベンジルチオメチル−ｃ−４−ヒドロキシメチ
ル−ｒ−１−シクロペンタンカルボン酸（化合物３） 窒素雰囲気下、ベンジルメルカプタン（０．４ｍｌ）の
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（１８ｍ
ｇ）、次いで３−オキサ−２−オキソ−７α−ヒドロキ
シメチル−１β、５β−［３．３．０］ビシクロオクタ
ン（５０ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を室温で加
え、１００℃で３０分間攪拌する。冷却後、反応液を１
Ｎ塩酸で酸性とし、エ−テルで抽出する。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで
精製し、標記化合物２０ｍｇを得る。
ル−ｒ−１−シクロペンタンカルボン酸（化合物３） 窒素雰囲気下、ベンジルメルカプタン（０．４ｍｌ）の
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（１８ｍ
ｇ）、次いで３−オキサ−２−オキソ−７α−ヒドロキ
シメチル−１β、５β−［３．３．０］ビシクロオクタ
ン（５０ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を室温で加
え、１００℃で３０分間攪拌する。冷却後、反応液を１
Ｎ塩酸で酸性とし、エ−テルで抽出する。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで
精製し、標記化合物２０ｍｇを得る。
【００２２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．３７（１Ｈ，ｄｔ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１．
９８−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），
２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６
６（１Ｈ，ｄｄ），２．９５（１Ｈ，ｍ），３．５９
（１Ｈ，ｄｄ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ），３．７１
（２Ｈ，ｓ），４−６（１Ｈ，ｂｒ）， ７．２（１
Ｈ，ｍ），７．３（４Ｈ，ｍ）
９８−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），
２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６
６（１Ｈ，ｄｄ），２．９５（１Ｈ，ｍ），３．５９
（１Ｈ，ｄｄ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ），３．７１
（２Ｈ，ｓ），４−６（１Ｈ，ｂｒ）， ７．２（１
Ｈ，ｍ），７．３（４Ｈ，ｍ）
【００２３】実施例４ ｒ−２、ｃ−４−ビス（ベンジルチオメチル）シクロペ
ンタノ−ル（化合物４） 窒素雰囲気下、ベンジルメルカプタン（０．７０ｍｌ）
のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にカリウム tert−ブトキシド
（０．７３ｇ）、次いでｒ−２、ｃ−４−ビス（アセト
キシメチル）シクロペンタノ−ル アセテ−ト（０．８
０ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を室温で加え、１５０℃
で２時間攪拌する。冷却後、エ−テルで希釈し、水で洗
浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで
精製し、標記化合物０．１４ｇを得る。
ンタノ−ル（化合物４） 窒素雰囲気下、ベンジルメルカプタン（０．７０ｍｌ）
のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にカリウム tert−ブトキシド
（０．７３ｇ）、次いでｒ−２、ｃ−４−ビス（アセト
キシメチル）シクロペンタノ−ル アセテ−ト（０．８
０ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を室温で加え、１５０℃
で２時間攪拌する。冷却後、エ−テルで希釈し、水で洗
浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで
精製し、標記化合物０．１４ｇを得る。
【００２４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．１６（１Ｈ，ｄｔ），１．３５（１Ｈ，ｍ），１．
７１（１Ｈ，ｄ），１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０９
（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），２．４９（２
Ｈ，ｄｄ），２．５５（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，
ｓ），３．７１（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），
７．２−７．３（１０Ｈ，ｍ）
７１（１Ｈ，ｄ），１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０９
（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），２．４９（２
Ｈ，ｄｄ），２．５５（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，
ｓ），３．７１（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），
７．２−７．３（１０Ｈ，ｍ）
【００２５】実施例５ シス−２、４−ビス（ベンジルチオメチル）シクロペン
タノン（化合物５） 窒素雰囲気下、ｒ−２、ｃ−４−ビス（ベンジルチオメ
チル）シクロペンタノール（化合物４、０．１３ｇ）の
塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、酢酸ナトリウム（０．
１０ｇ）次いでクロロクロム酸ピリジニウム（０．２０
ｇ）を加え、０℃で３時間攪拌する。反応液をエ−テル
で希釈し、セライトでろ過する。ろ液を水、１Ｎ塩酸、
次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトで精製し、標記化合物０．０６ｇを得る。
タノン（化合物５） 窒素雰囲気下、ｒ−２、ｃ−４−ビス（ベンジルチオメ
チル）シクロペンタノール（化合物４、０．１３ｇ）の
塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、酢酸ナトリウム（０．
１０ｇ）次いでクロロクロム酸ピリジニウム（０．２０
ｇ）を加え、０℃で３時間攪拌する。反応液をエ−テル
で希釈し、セライトでろ過する。ろ液を水、１Ｎ塩酸、
次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトで精製し、標記化合物０．０６ｇを得る。
【００２６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．２３−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｄ
ｄ），２．００（１Ｈ，ｄｄ），２．２５−２．５３
（６Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ），３．７０（２
Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．３８
（１０Ｈ，ｍ）
ｄ），２．００（１Ｈ，ｄｄ），２．２５−２．５３
（６Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ），３．７０（２
Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．３８
（１０Ｈ，ｍ）
【００２７】実施例６ シス−２、４−ビス（ベンジルチオメチル）シクロペン
タノン エチレンアセタ−ル（化合物６） シス−２、４−ビス（ベンジルチオメチル）シクロペン
タノン（化合物５、５８ｍｇ）、エチレングリコ−ル
（０．５ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍ
ｇ）をベンゼン（１０ｍｌ）に入れ、dean stark 装置
を用い生成する水を取り除きながら２時間還流する。反
応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製し、標記化合物２６ｍｇを得る。
タノン エチレンアセタ−ル（化合物６） シス−２、４−ビス（ベンジルチオメチル）シクロペン
タノン（化合物５、５８ｍｇ）、エチレングリコ−ル
（０．５ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍ
ｇ）をベンゼン（１０ｍｌ）に入れ、dean stark 装置
を用い生成する水を取り除きながら２時間還流する。反
応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製し、標記化合物２６ｍｇを得る。
【００２８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．１５−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｄ
ｄ），１．６８−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．９７−
２．０４（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．４７（５Ｈ，
ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ），３．６８（４Ｈ，
ｓ），３．７１−３．９０（４Ｈ，ｍ），７．２１−
７．５２（１０Ｈ，ｍ）
ｄ），１．６８−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．９７−
２．０４（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．４７（５Ｈ，
ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ），３．６８（４Ｈ，
ｓ），３．７１−３．９０（４Ｈ，ｍ），７．２１−
７．５２（１０Ｈ，ｍ）
【００２９】実施例７ シス−２、４−ビス（メルカプトメチル）シクロペンタ
ノン エチレンアセタール（化合物７） 窒素雰囲気下、シス−２、４−ビス（ベンジルチオメチ
ル）シクロペンタノンエチレンアセタ−ル（化合物６、
２６ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）および液体アンモニア
（１０ｍｌ）の混液に溶解し、−７８℃で金属ナトリウ
ム（１０ｍｇ）を少量づつ加える。反応終了後、塩化ア
ンモニウムを加え、減圧濃縮する。濃縮物をエ−テルで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し、標記化合物６ｍｇを得る。
ノン エチレンアセタール（化合物７） 窒素雰囲気下、シス−２、４−ビス（ベンジルチオメチ
ル）シクロペンタノンエチレンアセタ−ル（化合物６、
２６ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）および液体アンモニア
（１０ｍｌ）の混液に溶解し、−７８℃で金属ナトリウ
ム（１０ｍｇ）を少量づつ加える。反応終了後、塩化ア
ンモニウムを加え、減圧濃縮する。濃縮物をエ−テルで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し、標記化合物６ｍｇを得る。
【００３０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．１１ー１．２３（１Ｈ，ｍ），１．３２（１Ｈ，
ｔ），１．４２（１Ｈ，ｔ），１．７６−１．８１（１
Ｈ，ｍ），２．０３−２．５８（７Ｈ，ｍ），２．６７
−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９７（４Ｈ，
ｍ）
ｔ），１．４２（１Ｈ，ｔ），１．７６−１．８１（１
Ｈ，ｍ），２．０３−２．５８（７Ｈ，ｍ），２．６７
−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９７（４Ｈ，
ｍ）
【００３１】実施例８ シス−２、４−ビス（メルカプトメチル）シクロペンタ
ノン（化合物８） 窒素雰囲気下、シス−２、４−ビス（メルカプトメチ
ル）シクロペンタノンエチレンアセタ−ル（化合物７、
６ｍｇ）を２Ｎ塩酸（０．５ｍｌ）およびエ−テル（１
ｍｌ）の混液に入れ、一夜室温で攪拌する。反応液にエ
−テルおよび水を加え有機層を分取する。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物１ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．２０−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．４０（１Ｈ，
ｔ），１．４８（１Ｈ，ｔ），１．８９−１．９７（１
Ｈ，ｍ），２．１４−２．７９（８Ｈ，ｍ）
ノン（化合物８） 窒素雰囲気下、シス−２、４−ビス（メルカプトメチ
ル）シクロペンタノンエチレンアセタ−ル（化合物７、
６ｍｇ）を２Ｎ塩酸（０．５ｍｌ）およびエ−テル（１
ｍｌ）の混液に入れ、一夜室温で攪拌する。反応液にエ
−テルおよび水を加え有機層を分取する。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物１ｍｇを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．２０−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．４０（１Ｈ，
ｔ），１．４８（１Ｈ，ｔ），１．８９−１．９７（１
Ｈ，ｍ），２．１４−２．７９（８Ｈ，ｍ）
【００３２】実施例９ シス−２、４−ビス（ヒドロキシメチル）シクロペンタ
ノン（化合物９） シス−２、４−ジホルミルシクロペンタノン エチレン
アセタ−ル（０．９５ｇ）のメタノ−ル（２０ｍｌ）溶
液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ）を
加え２０分間攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え、減圧濃縮する。濃縮液を１Ｎ塩酸で酸性
とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標
記化合物０．０２６ｇを得る。
ノン（化合物９） シス−２、４−ジホルミルシクロペンタノン エチレン
アセタ−ル（０．９５ｇ）のメタノ−ル（２０ｍｌ）溶
液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ）を
加え２０分間攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え、減圧濃縮する。濃縮液を１Ｎ塩酸で酸性
とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標
記化合物０．０２６ｇを得る。
【００３３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．５６（１Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ），２．０
５（１Ｈ，ｄｄ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４−
２．５（３Ｈ，ｍ），３．７２−３．７６（３Ｈ，
ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ）
５（１Ｈ，ｄｄ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４−
２．５（３Ｈ，ｍ），３．７２−３．７６（３Ｈ，
ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ）
【００３４】［製剤例］本発明化合物［Ｉ］の製剤処方
の一例を以下に示す。 （錠剤） 本発明化合物 １ｍｇ 乳糖 １０５ｍｇ トウモロコシデンプン ３８ｍｇ 二酸化ケイ素 １５ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス ５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ−ス−Ｌ ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 計 １７０ｍｇ
の一例を以下に示す。 （錠剤） 本発明化合物 １ｍｇ 乳糖 １０５ｍｇ トウモロコシデンプン ３８ｍｇ 二酸化ケイ素 １５ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス ５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ−ス−Ｌ ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 計 １７０ｍｇ
【００３５】 本発明化合物 ５ｍｇ 乳糖 １５５ｍｇ トウモロコシデンプン ５８ｍｇ 二酸化ケイ素 ３０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ−ス−Ｌ １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 計 ２７０ｍｇ
【００３６】
【００３７】「薬理試験」本発明化合物［Ｉ］のサイム
リン様活性をＪ．Ｆ．Ｂａｃｈ等（Bull. Inst.Pasteu
r, 76, 325 (1978))の方法に準じて調べた。
リン様活性をＪ．Ｆ．Ｂａｃｈ等（Bull. Inst.Pasteu
r, 76, 325 (1978))の方法に準じて調べた。
【００３８】（実験方法）胸腺摘出後約２週間経過した
C57BL/6系雄性マウス（１０週齢、１群４匹）の脾臓を
摘出し、脾細胞浮遊液（１×１０8 cells/ml、 Hanks'溶
液）を調製する。この調製液１００μｌに、被験化合物
と塩化亜鉛を１：１のモル比でHanks'溶液に溶解した液
１００μｌを加え、３７℃で３０分間インキュベートし
た後、アザチオプリン（５０μｇ／ｍｌ、Hanks'溶液）
５０μｌを加え、同温度でさらに６０分間インキュベー
ションする。この溶液にsheep red blood cell( 1 ×１
０8cells/ml、Hanks'溶液）５０μｌを加え混和し、４
℃で一夜インキュベーションする。次いで穏やかに振っ
て混和した後、Ｅ−ロゼット形成細胞（Ｅ−ＲＦＣ）を
測定した。陽性対照としてサイムリンと塩化亜鉛を１：
１のモル比で各々１×１０-14 Ｍの濃度となる様調製し
た溶液を用いて、被験化合物の場合と同様に操作した。
C57BL/6系雄性マウス（１０週齢、１群４匹）の脾臓を
摘出し、脾細胞浮遊液（１×１０8 cells/ml、 Hanks'溶
液）を調製する。この調製液１００μｌに、被験化合物
と塩化亜鉛を１：１のモル比でHanks'溶液に溶解した液
１００μｌを加え、３７℃で３０分間インキュベートし
た後、アザチオプリン（５０μｇ／ｍｌ、Hanks'溶液）
５０μｌを加え、同温度でさらに６０分間インキュベー
ションする。この溶液にsheep red blood cell( 1 ×１
０8cells/ml、Hanks'溶液）５０μｌを加え混和し、４
℃で一夜インキュベーションする。次いで穏やかに振っ
て混和した後、Ｅ−ロゼット形成細胞（Ｅ−ＲＦＣ）を
測定した。陽性対照としてサイムリンと塩化亜鉛を１：
１のモル比で各々１×１０-14 Ｍの濃度となる様調製し
た溶液を用いて、被験化合物の場合と同様に操作した。
【００３９】（結果）サイムリン様活性を以下の式によ
り求めた。
り求めた。
【００４０】数例の結果を以下に示す。
【表１】
【発明の効果】本発明は、優れたサイムリン様活性を示
し、免疫不全や自己免疫疾患等、種々の免疫異常に起因
する疾患の治療剤として有用であると期待される新規化
合物を提供する。
し、免疫不全や自己免疫疾患等、種々の免疫異常に起因
する疾患の治療剤として有用であると期待される新規化
合物を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/215 Ａ６１Ｋ 31/215 31/357 31/357 Ａ６１Ｐ 37/04 Ａ６１Ｐ 37/04 43/00 43/00 Ｃ０７Ｃ 43/30 Ｃ０７Ｃ 43/30 62/02 62/02 62/08 62/08 69/757 69/757 Ｂ 323/22 323/22 323/53 323/53 (56)参考文献 特開 平５−213961（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／12129（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 49/493 C07C 43/30 C07C 62/02 C07C 62/08 C07C 69/757 C07C 323/22 C07C 323/53 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］で表わされる化合物およびそ
の塩類。 【化１】 ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一かまたは異なって、ヒド
ロキシ基またはスルフヒドリル基を示し、該ヒドロキシ
基またはスルフヒドリル基は保護基で保護されていても
よい。Ｘはカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基または＝Ｏを示し、＝Ｏはアセタールの形となってい
てもよい。ＡおよびＢは同一かまたは異なって、直鎖ま
たは分枝の低級アルキレンを示す。］ - 【請求項２】一般式［Ｉ］で表わされる化合物またはそ
の塩類を有効成分とする免疫系疾患治療剤。 【化２】 ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一かまたは異なって、ヒド
ロキシ基またはスルフヒドリル基を示し、該ヒドロキシ
基またはスルフヒドリル基は保護基で保護されていても
よい。Ｘはカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基または＝Ｏを示し、＝Ｏはアセタ−ルの形となってい
てもよい。ＡおよびＢは同一かまたは異なって、直鎖ま
たは分枝の低級アルキレンを示す。］ - 【請求項３】Ｘがカルボキシル基で、ＡおよびＢがメチ
レンで、Ｒ1 およびＲ2 がスルフヒドリル基である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項４】Ｘが＝Ｏで、ＡおよびＢがメチレンで、Ｒ
1 およびＲ2 がヒドロキシ基である請求項１記載の化合
物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07894392A JP3169144B2 (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | シクロペンタン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07894392A JP3169144B2 (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | シクロペンタン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05238978A JPH05238978A (ja) | 1993-09-17 |
| JP3169144B2 true JP3169144B2 (ja) | 2001-05-21 |
Family
ID=13675973
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07894392A Expired - Fee Related JP3169144B2 (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | シクロペンタン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3169144B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6166091A (en) * | 1997-06-13 | 2000-12-26 | Takara Shuzo Co., Ltd. | 2,3,4-trihydroxycyclopentanone |
| EP0999204B1 (en) * | 1997-07-25 | 2004-10-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel compound having effect of promoting neuron differentiation |
-
1992
- 1992-02-28 JP JP07894392A patent/JP3169144B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05238978A (ja) | 1993-09-17 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |