JPS6351383A - ニトロトリアゾリル−５−フルオロウラシル化合物およびそれを有効成分とする抗悪性腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なニトロトリアゾリル−５−フルオロウラ
シル化合物およびそれをを効成分とする抗悪性腫瘍剤に
関する。

〔従来の技術および問題点〕

近年、悪性腫瘍による死亡人口が増大し、悪性腫瘍対策
は全世界的な重要課題となっている。

悪性腫瘍の治療法としては、外科的な摘出法、放射線照
射治療法、抗腫瘍性薬物による治療法などがあり、それ
ぞれの優れた特徴を活かして治療効果をあげている。

全身に分布する悪性腫瘍の治療用として、数多くの抗腫
瘍剤が開発されており、そのひとつとしてピリミジン拮
抗作用を有する５−フルオロウラシルが提案されている
。このものは白血病、大腸癌および乳癌に対して特に治
療効果を発現するが、マウスに対する急性毒性が高く（
ＬＤ５゜−１８８〜２３３ａ＋ｇ　／　ｌｑｒ　、腹腔
内または皮下投与）、ラットに対して３０ｍｇ／ｋｇを
約３週間違日腹腔内投与すると約半数が死亡するなど、
その毒性が高いために投与量が制限されるという問題が
ある。

本発明者らはかねてから、低酸素細胞の放射線増感剤を
開発する研究を行ない、ある種のニトロトリアゾール誘
導体が優れた増感活性を示すことを見出した。この開発
研究の過程で、放射線治療の後効果を高める目的で５−
フルオロウラシルに注目して研究を行なった結果、ニト
ロトリアゾールと５−フルオロウラシルを化学結合させ
てなる化合物が優れた抗腫瘍活性を発揮することを見出
し、本発明を完成するに至った。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち本発明は、一般式（Ｉ）： Ｎ０２−Ａ−ＣＨ２Ｃ１１（０１１）ＣＩＩ２　Ｒ（１
）である）で示されるニトロトリアゾリル−５−フルオ
ロウラシル化合物およびそれを有効成分とする抗悪性腫
瘍剤に関する。

〔作用および実施態様〕

本発明のニトロトリアゾリル−５−フルオロウラシル化
合物としては、たとえば一般式（■）：Ｃ１１２ＣＨ（
ＯＨ）ＣＨ２Ｒ 一般式（ＩＩＤ： Ｃ１１２Ｃ１１（０１１）Ｃ）＋２　Ｒ一般式（ＩＶ）
： Ｃ１１２Ｃ１１（０１１）ＣＨ２Ｒ （式中、Ｒは前記と同じ）があげられる。具体的には、
１−（３−ニトロ−１，２，４−）リアゾール−ｌ−イ
ル）　　−３−（５−フルオロウラシル−１−イル）−
２−プロパツール、１−（３−二、トロ　−１，２，４
−）リアゾール−１−イル）−３−（５−フルオロウラ
シル−３−イル）−２−プロパツール、１−（４−ニト
ロ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（５
−フルオロウランルーｌ−イル）−２−プロパツール、
■−（４−ニトロ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）−３−（５−フルオロウラシル−３−イル）−２−
プロパツール、■−（４−ニトロ　−１，２，３−トリ
アゾール−２−イル）−３−（５−フルオロウラシル−
１−イル）−２−プロパツール、１−（４−ニトロ　−
１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（５−フ
ルオロウラシル−３−イル）−２−プロパツールがあげ
られる。

本発明の化合物は、■−エボキシブロビルー二トロトリ
アゾール化合物と５−フルオロウラシルを反応させるこ
とによって製造することができる。

→ＮＯ２−Ａ−ＣＨ２Ｃ１ｌ　（０１１）ＣＨ２Ｒ（式
中、ＡおよびＲは前記と同じ） かかる化合物（１）は優れた抗悪性腫瘍活性を有してお
り１．その有効投与量は腫瘍の種類などによって異なる
が、成人男子に対しては経口投与で通常２０〜１０．０
００ｍｇ／日、静脈内投与で通常０．５〜１０．０００
ｍｇ／日、直腸内投与で通常２０〜１０、ＯＱＯｍｇ／
日である。化合物（Ｉ）の毒性は５−フルオロウラシル
に比して低く、ＬＤ５ｏは３００〜４６０ｍｇ／ｋｇ（
ラット、腹腔内）である。

投与形態は特に限定されず、錠剤、注射剤、点滴剤、半
割などに通常のキャリヤや賦形剤を用いて製剤すること
ができる。

つぎに本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明は
かかる実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ （１−（３−ニトロ−１，２，４−トリアゾリル）　−
３−（５−フルオロウラシル−３−イル）−２−プロパ
ツールの製造〕 １−（２°−３゛−エポキシプロピル）−３−ニトロ　
−ｌ。

２．４−トリアゾール１．Ｏｓｒ、５−フルオロウラシ
ル１．１ｇ、無水炭酸カリウム０．２５　ｇおよびＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１を混合し、１００℃
で１日撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下に脱溶媒した
のち、クロロホルム／メタノールを展開溶媒として、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、
融点９５〜９６℃の白色固体０．７８　ｇ　（生成物Ａ
）および融点１０２〜１０３℃の白色固体０．５３　ｓ
ｒ　（生成物Ｂ〉をえた。

これらのものの赤外分光分析および元素分析の結果はつ
ぎのとおりであり、生成物Ａが１−（３−ニトロ　−１
，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−（５−フル
オロウラシル−３−イル）−２−プロパツールであり、
生成物Ｂが１−（３−ニトロ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−３−（５−フルオロウラシル−１−イ
ル）−２−プロパツールであることを確認した。

ＩＲ（ＫＢｒ法）分析 生成物Ａ　：　３４００，１７１０．１８８０．１Ｂ４
０，１５５０，１３００゜１２４０．８３０，６５０ｃ
ｍ−１ 生成物Ｂ　：　３３９０，１７２５．１Ｂ５５．１５２
０．１３００，１２５０゜８７０ｃｍ−” 元素分析：　ＣｇＨｇ　Ｎａｐｓ　Ｆ （生成物Ａ） 測定値（％）　　：Ｃ３５，７Ｂ　　８２．９９　　Ｎ
２７．９４計算値（％）　　：Ｃ３６，ＯＩ　　Ｈ３，
０２Ｎ２７．９９（生成物Ｂ） 測定値（Ｘ）　　：　Ｃ３５，ｌ１８　　Ｈ２，９８Ｎ
２７．９０計算値（％）　　：Ｃ３Ｂ、ＯＬ　　Ｈ３，
０２Ｎ２７．９９実施例２ 出発物質のエポキシプロピル−ニトロトリアゾール化合
物としてっぎの化合物を用いたほかは実施例１と同様に
して対応する化合物（１）をえた。

出発物質：　１−（２°、３°−エポキシプロピル）−
４−二トロ　−１，２，３−トリアゾール 化合物ｍ　：　１−（４−ニトロ−１，２，３−）リア
ゾール−１−イル）−３−（５−フルオロウラシル−３
−イル）−２−プロパツール 〔融点：１１２〜ｂ 出発物質：　２−（２°、３−エポキシプロピル）−４
−ニトロ　−１，２，３−）リアゾール 化合物（１）　：　１−（４−ニトロ−１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）−３−（５−フルオロウラシル
−３−イル）−２−プロパツール 〔融点：１０６〜ｂ 試験例（抗悪性腫瘍活性） ４〜５週令、体重１７〜２１ｇ、雄のＤＢＡ／２および
ＣＤＦＩ（Ｂａｌｂ／ＣＸ　ＤＢＡ／２．Ｆｌ）ネズミ
を実験に用いた。日本癌研究財団癌化学治療センターか
ら入手したアメリカ国立癌研究所癌治療部門のＬ１２１
０ネズミ白血病細胞を腹腔内達続継代法により、遺伝的
に同個体のＤＢＡ／２ネズミ中に保存した。腫瘍を７日
間保持したＤＢＡ／２ネズミから採取した腹水をトリス
塩化アンモニウムで処理し、汚染物質として混入してい
る赤血球を溶解した。４Ｘ１０Ｂ個／ｍｌのＬ１２１０
細胞を１０％仔牛血清を含むＲＰＭＩ−１８４０培地に
懸濁させ、ネズミ１匹あたり　０．２５ｍ１を雄ＣＤＦ
Ｉネズミの腹腔内に投与してＬ１２１０細胞を移植した
。

腫瘍細胞移植の翌日、第１表に示す化合物の生理食塩水
溶液を調製し、直ちに同表に示す量ＣＤＦＩネズミ各７
匹の腹腔内に注射した。

薬剤を投与しないネズミ群をコントロールとし、生存率
を測定した。その結果を第１表に示す。

〔以下余白〕

以上の結果より、本発明の化合物は５−フルオロウラシ
ルよりも毒性が低く、かつ高い抗腫瘍活性を示すことが
確められた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（ I ）： ＮＯ＿２−Ａ−ＣＨ＿２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２Ｒ　（
   I ） （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
   表等があります▼ であり、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼ である）で示されるニトロトリアゾリル−５−フルオロ
   ウラシル化合物。 ２　一般式（ I ）： ＮＯ＿２−Ａ−ＣＨ＿２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２Ｒ　（
   I ） （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
   表等があります▼ であり、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼ である）で示されるニトロトリアゾリル−５−フルオロ
   ウラシル化合物を有効成分とする抗悪性腫瘍剤。