JPS6344598A - 新規なグリコペプチド系抗生物質 - Google Patents
新規なグリコペプチド系抗生物質Info
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- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は抗菌剤として有用な新規なグリコペプチド系抗
生物質、さらに詳しくは、式(I):す) で示されるグリコペプチド系抗生物質に関する乙のであ
る。
生物質、さらに詳しくは、式(I):す) で示されるグリコペプチド系抗生物質に関する乙のであ
る。
従来技術および問題点
細菌性疾患の予防および治療を目的とし、数多くの抗生
物質が用いられているが、この様な抗生物質の汎用に伴
なって耐生菌の出現が大きい問題となっている。近年、
特に、広範囲に及ぶ抗生物質に耐性を示す耐性菌、中で
もメチシリン耐性菌が注「1されている。メチシリン耐
性菌は、周知の如く、単にメチシリンのみならず、アミ
ノグリコシド系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質
、セフェム系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、カルバ
ペナム系抗生物質およびマク[lライド系抗生物質等、
多くの抗生物質に耐性を示す多剤耐性菌である。
物質が用いられているが、この様な抗生物質の汎用に伴
なって耐生菌の出現が大きい問題となっている。近年、
特に、広範囲に及ぶ抗生物質に耐性を示す耐性菌、中で
もメチシリン耐性菌が注「1されている。メチシリン耐
性菌は、周知の如く、単にメチシリンのみならず、アミ
ノグリコシド系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質
、セフェム系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、カルバ
ペナム系抗生物質およびマク[lライド系抗生物質等、
多くの抗生物質に耐性を示す多剤耐性菌である。
本発明者等は、先に、メチシリン耐性菌に対して有効な
、新規抗生物質PA−42807AおよびPA−/12
8G7L3を発明した(特願昭第61−14389号)
。これらの化合物は、グリコペプチド抗生物質に属する
バンコマイシン誘導体であり、ノカルデイア属の菌株で
あるノカルデイア・オリエンタリス(N ocardi
a oricntaris) P A −42867(
微工研菌寄第8601号)によって産生される。この菌
を、−1ユ記特許出願の明細書に詳しく記載されている
方法で培養した後、培養液からPA−42867Aおよ
びPA−428678を分離精製し、その物理的性状を
詳細に検討した結果、これらは、新規なグリコペプチド
系抗生物質であると同定された。また、いずれも、イン
ビトロにおいて優れた抗菌活性を示し、その医薬として
の有用性が証明された。しかしながら、個々の症例に有
効な処置を施すには、より多くの、抗菌活性の高い抗生
物質が必要とされる。その様な目的を達成するだめの1
手段として、既知の抗生物質から、様々な方法で誘導体
を得る試みがなされている。しかしながら、この様にし
て、抗菌活性のある誘導体を効率良く得ることは必ずし
も容易でない。従って、容易に、効率良く、細菌特に多
剤耐性菌に有効な抗生物質を得ることができれば、医薬
の充実に貢献すると思イつれる。
、新規抗生物質PA−42807AおよびPA−/12
8G7L3を発明した(特願昭第61−14389号)
。これらの化合物は、グリコペプチド抗生物質に属する
バンコマイシン誘導体であり、ノカルデイア属の菌株で
あるノカルデイア・オリエンタリス(N ocardi
a oricntaris) P A −42867(
微工研菌寄第8601号)によって産生される。この菌
を、−1ユ記特許出願の明細書に詳しく記載されている
方法で培養した後、培養液からPA−42867Aおよ
びPA−428678を分離精製し、その物理的性状を
詳細に検討した結果、これらは、新規なグリコペプチド
系抗生物質であると同定された。また、いずれも、イン
ビトロにおいて優れた抗菌活性を示し、その医薬として
の有用性が証明された。しかしながら、個々の症例に有
効な処置を施すには、より多くの、抗菌活性の高い抗生
物質が必要とされる。その様な目的を達成するだめの1
手段として、既知の抗生物質から、様々な方法で誘導体
を得る試みがなされている。しかしながら、この様にし
て、抗菌活性のある誘導体を効率良く得ることは必ずし
も容易でない。従って、容易に、効率良く、細菌特に多
剤耐性菌に有効な抗生物質を得ることができれば、医薬
の充実に貢献すると思イつれる。
問題点を解決するための千2え
本発明者らは、新規な抗生物質の開発を目的として鋭、
0研究を重ねた結果、萌記のPA−42867Aおよび
/またはPA−42867r3を酸により加水分解する
ことによって、優れた抗菌活性を有する新規なグリコペ
プチド系抗生物質が選択的に高収率で得られることを見
出し、本発明を完成するに至った。
0研究を重ねた結果、萌記のPA−42867Aおよび
/またはPA−42867r3を酸により加水分解する
ことによって、優れた抗菌活性を有する新規なグリコペ
プチド系抗生物質が選択的に高収率で得られることを見
出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、式(1)で示される新規なグリコペプ
チド系抗生物質、またはその薬学的に許容し得ろ塩を提
供するものである。さらに詳しくは、であるデス−(4
−エビバンコサミニル)PA−42867AおよびRが
水素であるデス−(4−エビパンコサミニルー〇−グル
コシル)pA−42867A、並びにその塩を提供する
ものである。
チド系抗生物質、またはその薬学的に許容し得ろ塩を提
供するものである。さらに詳しくは、であるデス−(4
−エビバンコサミニル)PA−42867AおよびRが
水素であるデス−(4−エビパンコサミニルー〇−グル
コシル)pA−42867A、並びにその塩を提供する
ものである。
これらの化合物は以下の反応式に従って、式(■)で示
される出発物質1’A−428G7ΔまたはPA−42
867I3あるいはこれらの混合物から製造される。
される出発物質1’A−428G7ΔまたはPA−42
867I3あるいはこれらの混合物から製造される。
nq記の反応における出発物質は、PA−42867A
またはr’A−42867Bのいずれでもよいが、これ
らの製造工程で得られる、両者を含んだ粗生成物をその
まま用いるのが好都合である。
またはr’A−42867Bのいずれでもよいが、これ
らの製造工程で得られる、両者を含んだ粗生成物をその
まま用いるのが好都合である。
式(lりで示される出発物質FA−42867(A%r
3のいずれか、または混合物を含む)を酸により加水分
解すると式([)で示される本発明の2種の化合物が生
成ずろ。反応式から明らかな様に、デス−(4−エビバ
ンコサミニル)PA−42867八は、式(11)の化
合物の側鎖のパンコサミニル基のみが加水分解されて生
成する。他方、デス−(4−エビバンコザミニルー〇−
グルコシル)l)A−42867Aは、このパンコザミ
ニル基のみが切断された生成物をさらに加水分解して糖
残基を除去ずろか、あるいは、式(II)の化合物から
、これらのバンコサミニル基と糖残基を同時に除去する
ことにより得られる。反応条件(酸の濃度、温度または
時間等)を適宜選択することにJ−り所望の化合物を選
択的に生成させることも可能である。
3のいずれか、または混合物を含む)を酸により加水分
解すると式([)で示される本発明の2種の化合物が生
成ずろ。反応式から明らかな様に、デス−(4−エビバ
ンコサミニル)PA−42867八は、式(11)の化
合物の側鎖のパンコサミニル基のみが加水分解されて生
成する。他方、デス−(4−エビバンコザミニルー〇−
グルコシル)l)A−42867Aは、このパンコザミ
ニル基のみが切断された生成物をさらに加水分解して糖
残基を除去ずろか、あるいは、式(II)の化合物から
、これらのバンコサミニル基と糖残基を同時に除去する
ことにより得られる。反応条件(酸の濃度、温度または
時間等)を適宜選択することにJ−り所望の化合物を選
択的に生成させることも可能である。
一般に、適当な条件下で反応さUo、得られた反応混合
物を、当業者に周知のa常の抗生物質の分離精製法に従
って処理するごとにより、それぞれの化合物を単離すれ
ば良い。
物を、当業者に周知のa常の抗生物質の分離精製法に従
って処理するごとにより、それぞれの化合物を単離すれ
ば良い。
本発明の酸により加水分解する方法によれば、式(I)
で示される新規なグリコペプチド系抗生物質を高収率で
簡便に得ることができる。
で示される新規なグリコペプチド系抗生物質を高収率で
簡便に得ることができる。
本発明に用いられる酸としては、塩酸、硫酸などの無機
酸、トリフルオ【1酢酸などの有機酸を挙げることがで
きる。酸の濃度、溶媒、反応温度、反応時間などの反応
条件は、一般にこれらグリコペプチド系抗生物質の糖鎖
を加水分解する時に通常行なわれる条件を用いろ。」−
記の酸をIllいる場合には、0〜50℃で109〜2
4時間反応さ仕ればよい。酸濃度は、6酸によって異な
るが、塩酸5〜36%、硫酸2N−12N、I−リフル
オロ酢酸30〜100%とすることができろ。該反応は
、窒素雰囲気下で行うのが好ましい。
酸、トリフルオ【1酢酸などの有機酸を挙げることがで
きる。酸の濃度、溶媒、反応温度、反応時間などの反応
条件は、一般にこれらグリコペプチド系抗生物質の糖鎖
を加水分解する時に通常行なわれる条件を用いろ。」−
記の酸をIllいる場合には、0〜50℃で109〜2
4時間反応さ仕ればよい。酸濃度は、6酸によって異な
るが、塩酸5〜36%、硫酸2N−12N、I−リフル
オロ酢酸30〜100%とすることができろ。該反応は
、窒素雰囲気下で行うのが好ましい。
上記の反応によると式(1)で表わされるデス−(4−
エビバンコサミニル)PA−42867Aとデス−(4
−エビパンコサミニルー〇−グルコシル)PA−428
67Aの混合物が得られろが、反応条件によってはこれ
ら化合物の一方を選択的に生成させることができる。デ
ス−(4−エビバンコザミニル)PA−42867八を
選択的に生成させる場合には、約20%の塩酸で約0〜
1℃約15〜20時間、5〜ION硫酸で室温約1〜5
時間、約70〜100%のトリフルオロ酢酸で約25〜
35℃約lO分〜2時間、などの反応条件で行なえば良
い。デス−(4−エビパンコサミニルーO−グルコシル
)I)Δ−42867八を選択的に生成させる場合には
、約80%のトリフルオロ酢酸で約40〜50°C約2
〜4時間反応させれば良い。上記の反応条件では、はぼ
70%以上の収率で一方の化合物が生成する。
エビバンコサミニル)PA−42867Aとデス−(4
−エビパンコサミニルー〇−グルコシル)PA−428
67Aの混合物が得られろが、反応条件によってはこれ
ら化合物の一方を選択的に生成させることができる。デ
ス−(4−エビバンコザミニル)PA−42867八を
選択的に生成させる場合には、約20%の塩酸で約0〜
1℃約15〜20時間、5〜ION硫酸で室温約1〜5
時間、約70〜100%のトリフルオロ酢酸で約25〜
35℃約lO分〜2時間、などの反応条件で行なえば良
い。デス−(4−エビパンコサミニルーO−グルコシル
)I)Δ−42867八を選択的に生成させる場合には
、約80%のトリフルオロ酢酸で約40〜50°C約2
〜4時間反応させれば良い。上記の反応条件では、はぼ
70%以上の収率で一方の化合物が生成する。
次いで、得られた反応混合物を水酸化ナトリウム等の塩
基で中和した後、M I OG E L CHP−20
P(三菱化成社製)等の吸着剤を用いたカラムク〔Iマ
ドグラフィーにかけ、種々の溶離剤で分画し、高速液体
クロマトグラフィー(I(PLO)によって生成物の含
有率の高い分画を集める。必要に応じて分画処理を繰返
すことにより、各生成物を高純度に含有する溶液を得、
それらを個別に濃縮してメタノール沈殿等により、所望
の生成物を析出させ、この沈殿をメタノール−水から再
結晶する。他方、濾過母液を凍結乾燥して生成物の凍結
乾燥体を得る。
基で中和した後、M I OG E L CHP−20
P(三菱化成社製)等の吸着剤を用いたカラムク〔Iマ
ドグラフィーにかけ、種々の溶離剤で分画し、高速液体
クロマトグラフィー(I(PLO)によって生成物の含
有率の高い分画を集める。必要に応じて分画処理を繰返
すことにより、各生成物を高純度に含有する溶液を得、
それらを個別に濃縮してメタノール沈殿等により、所望
の生成物を析出させ、この沈殿をメタノール−水から再
結晶する。他方、濾過母液を凍結乾燥して生成物の凍結
乾燥体を得る。
以上に述べた方法によれば、II P L C純度約9
1%以上の式(1)の化合物をそれぞれ約50〜74%
の高収率で得ることができる。
1%以上の式(1)の化合物をそれぞれ約50〜74%
の高収率で得ることができる。
得られた式(1)の化合物は、そのままでらヒトおよび
動物の治療に用い得るが、生体内での吸収性等の面から
、塩の形にするのが望ましいことがある。本発明化合物
と塩を形成しうる塩基としてはカリウム、ナトリウlN
などのアルカリ金属、アルミニウム、マグネシウムなど
のアルカリ土類金属、また酸としては塩酸、硫酸、硝酸
などの無機酸および酢酸、フマル酸などの有機酸が挙げ
られる。
動物の治療に用い得るが、生体内での吸収性等の面から
、塩の形にするのが望ましいことがある。本発明化合物
と塩を形成しうる塩基としてはカリウム、ナトリウlN
などのアルカリ金属、アルミニウム、マグネシウムなど
のアルカリ土類金属、また酸としては塩酸、硫酸、硝酸
などの無機酸および酢酸、フマル酸などの有機酸が挙げ
られる。
本発明の化合物またはその塩は、抗菌剤の活性成分とし
て経口的にまたは非経口的にヒトまたは動物に投与でき
る。汎用される賦形剤、安定化剤、保存剤、湿潤剤、界
面活性剤などを用いて、錠剤、カプセル剤、粉剤として
経口投与することができ、注射剤、塗布剤、平削として
非経口的に投与することもできろ。その投lテmは治療
目的、小者の年齢、症状などによって5“4なるが、静
脈注射する場合には成人に対して10約0.1〜log
である。
て経口的にまたは非経口的にヒトまたは動物に投与でき
る。汎用される賦形剤、安定化剤、保存剤、湿潤剤、界
面活性剤などを用いて、錠剤、カプセル剤、粉剤として
経口投与することができ、注射剤、塗布剤、平削として
非経口的に投与することもできろ。その投lテmは治療
目的、小者の年齢、症状などによって5“4なるが、静
脈注射する場合には成人に対して10約0.1〜log
である。
発明の作用
本発明方法によれば、高純度のグリコペプチド抗生物質
誘導体、デス−(4−エビバンコサミニル)PA−42
867Δおよびデス−(4−エビパンコサミニルー〇−
グルコシル)PA−/12867Aを効率良く製造する
ことができる。
誘導体、デス−(4−エビバンコサミニル)PA−42
867Δおよびデス−(4−エビパンコサミニルー〇−
グルコシル)PA−/12867Aを効率良く製造する
ことができる。
得られたこれらの化合物は、いずれもダラム陽性閑特に
メヂシリン耐性菌に対して強い抗菌活性を示し、ヒトま
たは動物のための医薬として有用である。また、高純度
で単離され得るので、経口剤としてはもちろんのこと、
注射剤として用いるのに適している。
メヂシリン耐性菌に対して強い抗菌活性を示し、ヒトま
たは動物のための医薬として有用である。また、高純度
で単離され得るので、経口剤としてはもちろんのこと、
注射剤として用いるのに適している。
以下に実施例および製造例を挙げ、本発明をさらに詳し
く説明する。ただし、これらの実施例および製造例は、
本発明をなんら限定する乙のではない。
く説明する。ただし、これらの実施例および製造例は、
本発明をなんら限定する乙のではない。
A4鯉 PA−42867Aおよび!’A−42867
Bの調製 (a)発酵工程 可溶性澱粉0.5%、グルコース0.5%、ポリペプト
ン0.5%、牛肉エキス0.5%、酵母エキス0.25
%、食塩0.25%、脱イオン水(pH7,0、殺菌館
)よりなる培地800m1を含む2Q容三fQフラスコ
にノカルデイア・エスピーPA−42867(微工研菌
寄第8601号)の種培養スラントを接種し、毎分18
0回転で、28℃、48時間振盪培養を行なう。この培
養液800m1を、上記と等しい成分からなる培地20
Qを含む30σ容ジャーファーメンタ−に植菌し、通気
;1i2012/分、内圧0 、5 kg/cm’G
、 K’に拌回転数20Orpmで、28℃、24時間
培養する。次いでこの培養液lOりを、トマトペースト
2.4%、デキストリン2.4%、乾燥酵母(ビースト
、岩城製薬袈)1.2%、塩化コバルト・6水和物0.
0006%、消泡剤P−2000(犬「1本インキ製)
0.08%、水道水(pit7.0、殺菌前)よりなる
培11.!!110I2を含む250Q発酊クンクに植
i’+’4し、通気rit15047分、内圧5psi
、Kl拌回転し2325 rp+nで、28°C164
時間培養する。
Bの調製 (a)発酵工程 可溶性澱粉0.5%、グルコース0.5%、ポリペプト
ン0.5%、牛肉エキス0.5%、酵母エキス0.25
%、食塩0.25%、脱イオン水(pH7,0、殺菌館
)よりなる培地800m1を含む2Q容三fQフラスコ
にノカルデイア・エスピーPA−42867(微工研菌
寄第8601号)の種培養スラントを接種し、毎分18
0回転で、28℃、48時間振盪培養を行なう。この培
養液800m1を、上記と等しい成分からなる培地20
Qを含む30σ容ジャーファーメンタ−に植菌し、通気
;1i2012/分、内圧0 、5 kg/cm’G
、 K’に拌回転数20Orpmで、28℃、24時間
培養する。次いでこの培養液lOりを、トマトペースト
2.4%、デキストリン2.4%、乾燥酵母(ビースト
、岩城製薬袈)1.2%、塩化コバルト・6水和物0.
0006%、消泡剤P−2000(犬「1本インキ製)
0.08%、水道水(pit7.0、殺菌前)よりなる
培11.!!110I2を含む250Q発酊クンクに植
i’+’4し、通気rit15047分、内圧5psi
、Kl拌回転し2325 rp+nで、28°C164
時間培養する。
(i+)分離工程
」二足工程で得られた培養液を10%水酸化+トリウ1
2でpLllo、5にシ2.1整し、遠心分離によって
上1117液+45ρを得る。この上清液をpH4、0
に調整後、13Qのダウエックス50X2(Na”型)
(ダウケミカル社製)のカラムに流し、水70(て洗浄
後、1%トリエチルアミン・k含む30%アセトン水4
0c!で溶出する。枯草菌を用いたパルプディスク拡散
法で活性を示すフラクション22ρを集め、り145に
調整する。これを減圧濃縮しアセトンを留去する。次い
で、■11) −20(三菱化成iL製)2Q、のカラ
ムに流す。水2012で洗浄後、50%アセトン水で溶
出する。活性フラクション6Qを集める。これを5λ圧
5縮し、凍結乾燥するとPA−/I 2867の担扮宋
35.6gを得る。
2でpLllo、5にシ2.1整し、遠心分離によって
上1117液+45ρを得る。この上清液をpH4、0
に調整後、13Qのダウエックス50X2(Na”型)
(ダウケミカル社製)のカラムに流し、水70(て洗浄
後、1%トリエチルアミン・k含む30%アセトン水4
0c!で溶出する。枯草菌を用いたパルプディスク拡散
法で活性を示すフラクション22ρを集め、り145に
調整する。これを減圧濃縮しアセトンを留去する。次い
で、■11) −20(三菱化成iL製)2Q、のカラ
ムに流す。水2012で洗浄後、50%アセトン水で溶
出する。活性フラクション6Qを集める。これを5λ圧
5縮し、凍結乾燥するとPA−/I 2867の担扮宋
35.6gを得る。
(c)精製工程
上記粗粉末12gを用いて0.01N塩酸150mft
溶液とし、MICGEL 、CIIP−20P(三菱化
成社製)100mlでクロマトする。HI) LCで含
有程度をチエツクしながら0.01N塩酸で溶出し、I
)A−42867AおよびPA−42867Bを含む分
画を集め、この溶液をpI−[7゜0とし、再度CII
P−20Pでクロマトする。PA−42867Aおよび
B含有液を適用した後、15%メタノール水で充分洗浄
し、15%メタノール0.005N塩酸で溶出し、PA
−42867A含(f分画および■〕Δ−428671
3含存分画を得る。Plへ一42867r3含汀分画を
pH7。
溶液とし、MICGEL 、CIIP−20P(三菱化
成社製)100mlでクロマトする。HI) LCで含
有程度をチエツクしながら0.01N塩酸で溶出し、I
)A−42867AおよびPA−42867Bを含む分
画を集め、この溶液をpI−[7゜0とし、再度CII
P−20Pでクロマトする。PA−42867Aおよび
B含有液を適用した後、15%メタノール水で充分洗浄
し、15%メタノール0.005N塩酸で溶出し、PA
−42867A含(f分画および■〕Δ−428671
3含存分画を得る。Plへ一42867r3含汀分画を
pH7。
0に調整後、5縮凍結乾燥し、残lな683x9を得る
。PA−/128G7A含打分画をpit7.0に、調
整後、濃わ11シ、脱色するためにCl1r’−20P
10mlでり(77トし、希塩酸(pit5.0)水溶
液で溶出する。PA−42867八を含む分画を集め、
濃縮後、凍結乾燥して残渣5711g(純度70%)を
得る。この残M571jI9を水に溶解した後、希塩酸
を加えてpH5,0に調整し、CIIP−201’lO
mCのカラムに付し、水で溶出する。
。PA−/128G7A含打分画をpit7.0に、調
整後、濃わ11シ、脱色するためにCl1r’−20P
10mlでり(77トし、希塩酸(pit5.0)水溶
液で溶出する。PA−42867八を含む分画を集め、
濃縮後、凍結乾燥して残渣5711g(純度70%)を
得る。この残M571jI9を水に溶解した後、希塩酸
を加えてpH5,0に調整し、CIIP−201’lO
mCのカラムに付し、水で溶出する。
PA 42867A含a分画を集め7ptr7.0に
調整し、濃縮後、脱塩のfこめにCI−I P −20
Pl Oml[0,05Mリン酸塩緩衝液(+)I−1
7,O)で安定化コのカラムに再度適用し、0.05M
リン酸塩緩衝液(pit7.0)、次いで水で洗浄した
後、50%メタノール水で溶出し、PA−42867A
含(−T分画を集める。溶出液を濃縮した後、凍結乾燥
し、FA−428(i7Δ25GnC純度95%)を得
ろ。PA−428G71’3含有残渣68319を水に
溶解した後、希塩酸を加えてI)114 、 Oに」1
整し、脱色のためにC11l’−20P 5mlのカ
ラムに付し、希塩酸水溶に&(pH4,0)で溶出する
。r’A−42867I3含有分画を集め、溶出液をp
it 7 、0に調整して濃縮した後、バツクドカラム
ItQ−2(富士ゲル販売株式会社)に付す。IIP
L Cで純度をチエツクしながら7%アセトニトリル−
0,05Mリン酸塩緩衝液(pH4,9)、次いで8%
アセトニトリル−0,05Mリン酸塩緩衝液(pH44
,9)で溶出し、95%純度以上の分画を集めてpI(
7,0にコη整し、a縮後脱塩のためにCIIP−20
P I Oml[0,05Mリン酸塩緩衝液(pH7
,0)で安定化コのカラムに付す。水洗後、50%メタ
ノール−水で溶出し、PA428G713含有分画を集
め、511iis凍結乾燥し、P A −42867B
I02+9(純度98%)を得る。
調整し、濃縮後、脱塩のfこめにCI−I P −20
Pl Oml[0,05Mリン酸塩緩衝液(+)I−1
7,O)で安定化コのカラムに再度適用し、0.05M
リン酸塩緩衝液(pit7.0)、次いで水で洗浄した
後、50%メタノール水で溶出し、PA−42867A
含(−T分画を集める。溶出液を濃縮した後、凍結乾燥
し、FA−428(i7Δ25GnC純度95%)を得
ろ。PA−428G71’3含有残渣68319を水に
溶解した後、希塩酸を加えてI)114 、 Oに」1
整し、脱色のためにC11l’−20P 5mlのカ
ラムに付し、希塩酸水溶に&(pH4,0)で溶出する
。r’A−42867I3含有分画を集め、溶出液をp
it 7 、0に調整して濃縮した後、バツクドカラム
ItQ−2(富士ゲル販売株式会社)に付す。IIP
L Cで純度をチエツクしながら7%アセトニトリル−
0,05Mリン酸塩緩衝液(pH4,9)、次いで8%
アセトニトリル−0,05Mリン酸塩緩衝液(pH44
,9)で溶出し、95%純度以上の分画を集めてpI(
7,0にコη整し、a縮後脱塩のためにCIIP−20
P I Oml[0,05Mリン酸塩緩衝液(pH7
,0)で安定化コのカラムに付す。水洗後、50%メタ
ノール−水で溶出し、PA428G713含有分画を集
め、511iis凍結乾燥し、P A −42867B
I02+9(純度98%)を得る。
実施例1
製造例、工程(b)で得た担生成物(PA−42867
A53%とPA−42807119%を含ff)2.0
0gを、20%塩酸(和光純薬工業、精密分叶用)20
0靜に溶解し、窒素雰囲気下水冷(0〜1℃)して16
時間把拌する。反応液に6N水酸化ナトリウム(約20
4 mo)を加えてpH9、2にご7.1整する。MC
I GEL CIIP−201’(200〜400
メツシユ、+00−)に付し、水(600m()、0.
01N塩酸(450mQ)、水(450m&)、25%
メタノール水(450mC)、50%メタノール水(4
00F)、メタノール(400酎)、50%メタノール
−0,005N塩酸(400m!2)で順次溶出する。
A53%とPA−42807119%を含ff)2.0
0gを、20%塩酸(和光純薬工業、精密分叶用)20
0靜に溶解し、窒素雰囲気下水冷(0〜1℃)して16
時間把拌する。反応液に6N水酸化ナトリウム(約20
4 mo)を加えてpH9、2にご7.1整する。MC
I GEL CIIP−201’(200〜400
メツシユ、+00−)に付し、水(600m()、0.
01N塩酸(450mQ)、水(450m&)、25%
メタノール水(450mC)、50%メタノール水(4
00F)、メタノール(400酎)、50%メタノール
−0,005N塩酸(400m!2)で順次溶出する。
II P L C[ヌクレオシル(Nuclcosil
)30077C18,46φX250mm、10%アセ
トニトリル−Q、05M P[3S(pH13,5)
流速ImQ/分、220mmtJV検出]による分画の
チエツクにより、分画A((1,0IN塩酸、水溶出:
狗と分画B(50%メタノール、メタノール、50%メ
タ)−ルー0’、 OO5N塩酸溶出M)をin。
)30077C18,46φX250mm、10%アセ
トニトリル−Q、05M P[3S(pH13,5)
流速ImQ/分、220mmtJV検出]による分画の
チエツクにより、分画A((1,0IN塩酸、水溶出:
狗と分画B(50%メタノール、メタノール、50%メ
タ)−ルー0’、 OO5N塩酸溶出M)をin。
分画■〕をa′3D’t+後、plr 3 、5 +:
D、9整L、M CIGEL C1−IP−201’(
200〜400メツシユ、tomQ)に付し、水(pH
14,0に塩酸水で調整、約10”−’N塩酸)3QO
m(2,15%メタノール−水(plr4.0)! 0
0吃3()%メタノールー水(plr4.0)I OO
mf2.50%メクノールー水(pH−■。
D、9整L、M CIGEL C1−IP−201’(
200〜400メツシユ、tomQ)に付し、水(pH
14,0に塩酸水で調整、約10”−’N塩酸)3QO
m(2,15%メタノール−水(plr4.0)! 0
0吃3()%メタノールー水(plr4.0)I OO
mf2.50%メクノールー水(pH−■。
0)+00mC,メタノール5.0mff、 50%メ
タノール−0,005N塩酸50m12で順次溶出し、
分画C[水(pi口、0)溶出部]と分画D[50%メ
タノール−水(plr4.o)溶出部]を得る。
タノール−0,005N塩酸50m12で順次溶出し、
分画C[水(pi口、0)溶出部]と分画D[50%メ
タノール−水(plr4.o)溶出部]を得る。
分画A、Cを合わせて濃縮し、pH7,0に調整した後
、MCI GEL CHI)−20P(200〜4
00メツシユ、10mff)を用いて脱塩する。水(L
OOmQ)、25%メタノール水(10,0mg)、5
0%メタノール水(100a12)、メ’IJ −)L
i(100mC)、50%メタノール−0,005N塩
酸(50no2)で溶出し、分画IE(未脱塩部)と分
画F(脱塩部)を得る。分画E(未脱塩部)を同一条件
で再脱塩し、分画G(脱塩部)を得る。
、MCI GEL CHI)−20P(200〜4
00メツシユ、10mff)を用いて脱塩する。水(L
OOmQ)、25%メタノール水(10,0mg)、5
0%メタノール水(100a12)、メ’IJ −)L
i(100mC)、50%メタノール−0,005N塩
酸(50no2)で溶出し、分画IE(未脱塩部)と分
画F(脱塩部)を得る。分画E(未脱塩部)を同一条件
で再脱塩し、分画G(脱塩部)を得る。
得られた分画F、Gの沈殿部(各分画を濃縮後、メタノ
ールを加え沈殿を生成ざU・ろ)800ズ9を水(39
m12)に加熱溶解後、メタノール(39mQ)を加え
再結晶し、結晶55711g(五酸比隣の存在下、30
℃で1.5時間威圧乾燥)を得ろ。[デス−(4−エビ
バンコサミニル)PA−428(37Δ、HP L C
93%、収率4G、0%] 別に、結晶母液、沈殿生成母液から凍結乾燥体350i
9[デス−(4−エビバンコザミニル)PA−4286
7Δ、lIr’Lc91%、収率28.3%]を得る。
ールを加え沈殿を生成ざU・ろ)800ズ9を水(39
m12)に加熱溶解後、メタノール(39mQ)を加え
再結晶し、結晶55711g(五酸比隣の存在下、30
℃で1.5時間威圧乾燥)を得ろ。[デス−(4−エビ
バンコサミニル)PA−428(37Δ、HP L C
93%、収率4G、0%] 別に、結晶母液、沈殿生成母液から凍結乾燥体350i
9[デス−(4−エビバンコザミニル)PA−4286
7Δ、lIr’Lc91%、収率28.3%]を得る。
分画りを同様に脱塩することにより、凍結乾燥体30*
y[デス−(・1−エビバンコザミニルー〇−グルコシ
ル %、収率2.8%]を得る。
y[デス−(・1−エビバンコザミニルー〇−グルコシ
ル %、収率2.8%]を得る。
実施f11
製迅例、工程(C)と同様にして得た純度90%1/)
PA−42807Δ Iooxgを20%IIC’!1
0mf2に溶解し、窒素雰囲気下部浴温度40〜45°
Cで加温しながら10分間攪r1″.する。反応液をG
N NaOIIでpH9.2に調整し、MCICP2
1,CIIP−2Or’(200〜400メソシユ、1
0m!2)に付し、水(100mの、0.0IN塩酸(
50mQ)、水(50+nf2)、25%メタ、ノール
(50m12)、50%メタノール(50mσ)、メタ
ノール(50mC)、50%メタノール−0.005N
塩酸(50m9)で、!1次溶出する。
PA−42807Δ Iooxgを20%IIC’!1
0mf2に溶解し、窒素雰囲気下部浴温度40〜45°
Cで加温しながら10分間攪r1″.する。反応液をG
N NaOIIでpH9.2に調整し、MCICP2
1,CIIP−2Or’(200〜400メソシユ、1
0m!2)に付し、水(100mの、0.0IN塩酸(
50mQ)、水(50+nf2)、25%メタ、ノール
(50m12)、50%メタノール(50mσ)、メタ
ノール(50mC)、50%メタノール−0.005N
塩酸(50m9)で、!1次溶出する。
II P L C (ヌクレオシル300−7CI8、
10%アセトニトリル−0.0 5M PQS(pH3
。
10%アセトニトリル−0.0 5M PQS(pH3
。
5)、220mmUV検出)による分画のチーIツクに
より分画1(Q.QIJ塩酸、水溶出部)と分画n(5
0%メタノール、メタノール、50%メタノール−0.
005N塩酸溶出部)を得る。
より分画1(Q.QIJ塩酸、水溶出部)と分画n(5
0%メタノール、メタノール、50%メタノール−0.
005N塩酸溶出部)を得る。
分画■を濃縮後、pH 3 、 5に′:JyJ整し、
MCIGEL Cl−IP−20P(200〜400メ
ツシユ、IO−)に付し水(pH4 、0)5 0m1
211 5%メタノール−水(pi( 4 、 0 )
、30%メタノール−水(plr4、0)、50%メタ
ノール−水(plr4.0)、メタノール50mQ,5
0%メタノール−0.005N塩酸50m12で溶出し
、分画■rc水(pT目、0)、溶出部コと分画■[5
0%メタノール−水(pH 4 。
MCIGEL Cl−IP−20P(200〜400メ
ツシユ、IO−)に付し水(pH4 、0)5 0m1
211 5%メタノール−水(pi( 4 、 0 )
、30%メタノール−水(plr4、0)、50%メタ
ノール−水(plr4.0)、メタノール50mQ,5
0%メタノール−0.005N塩酸50m12で溶出し
、分画■rc水(pT目、0)、溶出部コと分画■[5
0%メタノール−水(pH 4 。
0)、50%メタノール−0.005N塩酸溶出部]を
得る。
得る。
分画1、■を合わせ一耐/lL、pH7、0にJ.;1
整した後、MCr GIEL CIIP−201)
(200〜400メツシユ、5mのを用いて脱塩し、デ
ス−(4−エビパン=1サミニル)PA−4 2 8
67Δ 31.5扉9(収率38,6%)を得ろ。
整した後、MCr GIEL CIIP−201)
(200〜400メツシユ、5mのを用いて脱塩し、デ
ス−(4−エビパン=1サミニル)PA−4 2 8
67Δ 31.5扉9(収率38,6%)を得ろ。
分画■も同様に脱塩し、デス−(=1−:−ピバンコザ
ミニルー〇ーグルコシル)I)A−・128G7A
3B.3x9(50.1%)を得る。
ミニルー〇ーグルコシル)I)A−・128G7A
3B.3x9(50.1%)を得る。
以上の実施例で得た本発明化合物の物理学的注状を以下
に示す。
に示す。
デス−(4−エビバンコザミニル)(yΔ−4287A
比旋光度
[αコら”ニー91.5 ±3 、 1 (C=0.4
22、水) 赤外吸収スペクトル KI3r、 cm−’: 3380.2928.165
8.1587、I505.1422.1395、I22
8、+131.+064.1029.1012、質量分
析(SIMS) MSm/z: I 414 (M+lI)’″円二色
性スペクトル(CDスペクトル)λ0,05M I’B
S(P113.5) nm[0]: 310(g )、
285ax (15400)、277 (shX −7300)、2
60(−950)、251(−1140)、249(0
)、228(+127=100)、2+4(0)(多1
共鳴スペクトル(’II NMRX第1図参照)400
MHz、 (1(l DMS O+ D20(1滴)
、100℃、内部標早T〜IS δrl)m: 0. 889(3H,d、、J =G
、GI−12)、0゜91 (i(3H,d、6.5)
、1,179(311,S)、1゜179(31−1,
d、6.2)、 I 、 −127Cl [1、d、d
、d。
22、水) 赤外吸収スペクトル KI3r、 cm−’: 3380.2928.165
8.1587、I505.1422.1395、I22
8、+131.+064.1029.1012、質量分
析(SIMS) MSm/z: I 414 (M+lI)’″円二色
性スペクトル(CDスペクトル)λ0,05M I’B
S(P113.5) nm[0]: 310(g )、
285ax (15400)、277 (shX −7300)、2
60(−950)、251(−1140)、249(0
)、228(+127=100)、2+4(0)(多1
共鳴スペクトル(’II NMRX第1図参照)400
MHz、 (1(l DMS O+ D20(1滴)
、100℃、内部標早T〜IS δrl)m: 0. 889(3H,d、、J =G
、GI−12)、0゜91 (i(3H,d、6.5)
、1,179(311,S)、1゜179(31−1,
d、6.2)、 I 、 −127Cl [1、d、d
、d。
+ 4.2,7.8,6.3)、1.529(l IL
d、d、d。
d、d、d。
14.2,7.6,5.8)、1.670(III、d
、d、13.9および4.4)、1.783(l II
、m)、1.942(Itl、d一様、13.9)、2
.178(I Ir、d。
、d、13.9および4.4)、1.783(l II
、m)、1.942(Itl、d一様、13.9)、2
.178(I Ir、d。
d、16.0および7.3)、2.314 (3[4,
s)、2゜549(IH,d、d、I6.0,5.2)
、約3.3(211,・m)、3.339(I 11.
t、8.7)、3.lI 39(I N。
s)、2゜549(IH,d、d、I6.0,5.2)
、約3.3(211,・m)、3.339(I 11.
t、8.7)、3.lI 39(I N。
d、d、7.3,8.7)、3.542(l Il、d
、d、 1 1.5および4.5)、31334 (I
II、Q、d、 6.2および9.7)、3.711
(1tLd、d、I 1.5および2゜0)、4.23
8(l H,br、 s一様)、4.35 [3(II
I 、d、d、 7 、3および5.2)、4.489
(I H,br。
、d、 1 1.5および4.5)、31334 (I
II、Q、d、 6.2および9.7)、3.711
(1tLd、d、I 1.5および2゜0)、4.23
8(l H,br、 s一様)、4.35 [3(II
I 、d、d、 7 、3および5.2)、4.489
(I H,br。
S)、=1.519(1[1,s)、4.694 (I
II、d一様、4.4)、4,704(+11d、4
.0)、5.169(IH,d、一様、4.0)、5.
204(2H,br、s一様)、5.346(I H,
d、7.3)、5.659(11(、br。
II、d一様、4.4)、4,704(+11d、4
.0)、5.169(IH,d、一様、4.0)、5.
204(2H,br、s一様)、5.346(I H,
d、7.3)、5.659(11(、br。
S)、5.778(I II、br、 s)、6,38
0(I H,d。
0(I H,d。
2.3)、G、394(III、d、2.3)、6.7
23(III 、d、 8 、5 )、6.806(I
l’l、d、d、8.5および2.3)、7.104(
l It、d、d、8.4および2.3)、7.135
(I It、d、d、8.4および2.4)、7.15
1 (l Il、d、2.3)、7.228(11jb
r、 d、8・1)、7.29.1 (I ILd、d
、8.4および2.3)、7.338(l H,d、d
、8.4および2.0)、7.602(l If、d、
d、8.4および2.3)、7.864(111、+1
一様、2.0) デス−(4−エビパンコサミニルー〇−グルコンル)I
)A−42867A 度兄瓜吸 [α]1ダニー62.0±4.9°(C=0.209、
水)。
23(III 、d、 8 、5 )、6.806(I
l’l、d、d、8.5および2.3)、7.104(
l It、d、d、8.4および2.3)、7.135
(I It、d、d、8.4および2.4)、7.15
1 (l Il、d、2.3)、7.228(11jb
r、 d、8・1)、7.29.1 (I ILd、d
、8.4および2.3)、7.338(l H,d、d
、8.4および2.0)、7.602(l If、d、
d、8.4および2.3)、7.864(111、+1
一様、2.0) デス−(4−エビパンコサミニルー〇−グルコンル)I
)A−42867A 度兄瓜吸 [α]1ダニー62.0±4.9°(C=0.209、
水)。
赤外吸収スペクトル
Kl”3r、 cm−’: 3 3 9 2 、
2964 、 1657.1598、+510.14
29.1394.123111207.1061、!O
12,1005質:n分析(SIMS) MSm/z: 1252 (M+ 11戸円二色性ス
ペクトル(CDスペクトル)λ0.05M PBS(p
l+3.5) nm[0]: 310 (0)、284
aX 、5(−17200)、264(−2430)、250
(−11600)、24G(0)、225(+I390
00)、213(0) 核磁気共鳴スペクトル(’ II N M R)(第2
図参照)400MIrzSdo−DMSO+DtO(1
滴)、100°C内部漂準’I” M S δplum: 0.888(3If、d、J =6.G
l1z)、0゜915 (3tr、d、 6.7)、
I 、 I 42(311,s)、1゜174(31−
1,d、G、I)、I 、 425 (111、d、d
、d。
2964 、 1657.1598、+510.14
29.1394.123111207.1061、!O
12,1005質:n分析(SIMS) MSm/z: 1252 (M+ 11戸円二色性ス
ペクトル(CDスペクトル)λ0.05M PBS(p
l+3.5) nm[0]: 310 (0)、284
aX 、5(−17200)、264(−2430)、250
(−11600)、24G(0)、225(+I390
00)、213(0) 核磁気共鳴スペクトル(’ II N M R)(第2
図参照)400MIrzSdo−DMSO+DtO(1
滴)、100°C内部漂準’I” M S δplum: 0.888(3If、d、J =6.G
l1z)、0゜915 (3tr、d、 6.7)、
I 、 I 42(311,s)、1゜174(31−
1,d、G、I)、I 、 425 (111、d、d
、d。
14.0.8.0,6.5)、l 、 528 (11
+ 、d、d、d。
+ 、d、d、d。
1.4.0.7.6,5.7)、I 、62 G(I
ILd、d、 13.7および4.4)、1.7 G
3(4tl、m)、1.910(III、d一様、13
.7)、2.173(I II、d。
ILd、d、 13.7および4.4)、1.7 G
3(4tl、m)、1.910(III、d一様、13
.7)、2.173(I II、d。
d、16.0および75)、2.304 (311,s
)、2゜5・15(Il−1d、d、!(3,0,5,
4)、2.874(IH,d、9.7)、3.(353
(l ILqd、+3.lおよび97)、4 、 22
0(l II、br、 s−f、R)、4.359/:
1II 、d、d、 7 、5.1;よび5.0)、4
.475(l 11.l1lr。
)、2゜5・15(Il−1d、d、!(3,0,5,
4)、2.874(IH,d、9.7)、3.(353
(l ILqd、+3.lおよび97)、4 、 22
0(l II、br、 s−f、R)、4.359/:
1II 、d、d、 7 、5.1;よび5.0)、4
.475(l 11.l1lr。
S)、4 、 5 j 3 (l It、s)、4.6
86(l Il、’+r、 d一様、=1 、4 )1
.s、a 89(+ ++、d、3.9)、5.175
(III、d一様、3.9)、5 、184 (I I
I、d、d。
86(l Il、’+r、 d一様、=1 、4 )1
.s、a 89(+ ++、d、3.9)、5.175
(III、d一様、3.9)、5 、184 (I I
I、d、d。
2.3および1 1)、5.206(l II、br、
s)、5.598(I II、br、 S)、5.7
23(l Il、br、 s)、0.378(I I
I、d、2.3)、6.401 (l II、d、2゜
3)、6,709(1+1.d、8.5)、6,794
(I II。
s)、5.598(I II、br、 S)、5.7
23(l Il、br、 s)、0.378(I I
I、d、2.3)、6.401 (l II、d、2゜
3)、6,709(1+1.d、8.5)、6,794
(I II。
d、d、8.5および2,3)、7.07 /I(I
II、d、d、84および2.4)、7. I 19(
l H,d、d、8.4および2,4)、7.130(
l H,d、2.3)、7.215(ill、d、8.
4)、7.288(Ill、d、d、8.4および2.
2)、7.342(Ill、d、d、8.4および2゜
0)、7.601 (I I−1,d、d一様、8.・
1および2゜0)、7.8 =13(l II、+i、
2.0)以上の物理化学的性状から、デス−(4−エビ
バンコザミニル)PA−428G 7Δおよびデス−(
4−エビバンコザミニルー〇−グルコシル)PA 4
2867 Aは以下の立体構造を有しているど考えられ
る。
II、d、d、84および2.4)、7. I 19(
l H,d、d、8.4および2,4)、7.130(
l H,d、2.3)、7.215(ill、d、8.
4)、7.288(Ill、d、d、8.4および2.
2)、7.342(Ill、d、d、8.4および2゜
0)、7.601 (I I−1,d、d一様、8.・
1および2゜0)、7.8 =13(l II、+i、
2.0)以上の物理化学的性状から、デス−(4−エビ
バンコザミニル)PA−428G 7Δおよびデス−(
4−エビバンコザミニルー〇−グルコシル)PA 4
2867 Aは以下の立体構造を有しているど考えられ
る。
デス−(4−エビバンコサミニル)pA−42867Δ
(Cl1oH7eOt4NeC(!とじて、M、〜■、
1414.8) デス−(4−エビバンコザミニルー〇−グルコシル)F
A−42867A (C5oHsaO,5Necffとして、M、W、12
52.7) II : II X滴団 精製されたP/\−42867Aを、塩酸、随酸および
トリフルオロ酢酸を用いて、表1に示・(−反応条件で
加水分解し、デス−(,1−ニピバンコザミニル)PA
−428G 7Δまたはデス−(,1−エビバンコ→J
゛ミニルー0−グルコシル)F A−42867八を選
択的に生成する反応条件を検討した。
1414.8) デス−(4−エビバンコザミニルー〇−グルコシル)F
A−42867A (C5oHsaO,5Necffとして、M、W、12
52.7) II : II X滴団 精製されたP/\−42867Aを、塩酸、随酸および
トリフルオロ酢酸を用いて、表1に示・(−反応条件で
加水分解し、デス−(,1−ニピバンコザミニル)PA
−428G 7Δまたはデス−(,1−エビバンコ→J
゛ミニルー0−グルコシル)F A−42867八を選
択的に生成する反応条件を検討した。
その結果を表1に示す。
表1から明らかな碌に、適当な反応条件を選択すれば、
一方の化合物を70%以上の収率て選択的に生成できる
。
一方の化合物を70%以上の収率て選択的に生成できる
。
表1−1
塩酸
表!−2
硫酸
表1−3
トリフルオロ酢酸
化合物I:デスー(4−エビパンツサミニル)PA−4
2867ハ 化合物2:デス−(・1−エビパンコサミニルーO−グ
ル=1ノル)PA−42887Δ 幻IA塾果 本発明化合物のインビトロおよびインビボにおける抗菌
活性を以下の実験例に示す如くにして評価した。
2867ハ 化合物2:デス−(・1−エビパンコサミニルーO−グ
ル=1ノル)PA−42887Δ 幻IA塾果 本発明化合物のインビトロおよびインビボにおける抗菌
活性を以下の実験例に示す如くにして評価した。
犬!’2d3111 グラム1易性閑に対するインビ
トロにおける抗菌活性 ■ 抗菌懸罰液の調製 斜面培地上の被検菌株1白金耳を成育培地[トリプトソ
イブロス、栄研化学((宋)]11mに接種し、37°
Cで13〜20時111)培1?:する。培養物の10
0倍希釈物を接種、用菌体Q、 E液として使用セる。
トロにおける抗菌活性 ■ 抗菌懸罰液の調製 斜面培地上の被検菌株1白金耳を成育培地[トリプトソ
イブロス、栄研化学((宋)]11mに接種し、37°
Cで13〜20時111)培1?:する。培養物の10
0倍希釈物を接種、用菌体Q、 E液として使用セる。
■ サンプル溶液
サンプルを9−IL+y正確に秤ム1し、蒸留水に21
1g/mlとなるように溶解する。
1g/mlとなるように溶解する。
■ 寒天平板
サンプル溶液を滅菌水て段階倍数6釈する(2000〜
0.25μg/ml )。希釈サンプル溶液それぞれの
0 、5 mlを滅菌プラスチックベト1月l1l(直
径9cm)に移し、そこへ9.5mlの寒天培地(感受
性試験培地、ニッスイ)を注ぎ、緩やかに攪拌した後、
凝固さU“る。
0.25μg/ml )。希釈サンプル溶液それぞれの
0 、5 mlを滅菌プラスチックベト1月l1l(直
径9cm)に移し、そこへ9.5mlの寒天培地(感受
性試験培地、ニッスイ)を注ぎ、緩やかに攪拌した後、
凝固さU“る。
■ MI C値の1jll+定接種用懸局液を1白金耳
(0゜5−1μQ)を上記方法で調製した様々な濃度の
サンプルを含む寒天平板の表面に移す。37°Cで18
−20時間培養した後、寒天表面での菌の成育を観察す
る。菌の成育か完全に++n止されたと観察される最低
濃度をMICとしμg/mIで表わす。
(0゜5−1μQ)を上記方法で調製した様々な濃度の
サンプルを含む寒天平板の表面に移す。37°Cで18
−20時間培養した後、寒天表面での菌の成育を観察す
る。菌の成育か完全に++n止されたと観察される最低
濃度をMICとしμg/mIで表わす。
■ 特殊培地におけろ馬血清の添加
ストレプトコッカスに対するMICを測定するための寒
天培地には、注入前に0.5%(V/V)馬血清を添加
する。
天培地には、注入前に0.5%(V/V)馬血清を添加
する。
結果を、表2に示す。
宋験例2 インビボにおけろデス−4−エピバンクサミ
ニルPA−42867への0℃菌活性試験方法:5lc
−ICR雌マウマウスm8匹)に被検菌を腹腔内接種し
、1114.、間接と5時間後の計2回、デス−4−エ
ビバンコ →J°ミニルI)Ai2867Δ(Iff数希釈)を皮
下投与する。
ニルPA−42867への0℃菌活性試験方法:5lc
−ICR雌マウマウスm8匹)に被検菌を腹腔内接種し
、1114.、間接と5時間後の計2回、デス−4−エ
ビバンコ →J°ミニルI)Ai2867Δ(Iff数希釈)を皮
下投与する。
結果ニア0後のマウスの生(7,率から50%汀効!j
1(El)、。)を算出する。
1(El)、。)を算出する。
結果を表3に示す。
*はメチシリン耐性菌。
第1図はデス−(4−エピバンクサミニル)PA−42
867Aの核磁気共鳴スペクトラム、第2図はデス−(
4−エビバンコザミニルー〇−グルコンル)PA−42
867への核磁気共鳴スペクトラムを示した図である。 特許出願人 塩!IF a製薬株式会社代 理 人 弁
理士 前出 葆(外1名)手続補正書 昭和61年 9月17日 昭和61年特許願第 138865 万2、発明
の名称 新規なグリフペプチド系抗生物質 3補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 大阪府大阪市東区道修1IiT3丁目12@地名
称(192)塩野義製薬株式会社 代表者 吉゛利−雄 4、代理人 住所 大阪府大阪市東区本町2−10 本町ビル内6補
正の対象:明細書の「発明の詳細な説明」の欄7、補正
の内′lγ 明細書第34頁、表2(つづき)中、被検菌の側の記載
を次の通りにhli正します。 1、第1行記載の[エンテロバクタ−・フェカリスJを
「エンテロコツカス・フェカリス」と補正。 2、第4行記載の「ストレプトコッカス・アウレウス」
を[スフフィロコツカス・アウレウス」と補正。 以上 手続補正書彷式) %式% 1、事件の表示 昭和 61年特許順第 188865 号
−区ノ2、発明の名称 新規なグリコペプチド系抗生物質 3、 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 大阪府大阪市東区Jrf修町3丁目L2番地名称
(192)塩野義製薬株式会社 代表者吉111 −雄 4、代理人 住所 〒540 大阪府大阪市東区域見2丁目1番61
号昭和61年1.0月280(発送口) 6、補正の対象
867Aの核磁気共鳴スペクトラム、第2図はデス−(
4−エビバンコザミニルー〇−グルコンル)PA−42
867への核磁気共鳴スペクトラムを示した図である。 特許出願人 塩!IF a製薬株式会社代 理 人 弁
理士 前出 葆(外1名)手続補正書 昭和61年 9月17日 昭和61年特許願第 138865 万2、発明
の名称 新規なグリフペプチド系抗生物質 3補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 大阪府大阪市東区道修1IiT3丁目12@地名
称(192)塩野義製薬株式会社 代表者 吉゛利−雄 4、代理人 住所 大阪府大阪市東区本町2−10 本町ビル内6補
正の対象:明細書の「発明の詳細な説明」の欄7、補正
の内′lγ 明細書第34頁、表2(つづき)中、被検菌の側の記載
を次の通りにhli正します。 1、第1行記載の[エンテロバクタ−・フェカリスJを
「エンテロコツカス・フェカリス」と補正。 2、第4行記載の「ストレプトコッカス・アウレウス」
を[スフフィロコツカス・アウレウス」と補正。 以上 手続補正書彷式) %式% 1、事件の表示 昭和 61年特許順第 188865 号
−区ノ2、発明の名称 新規なグリコペプチド系抗生物質 3、 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 大阪府大阪市東区Jrf修町3丁目L2番地名称
(192)塩野義製薬株式会社 代表者吉111 −雄 4、代理人 住所 〒540 大阪府大阪市東区域見2丁目1番61
号昭和61年1.0月280(発送口) 6、補正の対象
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼ ( I ) (式中、Rは水素または▲数式、化学式、表等がありま
す▼を表わ す) で示される化合物またはその塩。 2、式( I )において、Rが基: ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第1項記載のデス−(4−エピバ
ンコサミニル)PA−42867A。 3、式( I )において、RがHである特許請求の範囲
第1項記載のデス−(4−エピバンコサミニル−O−グ
ルコシル)PA−42867A。
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61188865A JPH0641480B2 (ja) | 1986-08-11 | 1986-08-11 | 新規なグリコペプチド系抗生物質 |
US07/003,252 US4946941A (en) | 1986-01-24 | 1987-01-14 | Novel glycopeptide antibiotics |
ES198787300614T ES2039230T3 (es) | 1986-01-24 | 1987-01-23 | Procedimiento para preparar antibioticos glicopeptidicos. |
AU67963/87A AU602327B2 (en) | 1986-01-24 | 1987-01-23 | Novel glycopeptide antibiotics |
DE8787300614T DE3771882D1 (de) | 1986-01-24 | 1987-01-23 | Glycopeptide antibiotika, ihre herstellung und verwendung und mikroorganismen, die diese produzieren. |
DK198700395A DK172545B1 (da) | 1986-01-24 | 1987-01-23 | Antibiotiske glycopeptider og fremgangsmåde til deres fremstilling |
CA000528094A CA1339348C (en) | 1986-01-24 | 1987-01-23 | Novel glycopeptide antibiotics |
EP87300614A EP0231111B1 (en) | 1986-01-24 | 1987-01-23 | Glycopeptide antibiotics, their preparation and use and microorganisms for producing them |
KR1019870000553A KR940000759B1 (ko) | 1986-01-24 | 1987-01-23 | 신규 글리코펩티드계 항생물질의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61188865A JPH0641480B2 (ja) | 1986-08-11 | 1986-08-11 | 新規なグリコペプチド系抗生物質 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6344598A true JPS6344598A (ja) | 1988-02-25 |
JPH0641480B2 JPH0641480B2 (ja) | 1994-06-01 |
Family
ID=16231219
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61188865A Expired - Lifetime JPH0641480B2 (ja) | 1986-01-24 | 1986-08-11 | 新規なグリコペプチド系抗生物質 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0641480B2 (ja) |
-
1986
- 1986-08-11 JP JP61188865A patent/JPH0641480B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0641480B2 (ja) | 1994-06-01 |
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