JPS6332348B2 - - Google Patents

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JPS6332348B2
JPS6332348B2 JP58170402A JP17040283A JPS6332348B2 JP S6332348 B2 JPS6332348 B2 JP S6332348B2 JP 58170402 A JP58170402 A JP 58170402A JP 17040283 A JP17040283 A JP 17040283A JP S6332348 B2 JPS6332348 B2 JP S6332348B2
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JP
Japan
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group
nitroanilide
nitroaniline
arginyl
mmol
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JP58170402A
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JPS6061557A (ja
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Katsumasa Kuroiwa
Shuichi Nakatsuyama
Takeshi Nagasawa
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Nitto Boseki Co Ltd
Original Assignee
Nitto Boseki Co Ltd
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Publication date
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Priority to US06/650,353 priority patent/US4564695A/en
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Publication of JPS6332348B2 publication Critical patent/JPS6332348B2/ja
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/64—X and Y being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylguanidine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中R1はカルボベンゾキシ基、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル
基、トリチル基、ｐ−ニトロカルボベンゾキシ
基、ホルミル基、トリフルオルアセチル基等ペプ
チド合成に慣用されているα−アミノ（N〓）保
護基、R2はニトロ基、トシル基、ｐ−メトキシ
ベンゼンスルホニル基等ペプチド合成に慣用され
ているＮ−グアニジノ（NG）保護基、またはＨ
を示し、R2がＨの場合は、Ｎ−グアニジノ基は
塩化水素、臭化水素、ｐ−トルエンスルホン酸等
の酸付加体として保護する）で表わされる、N〓
−保護−NG−保護−アルギニル−ｐ−ニトロア
ニリド（）の新規な製造方法に関する。
アルギニル−ｐ−ニトロアニリド誘導体（たと
えばトシル−アルギニル−ｐ−ニトロアニリド、
トシル−グリシル−プロリル−アルギニル−ｐ−
ニトロアニリド等）はセリンペプチダーゼである
トリプシン、トロンビン、プラスミン、カリクレ
イン、ウロキナーゼ、フアクターＸ等の酵素活性
を測定するために使用する合成基質として臨床検
査の分野では日常検査に広く利用されていること
は周知のことである。即ちアルギニル−ｐ−ニト
ロアニリド誘導体に酵素が作用すると加水分解が
起り、ｐ−ニトロアニリンが遊離される。その遊
離したｐ−ニトロアニリンのUV吸収強度を測定
することにより酵素活性または酵素量を知ること
が出来る。
一般式（）で表わされる化合物は発色性合成
基質であるアルギニル−ｐ−ニトロアニリド誘導
体の製造原料として重要であるが、いまだその製
造方法には問題が多い。我々は一般式（）の化
合物の製造方法について鋭意検討し、新規な製造
方法を完成したので、以下本方法について詳細に
説明する。
従来この種の化合物（）の製造方法について
種種検討されてきた。例えば下記の方法が知られ
ている。
(1) カルボベンゾキシ−NG−ニトロ−アルギニ
ンとｐ−ニトロフエニルイソシアネートをヘキ
サメチルホスホルアミド溶媒中で縮合させる方
法（Bulletin of the Chemical Society of
Japan、43、2900（1970）） (2) カルボベンゾキシ−NG−ニトロ−アルギニ
ンとｐ−ニトロアニリンをジメチルホルムアミ
ド−テトラハイドロフラン混合溶媒中で、クロ
ロ蟻酸イソブチルエステルを活性化剤として縮
合させる方法（特開昭51−29998） (3) カルボベンゾキシ−NG−ニトロ−アルギニ
ンとｐ−ニトロアニリンをジメチルホルムアミ
ド溶媒中ジシクロヘキシルカルボジイミドを縮
合剤として縮合させる方法（特開昭51−29998） (4) カルボベンゾキシ−アルギニン塩酸塩とｐ−
ニトロフエニルイソシアネートをヘキサメチル
ホスホルアミド溶媒中で縮合させる方法（特開
昭52−3494） (5) カルボベンゾキシ−アルギニンとｐ−ニトロ
アニリンをエチルホスフエート溶媒中五酸化リ
ンを縮合剤として加熱縮合させる方法
（Bulletin of the Chemical Society of
Japan、54、1255（1978）） (1)および(4)の方法では溶媒としてヘキサメチル
ホスホルアミドを用いているが、この溶媒は発ガ
ン性があり、工業的製法に用いるのは問題があ
る。又ｐ−ニトロアニリンの導入のために、ｐ−
ニトロフエニルイソシアネートの使用はｐ−ニト
ロアニリンを直接縮合させるのに比べ経済的に不
利である。
(2)、(3)および(5)の方法はｐ−ニトロアニリンを
直接導入しているが、反応収率が低いと共に、反
応副生成物が多く、クロマトグラフイー精製など
が必要で、精製操作が煩雑である。以上の如く、
一般式 で表わされる化合物N〓−保護−NG−保護−アル
ギニンとｐ−ニトロアニリンを直接縮合させて、
目的化合物（）を製造する良い方法はいまだ知
られていない。
我々は従来法の問題を解決すべく、種々の溶媒
並びに縮合法について鋭意考究し、ピリジンを溶
媒として用い、ジアルキルカルボジイミド（例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCCI））
または水溶性カルボジイミド（例えば、Ｎ−エチ
ル−N′−３−ジメチルアミノ−プロピルカルボ
ジイミド（WSCI））を縮合剤として用いて、一
般式（）で表わされる化合物とｐ−ニトロアニ
リンを脱水縮合させることにより、一般式（）
で表わされる目的化合物を高収率、高純度で製造
出来る非常に有利な製造方法を完成した。
本発明の方法によれば、簡単かつ経済的な手段
で式（）の目的化合物が高い収率および良好な
純度で得られる。本発明のこの結果は全く予想外
のことである。なぜなら、上記の従来の方法の結
果の示す如く、式（）の化合物はペプチド合成
でも知られている様にアミノ基との縮合の際にい
くつかの副反応が起り易いことは知られている。
アミノ基としてｐ−ニトロアニリンの場合はその
アミン活性が非常に低いため特に顕著に副反応が
起る。これらの理由により、副反応なく速みやか
に、式（）の目的化合物を式（）の化合物と
ｐ−ニトロアニリンの縮合により製造することは
非常に困難とされていた。
本発明の方法は従来の方法の有していた問題を
全て解決すると共に、経済的に有利である。
本発明はピリジン溶媒中で実施されるが、必要
ならジメチルホルムアミド、テトラハイドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、
クロロホルム等の有機溶媒を共存させても良い。
本発明の反応はカルボジイミドを用いるペプチド
合成の一般的手法で行うことが出来る。例えば冷
却下（−10〜５℃）で縮合剤を滴下し、１〜３時
間後、反応混合物を室温にし、室温で１〜24時間
反応させる。縮合剤は固形のまま少しづつ添加し
ても良い。
α−アミノ基の保護基としてウレタン型保護基
を用いた場合には、式（）の目的化合物が高い
光学純度で得られた。
保護基の脱離はペプチド合成で常用されている
方法で行うことが出来る。したがつて、N〓−保
護基を脱離することにより、ペプチド鎖を長くし
ていく方法はペプチド合成の手法をそのまま利用
することが出来る。
以上の説明の如く、本発明は発色性合成基質の
出発原料であるN〓−保護−NG−保護−アルギニ
ン−ｐ−ニトロアニリドを安価な原料より簡単な
方法で製造出来ることを可能にした新規な非常に
有利な発明である。
以下実施例、参考例により更に詳細に説明する
が、本発明に包含される化合物ならびに製造方法
は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例 １ N〓−カルボベンゾキシ−NG−ニトロ−Ｌ−ア
ルギニン7.06ｇ（20ミリモル）とｐ−ニトロアニ
リン2.76ｇ（20ミリモル）を無水ピリジン20mlに
溶解し、この溶液に氷冷下ジシクロヘキシルカル
ボジイミド4.94ｇ（24ミリモル）を無水ピリジン
10mlに溶解した溶液を撹拌下滴下した。混合物を
室温にて一夜撹拌反応させた後析出したジシクロ
ヘキシルウレアを濾別した。ピリジンを減圧留去
し残留物に酢酸エチル70mlを加え、５％塩酸、10
％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
順次洗浄後無水芒硝で乾燥した。酢酸エチルを減
圧留去し、残留物をｎ−ブタノール−メタノール
より再結晶し、N〓−カルボベンゾキシ−NG−ニ
トロ−Ｌ−アルギニル−ｐ−ニトロアニリド結晶
8.0ｇ（84.6％）を得た。
融点186〜191℃。〔α〕20 D−2.0゜（Ｃ＝１、酢酸）
。
この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
（クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝20：
５：0.5：0.5）で単一のスポツト（Rf＝0.74）を
与えた。
元素分析値：C20H23N7O7として 実測値(%) Ｃ：50.86 Ｈ：4.90 Ｎ：20.63 計算値(%) Ｃ：50.74 Ｈ：4.90 Ｎ：20.71 実施例 ２ N〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ニト
ロ−Ｌ−アルギニン9.57ｇ（30ミリモル）とｐ−
ニトロアニリン4.14ｇ（30ミリモル）を無水ピリ
ジン60mlに溶解し、氷冷下WSCI塩酸塩6.89ｇ
（36ミリモル）を加え、混合物を室温にて一夜反
応させた。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチ
ル200mlを加え、冷５％塩酸、10％炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残留物を酢酸エチル−エーテルより再結晶
し、N〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−ニ
トロ−Ｌ−アルギニル−ｐ−ニトロアニリド結晶
9.8ｇ（74.4％）を得た。
融点199〜201℃。〔α〕20 D−4.5（Ｃ＝１、酢酸）。
この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
（クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝20：
５：0.5：0.5）で単一のスポツト（Rf＝0.74）を
与えた。
元素分析値：C17H25N7O7として 実測値(%) Ｃ：46.23 Ｈ：5.73 Ｎ：22.27 計算値(%) Ｃ：46.47 Ｈ：5.73 Ｎ：22.31 参考例 １ 実施例２で得たN〓−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−NG−ニトロ−アルギニル−ｐ−ニトロア
ニリド5.4ｇ（12.3ミリモル）に3N HCl／
AcOH84mlを徐々に滴下して加え、室温で１時間
反応後エーテル840ml中に注いだ。１時間放置後
沈殿物を濾取し、五酸化リンと苛性カリ上で30℃
で一夜減圧乾燥した。NG−ニトロアルギニル−
ｐ−ニトロアニリド塩酸塩3.44ｇ（91.5％）を得
た。
融点215〜218℃。〔α〕20 D＋62.5゜（Ｃ＝0.2メタノ
ール）。
この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）で単
一のスポツト（Rf＝0.65）を与えた。
元素分析値：C12H17N7O5・HClとして 実測値(%) Ｃ：38.30 Ｈ：5.01 Ｎ：25.99 計算値(%) Ｃ：38.36 Ｈ：4.83 Ｎ：26.09 実施例 ３ N〓−カルボベンゾキシ−Ｌ−アルギニン塩酸
塩6.89ｇ（20ミリモル）とｐ−ニトロアニリン
2.76ｇ（20ミリモル）を無水ピリジン24mlとジメ
チルホルムアミド６mlの混合溶媒に溶解し、氷冷
下ジシクロヘキシルカルボジイミド4.94ｇ（24ミ
リモル）を粉末で加え、室温で一夜撹拌反応させ
た。析出したジシクロヘキシルウレアを濾別し、
溶媒を減圧下留去し、残留物をｎ−ブタノール−
酢酸エチルより再結晶し、N〓−カルボベンゾキ
シ−Ｌ−アルギニル−ｐ−ニトロアニリド塩酸塩
7.50ｇ（80.7％）を得た。
融点181〜184℃。〔α〕20 D−11.0゜（Ｃ＝１、エタ
ノール）。
この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
（クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝20：
５：0.5：0.5）で単一のスポツト（Rf＝0.50）を
与えた。
元素分析値：C20H24N6O5・HClとして 実測値(%) Ｃ：51.71 Ｈ：5.42 Ｎ：17.85 計算値(%) Ｃ：51.67 Ｈ：5.42 Ｎ：18.08 実施例 ４ ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン
塩酸塩・１水和物39.42ｇ（120ミリモル）とｐ−
ニトロアニリン16.56ｇを無水ピリジン80mlに溶
解後、この溶液にジシクロヘキシルカルボジイミ
ド49.44ｇ（240ミリモル）を無水ピリジン60mlに
溶解した液を氷冷下滴下し、室温にて一夜撹拌反
応させた。析出したジシクロヘキシルウレアを濾
別し、濾液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル
400mlに溶解し、2.8％アンモニア水（食塩を飽和
したものを使用した。）、飽和食塩水、冷５％塩酸
（食塩を飽和したものを使用した。）で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残留物をメタノール−酢酸エチルより
再結晶し、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ア
ルギニル−ｐ−ニトロアニリド塩酸塩42.9ｇ
（83.0％）を得た。
融点187〜190℃。〔α〕20 D−10゜（Ｃ＝１、メタノ
ール）。
この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
（クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝20：
５：0.5：0.5）で単一のスポツト（Rf＝0.5）を与
えた。
元素分析値：C17H26N6O5・HClとして 実測値(%) Ｃ：47.16 Ｈ：6.36 Ｎ：19.39 計算値(%) Ｃ：47.39 Ｈ：6.32 Ｎ：19.50 ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニル
−ｐ−ニトロアニリド塩酸塩よりN〓−保護基を
脱離したアルギニル−ｐ−ニトロアニリド二塩酸
塩の製造方法を参考例２に示した。
参考例 ２ N〓−ｔ−ブチルオキシカルボニルアルギニル
−ｐ−ニトロアニリド塩酸塩15.0ｇ（34.8ミリモ
ル）をメタノール45mlに加熱溶解し、その溶液に
氷冷下で2N塩酸−酢酸139.2mlを撹拌しながら徐
徐に滴下する。滴下終了後室温で１時間撹拌し
（反応中結晶が一部析出する）、アセトン210mlを
加え、一夜冷所に放置した。析出物を濾取し、減
圧乾燥し、アルギニル−ｐ−ニトロアニリド二塩
酸塩10.9ｇ（86.3％）を得た。
融点240〜245℃（分解）。〔α〕20 D−76.5゜（Ｃ＝
１、水）。
この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）で単
一のスポツト（Rf＝0.48）を与えた。
元素分析値：C12H18N6O3・2HClとして 実測値(%) Ｃ：39.36 Ｈ：5.60 Ｎ：22.70 計算値(%) Ｃ：39.25 Ｈ：5.49 Ｎ：22.88 実施例 ５ N〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル−NG−トシ
ル−アルギニン4.28ｇ（10ミリモル）とｐ−ニト
ロアニリン1.38ｇ（10ミリモル）を無水ピリジン
30mlに溶解後、この溶液にジシクロヘキシルカル
ボジイミド2.47ｇ（12ミリモル）を無水ピリジン
10mlに溶解した溶液を氷冷下滴下し、滴下後室温
で一夜反応させた。
析出物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残留物
に酢酸エチル50mlを加え、冷５％塩酸、10％炭酸
水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去
し、油状のN〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
NG−トシル−アルギニル−ｐ−ニトロアニリド
5.2ｇ（94.9％）を得た。
〔α〕20 D＋2゜（Ｃ＝１、メタノール）。
この油状物質はシリカゲル薄層クロマトグラフ
イー（クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝
20：５：0.5：0.5）で単一のスポツト（Rf＝0.88）
を与えた。
元素分析値：C24H32N6O7S1として 実測値(%) Ｃ：52.60 Ｈ：5.75 Ｎ：15.10 計算値(%) Ｃ：52.54 Ｈ：5.88 Ｎ：15.32

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1はカルボベンゾキシ基、ｔ−ブチルオ
    キシカルボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル
    基、トリチル基、ｐ−ニトロカルボベンゾキシ
    基、ホルミル基、トリフルオルアセチル基等ペプ
    チド合成に慣用されているα−アミノ（N〓）保
    護基、R2はニトロ基、トシル基、ｐ−メトキシ
    ベンゼンスルホニル基等ペプチド合成に慣用され
    ているＮ−グアニジノ（NG）保護基、またはＨ
    を示し、R2がＨの場合は、Ｎ−グアニジノ基は
    塩化水素、臭化水素、ｐ−トルエンスルホン酸等
    の酸付加体として保護する）で表わされるN〓−
    保護−NG−保護−アルギニンとｐ−ニトロアニ
    リンをピリジン溶媒中脱水縮合させることを特徴
    とする一般式 （式中R1およびR2は前記の意味を有する）で表
    わされるN〓−保護−NG−保護−アルギニル−ｐ
    −ニトロアニリドの製造方法。
JP58170402A 1983-09-14 1983-09-14 アルギニル−ｐ−ニトロアニリド化合物の製造方法 Granted JPS6061557A (ja)

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DE8484306232T DE3460771D1 (en) 1983-09-14 1984-09-12 Process for producing arginyl-p-nitroanilide
EP84306232A EP0137742B1 (en) 1983-09-14 1984-09-12 Process for producing arginyl-p-nitroanilide
US06/650,353 US4564695A (en) 1983-09-14 1984-09-13 Process for producing arginyl-p-nitroanilide

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