JPS6332348B2 - - Google Patents
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- JPS6332348B2 JPS6332348B2 JP58170402A JP17040283A JPS6332348B2 JP S6332348 B2 JPS6332348 B2 JP S6332348B2 JP 58170402 A JP58170402 A JP 58170402A JP 17040283 A JP17040283 A JP 17040283A JP S6332348 B2 JPS6332348 B2 JP S6332348B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/64—X and Y being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylguanidine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
(式中R1はカルボベンゾキシ基、t−ブチルオ
キシカルボニル基、t−アミルオキシカルボニル
基、トリチル基、p−ニトロカルボベンゾキシ
基、ホルミル基、トリフルオルアセチル基等ペプ
チド合成に慣用されているα−アミノ(N〓)保
護基、R2はニトロ基、トシル基、p−メトキシ
ベンゼンスルホニル基等ペプチド合成に慣用され
ているN−グアニジノ(NG)保護基、またはH
を示し、R2がHの場合は、N−グアニジノ基は
塩化水素、臭化水素、p−トルエンスルホン酸等
の酸付加体として保護する)で表わされる、N〓
−保護−NG−保護−アルギニル−p−ニトロア
ニリド()の新規な製造方法に関する。
キシカルボニル基、t−アミルオキシカルボニル
基、トリチル基、p−ニトロカルボベンゾキシ
基、ホルミル基、トリフルオルアセチル基等ペプ
チド合成に慣用されているα−アミノ(N〓)保
護基、R2はニトロ基、トシル基、p−メトキシ
ベンゼンスルホニル基等ペプチド合成に慣用され
ているN−グアニジノ(NG)保護基、またはH
を示し、R2がHの場合は、N−グアニジノ基は
塩化水素、臭化水素、p−トルエンスルホン酸等
の酸付加体として保護する)で表わされる、N〓
−保護−NG−保護−アルギニル−p−ニトロア
ニリド()の新規な製造方法に関する。
アルギニル−p−ニトロアニリド誘導体(たと
えばトシル−アルギニル−p−ニトロアニリド、
トシル−グリシル−プロリル−アルギニル−p−
ニトロアニリド等)はセリンペプチダーゼである
トリプシン、トロンビン、プラスミン、カリクレ
イン、ウロキナーゼ、フアクターX等の酵素活性
を測定するために使用する合成基質として臨床検
査の分野では日常検査に広く利用されていること
は周知のことである。即ちアルギニル−p−ニト
ロアニリド誘導体に酵素が作用すると加水分解が
起り、p−ニトロアニリンが遊離される。その遊
離したp−ニトロアニリンのUV吸収強度を測定
することにより酵素活性または酵素量を知ること
が出来る。
えばトシル−アルギニル−p−ニトロアニリド、
トシル−グリシル−プロリル−アルギニル−p−
ニトロアニリド等)はセリンペプチダーゼである
トリプシン、トロンビン、プラスミン、カリクレ
イン、ウロキナーゼ、フアクターX等の酵素活性
を測定するために使用する合成基質として臨床検
査の分野では日常検査に広く利用されていること
は周知のことである。即ちアルギニル−p−ニト
ロアニリド誘導体に酵素が作用すると加水分解が
起り、p−ニトロアニリンが遊離される。その遊
離したp−ニトロアニリンのUV吸収強度を測定
することにより酵素活性または酵素量を知ること
が出来る。
一般式()で表わされる化合物は発色性合成
基質であるアルギニル−p−ニトロアニリド誘導
体の製造原料として重要であるが、いまだその製
造方法には問題が多い。我々は一般式()の化
合物の製造方法について鋭意検討し、新規な製造
方法を完成したので、以下本方法について詳細に
説明する。
基質であるアルギニル−p−ニトロアニリド誘導
体の製造原料として重要であるが、いまだその製
造方法には問題が多い。我々は一般式()の化
合物の製造方法について鋭意検討し、新規な製造
方法を完成したので、以下本方法について詳細に
説明する。
従来この種の化合物()の製造方法について
種種検討されてきた。例えば下記の方法が知られ
ている。
種種検討されてきた。例えば下記の方法が知られ
ている。
(1) カルボベンゾキシ−NG−ニトロ−アルギニ
ンとp−ニトロフエニルイソシアネートをヘキ
サメチルホスホルアミド溶媒中で縮合させる方
法(Bulletin of the Chemical Society of
Japan、43、2900(1970)) (2) カルボベンゾキシ−NG−ニトロ−アルギニ
ンとp−ニトロアニリンをジメチルホルムアミ
ド−テトラハイドロフラン混合溶媒中で、クロ
ロ蟻酸イソブチルエステルを活性化剤として縮
合させる方法(特開昭51−29998) (3) カルボベンゾキシ−NG−ニトロ−アルギニ
ンとp−ニトロアニリンをジメチルホルムアミ
ド溶媒中ジシクロヘキシルカルボジイミドを縮
合剤として縮合させる方法(特開昭51−29998) (4) カルボベンゾキシ−アルギニン塩酸塩とp−
ニトロフエニルイソシアネートをヘキサメチル
ホスホルアミド溶媒中で縮合させる方法(特開
昭52−3494) (5) カルボベンゾキシ−アルギニンとp−ニトロ
アニリンをエチルホスフエート溶媒中五酸化リ
ンを縮合剤として加熱縮合させる方法
(Bulletin of the Chemical Society of
Japan、54、1255(1978)) (1)および(4)の方法では溶媒としてヘキサメチル
ホスホルアミドを用いているが、この溶媒は発ガ
ン性があり、工業的製法に用いるのは問題があ
る。又p−ニトロアニリンの導入のために、p−
ニトロフエニルイソシアネートの使用はp−ニト
ロアニリンを直接縮合させるのに比べ経済的に不
利である。
ンとp−ニトロフエニルイソシアネートをヘキ
サメチルホスホルアミド溶媒中で縮合させる方
法(Bulletin of the Chemical Society of
Japan、43、2900(1970)) (2) カルボベンゾキシ−NG−ニトロ−アルギニ
ンとp−ニトロアニリンをジメチルホルムアミ
ド−テトラハイドロフラン混合溶媒中で、クロ
ロ蟻酸イソブチルエステルを活性化剤として縮
合させる方法(特開昭51−29998) (3) カルボベンゾキシ−NG−ニトロ−アルギニ
ンとp−ニトロアニリンをジメチルホルムアミ
ド溶媒中ジシクロヘキシルカルボジイミドを縮
合剤として縮合させる方法(特開昭51−29998) (4) カルボベンゾキシ−アルギニン塩酸塩とp−
ニトロフエニルイソシアネートをヘキサメチル
ホスホルアミド溶媒中で縮合させる方法(特開
昭52−3494) (5) カルボベンゾキシ−アルギニンとp−ニトロ
アニリンをエチルホスフエート溶媒中五酸化リ
ンを縮合剤として加熱縮合させる方法
(Bulletin of the Chemical Society of
Japan、54、1255(1978)) (1)および(4)の方法では溶媒としてヘキサメチル
ホスホルアミドを用いているが、この溶媒は発ガ
ン性があり、工業的製法に用いるのは問題があ
る。又p−ニトロアニリンの導入のために、p−
ニトロフエニルイソシアネートの使用はp−ニト
ロアニリンを直接縮合させるのに比べ経済的に不
利である。
(2)、(3)および(5)の方法はp−ニトロアニリンを
直接導入しているが、反応収率が低いと共に、反
応副生成物が多く、クロマトグラフイー精製など
が必要で、精製操作が煩雑である。以上の如く、
一般式 で表わされる化合物N〓−保護−NG−保護−アル
ギニンとp−ニトロアニリンを直接縮合させて、
目的化合物()を製造する良い方法はいまだ知
られていない。
直接導入しているが、反応収率が低いと共に、反
応副生成物が多く、クロマトグラフイー精製など
が必要で、精製操作が煩雑である。以上の如く、
一般式 で表わされる化合物N〓−保護−NG−保護−アル
ギニンとp−ニトロアニリンを直接縮合させて、
目的化合物()を製造する良い方法はいまだ知
られていない。
我々は従来法の問題を解決すべく、種々の溶媒
並びに縮合法について鋭意考究し、ピリジンを溶
媒として用い、ジアルキルカルボジイミド(例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCI))
または水溶性カルボジイミド(例えば、N−エチ
ル−N′−3−ジメチルアミノ−プロピルカルボ
ジイミド(WSCI))を縮合剤として用いて、一
般式()で表わされる化合物とp−ニトロアニ
リンを脱水縮合させることにより、一般式()
で表わされる目的化合物を高収率、高純度で製造
出来る非常に有利な製造方法を完成した。
並びに縮合法について鋭意考究し、ピリジンを溶
媒として用い、ジアルキルカルボジイミド(例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCI))
または水溶性カルボジイミド(例えば、N−エチ
ル−N′−3−ジメチルアミノ−プロピルカルボ
ジイミド(WSCI))を縮合剤として用いて、一
般式()で表わされる化合物とp−ニトロアニ
リンを脱水縮合させることにより、一般式()
で表わされる目的化合物を高収率、高純度で製造
出来る非常に有利な製造方法を完成した。
本発明の方法によれば、簡単かつ経済的な手段
で式()の目的化合物が高い収率および良好な
純度で得られる。本発明のこの結果は全く予想外
のことである。なぜなら、上記の従来の方法の結
果の示す如く、式()の化合物はペプチド合成
でも知られている様にアミノ基との縮合の際にい
くつかの副反応が起り易いことは知られている。
アミノ基としてp−ニトロアニリンの場合はその
アミン活性が非常に低いため特に顕著に副反応が
起る。これらの理由により、副反応なく速みやか
に、式()の目的化合物を式()の化合物と
p−ニトロアニリンの縮合により製造することは
非常に困難とされていた。
で式()の目的化合物が高い収率および良好な
純度で得られる。本発明のこの結果は全く予想外
のことである。なぜなら、上記の従来の方法の結
果の示す如く、式()の化合物はペプチド合成
でも知られている様にアミノ基との縮合の際にい
くつかの副反応が起り易いことは知られている。
アミノ基としてp−ニトロアニリンの場合はその
アミン活性が非常に低いため特に顕著に副反応が
起る。これらの理由により、副反応なく速みやか
に、式()の目的化合物を式()の化合物と
p−ニトロアニリンの縮合により製造することは
非常に困難とされていた。
本発明の方法は従来の方法の有していた問題を
全て解決すると共に、経済的に有利である。
全て解決すると共に、経済的に有利である。
本発明はピリジン溶媒中で実施されるが、必要
ならジメチルホルムアミド、テトラハイドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、
クロロホルム等の有機溶媒を共存させても良い。
本発明の反応はカルボジイミドを用いるペプチド
合成の一般的手法で行うことが出来る。例えば冷
却下(−10〜5℃)で縮合剤を滴下し、1〜3時
間後、反応混合物を室温にし、室温で1〜24時間
反応させる。縮合剤は固形のまま少しづつ添加し
ても良い。
ならジメチルホルムアミド、テトラハイドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、
クロロホルム等の有機溶媒を共存させても良い。
本発明の反応はカルボジイミドを用いるペプチド
合成の一般的手法で行うことが出来る。例えば冷
却下(−10〜5℃)で縮合剤を滴下し、1〜3時
間後、反応混合物を室温にし、室温で1〜24時間
反応させる。縮合剤は固形のまま少しづつ添加し
ても良い。
α−アミノ基の保護基としてウレタン型保護基
を用いた場合には、式()の目的化合物が高い
光学純度で得られた。
を用いた場合には、式()の目的化合物が高い
光学純度で得られた。
保護基の脱離はペプチド合成で常用されている
方法で行うことが出来る。したがつて、N〓−保
護基を脱離することにより、ペプチド鎖を長くし
ていく方法はペプチド合成の手法をそのまま利用
することが出来る。
方法で行うことが出来る。したがつて、N〓−保
護基を脱離することにより、ペプチド鎖を長くし
ていく方法はペプチド合成の手法をそのまま利用
することが出来る。
以上の説明の如く、本発明は発色性合成基質の
出発原料であるN〓−保護−NG−保護−アルギニ
ン−p−ニトロアニリドを安価な原料より簡単な
方法で製造出来ることを可能にした新規な非常に
有利な発明である。
出発原料であるN〓−保護−NG−保護−アルギニ
ン−p−ニトロアニリドを安価な原料より簡単な
方法で製造出来ることを可能にした新規な非常に
有利な発明である。
以下実施例、参考例により更に詳細に説明する
が、本発明に包含される化合物ならびに製造方法
は以下の実施例に限定されるものではない。
が、本発明に包含される化合物ならびに製造方法
は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例 1
N〓−カルボベンゾキシ−NG−ニトロ−L−ア
ルギニン7.06g(20ミリモル)とp−ニトロアニ
リン2.76g(20ミリモル)を無水ピリジン20mlに
溶解し、この溶液に氷冷下ジシクロヘキシルカル
ボジイミド4.94g(24ミリモル)を無水ピリジン
10mlに溶解した溶液を撹拌下滴下した。混合物を
室温にて一夜撹拌反応させた後析出したジシクロ
ヘキシルウレアを濾別した。ピリジンを減圧留去
し残留物に酢酸エチル70mlを加え、5%塩酸、10
%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
順次洗浄後無水芒硝で乾燥した。酢酸エチルを減
圧留去し、残留物をn−ブタノール−メタノール
より再結晶し、N〓−カルボベンゾキシ−NG−ニ
トロ−L−アルギニル−p−ニトロアニリド結晶
8.0g(84.6%)を得た。
ルギニン7.06g(20ミリモル)とp−ニトロアニ
リン2.76g(20ミリモル)を無水ピリジン20mlに
溶解し、この溶液に氷冷下ジシクロヘキシルカル
ボジイミド4.94g(24ミリモル)を無水ピリジン
10mlに溶解した溶液を撹拌下滴下した。混合物を
室温にて一夜撹拌反応させた後析出したジシクロ
ヘキシルウレアを濾別した。ピリジンを減圧留去
し残留物に酢酸エチル70mlを加え、5%塩酸、10
%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
順次洗浄後無水芒硝で乾燥した。酢酸エチルを減
圧留去し、残留物をn−ブタノール−メタノール
より再結晶し、N〓−カルボベンゾキシ−NG−ニ
トロ−L−アルギニル−p−ニトロアニリド結晶
8.0g(84.6%)を得た。
融点186〜191℃。〔α〕20 D−2.0゜(C=1、酢酸)
。
。
この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
(クロロホルム:メタノール:酢酸:水=20:
5:0.5:0.5)で単一のスポツト(Rf=0.74)を
与えた。
(クロロホルム:メタノール:酢酸:水=20:
5:0.5:0.5)で単一のスポツト(Rf=0.74)を
与えた。
元素分析値:C20H23N7O7として
実測値(%) C:50.86 H:4.90 N:20.63
計算値(%) C:50.74 H:4.90 N:20.71
実施例 2
N〓−t−ブチルオキシカルボニル−NG−ニト
ロ−L−アルギニン9.57g(30ミリモル)とp−
ニトロアニリン4.14g(30ミリモル)を無水ピリ
ジン60mlに溶解し、氷冷下WSCI塩酸塩6.89g
(36ミリモル)を加え、混合物を室温にて一夜反
応させた。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチ
ル200mlを加え、冷5%塩酸、10%炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残留物を酢酸エチル−エーテルより再結晶
し、N〓−t−ブチルオキシカルボニル−NG−ニ
トロ−L−アルギニル−p−ニトロアニリド結晶
9.8g(74.4%)を得た。
ロ−L−アルギニン9.57g(30ミリモル)とp−
ニトロアニリン4.14g(30ミリモル)を無水ピリ
ジン60mlに溶解し、氷冷下WSCI塩酸塩6.89g
(36ミリモル)を加え、混合物を室温にて一夜反
応させた。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチ
ル200mlを加え、冷5%塩酸、10%炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残留物を酢酸エチル−エーテルより再結晶
し、N〓−t−ブチルオキシカルボニル−NG−ニ
トロ−L−アルギニル−p−ニトロアニリド結晶
9.8g(74.4%)を得た。
融点199〜201℃。〔α〕20 D−4.5(C=1、酢酸)。
この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
(クロロホルム:メタノール:酢酸:水=20:
5:0.5:0.5)で単一のスポツト(Rf=0.74)を
与えた。
(クロロホルム:メタノール:酢酸:水=20:
5:0.5:0.5)で単一のスポツト(Rf=0.74)を
与えた。
元素分析値:C17H25N7O7として
実測値(%) C:46.23 H:5.73 N:22.27
計算値(%) C:46.47 H:5.73 N:22.31
参考例 1
実施例2で得たN〓−t−ブチルオキシカルボ
ニル−NG−ニトロ−アルギニル−p−ニトロア
ニリド5.4g(12.3ミリモル)に3N HCl/
AcOH84mlを徐々に滴下して加え、室温で1時間
反応後エーテル840ml中に注いだ。1時間放置後
沈殿物を濾取し、五酸化リンと苛性カリ上で30℃
で一夜減圧乾燥した。NG−ニトロアルギニル−
p−ニトロアニリド塩酸塩3.44g(91.5%)を得
た。
ニル−NG−ニトロ−アルギニル−p−ニトロア
ニリド5.4g(12.3ミリモル)に3N HCl/
AcOH84mlを徐々に滴下して加え、室温で1時間
反応後エーテル840ml中に注いだ。1時間放置後
沈殿物を濾取し、五酸化リンと苛性カリ上で30℃
で一夜減圧乾燥した。NG−ニトロアルギニル−
p−ニトロアニリド塩酸塩3.44g(91.5%)を得
た。
融点215〜218℃。〔α〕20 D+62.5゜(C=0.2メタノ
ール)。
ール)。
この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:2)で単
一のスポツト(Rf=0.65)を与えた。
(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:2)で単
一のスポツト(Rf=0.65)を与えた。
元素分析値:C12H17N7O5・HClとして
実測値(%) C:38.30 H:5.01 N:25.99
計算値(%) C:38.36 H:4.83 N:26.09
実施例 3
N〓−カルボベンゾキシ−L−アルギニン塩酸
塩6.89g(20ミリモル)とp−ニトロアニリン
2.76g(20ミリモル)を無水ピリジン24mlとジメ
チルホルムアミド6mlの混合溶媒に溶解し、氷冷
下ジシクロヘキシルカルボジイミド4.94g(24ミ
リモル)を粉末で加え、室温で一夜撹拌反応させ
た。析出したジシクロヘキシルウレアを濾別し、
溶媒を減圧下留去し、残留物をn−ブタノール−
酢酸エチルより再結晶し、N〓−カルボベンゾキ
シ−L−アルギニル−p−ニトロアニリド塩酸塩
7.50g(80.7%)を得た。
塩6.89g(20ミリモル)とp−ニトロアニリン
2.76g(20ミリモル)を無水ピリジン24mlとジメ
チルホルムアミド6mlの混合溶媒に溶解し、氷冷
下ジシクロヘキシルカルボジイミド4.94g(24ミ
リモル)を粉末で加え、室温で一夜撹拌反応させ
た。析出したジシクロヘキシルウレアを濾別し、
溶媒を減圧下留去し、残留物をn−ブタノール−
酢酸エチルより再結晶し、N〓−カルボベンゾキ
シ−L−アルギニル−p−ニトロアニリド塩酸塩
7.50g(80.7%)を得た。
融点181〜184℃。〔α〕20 D−11.0゜(C=1、エタ
ノール)。
ノール)。
この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
(クロロホルム:メタノール:酢酸:水=20:
5:0.5:0.5)で単一のスポツト(Rf=0.50)を
与えた。
(クロロホルム:メタノール:酢酸:水=20:
5:0.5:0.5)で単一のスポツト(Rf=0.50)を
与えた。
元素分析値:C20H24N6O5・HClとして
実測値(%) C:51.71 H:5.42 N:17.85
計算値(%) C:51.67 H:5.42 N:18.08
実施例 4
t−ブチルオキシカルボニル−L−アルギニン
塩酸塩・1水和物39.42g(120ミリモル)とp−
ニトロアニリン16.56gを無水ピリジン80mlに溶
解後、この溶液にジシクロヘキシルカルボジイミ
ド49.44g(240ミリモル)を無水ピリジン60mlに
溶解した液を氷冷下滴下し、室温にて一夜撹拌反
応させた。析出したジシクロヘキシルウレアを濾
別し、濾液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル
400mlに溶解し、2.8%アンモニア水(食塩を飽和
したものを使用した。)、飽和食塩水、冷5%塩酸
(食塩を飽和したものを使用した。)で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残留物をメタノール−酢酸エチルより
再結晶し、t−ブチルオキシカルボニル−L−ア
ルギニル−p−ニトロアニリド塩酸塩42.9g
(83.0%)を得た。
塩酸塩・1水和物39.42g(120ミリモル)とp−
ニトロアニリン16.56gを無水ピリジン80mlに溶
解後、この溶液にジシクロヘキシルカルボジイミ
ド49.44g(240ミリモル)を無水ピリジン60mlに
溶解した液を氷冷下滴下し、室温にて一夜撹拌反
応させた。析出したジシクロヘキシルウレアを濾
別し、濾液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル
400mlに溶解し、2.8%アンモニア水(食塩を飽和
したものを使用した。)、飽和食塩水、冷5%塩酸
(食塩を飽和したものを使用した。)で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残留物をメタノール−酢酸エチルより
再結晶し、t−ブチルオキシカルボニル−L−ア
ルギニル−p−ニトロアニリド塩酸塩42.9g
(83.0%)を得た。
融点187〜190℃。〔α〕20 D−10゜(C=1、メタノ
ール)。
ール)。
この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
(クロロホルム:メタノール:酢酸:水=20:
5:0.5:0.5)で単一のスポツト(Rf=0.5)を与
えた。
(クロロホルム:メタノール:酢酸:水=20:
5:0.5:0.5)で単一のスポツト(Rf=0.5)を与
えた。
元素分析値:C17H26N6O5・HClとして
実測値(%) C:47.16 H:6.36 N:19.39
計算値(%) C:47.39 H:6.32 N:19.50
t−ブチルオキシカルボニル−L−アルギニル
−p−ニトロアニリド塩酸塩よりN〓−保護基を
脱離したアルギニル−p−ニトロアニリド二塩酸
塩の製造方法を参考例2に示した。
−p−ニトロアニリド塩酸塩よりN〓−保護基を
脱離したアルギニル−p−ニトロアニリド二塩酸
塩の製造方法を参考例2に示した。
参考例 2
N〓−t−ブチルオキシカルボニルアルギニル
−p−ニトロアニリド塩酸塩15.0g(34.8ミリモ
ル)をメタノール45mlに加熱溶解し、その溶液に
氷冷下で2N塩酸−酢酸139.2mlを撹拌しながら徐
徐に滴下する。滴下終了後室温で1時間撹拌し
(反応中結晶が一部析出する)、アセトン210mlを
加え、一夜冷所に放置した。析出物を濾取し、減
圧乾燥し、アルギニル−p−ニトロアニリド二塩
酸塩10.9g(86.3%)を得た。
−p−ニトロアニリド塩酸塩15.0g(34.8ミリモ
ル)をメタノール45mlに加熱溶解し、その溶液に
氷冷下で2N塩酸−酢酸139.2mlを撹拌しながら徐
徐に滴下する。滴下終了後室温で1時間撹拌し
(反応中結晶が一部析出する)、アセトン210mlを
加え、一夜冷所に放置した。析出物を濾取し、減
圧乾燥し、アルギニル−p−ニトロアニリド二塩
酸塩10.9g(86.3%)を得た。
融点240〜245℃(分解)。〔α〕20 D−76.5゜(C=
1、水)。
1、水)。
この結晶はシリカゲル薄層クロマトグラフイー
(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:2)で単
一のスポツト(Rf=0.48)を与えた。
(n−ブタノール:酢酸:水=4:1:2)で単
一のスポツト(Rf=0.48)を与えた。
元素分析値:C12H18N6O3・2HClとして
実測値(%) C:39.36 H:5.60 N:22.70
計算値(%) C:39.25 H:5.49 N:22.88
実施例 5
N〓−t−ブチルオキシカルボニル−NG−トシ
ル−アルギニン4.28g(10ミリモル)とp−ニト
ロアニリン1.38g(10ミリモル)を無水ピリジン
30mlに溶解後、この溶液にジシクロヘキシルカル
ボジイミド2.47g(12ミリモル)を無水ピリジン
10mlに溶解した溶液を氷冷下滴下し、滴下後室温
で一夜反応させた。
ル−アルギニン4.28g(10ミリモル)とp−ニト
ロアニリン1.38g(10ミリモル)を無水ピリジン
30mlに溶解後、この溶液にジシクロヘキシルカル
ボジイミド2.47g(12ミリモル)を無水ピリジン
10mlに溶解した溶液を氷冷下滴下し、滴下後室温
で一夜反応させた。
析出物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残留物
に酢酸エチル50mlを加え、冷5%塩酸、10%炭酸
水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去
し、油状のN〓−t−ブチルオキシカルボニル−
NG−トシル−アルギニル−p−ニトロアニリド
5.2g(94.9%)を得た。
に酢酸エチル50mlを加え、冷5%塩酸、10%炭酸
水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去
し、油状のN〓−t−ブチルオキシカルボニル−
NG−トシル−アルギニル−p−ニトロアニリド
5.2g(94.9%)を得た。
〔α〕20 D+2゜(C=1、メタノール)。
この油状物質はシリカゲル薄層クロマトグラフ
イー(クロロホルム:メタノール:酢酸:水=
20:5:0.5:0.5)で単一のスポツト(Rf=0.88)
を与えた。
イー(クロロホルム:メタノール:酢酸:水=
20:5:0.5:0.5)で単一のスポツト(Rf=0.88)
を与えた。
元素分析値:C24H32N6O7S1として
実測値(%) C:52.60 H:5.75 N:15.10
計算値(%) C:52.54 H:5.88 N:15.32
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中R1はカルボベンゾキシ基、t−ブチルオ
キシカルボニル基、t−アミルオキシカルボニル
基、トリチル基、p−ニトロカルボベンゾキシ
基、ホルミル基、トリフルオルアセチル基等ペプ
チド合成に慣用されているα−アミノ(N〓)保
護基、R2はニトロ基、トシル基、p−メトキシ
ベンゼンスルホニル基等ペプチド合成に慣用され
ているN−グアニジノ(NG)保護基、またはH
を示し、R2がHの場合は、N−グアニジノ基は
塩化水素、臭化水素、p−トルエンスルホン酸等
の酸付加体として保護する)で表わされるN〓−
保護−NG−保護−アルギニンとp−ニトロアニ
リンをピリジン溶媒中脱水縮合させることを特徴
とする一般式 (式中R1およびR2は前記の意味を有する)で表
わされるN〓−保護−NG−保護−アルギニル−p
−ニトロアニリドの製造方法。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58170402A JPS6061557A (ja) | 1983-09-14 | 1983-09-14 | アルギニル−p−ニトロアニリド化合物の製造方法 |
DE8484306232T DE3460771D1 (en) | 1983-09-14 | 1984-09-12 | Process for producing arginyl-p-nitroanilide |
EP84306232A EP0137742B1 (en) | 1983-09-14 | 1984-09-12 | Process for producing arginyl-p-nitroanilide |
US06/650,353 US4564695A (en) | 1983-09-14 | 1984-09-13 | Process for producing arginyl-p-nitroanilide |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58170402A JPS6061557A (ja) | 1983-09-14 | 1983-09-14 | アルギニル−p−ニトロアニリド化合物の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6061557A JPS6061557A (ja) | 1985-04-09 |
JPS6332348B2 true JPS6332348B2 (ja) | 1988-06-29 |
Family
ID=15904258
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58170402A Granted JPS6061557A (ja) | 1983-09-14 | 1983-09-14 | アルギニル−p−ニトロアニリド化合物の製造方法 |
Country Status (4)
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EP (1) | EP0137742B1 (ja) |
JP (1) | JPS6061557A (ja) |
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Family Cites Families (5)
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1983
- 1983-09-14 JP JP58170402A patent/JPS6061557A/ja active Granted
-
1984
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- 1984-09-12 EP EP84306232A patent/EP0137742B1/en not_active Expired
- 1984-09-13 US US06/650,353 patent/US4564695A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
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Also Published As
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