JPS63310829A - ジフルニサ−ル及びトロメタミンの混合剤 - Google Patents
ジフルニサ−ル及びトロメタミンの混合剤Info
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- JPS63310829A JPS63310829A JP62154581A JP15458187A JPS63310829A JP S63310829 A JPS63310829 A JP S63310829A JP 62154581 A JP62154581 A JP 62154581A JP 15458187 A JP15458187 A JP 15458187A JP S63310829 A JPS63310829 A JP S63310829A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ジフルニサール(D 1flu n 1sal)すなわ
ち2’、4’−ジフルオロ−4−ヒドロキシ[1゜1′
−ビフェニル]−3−カルボン酸は、ヒトにおいて鎮痛
及び抗炎症作用を示すことが明らかにされていた。しか
しながら、ジフルニサールは活性の発現が遅い。本発明
の組成物は活性発現を早めることが−驚くべきことに発
見された。
ち2’、4’−ジフルオロ−4−ヒドロキシ[1゜1′
−ビフェニル]−3−カルボン酸は、ヒトにおいて鎮痛
及び抗炎症作用を示すことが明らかにされていた。しか
しながら、ジフルニサールは活性の発現が遅い。本発明
の組成物は活性発現を早めることが−驚くべきことに発
見された。
本発明はジフルニサール及びトロメタミン(Trome
thamine)の混合剤に関する。参考のために示す
と、ジフルニサールは米国特許第3.714,226号
明細書に開示されている。
thamine)の混合剤に関する。参考のために示す
と、ジフルニサールは米国特許第3.714,226号
明細書に開示されている。
本発明の混合剤は、ジフルニサール単独と比較した場合
に、水性条件下で溶解性及び溶解速度を著しく高めかつ
薬物動力学的側面を改善した。
に、水性条件下で溶解性及び溶解速度を著しく高めかつ
薬物動力学的側面を改善した。
本発明はジフルニサール及びトロメタミンの混合剤に関
する。ジフルニサールは下記構造式(A)で示される: F Cool トロメタミンは次記構造式(B): NH,C(CH,
OH)、で示される。
する。ジフルニサールは下記構造式(A)で示される: F Cool トロメタミンは次記構造式(B): NH,C(CH,
OH)、で示される。
混合剤は必要に応じ医薬賦形剤と併用することができる
。
。
本発明は、かかる混合剤を用いた患者の炎症治療方法に
関する。
関する。
本発明の混合剤は、リューマチ性関節炎、骨関節炎、痛
風、感染性関節炎及びリウマチ熱のような疾患において
炎症を緩和させかつ疼痛を軽減させて炎症を治療するた
めに使用することができる。しかも本発明の混合剤は、
同一用量レベルにおいて従来公知の類似型化金物よりも
優れた効力を有し、かつ低い副作用発生率を示す。
風、感染性関節炎及びリウマチ熱のような疾患において
炎症を緩和させかつ疼痛を軽減させて炎症を治療するた
めに使用することができる。しかも本発明の混合剤は、
同一用量レベルにおいて従来公知の類似型化金物よりも
優れた効力を有し、かつ低い副作用発生率を示す。
混合剤は、更に鎮痛作用を有し、それらが下記で詳細に
説明される如く炎症を治療するために使用される場合と
同様の方法及び同様の用量範囲内で投与され使用される
。
説明される如く炎症を治療するために使用される場合と
同様の方法及び同様の用量範囲内で投与され使用される
。
混合剤は、優れた抗炎症作用を示すと同時に、従来の類
似型化合物、特にアセチルサリチル酸(アスピリン)型
化合物の場合よりも低い嘔吐(吐き気作用)発生率を示
す0本発明の混合剤はアスピリンの場合よりも高い治療
有効率を示す。
似型化合物、特にアセチルサリチル酸(アスピリン)型
化合物の場合よりも低い嘔吐(吐き気作用)発生率を示
す0本発明の混合剤はアスピリンの場合よりも高い治療
有効率を示す。
本発明の方法による炎症治療は、特に無毒性の薬学上許
容される賦形剤とともに治療有効量の混合剤を患者に経
口投与することにより実施される。好ましくは錠剤又は
カプセル型である。
容される賦形剤とともに治療有効量の混合剤を患者に経
口投与することにより実施される。好ましくは錠剤又は
カプセル型である。
無毒性の薬学的担体は、例えば固体でも液体であっても
よい、固体賦形剤の例としては、ラクトース、トウモロ
コシデンプン、ゼラチン、タルク、テロテックス(te
rotex)、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、白土、スクロース、寒天、ペクチン、カポシル(c
ab−o−sil)及びアラビアゴムがある。液体賦形
剤の例としては、ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油及び
水がある。
よい、固体賦形剤の例としては、ラクトース、トウモロ
コシデンプン、ゼラチン、タルク、テロテックス(te
rotex)、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、白土、スクロース、寒天、ペクチン、カポシル(c
ab−o−sil)及びアラビアゴムがある。液体賦形
剤の例としては、ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油及び
水がある。
治療上使用される混合剤として数種の薬学的形態が使用
可能である6例えば、固体賦形剤が使用される場合には
、混合剤は標準的製剤技術により製造される錠剤、カプ
セル、散剤、トローチ又はロゼンジの形態をとることが
できる。液体賦形剤が使用される場合には、製剤は軟質
ゼラチンカプセル、シロップ又は液体懸濁液剤の形態を
とることができる。
可能である6例えば、固体賦形剤が使用される場合には
、混合剤は標準的製剤技術により製造される錠剤、カプ
セル、散剤、トローチ又はロゼンジの形態をとることが
できる。液体賦形剤が使用される場合には、製剤は軟質
ゼラチンカプセル、シロップ又は液体懸濁液剤の形態を
とることができる。
混合剤は、炎症を治療するため、即ち炎症を緩和させる
ために十分な量で使用される。
ために十分な量で使用される。
混合剤は活性成分、即ちジフルニサールを、約1〜35
■/kg体重7日(50■〜2.5g/患者/日)、好
ましくは約2〜14■/一体重7日(100■〜Ig/
患者7日)の量で含有するのが有利である。
■/kg体重7日(50■〜2.5g/患者/日)、好
ましくは約2〜14■/一体重7日(100■〜Ig/
患者7日)の量で含有するのが有利である。
本発明の治療方法は、混合剤、特に上記例示の如き無毒
性の薬学的賦形剤と混合された混合剤を患者(動物又は
ヒト)体内に投与することからなる。速効性の抗炎症効
果が1日量約4〜10■/kg/日の経口投与により得
られる。しかしながら、好ましい投与量範囲が存在する
にもかかわらず、特定の患者の投与量は年齢、体重、性
別、投与時間、投与経路、***速度、薬物併用、反応感
受性及び患者の特定疾患の重篤度に依存すると解される
べきである。
性の薬学的賦形剤と混合された混合剤を患者(動物又は
ヒト)体内に投与することからなる。速効性の抗炎症効
果が1日量約4〜10■/kg/日の経口投与により得
られる。しかしながら、好ましい投与量範囲が存在する
にもかかわらず、特定の患者の投与量は年齢、体重、性
別、投与時間、投与経路、***速度、薬物併用、反応感
受性及び患者の特定疾患の重篤度に依存すると解される
べきである。
ジフルニサール及びトロメタミンは公知化合物であり、
公表された方法により製造される。
公表された方法により製造される。
混合剤はジフルニサール125〜500■及びトロメタ
ミン50〜905■を含有することが都合よい。
ミン50〜905■を含有することが都合よい。
混合剤はジフルニサール約200〜500■及びトロメ
タミン約50〜670Iagを含有し、ジフルニサール
とトロメタミンの重量比は約10:工ないし約1 :
3.3 であることが好ましい、好ましくは、混合剤は
ジフルニサール125〜500■及び トロメタミン5
0−.424+ng、特にジフルニサール200〜50
011Ig及びトロメタミン100〜424■を含有す
る。
タミン約50〜670Iagを含有し、ジフルニサール
とトロメタミンの重量比は約10:工ないし約1 :
3.3 であることが好ましい、好ましくは、混合剤は
ジフルニサール125〜500■及び トロメタミン5
0−.424+ng、特にジフルニサール200〜50
011Ig及びトロメタミン100〜424■を含有す
る。
混合剤はジフルニサール、トロメタミン及び適当な結合
剤を適当なミキサー中で混合することにより製造され、
水又は水性溶媒混合物の添加により造粒される。湿潤塊
状物は粉砕され、乾燥され、再度篩にかけられ、打錠前
に崩壊剤及び滑沢剤と混合される。ジフルニサールの口
内及び咽喉に対する刺激を避けるために、錠剤にフィル
ムコーティングが施されてもよい。
剤を適当なミキサー中で混合することにより製造され、
水又は水性溶媒混合物の添加により造粒される。湿潤塊
状物は粉砕され、乾燥され、再度篩にかけられ、打錠前
に崩壊剤及び滑沢剤と混合される。ジフルニサールの口
内及び咽喉に対する刺激を避けるために、錠剤にフィル
ムコーティングが施されてもよい。
下記実施例は説明目的で掲載されている。
実施例 1
本実施例は、18例の健常被験者における有fs識−回
投与二方法交差型試験(o p e n−1abel、
single−dose、 two−way c
rossoverstudy)であった、 16例が下
記処置を終えた。処置臼は少なくとも7目間隔てられた
。
投与二方法交差型試験(o p e n−1abel、
single−dose、 two−way c
rossoverstudy)であった、 16例が下
記処置を終えた。処置臼は少なくとも7目間隔てられた
。
処置法A:ジフルニサール250mg(1ミリ当量)及
びトロメタミン550 ■(4,5ミリ当量)を含有する 1個のジフルニサールートロメ タミン錠剤 処置法B:ジフルニサール25o111gを含有する1
個のドロビド(DOLO BID、メルク社製造)錠剤 血漿試料を0.0.25,0.5,0.75゜1.1.
5. 2,3,4及び6時間口に採取した。完全床を次
の間隔で採取したニー1〜O時間(コントロール)、0
〜2.2〜4゜4〜6,6〜24.24〜48.48〜
72及び72〜96時間、すべての試料を分析時まで凍
結保存した。
びトロメタミン550 ■(4,5ミリ当量)を含有する 1個のジフルニサールートロメ タミン錠剤 処置法B:ジフルニサール25o111gを含有する1
個のドロビド(DOLO BID、メルク社製造)錠剤 血漿試料を0.0.25,0.5,0.75゜1.1.
5. 2,3,4及び6時間口に採取した。完全床を次
の間隔で採取したニー1〜O時間(コントロール)、0
〜2.2〜4゜4〜6,6〜24.24〜48.48〜
72及び72〜96時間、すべての試料を分析時まで凍
結保存した。
表1は2種の投薬形態の物理化学的性質について掲示し
ている1表2は薬物動力学的パラメータを掲示している
。示されたデータに・よると、ジフルニサールの総置中
回収率及びジフルニサールのピーク血漿レベルが2通り
の治療間で匹敵し得る程度であることは明らかである。
ている1表2は薬物動力学的パラメータを掲示している
。示されたデータに・よると、ジフルニサールの総置中
回収率及びジフルニサールのピーク血漿レベルが2通り
の治療間で匹敵し得る程度であることは明らかである。
しかしながら、血漿ピークに達するまでの時間は左に移
動し、吸収速度の改善を示唆している。総置中回収率か
ら判断されるように、吸収量には差異がなかった。
動し、吸収速度の改善を示唆している。総置中回収率か
ら判断されるように、吸収量には差異がなかった。
トロメタミノ存在時の場合、経口投与された際のジフル
ニサールのピーク血漿レベルは影響をうけなかったが、
しかしながらピーク時間は改善された。ジフルニサール
の尿中回収率は未変化のままであった。この試験では、
ジフルニサール/トロメタミン混合剤においてバイオア
ベイラビリティ−が極大に達するまでの時間は2.6時
間(ジフルニサール単独のバイオアベイラビリティ−の
極大)から1.4時間に減少したことから、 ジフルニ
サール/トロメタミン混合剤の場合では一層早期の臨床
的効果発現が期待される。
ニサールのピーク血漿レベルは影響をうけなかったが、
しかしながらピーク時間は改善された。ジフルニサール
の尿中回収率は未変化のままであった。この試験では、
ジフルニサール/トロメタミン混合剤においてバイオア
ベイラビリティ−が極大に達するまでの時間は2.6時
間(ジフルニサール単独のバイオアベイラビリティ−の
極大)から1.4時間に減少したことから、 ジフルニ
サール/トロメタミン混合剤の場合では一層早期の臨床
的効果発現が期待される。
実施例 2
本実施例は、16例の健常男性ボランティアにおける有
標識ランダム4方法交差型試験(open−1abel
、 randomized four−way cro
ss−over 5tudy)であった、各被験者は下
記処置をうけたが、各処置は少なくとも6目間隔てられ
た。
標識ランダム4方法交差型試験(open−1abel
、 randomized four−way cro
ss−over 5tudy)であった、各被験者は下
記処置をうけたが、各処置は少なくとも6目間隔てられ
た。
処置法A:1個のドロビド500+ag錠剤処置法B:
1個のジフルニサール/トロメタミン500/417.
錠剤 処置法C:1個のジフルニサール/トロメタミン500
1538■錠剤 処置法D=1個のジフルニサール/トロメタミン500
/670■錠剤 血漿試料をジフルニサール分析用として0゜15.30
,45,60,75,90,105゜120.140,
160,180,210及び240分後に採取した。試
料を分析時まで一15℃で保存した。
1個のジフルニサール/トロメタミン500/417.
錠剤 処置法C:1個のジフルニサール/トロメタミン500
1538■錠剤 処置法D=1個のジフルニサール/トロメタミン500
/670■錠剤 血漿試料をジフルニサール分析用として0゜15.30
,45,60,75,90,105゜120.140,
160,180,210及び240分後に採取した。試
料を分析時まで一15℃で保存した。
***されたばかりの尿をO時間口(投薬前)及び投薬後
O〜1,1〜2,2〜3,3〜4時間目に採取した。各
試料のpHを直ちに測定し、記録した。
O〜1,1〜2,2〜3,3〜4時間目に採取した。各
試料のpHを直ちに測定し、記録した。
表1は試験に用いられた4種の処方剤に関する物理化学
的性質について掲示している。
的性質について掲示している。
平均血漿データは、表2で示されている如く、初期血漿
濃度のより急速な上昇から明らかなように、トロメタミ
ン存在下においてジフルニサールの一層速やかな吸収を
示している。
濃度のより急速な上昇から明らかなように、トロメタミ
ン存在下においてジフルニサールの一層速やかな吸収を
示している。
表3は各々のピーク血漿濃度(Cmax)及び血漿ピー
クに達するまでの時間(Tmax)について示す、一般
的に、Cmaxに変化はなかった。しかしながら、Tm
axの減少があった。
クに達するまでの時間(Tmax)について示す、一般
的に、Cmaxに変化はなかった。しかしながら、Tm
axの減少があった。
減少時間は500/417111g、5001538■
及び500/670■の投与時それぞれ平均0.67±
0.69,0.56±1.06及び0.71±0.74
時間であった(表4)。
及び500/670■の投与時それぞれ平均0.67±
0.69,0.56±1.06及び0.71±0.74
時間であった(表4)。
迅速なジフルニサール吸収によるジフルニサール血漿濃
度の変化については表5で一括掲示されている。3種す
べてのトロメタミン含有処方剤の場合において、初期血
漿レベルが高いことから、処置後約2時間目から血漿レ
ベルの急速な減少が始まる。
度の変化については表5で一括掲示されている。3種す
べてのトロメタミン含有処方剤の場合において、初期血
漿レベルが高いことから、処置後約2時間目から血漿レ
ベルの急速な減少が始まる。
結果のまとめ:
3種すべてのジフルニサール/トロメタミン処方剤(5
00/417..5001538mg、500/670
■)をドルビド処置と比較した場合、ピーク血漿濃度に
達するまでの時間短縮から明らかなように、ジフルニサ
ールのより速やかな吸収を示していた。改善度は3種の
処方剤間で類似していた。トロメタミンはジフルニサー
ルピーク血漿濃度を増加させなかったが、血漿ピークに
達する前の初期血漿濃度を高めた。最大の増加は500
/670■処置時に生じた。初期の0〜2時間において
は、500/670■処置の場合も高薬物濃度となった
被験者数を若干増加させた。
00/417..5001538mg、500/670
■)をドルビド処置と比較した場合、ピーク血漿濃度に
達するまでの時間短縮から明らかなように、ジフルニサ
ールのより速やかな吸収を示していた。改善度は3種の
処方剤間で類似していた。トロメタミンはジフルニサー
ルピーク血漿濃度を増加させなかったが、血漿ピークに
達する前の初期血漿濃度を高めた。最大の増加は500
/670■処置時に生じた。初期の0〜2時間において
は、500/670■処置の場合も高薬物濃度となった
被験者数を若干増加させた。
去11!@ 3
実施例ぬおよび2で記載されたものと実質上同一の方法
により、有標識ランダム4方法交差型試験を16例の健
常男性被験者において実施する。各被験者は、少なくと
も6日間隔てて下記の処置をうける。
により、有標識ランダム4方法交差型試験を16例の健
常男性被験者において実施する。各被験者は、少なくと
も6日間隔てて下記の処置をうける。
処置法A:1個のドロビド500■錠剤(実施例2表1
のAに記載され た処方) 処置法821個のジフルニサール/トロメタミン500
/400■錠剤 処置法C:1個のジフルニサール/トロメタミン500
/300■錠剤 処置法D:1個のジフルニサール/トロメタミン500
/200■錠剤 処置法E:1個のジフルニサール/トロメタミン500
/100■錠剤 錠剤の組成は下記表1に掲示されている。
のAに記載され た処方) 処置法821個のジフルニサール/トロメタミン500
/400■錠剤 処置法C:1個のジフルニサール/トロメタミン500
/300■錠剤 処置法D:1個のジフルニサール/トロメタミン500
/200■錠剤 処置法E:1個のジフルニサール/トロメタミン500
/100■錠剤 錠剤の組成は下記表1に掲示されている。
手続嗜口正書(方式)
昭和62年9月19日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、ジフルニサール125ないし500mg及びトロメ
タミン50ないし424mgを含有する混合剤。 2、ジフルニサール200ないし500mg及びトロメ
タミン100ないし424mgを含有する特許請求の範
囲第1項に記載の混合剤。 3、ジフルニサール対トロメタミンの重量比が5:1な
いし5:4である特許請求の範囲第1項に記載の混合剤
。 4、(a)ジフルニサール500mg及びトロメタミン
400mg; (b)ジフルニサール500mg及びトロメタミン30
0mg; (c)ジフルニサール500mg及びトロメタミン20
0mg;又は (d)ジフルニサール500mg及びトロメタミン10
0mg; を含有する特許請求の範囲第1項に記載の混合剤。 5、ジフルニサール125ないし500mg及びトロメ
タミン50ないし424mgを含む混合剤とその薬学上
許容される担体を含有する、疼痛及び炎症治療用医薬組
成物。 6、ジフルニサール200ないし500mg、トロメタ
ミン100ないし424mg及び薬学上許容される担体
を含有する、特許請求の範囲第5項に記載の組成物。 7、ジフルニサール及びトロメタミンの混合剤及び薬学
上許容される担体を含有し、ジフルニサール対トロメタ
ミンの重量比が5:1〜5:4である、特許請求の範囲
第5項に記載の組成物。 8、(a)ジフルニサール500mg及びトロメタミン
400mg; (b)ジフルニサール500mg及びトロメタミン30
0mg; (c)ジフルニサール500mg及びトロメタミン20
0mg;又は (d)ジフルニサール500mg及びトロメタミン10
0mg; の混合剤並びに薬学上許容される担体を含有する、特許
請求の範囲第5項に記載の組成物。 9、ジフルニサール125ないし500mg及びトロメ
タミン50ないし424mgを含有する混合剤を、炎症
及び疼痛の治療に有用な薬剤の製剤として使用する方法
。 10、ジフルニサール200〜500mg及びトロメタ
ミン100〜424mgの混合剤が投与される、特許請
求の範囲第9項に記載の方法。 11、混合剤がジフルニサール及びトロメタミンを5:
1ないし5:4の重量比で含有する、特許請求の範囲第
9項に記載の方法。 12、混合剤が(a)ジフルニサール500mg及びト
ロメタミン400mg; (b)ジフルニサール500mg及びトロメタミン30
0mg; (c)ジフルニサール500mg及びトロメタミン20
0mg;又は (d)ジフルニサール500mg及びトロメタミン10
0mg を含有する、特許請求の範囲第9項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878712921A GB8712921D0 (en) | 1987-06-02 | 1987-06-02 | Admixtures of diflunisal & tromethamine |
GB8712921 | 1987-06-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63310829A true JPS63310829A (ja) | 1988-12-19 |
Family
ID=10618279
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62154581A Pending JPS63310829A (ja) | 1987-06-02 | 1987-06-23 | ジフルニサ−ル及びトロメタミンの混合剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0293529A1 (ja) |
JP (1) | JPS63310829A (ja) |
DK (1) | DK316387A (ja) |
GB (1) | GB8712921D0 (ja) |
IL (1) | IL82898A0 (ja) |
PT (1) | PT85135B (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105853401A (zh) * | 2016-05-20 | 2016-08-17 | 云南中医学院 | 氨丁三醇在作为治疗高尿酸血症及相关疾病药物中的应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0017102A1 (en) * | 1979-03-22 | 1980-10-15 | Merck & Co. Inc. | Composition containing a phenyl benzoic acid compound and acetaminophen combination for the treatment of pain and inflammation and process for preparing the same |
EP0230125A1 (en) * | 1985-12-23 | 1987-07-29 | Merck & Co. Inc. | Admixtures of diflunisal and tromethamine |
-
1987
- 1987-06-02 GB GB878712921A patent/GB8712921D0/en active Pending
- 1987-06-16 IL IL82898A patent/IL82898A0/xx unknown
- 1987-06-22 DK DK316387A patent/DK316387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-22 PT PT85135A patent/PT85135B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-22 EP EP87305528A patent/EP0293529A1/en not_active Withdrawn
- 1987-06-23 JP JP62154581A patent/JPS63310829A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK316387D0 (da) | 1987-06-22 |
DK316387A (da) | 1988-12-03 |
PT85135A (en) | 1989-05-31 |
PT85135B (pt) | 1992-07-31 |
GB8712921D0 (en) | 1987-07-08 |
IL82898A0 (en) | 1987-12-20 |
EP0293529A1 (en) | 1988-12-07 |
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