JPS6388122A - 吸収および作用が速やかなサリンダツクまたはサリンダツクナトリウムと塩基の併用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤の価値を評価するには作用の開始が早いことが薬剤
の治療上の全プロフィルの重要な研究の一つであること
はよく知られている。、開始ｉＪｌが早いことが重要で
あり軽減が速やかににもたらされそれ故意者の応諾が促
進される。

ザリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）は１９７０年代の初
めから知られる非ステロイド系抗炎症剤および鎮痛剤（
ＮＳ八へＤ）である。１９７２年４月、Ｔ、Ｙ、ジエン
等に登録された米国特許第３．６５４，３４９号にクレ
ームされておりメルクアンドカンパニー社によって商品
名ＣＬＩＮＯＲＩＬで商品化されている。しかしながら
ザリンダックは胃のような酸性中では可？容性が不十分
なために作用の開始が遅い。

ザリンダックはｐＨ４，５以下の水には不溶性であるが
、そのナトリウム塩は極めて可溶性である。

他のＮ５ＡＩＤ　、例えばインドメタシンのナトリウム
塩のようにサリンダックナトリウムは元となる化合物ザ
リンダック自体より生物有効性が速やかであり、作用の
開始が非常に短いのが当然であると考えられた。驚くべ
きことに多数の実験にもかかわらずザリンダック錠剤と
サリンダックナトリウムの水溶液間には開始期の認めら
れ得るほどの差異は見い出されなかった。人における歴
史的データに基づいても経口溶液と投与されたサリンダ
ックナトリウ１、は錠剤、経口懸濁液剤１０〜４０ｍｇ
／１１１１、直腸生薬、筋肉内注射として投与されたザ
リンダックあるいはその有効代謝産物（ザリンダック硫
化物）とも比較した場合作用の開始期に改良を示さなか
った。

トロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）またはイン
ドメタシン、ナプロキセンおよびアスピリンのナトリウ
ム塩は公知である（英国特許第２．０５９．７６８号お
よび***特許第１３４６７２号）。これらの特許によっ
て開示された塩は薬剤の生物有効性が高められることを
示している。従って生物有効性あるいは作用の開始期の
速度のかかる通常の改良がサリンダックナトリウムおよ
びサリンダックトロメタミン塩だけで試験された場合に
は、観察されないことは全く予期しないことであった。

サリンダックナトリウム重炭酸ナトリウムおよびトロメ
タミンは公知であるがこれらの塩の併用は知られていな
い。

しかしながらトロメタミンおよび／または重炭酸ナトリ
ウムのような塩基の十分量をサリンダックナトリウムと
混合した場合に生物有効性および作用の開始が早いとい
う予期されない改良が得られた。

それ成木発明の目的はザリンダックまたはサリンダック
ナトリウム単独より吸収および作用の開始が早（、最高
活性までの時間が短くさらに生物有効性が高められるザ
リンダックまたはサリンダックナトリウムと塩基の新規
な併用剤を提供するものである。

また本発明の目的は、炎症および疼痛の治療のための併
用剤の医薬組成物を提供するものである。

結局本発明の目的は、炎症および疼痛にかかっている患
者に新規な併用剤を投与することを特徴とする治療方法
を開発するものである。

本発明は、ザリンダックまたはサリンダックナトリウム
とトロメタミンまたは重炭酸ナトリウムまたはその混合
物であることができる塩基の併用剤に関する。塩基は、
胃のような酸性中で可溶化した薬剤を維持する過剰量で
存在させ、従って体系による有効且つ迅速な吸収をする
ように胃から十二指腸に於いてザリンダックを可溶化及
び供給することによって吸収を改良し最高活性までの時
間を短くする。

ザリンダックは式（Ａ）によって表わされる。

【 これは作用持１続時間の長いＮ５ＡｒＤであり、さらに
還元−酸化前駆薬剤であり、生体内活性はその代謝物質
である式（Ａ′）の有効硫化物によるものである。

トロメタミンは弐（Ｂ　）　　：　ＮＨｚＣ（ＣＨｚＯ
）Ｉ）ｚによって表わされ、重炭酸ナトリウムは式Ｎａ
ＨＣＯ３を有する。

併用剤は炎症および疼痛が十分治療するだけの量が使用
される。通常併用剤は、有効成分、即ちサリンダックま
たはサリンダックナトリウムを１日当たり体重１　ｋｇ
につき約２〜２０■の量で含み、具体的には日用量約２
００〜６００■／日の経口投与から治療上の効果が得ら
れる。しかしながら、用り士範囲は示されるが、いかな
る特定患者であっても服用量レベルは、年令、体重、性
別、投与時間、投与経路、排出率、薬剤併用、反応感受
性および患者の特定疾患の程度に依存することは理解す
べきである。

サリンダックナトリウムまたはサリンダックおよびトロ
メタミンを含む併用剤としての重量比はサリンダックま
たはサリンダックナトリウム約２５〜７５０■に対して
トロメタミン約２５〜１０００ｍｇである。好適にはト
ロメタミン７５〜７５０■をサリンダックまたはサリン
ダック５０〜４５０■と混合する。さらに好適にはトロ
メタミン１５０〜７００■をサリンダフクナトリウム２
１２〜４２４■（サリンダックの遊離酸２００〜４００
■に相当する）と混合する。サリンダックナトリウムお
よびトロメタミンを含む圧縮錠剤が擬似の胃ｐＨで迅速
に崩壊または溶解しないことは特記すべきことである。

一般に使用される滑沢剤ステアリン酸マグネシウムの存
在下でいくつかの一般に使用される崩壊剤または超崩壊
剤、例え■　　　　　　　■ ばＡｃ−Ｄｉ−５ｏｎ　　またはＥｘｐｌｏｔａｂ　　
を錠剤重量の０．５〜１６％添加しても速やかな崩壊お
よび溶解をもたらすことはできなかった。

崩壊および溶解の速度を改良するために併用剤はトロメ
タミンおよびサリンダックナトリウムのほかにベヘン酸
グリセリン約２〜１０重景％を包含している。さらに改
良された結果のためには、コーンスターチ約２〜１０重
量％および／またはドクセートナトリウム約０．１〜０
．５重量を添加する。次はサリンダックナトリウムおよ
びトロメタミンの代表的な併用剤である。

■／錠剤 サリンダックナトリウム　　　　　４２４トロメタミン
　　　　　　　　　２９５または３００Ｆクセ−トナト
リウム　　　　　　　２コーンスターチ　　　　　　　
　３０−６０へヘン酸グリセリン　　　　　　３５−７
０サリンダツクナトリウムおよび重炭酸ナトリウムを含
む併用剤に対して重炭酸ナトリウムの分量は約０．８〜
２．０ｇであり、胃を中和するのに必要とされる量であ
り、それによってサリンダックナトリウムを胃から小腸
に溶液として放出させろことができる。

次はサリンダックナトリウムと重炭酸ナトリウムの代表
的な併用剤である。

サリンダックナトリウム−０，２１２ｇ　（サリンダッ
ク２００　ｍｇに相当する） 重炭酸ナトリウム−１，４６０ｇ サリンダフクナトリウムの好適量は約０．２１２〜０．
４２４　ｇであるが０．１０６〜０．６３６　ｇである
ことができる。

また本発明は、併用剤を使用して、屯者の炎症および疼
痛を治療する方法に関する。具体的には本発明の併用剤
はリチウム様関節炎、骨関節炎、痛風、感染性関節炎お
よびリウマチ熱のような疾患を治療するために使用する
ことができる。さらにサリンダックまたはサリンダフク
ナトリウム単独より生物有効性が速く良好であり作用の
開始が短く最高活性までの時間が短く、そして元の化合
物自体より嘔吐や他の不利な副作用の出現率が低いこと
を示す。

炎症および疼痛の治療は併用剤の特に無毒性の医薬的に
許容される担体中の治療上服用量を好ましくは錠剤また
は液剤で患者に経口投与することによって達成すること
ができる。

無毒性の医薬担体は具体的には固体または液体のいずれ
でもよい。典型的な固体担体はラクトース、コーンスタ
ーチ、ゼラチン、タルク、ステロテックス、ベヘン酸グ
リセリン、白土、ドクセートナトリウム、スクロース、
寒天、ペクチン、カプオシル（ｃａｂ−０−ｓｉｌ　）
およびアラビアゴムである。典型的な液体担体は落花生
油、オリーブ油、ごま油および水であり、水が好ましい
。

併用剤は、適当なミキサーでサリンダックまたはサリン
ダフクナトリウム、塩基および適当な結合剤を混和する
ことによって調製し無水５Ｄ３Ａアルコールのようなア
ルコールを添加することによって顆粒にすることができ
る。湿塊を篩にかけ”ζ製粉し、乾燥し、再び篩にか駄
圧縮する前に崩壊剤および滑沢剤と混和する。

次の実施例は併用剤の溶解プロフィルを具体的に説明す
るものである。

実施例１ サリンダックナトリウム２１２■とトロメタミン（ＴＲ
ＩＳ）に対する組成物はベヘン酸グリセリン７０■、ド
クセートナトリウム２■およびコーンスターチ６０■を
含有する。この処方は０．６ミリ当量および２．４５ミ
リ当量ＨＣ１媒！９００ｍｅ中で次の溶解プロフィル（
ＵＳＰ、５０ｒｐｍ）を示した。

、　１０　　　　　８３　　　　　８０　　　　　９４
　　　　　８９去施■１ サリンダックナトリウム（４２４ｍｇ）とトロメタミン
（２９５ｍｇ）の併用剤へのへヘン酸グリセリン、ドク
セートナトリウムおよび／またはコーンスターチの効果
を次の表で例示する。

２、４５　ミＩＪ　Ｌ’＋シ腑り又ｌ臣扛丈五産算並ａ
Ａ−サリンダックナトリウム（４２４ｍｇ）　／トロメ
タミン（２９５ｍｇ） ｂＢ−サリンダックナトリウム（４２４■）／トロメタ
ミン（２９５ｍｇ）＋４重量％ベヘン酸グリセリン ｃＣ−サリンダフクナトリウム（４２４ｍｇ）　／トロ
メタミン（２９５ｍｇ）＋４重量％ベヘン酸グリセリン
＋０．２重量％ドクセートナトリウム ｄＤ−サリンダック←←←≠４　（４２４ｎｗ）　／ト
ロメタミン（２９５ｍｇ）＋４重１％ベヘン酸グリセリ
ン＋０．２重量％ドクセート＋５％コーンスターチ 実施例３ これは１８人の健康な被検者でのオープン標示（ｏｐｅ
ｎ−１ａｂｅｌ）　、単一服用量、２方法クロスオーバ
ー検討である。１６人が次の療法を終了した。

処理日は少なくとも７日間離した。

療法Ａ　サリンダック４００■を含有するＣＬＩＮＯＲ
ＩＬ（メルクアンドカンパニー社製）錠剤１錠 療法Ｂ　サリンダックナトリウム４２４■とトロメタミ
ン２９５ｍｇを含有するサリンダックナトリウムートロ
メタミン錠剤１ 錠療法Ｃサリンダック４２４■とトロメタミン６６０■
を含有するサリンダフクナトリウムートロメタミン錠剤
１錠 療法Ｄ　サリンダックナトリウム４２４■とトロメタミ
ン６６０■を含有する液剤 ０．０．２５．０．５．０．７５．１．１．５．２．３
．４および６時間で血漿試料を集めた。次の間隔、−１
〜０時間（対照）、０〜２．２〜４．４〜６．６〜２４
．２４〜４８．４８〜７２および７２〜９６時間に全部
の尿試料を集めた。分析の時間まで全試料を凍結してお
いた。

表１に２用量形態の物理化学特性を列挙する。

表２は薬剤速度パラメータを要約する。示されたデータ
に基づき、全尿回収量のサリンダックが４種の療法に匹
敵することは明白である。しかしながら血漿に対する時
間のピークは吸収レベルおよび速度が改良したことを示
す。全尿回収量で判断される限り、吸収の範囲は影響さ
れなかった。

トロメタミンの存在下では、サリンダックの経口投与後
の血漿レベルのピークおよびピーク時間のいずれもが改
良され、一方、サリンダックの尿回収は未変化のままで
あった。これらの結果は、サリンダックナトリウム／ト
ロメタミン混和物の生物有効性のピークまでの時間がサ
リンダフク単独より１．２〜１．４時間短いことを示し
、そのためサリンダックナトリウム／トロメタミン混和
物で。

は臨床上の開始期が早いことが予想される。

出願人　　メルク　エンド　カムパニーインコーポレー
テッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）サリンダックナトリウムまたはサリンダック
   および（ｂ）トロメタミンを包含している併用剤または
   その医薬的に許容される処方物。 ２、さらにベヘン酸グリセリンを包含している特許請求
   の範囲第１項記載の併用剤。 ３、さらにデンプンを包含している特許請求の範囲第２
   項記載の併用剤。 ４、さらにドクセートナトリウムを包含している特許請
   求の範囲第３項記載の併用剤。 ５、（ａ）サリンダックナトリウム２１２〜４２４ｍｇ
   またはサリンダック２００〜４００ｍｇ（ｂ）トロメタ
   ミン２９５〜３００ｍｇ（ｃ）ベヘン酸グリセリン３０
   ｍｇ（ｄ）コーンスターチ４０ｍｇおよび（ｅ）ドクセ
   ートナトリウム１．５ｍｇを包含している特許請求の範
   囲第４項記載の併用剤。 ６、特許請求の範囲第１項記載の併用剤の治療上十分な
   量と医薬的に許容される担体を包含している炎症および
   疼痛を治療するための医薬組成物。 ７、（ａ）サリンダックナトリウム２１２〜４２４ｍｇ
   またはサリンダック２００〜４００ｍｇ（ｂ）トロメタ
   ミン２９５〜３００ｍｇ（ｃ）ベヘン酸グリセリン３０
   ｍｇ（ｄ）デンプン４０ｍｇ（ｅ）ドクセートナトリウ
   ム１．５ｍｇおよび医薬的に許容される担体を包含して
   いる特許請求の範囲第６項記載の医薬組成物。 ８、特許請求の範囲第１項記載の併用剤の治療上有効な
   量を投与することを特徴とする治療を必要としている患
   者の炎症および疼痛の治療方法。 ９、投与される併用剤が（ａ）サリンダックナトリウム
   ２１２〜４２４ｍｇまたはサリンダック２００〜４００
   ｍｇ（ｂ）トロメタミン２９５〜３００ｍｇ（ｃ）ベヘ
   ン酸グリセリン３０ｍｇ（ｄ）デンプン４０ｍｇおよび
   （ｅ）ドクセートナトリウム１．５ｍｇを包含している
   特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、（ａ）サリンダックナトリウムおよび（ｂ）重炭
   酸ナトリウムを包含している併用剤。