JPS632926A - 安定な、注射可能な制吐性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の概要 本発明は４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエヂ
ルアミノ）エチル）−２−（（置換）アルコキシ〕ベン
ズアミド制吐薬の、溶液の極性を低下する製剤に許容さ
れる水混和性のヒドロキシル性有機溶媒あるいは水溶性
の多価アルコールまたは糖を安定剤として含む安定な、
注射可能な水溶液に関する。

背景および従来技術の説明 薬物を安定化する方法は薬物の種類により広く変動する
。易酸化性薬物に対する還元剤の添加はよく知られた例
である。アルコルビン酸は低溶解酸素含量を有する混合
溶媒の使用により酸化に対して安定化された。若干の麻
酔性エステルの分解（加水分解）は、エステルと錯化す
ることが示されたカフェインの添加により抑制された。

−連の「パラベン」保存剤例えばメチルパラベン、エチ
ルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベンは
多くの製剤組成物中に使用されるよく知られた安定剤で
ある。エラカー（Ｖ、Ｅｃｋｅｒ）ほかに対し１９８２
年５月４日に発行された米国特許第４，３２８，２１３
号には例えば注射可能なラヘクロール配合物の安定化に
おけるそれらの使用が記載され、特許請求されている。

本明細書に記載し、特許請求する安定な配合物中に使用
する制吐薬は公知の化合物であり、例えば１９８６年１
月２日に公表された英国特許出願第２．１６０，８７１
Ａ号に記載され、その開示は本書に参照として示される
。

メトクロプラミドは、ここに利用する制吐薬類偵の構造
を有するよく知られた制吐薬であるが、しかしそれは２
−位にメトキシ基を含む。フィジシャンズ・デスク・リ
ファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ｄａｓｋ　Ｒｅｆ
ｅｒｅｎｃｅ）　、、　３６版、１９８２．１５６５〜
６頁には当時販売された注射形態のメトクロプラミドが
メタ重亜硫酸ナトリウムで安定化されたことが示されて
いる。

１９８５年１１月２０日に公表された英国特許１ｔ１９
７Ｉ第２．１５８．７１４　Ａ号ニハ注射性Ｊ　トラ０
フラミド配合物がそのときメタ重亜硫酸ナトリウムで安
定化されたことが示されている。それには続いてメトク
ロプラミドが癌に対するシスプラチナム化学療法と組合
せて使用されたこと、およびシスブラチナムがメタ重亜
硫酸ナトリウムと不適合であると認められたことが指摘
されている。それには、意外にもメタ重亜硫酸ナトリウ
ムを、注射可能なメトクロプラミド配合物からその安定
性に過度の影響を与えることなく排除できることが認め
られたことが記載されている。

ケミカル・アンド・ファルマシューテイカル・ビュレチ
ン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）　、８．
５０４（１９６０）に、イケダ（Ｋ、　Ｉｋｅｄａ）は
バルビタール酸塩の水溶液に比べて、低い比誘電率を有
する水−エタノールまたは水−メタノール溶液中の一定
のバルビタール酸塩の高い安定性を示した研究の結果を
報告している。

ケミカル・アンド・ファルマシューテイカル・ビュレチ
ン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）　、８、
（１９６０）中にイケダ（Ｌ　Ｉｋｅｄａ）は同一バル
ビタール酸塩がエチレングリコール、プロピレングリコ
ール、グリセリン、グルコース、マンニトールおよびス
クロースの水溶液中で安定性を増したごとを報告してい
る。しかし、彼の研究は媒質の比誘電率の変化のみに帰
着できないことを示している。さらに彼はブロモチモー
ルブルーのアルカリ分解でアミス（Ｅ、Ｓ、Ａｍ１ｓ）
ほかのジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエテイ　−　（Ｊ、八ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）
　　、　６　３　、２６２１（１９４０）中の研究を参
照している。アミス（Ａｍｉｓ）ほかは陰性二価染料イ
オンとヒドロキシルイオンとの間の反応がメタノール−
水およびエタノール−水中の理論に従ったが、しかしグ
リセリン−水混合物中で活性化エネルギーが比誘電率に
関する理論と逆であったことを認めている。

ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ファルマ’／、ｚ
−ティカル・アソシエーション（Ｊ、八ｍ、Ｐｈａｒｍ
。

＾５ｓｏｃ、）　、４　Ｂ、７７　（１９５９）にマー
カス（＾、Ｄ、Ｍａｒｃｕｓ）ほかは［製剤中の混合溶
媒の広範な使用および活性成分の安定性に及ぼすそのよ
うな溶媒系の効果に関する情報の比較的少いこと」に言
及している。彼らは水の一部の非水性溶媒による置換が
ある種の方策であるとのいかなる仮定も誤りであり、お
そらく加溶媒分解反応に関与するかまたは他の影響を与
える非水性溶媒、殊にヒドロキシル性である溶媒の能力
の評価の不足に起因することを指摘している。クロラム
フェニコールの水−プロピレングリコール熔液中の加溶
媒分解を触媒する水素イオンの研究において彼らは水溶
液に対するプロピレングリコールの添加がクロラムフェ
ニコールの加溶媒分解の速度を高めたことを認めている
。

完全な開示 本発明は式Ｉ、 ＮＨ。

（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ１はそれぞれ独立に水素ま
たはメチルであり、Ｒ４は水素、１〜４個の炭素原子を
含む直鎖または枝分れ鎖アルキル基であるかあるいは、
Ｒ３が水素であるときにＲ４ばフェニルであることがで
きる）を有する制吐薬またはその無毒性の製剤に許容さ
れる酸付加塩の、溶液の極性■（比誘導率）を低下する
製剤に許容される水混和性のヒドロキシル性有機溶媒あ
るいは水溶性の多価アルコールまたは糖を安定剤として
含む安定な、注射可能な水溶液に関する。好ましい有機
ヒドロキシル性安定剤にはエタノール、プロピレングリ
コール、グリセリンおよびマンニトールが含まれ、グリ
セリンが最も好ましい。式Ｉの化合物の殊に好ましい製
剤に許容される酸付加塩は塩酸塩である。式Ｉの最も好
ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素であり、
Ｒ２がメチルである化合物であり、それは４−アミノ−
２−（２−ブタノン−３−イル）−オキシ−５−クロロ
−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エヂル〕ヘンズアミド
（Ｉａ）と命名される。

式Ｉの化合物の遊離塩基５ｍｇ毎＋ｎ２の等量を含む水
性等張（塩化ナトリウムおよび（または）デキストロー
スで調整された等張性）および緩衝（０，１Ｍクエン酸
塩およびリン酸塩緩衝液、ｐｌ＋５．７および６，５）
配合物中の式■の化合物は長期貯蔵寿命に適しないこと
が認められた。典型的な等張および緩衝配合物は５６℃
で８週間の貯蔵後にそれぞれその力価の３３％および４
０％を喪失した。例えば式Ｉａの化合物は分子内環化反
応により劣化し、式■、 の化合物の形成を生ずることが認められ、それが分離さ
れ、Ｔａ認された。表１および２に水中および等張食塩
水中、並びにクエン酸緩衝液中それぞれの式Ｔａの化合
物に関する安定性試験の結果が示される。

亥−」− ５６℃におけろ水および等張食塩水中の他人　１　ａ　
　（５ｍｇ／　ｎ７りの安定性時　間　　　残留％（ａ
ｌ　　　　　残留％ｆａ）］週し　　　Ａ水１（等張食
塩水） 初期　１００．０　　１００．Ｏ Ｌ　　　　　　　　　９７．４　　　　　　　　　９６
．０２　　　　　　　　９５、５　　　　　　　　　９
１．６４　　　　　　　　９０、８　　　　　　　　　
８３．５８　　　　　　　　　Ｂ　０．５　　　　　　
　　　６６．９（ａｌ示した値は重複試料の平均値であ
る。

濠−一４ ５６°Ｃにおけるｐ）１５．７および６．５の０．ＯＩ
Ｍクエｙ有Ｕ１１ｊＬ良肪Φ孔泊１Ｕエエｉ■／コｌ）
」死え（性時　間　　　残留％（８１残留％（ａ）−Ω
引−１飢炙１）（■６．５） 初期　１００．０　　１００．０ １　　　　　９４．８　　　　　　９３．６２　　　　
　８７、８　　　　　　８７．９４　　　　　７７、２
　　　　　　７７．５８　　　　　５８、９　　　　　
　６０．３ｔａ＋示した値は重複試料の平均値である。

本発明によれば、製剤に許容されるヒドロキシル性有機
溶媒あるいは水溶性多価アルコールまたは糖を添加して
溶液の比誘電率（極性）を低下させることにより、式■
の化合物の安定な、注射可能な水性配合物を得ることが
できることが認められた。好ましいヒドロキシル性安定
剤にはエタノール、プロピレングリコール、グリセリン
およびマンニトールが含まれ、グリセリンが最も好まし
い。

添加されるヒドロキシル性安定剤の量は用いる実際の化
合物により約５〜約７５％で変化することができる。し
かし、約５〜約３０％の使用が好ましく、約１０〜約２
０％が最も好ましい。例えば７５％エタノールを含む組
成物が最も安定なものの１つであることが認められたが
、しかし、適量のエタノールの静脈内投与の可能な好ま
しくない副作用のために一層小量のエタノールの使用、
または異なるヒドロキシル性溶媒例えばグリセリンの使
用すら好ましい。グリセリンでも高用量で好ましくない
副作用を起すことができ、このため安定剤を約１０％の
濃度で用いることが最も好ましい。

安定配合物１　ｍｌ！当りの化合物■の量は個々の化合
物により１〜約５０ｍｇまたはそれ以上まで変えること
ができる。少くとも１ｍｇ／ｎｕで約４０酬／　ｍｐ、
までの使用が好ましい。

最終組成物のｐＩ（は約４〜約７の範囲内にあるべきで
あり、好ましくは約５．０〜約６．７である。最も好ま
しくは、ρ１１は約６．０〜約６．５の範囲内にある。

適宜約９ｍｇ／ｍＡの保存剤ベンジルアルコールを配合
物に添加することができる。これは配合物が多回量形態
で包装されれば殊に好ましい。

式Ｉの化合物の製剤に許容される酸付加塩は製剤技術に
普通に使用される任意の酸から誘導することができる。

好ましい塩は硫酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩および塩酸塩であり、塩酸塩が最も好ましい。

用いるヒドロキシル性安定化化合物例えばエタノール、
プロピレングリコール、グリセリンおよびマンニトール
、はすべて配合物の比誘電率を低下する。安定化効果が
少くとも部分的に、配合物の低い比誘電率に負うと思わ
れるけれども、我々はいかなる特定の理論に制限される
つもりはない。

式Ｉの化合物の用量は個々の活性成分、患者の年令、体
重および一般健康状態、並びに疾患の程度により、医師
の裁量内にある。催吐性癌化学療法剤に関連する悪心お
よび嘔吐の予防には弐■の化合物は一般に１日数回与え
られる約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与される。

実施例１ −−」シ−−−霞也−一　　　　　−量／ｍｌ−化合物
Ｉａの塩酸塩　　　　　　　５．５１ｍｇグリセンリ　
　　　　　　　　　　２００ｍｇ水酸化すトリウム（０
，０ＩＮ）　　　　　６５μｌ注射用水　　適量、全量
　　　　　１．ＯＯｍｊ！配合手順 適当な配合容器中へ注射用水の過剰バッチ容積を入れる
。加熱沸騰させ、水を１０分間沸騰させる。冷却中容器
をおおい、窒素を水に通して上部に窒素の噴流を保つ。

水の一部を流出させ、配合容器中の約７０％の水を残す
。連続的にかくはんし７ながらグリセリンを定量的に加
えて完全な混合を達成する。活性成分および水酸化ナト
リウム溶液を加える。溶液を最終容積になし、それを滅
菌膜に通して濾過し、無菌容器中へ窒素上層とともに満
たず。

実施例２ ７ｍ１ｌ− 化合物Ｉａの塩酸塩　　　　　　　ｓ、ｓｔｍｇプロピ
レングリコール　　　　　　２００ｍｇ水酸化ナトリウ
ム（０，０ＩＮ）　　　　　７０μｌ注射用水　　適量
、全量　　　　　１．ＯＯｍｊ！配合手順 適当な配合容器中へ注射用水を１回分より過剰量を入れ
る。加熱沸騰させ、水を１０分間沸騰させる。冷却中容
器をおおい、窒素を水に通して上部に窒素の噴流を保つ
。水の一部を流出させ、□配合容器中にバッチ容積の約
７０％の水を残す。連続的にかくはんしながらプロピレ
ングリコールを定量的に加えて完全な混合を達成する。

活性成分および水酸化ナトリウム溶液を加える。溶液を
最終容積になし、それを滅菌膜に通して濾過し、無菌容
器中へ窒素上層とともに満たす。

実施例３ 一成グー分一　　　　」［ぐ１− 化合物Ｔａの塩酸塩　　　　　　　５．５１ｍｇエチル
アルコール　　　　　　　　２００□８水酸化ナトリウ
ム（０，０ＩＮ）　　　　　５５ｐＨ注射用水　　適量
、全量　　　　　１．００ｍ６配合手順 適当な配合容器中へ注射用水の過剰バッチ容積を入れる
。加熱沸騰させ、水を１０分間沸騰させる。冷却中容器
をおおい、窒素を水に通して上部に窒素の噴流を保つ。

水の一部を流出させ、配合容器中にバッチ容積の約７０
％の水を残す。連続的にかくはんしながらエチルアルコ
ールを定量的に加えて完全な混合を達成する。活性成分
および水酸化ナトリウム溶液を加える。溶液を最終容積
になし、それを滅菌膜に通して濾過し、無菌容器中へ窒
素で覆いながら充填する。

実施例４ １　　　　　　　　　　−量／」ニー 化合物１ａの塩酸塩　　　　　　　４４．１　ｍｇグリ
セリン　　　　　　　　　　２００ｍｇ水酸化ナトリウ
ム（０，０ＩＮ） ｐｌ＋６．０〜６．２まで 注射用水　　適量、全量　　　　　１．ＯＯｍｊ！配合
手順 適当な配合容器中へ注射用水の過剰バッチ量を入れる。

加熱沸騰させ、水を１０分間沸騰させる。

冷却中容器をおおい、窒素を水に通して上部に窒素の噴
流を保つ。水の一部を流出させ、配合容器中にバッチ容
積の約７０％の水を残す。連続的にか（はんしながらグ
リセリンを定量的に加えて完全な混合を達成する。活性
成分および水酸化ナトリウム溶液を加える。溶液を最終
容積になし、それを滅菌膜に通して濾過し、無菌容器中
へ窒素上層とともに満たす。

実施例５ グー成一分一　　　　　　　／ｍｌ− 化合物１ａの塩酸塩　　　　　　　１１．０ｍｇグリセ
リン　　　　　　　　　　３５０ｍｇ水酸化すトリウム
（０，０１Ｎ） ｐＨ６，０〜６．２まで 注射用水　　適量、全量　　　　　１．ＯＯｍｎ配合手
順 適当な配合容器中へ注射用水の過剰パンチ量を入れる。

加熱沸騰させ、水を１０分間沸騰させる。

冷却中容器をおおい、窒素を水に通して上部に窒素の噴
流を保つ。水の一部を流出させ、配合容器中にハツチ容
積の約７０％の水を残す。連続的にかくはんしながらグ
リセリンを定量的に加えて完全な混合を達成する。活性
成分および水酸化ナトリウム溶液を加える。溶液を最終
容積になし、それを滅菌膜に通して濾過し、無菌容器中
へ窒素で覆いながら充填する。

実施例６ ゝ　　　　　　　−量／」ｌ− 化合物Ｔａの塩酸塩　　　　　１．１０２５ｍｇグリセ
リン　　　　　　　　　１００．０ｍｇベンジルアルコ
ール　　　　　　　　９．０ｍｇ水酸化ナトリウム（１
，ＯＮ）　ｐ）１６．３±０．２まで注射用水　　適量
、全量　　　　　１．ＯＯｍｊ！実施例７ −−戊−−−分一グー　　　　−量／ｌ光−化合物１ａ
の塩酸塩　　　　　１１．０２５ｍｇグリセリン　　　
　　　　　　１００．．０ｍｇベンジルアルコール　　
　　　　　　９．０ｍｇ水酸化ナトリウム（１，ＯＮ）
　ｐｌ＋６．３±０．２まで注射用水　　適量、全量　
　　　　１．ＯＯｍ＃実施例８ 成　　　　ゝ　　　　　　　　　−量し６」ノー化合物
１ａの塩酸塩　　　　　　２７．５６Ｍｇグリセリン　
　　　　　　　　１００．０ｍｇベンジルアルコール　
　　　　　　　９．０ｍｇ水酸化ナトリウム（１，ＯＮ
）　ｐＨ６、３±０．２まで注射用水　　適量、全量　
　　　　１．ＯＯｍＩ！実施例６．７および８の配合手
順 適当な容器に注射用水の所要量の８０％を採取し、窒素
でおおう。かくはん下にグリセリン、ベンジルアルコー
ルおよび化合物１ａを加えて溶解する。かくばんして均
一になし、連続的に窒素、Ｎ　Ｆ、でおおう。溶液のｐ
ｕをＩＮ水酸化ナトリウム溶液の添加により６．３±０
．２に調整する。溶液を注射用水で所望バッチ容積にな
し、かくはんして完全に溶解させる。滅菌メンブランフ
ィルタ−を用いて溶液を無菌濾過し、濾液を無菌受器に
採取する。溶液を無菌アンプルに満たし、窒素でおおい
、アンプルを密閉する。

表３および４に本発明の安定な注射可能配合物の若干に
対する安定性データが示される。

裁−−屯 ５６℃におけるエタノール−水混合物中のヒ人　Ｔ　ａ
　（５ｍ　／　ｎｕ）　′″′−１′−１エタノール／
水誘電率　　残留％　　残留％（Ｖ／Ｖ）　　　　　計
算値　　（４週）　　（８週）０／１００　　　　７８
．５　　　９４．９．８９゜４２５／７５　　　　６４
．９　　　９８．７　　９７．５５０１５０　　　　５
１．４　　　９’９．５　　９９．１７５／２５　　　
　３７．８　　　９９．６　　９９．６表４ ５６℃におけるプロピレングリコール−水およびグリ文
斐ｌニ水虫ｐ囮企璽士見ユニｍｇ／ｍＡとｐ宏定立−溶
　　　　媒　　　　　　　比誘電率　　残留％　　残留
％計値　（４’、）　　（８週） 水　　　　　　　　　　　　　７Ｂ、５　　　　９４．
９　　　８８．１２５χ（Ｗ／Ｖ）　　　　　　　　　
　６７．３　　　９７．７　　９６．８プロピレングリ
コール ５χ（誓／Ｖ）グリセリン　　　　７６．３　　　９５
．１　　９０．９１５ｚ（讐／Ｖ）グリセリン　　　　
７１．８　　　９６．５　　９４．２２５χ艶ハ）グリ
セリン　　　　７１．４　　　９６．８　　９５．３”
ｅ：　ｐｉＩｉＬＥ　＊＜−ｈａ＞　　６２．７．ｉｅ
昭和　　年　　月　　日 １１Ｉ許庁長官　殿　　　　　　　　　　艷１事件の表
示　　昭和６２年特許願第８５６０２号２発明の名称　
　安定な、注射可能な制吐性組成物３補正をする者 事件との関係　　出願人 名称フリストルーマイアーズ　コムパニ−４代理人

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ独立に
   水素またはメチルであり、Ｒ＾４は水素、１〜４個の炭
   素原子を含む直鎖または枝分れ鎖アルキル基であるかあ
   るいは、Ｒ＾３が水素であるときにＲ＾４はフェニルで
   あることができる）の制吐薬またはその無毒性の製剤に
   許容される酸付加塩の、溶液の比誘電率を低下する製剤
   に許容される水混和性のヒドロキシル性有機溶媒あるい
   は水溶性の多価アルコールまたは糖を安定剤として含む
   安定な、注射可能な水性溶液を含む組成物。
2. （２）安定剤がエタノール、プロピレングリコール、グ
   リセリンおよびマンニトールから選ばれ、約５〜約３０
   ％（Ｗ／Ｖ）の量で存在する、特許請求の範囲第（１）
   項記載の組成物。
3. （３）式 I の化合物が約０．１〜約４％（Ｗ／Ｖ）の
   量で存在する、特許請求の範囲第（２）項記載の組成物
   。
4. （４）ｐＨが約５．０〜約６．７の範囲内にある、特許
   請求の範囲第（３）項記載の組成物。
5. （５）式 I の化合物が４−アミノ−２−（２−ブタノ
   ン−３−イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエ
   チルアミノ）エチル〕ベンズアミドである、特許請求の
   範囲第（４）項記載の組成物。
6. （６）安定剤がエタノールである、特許請求の範囲第（
   ５）項記載の組成物。
7. （７）安定剤がプロピレングリコールである、特許請求
   の範囲第（５）項記載の組成物。
8. （８）安定剤がグリセリンである、特許請求の範囲第（
   ５）項記載の組成物。
9. （９）式 I の化合物が塩酸塩として存在し、ｐＨが約
   ６．０〜約６．５の範囲内にある、特許請求の範囲第（
   ８）項記載の組成物。
10. （１０）グリセリンが約１０％（Ｗ／Ｖ）の量で存在す
    る、特許請求の範囲第（９）項記載の組成物。
11. （１１）さらに、ベンジルアルコールを保存剤として含
    む、特許請求の範囲第（４）項記載の組成物。
12. （１２）さらに、ベンジルアルコール約９ｍｇ毎ｍｌを
    保存剤として含む、特許請求の範囲第（１０）項記載の
    組成物。