JPH05508657A - 加速度病に関連する悪心および嘔吐の治療方法 - Google Patents
加速度病に関連する悪心および嘔吐の治療方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
加速度病に関連する悪心および嘔吐の治療方法本発明はV1拮抗剤活性を有する
パップレシン誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明のパップレシン誘導体は
加速度病(i+otion 5ickness)による悪心および嘔吐の治療に
用いられる。
背景
血漿中パップレシン濃度が高くなり、つづいて嘔吐を呈することが周知である。
アルギニンパップレシン(AVP)が化学療法で誘発された嘔吐の媒介体である
ことが報告されている。加速度病の研究において、AVPのシャープな増加が報
告され、AVP放出の刺激がストレス性加速I刺激に対する第1のかつ最も有意
な応答であると示唆されている。近年の宇宙飛行士を処する加速度病の研究にお
いて、加速度病を経験している宇宙飛行士は高い循環血漿中パップレシン濃度を
示すことが観察された。すなわち、嘔吐性刺激が、嘔吐中心を刺激する脳中のバ
ンプレシン性(vasopressinergic)経路を刺激し、その結果、
嘔吐が生じるのかもしれない。
パップレシンの昇圧剤および抗利尿剤活性は、それぞれ、vlおよび■2と同定
された別々の受容体経路により媒介される。パップレシン構造の多くの合成修飾
体が拮抗活性を付与すると報告されている。米国特許第4.399.125号は
アルギニンパップレシンの抗利尿剤活性のパップレシン拮抗剤を開示している。
これらのペプチド構造は、その1位に1−β−メルカプト−β、β−シクロペン
タメチレンプロピオン酸基(Pmp)を有することで特徴付けられる。塩基性v
1−パップレシン拮抗剤が米国特許第4.604.378号に開示されており、
そのペプチドは1位にて非環式単位、すなわち、1−デスアミノ−ペニシラミン
基を有することで特徴付けられる。公知文献はいずれも、本発明の請求に係る組
成物および方法の生物活性を開示していない。
本願明細書および請求の範囲の記載においては、ペプチドの分野、さらに詳しく
は、パップレシン化学における一般名称を用いる。配置について何ら記載がない
場合、アミノ酸単位はL体であるかまたは天然の形態である。β−メルカプトプ
ロピオン酸(1)およびシスティン(6)単位のチオ部を、ある種の構造式を明
瞭にするために付加する。
例えば、大願明細書中に用いるペプチド省略形は、以下の:G1y、グリシン;
T yr、チロシン;Phe、 フェニルアラニン;Arg、アルギニン;Il
e、イソロイシン:Asn、アスパラギン; Val、バリン;Gun、グルタ
ミン;Pro、プロリン;I、eu、 ロイシン;Lys、リシン;Cys、シ
スティン; Mpr、β−メルカプトプロピオン酸;dPen、β−メルカプト
−β−β−ジメチルプロピオン酸;Ala。
アラニンである。
本発明の目的は、パップレシン介在の嘔吐応答の拮抗剤を提供することにある。
さらには、加速度病および他の病因による悪心および嘔吐の予防方法を提供する
ことを目的とする。
本発明にて用いることができるV、拮抗剤の例は、米国特許第4,599.32
4号に記載されているデス−Pro−パップレシン様化合物、好ましくは、[1
−デアミノペニシラミン−2−D−(0−エチル)チロシン−7−ゾスプロリン
ー8−アルギニン−9−デスグリシン]パップレシンである。さらに、本発明に
おいて有用なり1−パップレシン拮抗剤の例が米国特許第4.604.378号
、米国特許第4.684.622号、米国特許第4.658.015号および米
国特許第4゜684.624号に示されている。
発明の記載
医薬組成物の活性成分であり、本発明の方法に用いるパップレシン拮抗剤は、式
I
[式中、XはH1メチルまたはエチル、YはGinまたはVal、およびZはL
−またはD−Argを意味する]
で表される。本発明の医薬組成物および方法における特に好ましい化合物は、X
がメチル、YがGinであって、ZがL−Argである式Iの化合物、すなわち
、[1−β−メルカプト−β−β−シクロペンタメチレンプロピオン酸、2−(
○−メチル)チロシン−8−アルギニンコバツブレシン化合物である。
付加塩、エステルまたはアミド形のプロドラッグおよび複合体、特に非毒性の医
薬上許容される塩のような式■の化合物の種々の誘導体もまた本発明に包含され
る。酸付加塩は、常法、適当な溶媒中、親化合物と過剰の酸、例えば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、エタンスルホン酸また
はメタンスルホン酸とから製造される。
悪心および嘔吐を治療する組成物および方法における活性成分である前記の式■
の化合物はその分野においてよく知られた合成方法により製造される。例えば、
該化合物は、各々、6位のシスティン単位中に、1位のβ−メルカプトプロピオ
ン酸単位中にある2つのメルカプト基により、本発明の線状ペプチド中間体を環
化することにより製造することができる。該環化反応は、高希釈度で、ジメルカ
プタンをジスルフィドに分子内で酸化する能力を有する温和な酸化剤の存在下で
生じる。米国特許第4.367.225号および米国特許第4.469.679
号は、式Iの化合物および類似するオクタペプチドバソブレシン拮抗剤の製造お
よびバンプレシン性を開示している。
式Iの化合物の活性を、イン・ビボにてリスザルを用いて証明した。該サルを、
視覚的に制限のない実験環境下、縦方向の動きと回転の動きを組み合わせること
により加速度病の総合的症状を誘発する装置を用いて試験した。ストレッサー試
験を60分まで続けた。動物をコントラベス・ユニット(Contraves
unit)を用い、縦軸の回りに25romで回転する7X7X12インチ高の
透明なフレキシガラスの箱に入れた。該フレキシガラスのハウジングを、縦方向
に6インチの間隔で0.5H2で同時にシヌソイド的に振動させた。用いた評価
(rating)スケールは、最大の徴候評点が31点である、グレイビール(
G raybiel)ら(エアロスペース−メト(Aerospace Med
、) 39 : 453−5. 1968)によって開発された評価スケールと
同様であった。用いた評価スケールは以下のとおりであった:
加速度病の評価スケール
点
極小の定性徴候:
行動および好奇心の減少、または通常の姿勢 1最小の病:
行動および機敏性*の減少、または唇をなめること 2軽症:
唾液分泌過多(泡立ちがあるまたはない)、または 4時折咀噌する
重症:
頻繁で活発な咀噌 8
嘔吐またはむかつき 16
最大の徴候点 31
*ニジばしば、眼を閉じている(睡眠)5回の別々の試験でバンプレシン拮抗剤
を受ける前の2年間の過程の間に、試験をブレードラッグ(pre−drag)
に供した。尾静脈を介して該拮抗剤を静脈内注射した30分後、オン−ドラッグ
(on−drag)試験を行った。試験を薬剤なしで約2週間後に繰り返した。
すべてのサルは試験装置になれており、以前の2年間よりも試験に対して安定し
た応答を示した。
以下の表は、200−240mcgの5KF100273、d(CHJsTYr
(Me)A V Pを尾静脈を介して注射した際に得られた結果を示す。この化
合物は公知のパップレシン(Vl)拮抗剤である。
表I
加速皮膚評価1 嘔吐に至る潜伏期間(分)サル ブレ2 オン3 ボスト4
ブレ オン ボストドラッグ ドラッグ ドラッグ ドラッグ ドラッグ ドラ
ッグ1 22.8 3 17 36.3 60本 40.02 20.6 2
18 32.2 60本 50.23 214 4 24 38.3 6o*
45.54 21.6 5. 22 26.4 60本 38.5平均 21.
6 3.5 20,2 33.3 60’ 43.6SEHO,40,61,6
2,6−−2,7I:最大徴候評点が31
2:薬剤試験を5回繰り返し行なう前、2年間までに行なった試験での加速皮膚
評価
3ニスドレツサー試験の30分前に、200−240mcgのd(CH2)5T
yr(Me) A V Pを各リスザル(体重約800−1000g)に静脈内
投与4;薬剤なしで約2週間後に試験を繰り返した5:試験を60分後に終了し
た
試験を60分間で終え、未処理のサルは33.3±2.6分の潜伏期間で嘔吐し
、21.6±0.4の徴候点を有した。化合物を投与した後、60分で嘔吐が観
察されず、すなわち、潜伏期間が〉60分であり、徴候点は3.5±0.6を越
えなかった。その動物を約2週間後に再度試験した場合、総合的徴候は20.2
±1.6であり、嘔吐に至る潜伏期間は43.6±2.7分であり、嘔吐に達す
るすべてのサルがほとんどブレドラッグのレベルに戻った。
これらの結果は、明らかに、■、−パップレシン拮抗剤である5KF10027
3が劇的にリスザルにおける嘔吐および加速度病の総合的徴候を予防することを
示している。
患者の嘔吐および加速度病の総合的徴候の予防方法を実施するのに用いる医薬組
成物は、医薬担体と、活性成分として、前記のパップレシン拮抗剤化合物とから
なる。該活性成分は、抗嘔吐活性を得、加速度病の徴候を予防するに有効な量で
あるが、非毒性量にて組成物中に存在する。
好ましくは、該組成物は、約1.0mgから約100mg/投与率位、有利には
約10mgから約50mg/投与率位の量にて式Iの活性成分を含有する。
医薬担体は、例えば、固体または液体とすることができる。液体担体を用いるこ
とが好ましい。液体担体の例は、等張食塩水溶液、水、アルコール、ポリエチレ
ングリコールおよび植物油である。固体担体の例は、ラクトース、ゼラチン、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ペクチンまたはアカシアである。該医
薬組成物はさらに緩衝剤、浸透圧調整用の塩、乳化剤および湿潤剤のような添加
剤を含有していてもよい。
広範な種類の医薬形を用いることができる、例えば、該組成物はエアロゾルの鼻
腔内スプレー、インブラント、舌下錠、皮膚パッチ、エマルジョン、坐剤および
ゲルの形態を取ってもよい。
最も有利には、本発明の組成物の医薬形は、非経口注射、例えば、静脈内、皮下
内または筋肉内投与に適当なアンプルまたは複数用量のバイアルとして存在する
。
医薬組成物は混合し、顆粒化して圧縮し、または適宜、成分を所望の調製物に溶
かすような操作を包含する常法により製造される。
本発明に係る嘔吐および加速度病の徴候の予防方法は、式Iのパップレシン拮抗
剤化合物をこれらの徴候を予防するに十分な量にて対象に投与することからなる
。好ましくは、式Iの化合物を、適当な用量の化合物を標準医薬担体と合するこ
とにより製造した通常の投与単位形にて投与する。
活性成分を約1.0mg〜約400mg、好ましくは、約10mg〜約200m
gの一日の投与レジタにて投与する。有利には、等用量を一日に2ないし4回投
与するか、または連続的静脈内点滴により投与する。投与を前記のように行った
場合、抗−嘔吐活性および加速度病に伴う徴候の予防が得られる。
医薬組成物の投与経路は、本発明によれば、所望の生物活性を得る量を内部投与
するものであり、好ましくは非経口内または吸入による投与である。
以下の例は、本発明の組成物および方法を限定するものではなく、単に例示に式
1の環式ペプチド0.5mgを非経口注射用の滅菌乾式粉末として含有する調製
物を以下のように製造する: 0.5mgのペプチドアミドを、マンニトール2
0mgの水溶液1mlに溶かす。その溶液を滅菌条件下で2mlのアンプル中に
濾過して凍結乾燥する。パップレシンが介在する嘔吐を患っている対象に筋肉内
または静脈内注射を行う前に該粉末を復元する。必要ならば一日に1〜4回注射
を繰り返し、または連続的静脈内薬剤注射を繰り返す。本発明の他のノくツブレ
シン拮抗剤を同様の方法にて製造し、使用する。
鼻腔内投与単位組成物:
式Iにて開示されている本発明の微粉砕したv1拮抗剤30mgを、ベンジルア
ルコール75mgと高級脂肪酸の半合成グリセリドの市販混合物のような沈殿防
止剤1.395gの混合物に懸濁させる。該懸濁液を、計量弁で密封し、エアロ
ゾル噴射剤を充填した10m1のエアロゾル容器に入れる。その含量は、−日に
1〜4回対象に鼻腔的投与される100単位用量からなる。
要 約 書
加速度病の徴候を緩和するv1拮抗剤活性を有するパップレシン誘導体。さらに
詳しくは、本発明のパップレシン拮抗剤を用い、加速度病に伴う悪心および嘔吐
を予防する。さらに、該拮抗剤は他の病因による悪心および嘔吐を予防するのに
用いることができる。
国際調査報告
Claims (10)
- 1.有効かつ非毒性量のV1バソプレシン拮抗剤を対象に投与することを特徴と するその投与を必要とする対象におけるバソプレシン介在嘔吐応答の拮抗方法。
- 2.拮抗剤を非経口内または鼻腔内に投与することからなる請求項1記載の方法 。
- 3.V1拮抗剤が[1−β−メルカプト−β,β−シクロペンタメチレンプロピ オン酸,2−(O−メチル)チロシン−8−アルギニン]バソプレシンである請 求項2記載の方法。
- 4.有効かつ非毒性量の式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Xは水素、メチルまたはエチル、およびYはL−またはD−Argを意 味する] で示されるV1−バソプレシン拮抗剤またはその医薬上許容される塩と、医薬上 許容される担体を共に対象に投与することを特徴とするその投与を必要とする対 象にて抗−嘔吐活性を生じさせる方法。
- 5.XがメチルおよびYがL−Argの、[1−β−メルカプト−β,β−シク ロペンタメチレンプロピオン酸,2−(O−メチル)チロシン−8−アルギニン ]バソプレシン化合物である請求項4記載の方法。
- 6.約1.0mg〜約100mgのV1拮抗剤を含有する投与単位を投与するこ とからなる請求項4記載の方法。
- 7.拮抗剤を非経口内または鼻腔内投与することからなる請求項4記載の方法。
- 8.有効かつ非毒性量の請求項4記載のV1拮抗剤を対象に投与することを特徴 とするその投与を必要とする対象における加速度病に伴う嘔吐の抑制方法。
- 9.V1拮抗剤が[1−β−メルカプト−β,β−シクロペンタメチレンプロピ オン酸,2−(O−メチル)チロシン−8−アルギニン]バソプレシンである請 求項8記載の方法。
- 10.有効かつ非毒性量の請求項4記載の拮抗剤を対象に投与することを特徴と するその投与を必要とする対象における加速度病に伴う徴候の緩和方法。
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