JPS63277617A - 薬剤デリバリーシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、炎症性関節症の処置に使用する医薬組成物に
関する。

（従来の技術） 炎症性関節症とは、世界の多くの国に極めて広くいきわ
たった衰弱させかつ痛みを伴う疾病の集合に対する一般
名である。これらの分類は、幾分か困難ではあるが、炎
症性関節症またはりウマチ性疾患が一般用語であると思
わ九る。本明細書において術語「炎症性関節症」は、好
適な一般用語として使用されるが、リウマチ性疾患とし
である開業医に知られる疾病の形態を含むことを理解す
べきである。

炎症性関節症の種々の形態から、一方で骨関節症（また
は骨関節炎）、また他方でリウマチ性関節炎が最も一般
的である。当該分野における研究者のうち、術語骨関節
炎より術語骨関節症を好むものもあるが、これはとりも
直さず両者の言語をとり得る余地であることを示してい
る。骨関節症が単純な変質性関節疾患（ｄｅｇｅｎｅｒ
ａｔｉｖｅ　ｊｏｉｎｔ　ｄｉｓｅａｓｅ）の存在を示
す最も感覚的状態であるが、骨関節炎が変質性関節疾患
に現われる炎症性の種類の急性のエピソードを区別する
ことが示されている。

骨関節症は、通常、潜行性の痛みの襲来、剛直および動
作の減少範囲を示す。これは、一般に１または掻く少数
の関節に影響する。影響された関節における溢血または
炎症性のエピソードによる断続的むくみが現れる可能性
があり、疾病の後期における寸法の永続的増加または形
状の変化は、骨質の拡張によるものであり得る。関節弛
緩は、固定および認識を伴い発達する。

最大の損傷になやむのは、しばしば外傷または炎症性プ
ロセスで最大にまたは予めもたらされたものを使用され
先関節である。従って、体重を支える股関節およびひざ
関節、腰椎および親指のつけ根［第１親指関節（ｆｉｒ
ｓｔ　ＣａｐＯｍｅｔａＣａｒｐａｌ　ｊｏｉｎｔｓ）
）は、疾病の共通の犠牲となる。後者は、特に手を使う
労働者の親指または熱心な編物束の親指にさえも引き起
こされる。

リウマチ性関節炎の本質的特徴は、少なくとも数週間続
く朝の強直状態を伴ういくつかの関節の痛みおよびむく
みである。リウマチ性関節炎は、対照的に末梢手関節を
影響する傾向がある。骨関節症における関節が乾燥とし
て表現し得るのに対して、−リウマチ性関節炎において
関節は、「じめじめした」、シばしばむくむ、熱い、柔
がくまな赤い。一般の全身性の不調、体重減少、食欲不
振、微熱をも伴い、研究において正色素性の（または低
色素性の）赤血球性の貧血性を見い出した。

炎症性関節症の他の一般的原因は、ウィルス性関節炎、
を柱強直症、乾癖関節炎、レイター（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ
）病、痛風関節炎、敗血症関節炎（化膿性関節炎）、紅
斑結節（ｎｏｄｏｓｕｍ）およびヘノッヒーシエンライ
ン（Ｈｅｎｏｃｈ−３ｃｈｏｅｎｌｅｉｎ）紫斑を含む
。

これに関連して最も重要なのは、を柱強直症および；烏
風関節炎である。

を柱強直症は、朝のむくみを伴う背中底部の痛み（時々
左右の臀部の痛み）の新進的襲来を特徴とする。末梢関
節が影響され得る。゛を柱の動きおよび胸部膨張の減少
範囲である。を柱の強直が高を柱後弯、腰椎前弯閉塞お
よび胸部逗子という特有の臨床像を伴いしばしば頭方向
（第１に腰部、ついでを柱ついで頭部）に続く。

痛風関節炎は、関節における尿酸−ナトリウム−水和物
の付着によるものである。痛風関節炎は、非常に一般的
疾病である。すなわち英国だけで３゜０００人を越える
患者があると見積られる。大部分がポートワインおよび
キジ類の過度の嗜好によるという一般的に支持される信
念は、大部分は虚偽であるが、誘発因子がその到来に関
連され得る。

例えば、外傷、手術、通常の身体運動、過酷な疾病、過
剰な節食、アルコールおよび薬物がある。

いずれかの関節が影響され、また多数の関節炎が襲来し
得る。影響された関節は、痛み、紅く、熱く、むくみか
つ激しい圧痛がある。

炎症性の関節症の処置は、もちろん薬理学者および薬剤
師から適性に多数の注意を受けている。

炎症性関節症の処置に使用されている薬剤の第１類は、
ステロイド類である。コルチソルおよびその合成類似体
は、炎症が認識される局部発熱、赤み、むくみおよび圧
痛の発達を禁止または抑制する能力を有する。微視的レ
ベルにおいてこれらは、炎症のプロセスの早期現像（水
腫、線維素付着、毛細管拡張、炎症領域中への白血球の
移動および食細胞活性）を抑制するのみならず後期発現
（毛細増殖、線維芽細胞増殖、コラーゲンの付着および
より後期の、廚痕化）をも抑制する。

臨床学的用語において、これら抗炎症効果に対するこの
ようなコルチコステロイド類の投与は、緩和的治療であ
る。疾病の根本的原因は残る。すなわち炎症性の発現は
、単に抑制されるにすぎない。とけいってもこれらは、
症状の緩和を与えるのに効果的であるが、しかしながら
、コルチコステロイドの長期投与は、このような緩和に
支払うには非常に高価すぎる。すなわち副腎皮質を萎縮
する可能性があり、それによって一定の環境変化に生存
しかつ適応する個体の固有の能力を制限する。副腎皮質
は、ホメオスタシスの器官である。

すなわち副腎皮質の不存在下、生存は可能であるが、最
も厳密に定められた条件下においてのみ可能である。よ
り一般的な用語において、コルチコステロイド類が多数
のｇＬｍに対するききぬの遅い毒性効果を伴う強力な薬
剤であることが長い間信じられており、大惨事によって
明らかにされるまで明らかでないかもしれない。

炎症性関節症の処置において、ステロイド想から緩かに
作用する抗リウマチ性薬剤（ＳＡＡＲＤ　）に注意の焦
点を移す。５ＡＡＲＤは、経済的に３つのグループに分
類されている。広く使用される立証された有効な薬剤を
含む第■グループは、アザチオプリン、クロロキン、Ｄ
−ベニジルアミンおよびその金塩類を含む。研究継続中
の臨床的に活性な薬剤に関する第１Ｉグループは、シク
ロホスファミド、ダプソン、レバミゾ−・ル（Ｉｅｖａ
ｍｉｓｏｌｅ）、メトトレキセート、スルフサラジン（
ｓｕｌｐｈａｓａｌａｚｉｎｅ）　、チオール類および
サイモボイチェンを含む。第１ＩＩグループ５ＡＡＲＤ
は、はとんど実用的でないかまたは立証されていない処
置のものである。このグループは、メチルプレドニゾロ
ンパルシング（ｐｕｌｓｉｎｇ）を含む。

５ＡＡＲＤの範囲は、前に示されているとおりとして考
えられ、そして多数の経験的研究にもかかわらず、これ
らの作用の形態は大部分知られていない。記号論理学的
（１０ｇ１ｓｔｉｃａｌ）および毒性の因子は、全患者
に５ＡＡＲＤの使用を妨げる。

炎症関節症の使用に対する第３の分類は、非ステロイド
系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ　）から成る。アスピリンは
試作型Ｎ５ＡＩＤであり、そのなめこのグループの薬剤
は、「アスピリン類似」薬剤としても知られている。こ
の第２の学名は、いずれかの全ての化学的類似の不存在
下、ＮＡＩＤの官能的類似への鍵を与えられる。すなわ
ち、これら全ては、これらの抗炎症性作用を、少なくと
も一部においてプロスタグランジン合成の抑制に負うで
いるらしい。「治療学の薬学的基礎」マクミラン第７版
１９８５年”ｒｔｌｅ　ｐｈａｒｍａｃｏ＋ｏｇｒｃａ
＋　Ｂａ５ｉｓ　Ｏｒ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”Ｈ
ａｃＭｉｌｌａｎ　７ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　１９８５
）におけるグツドマン（ＧＯＯｄｍａｎ）およびジルマ
ン（Ｇｉｌｍａｎ）によると、次のことが近年に出版さ
れている。

すなわち、 １、研究された全哺乳類の細胞タイプ（赤血球を除いて
）は、１０スタグランジンの合成に対する顆粒体の（ｍ
ｉｃｒｏｓｏｍａｌ）酵素を有し、２、Ｍ胞が損傷を受
は炎症性滲出液の上昇濃度に検出されている時、グロス
タグランジンは、常に放出される一部での有効な証拠は
、ｍ胞がプロスタグラシンを貯蔵せず、それらの放出は
従ってはじめから生体合成によることを示し、 ３、全アスピリン類似薬剤は、試験される全ＨＪ胞にお
いて生体合成およびグロスタグランジンの放出を阻害し
、また ４、抗炎症性グリココルチョロイド類を除いて、他の類
の薬剤は、一般的にプロスタグランジンの生体合成を引
き起こさない。

Ｎ５ＡＩＤ（またはアスピリン類似、この２つの用語は
本明細書中互換的に使用される）は、６つの構造グルー
プに都合良く分類できる。第１に、アスピリン、へ／　
ソＬ／　−）−（ｂｅｎｏｒｖｌａｔｅ）　７０キシプ
リン、サリチレート（５ａｌｓａｌａｔｅ）およびコリ
ンマグネシウムトリサリチル酸塩を含むサリチル酸およ
びエステル類がある。

第２に、イブプロフェン、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘ
ｅｎ）　、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フェノ
プロフェン、フェンブフェン（ｆｅｎｂｕｆｅｎ）、ベ
ノキサプロフエンおよびスプロフエン（５ｕｐｒｏｒｅ
ｎ）を含むプロピオン酸誘導体がある。

第３に、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃｕｍ）を含むオ
キシカム類（ｏｘｉｃｕｍｓ）がある。

第４に、酢酸誘導体は、２つのサブクラスに振り分ける
ことができる。フェニル酢酸類は、シクロフェナック（
ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）およびフェンクロフェナック（
ｆｅｎｃｌｏｆｅｎｏｃ）を含み、炭式およびヘテロ環
式酢酸類は、インドメタシンおよびスリンダック（ｓｕ
ｌｉｎｄａｃ）のようなインドール類およびトルメチン
（ｔｏｉｎｅｔ　ｉｎ）のようなピロール類を含む。

第５に、オキシフェンブタシン、フェニルブタゾン、フ
エプラゾン（ｒｅｐｒａｚｏｎｅ）およびアザプロパシ
ンを含むピラゾロン類がある。

第６に、フェナム酸誘導体は、フルフェナム酸およびメ
フェナム酸を含む。

Ｎ５ＡＩＤは、炎症性関節症の処置における選択の薬剤
として明らかになっている。これは、とりもなおさず他
のクラスの薬剤と関連する不利益のためであろう。前述
のとおり、関節の炎症性疾患は、極めて高い不快のレベ
を引き起こし、数多くの例において結果は、そこなって
いる。治療の要件は、異論がなくまた処置は、慢性の場
合、すなわち疾病が一般的に不治であるとして継続する
数多くの場合においてである。不幸なことに、Ｎ５ＡＩ
Ｄの治療的性質における共通要素は、副作用の本質原因
である。記載されているとおりに、サリチレートおよび
他のＮ５ＡＩＤは、炎症性関節疾患に対果的であること
が考えられ、ｉなこれらＮ５ＡＩＤの効果は、プロスタ
グランジン抑制することが示されており、従って、これ
らの活性を抑制する薬剤は、胃腸過敏症を引き起こす傾
向がある。プロスタグラシンシンセターゼに対する強力
な抑制作用を有する薬剤は、強力な抗炎症作用を示すと
して販売されるが弱い抗プロスタグラシン活性を有する
ものより糞便血損失（ｆａｅｃａｌ　ｂｆｏｏｄ　１ｏ
ｓｓ）を引き起こすことが見い出されれている。例えば
アスピリンは、対照類と比較して糞便血損失における８
〜１０倍程度の上昇を引き起こし、またインドメタシン
は、３倍程度の損失を引き起こした。しかしながら、日
に３〜４度の１■の服用量の経口ブロスタグランジンＥ
２　　（ＰＧＥ２）がインドメタシンまたはアスピリン
とともに与えられた場合、該血液損失は、薬剤の効果を
減少することなしに対照レベルにまで減少する。

薬剤からの胃の保護は、腸の被覆調剤によって示されて
いるいくらかの状況において備えている。

しかしながら、従来の腸被覆物の使用は、薬剤による直
接接触から考慮できる高められた濃度を結果として経験
する。薬剤が小腸または大腸の中性またはわずかなアル
カリ環境において放出されることを意味する。腸の潰瘍
化は、Ｎ５ＡＩＤの長期投与で生じ得る。

（発明が解決しようとする問題点） 従って、胃および腸の両者に保護を与えるためのＮ５Ａ
ＩＤの投与の改良されたより安全な形態の必要がある。

加えて、難水溶性の傾向にあるＮ５ＡＩＤの吸収を増強
する手段を提供することができ並びにその作用の観点か
ら細胞のレベルにおける薬剤の改良の濃度を提供するこ
とができることは有利である。低水溶性を有する薬剤が
減少されかつ迷走性の生体有効性を導き得る緩かかつ有
効な溶解パターンを示すことが知られる。すなわち、時
々必要とされるのは、薬剤から胃腸道を保護しまた非常
に難水溶性に関連する困難を緩和する手段を提供するＮ
５ＡＩＤに対するデリバリ−システムである。

本発明は、ミセル類の作用が達成されるＮ５ＡＩＤの投
与の特にふされしい形態を可能にするという知見に基づ
いてなされたものである。

（問題点を解決するための手段） すなわち本発明は、以下のように特定される。

（１）非ステロイド系抗炎症性薬剤を含有するミセル類
。

（２）該非ステロイド系抗炎症性薬剤がジクロフェナッ
ク、フルフェナム酸、フラビプロフェン、イブプロフェ
ン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
フェニルブタゾン、ピロキシカムおよび／またはスリン
ダックである上記第１項に記載のミセル類。

（５）非ステロイド系抗炎症性薬剤および界面活性剤か
ら成り経口投与される際組成物が非ステロイド系抗炎症
性薬剤を含有するミセル雇を形成することができる医薬
組成物。

（４）該非ステロイド系抗炎症性薬剤がジクロフェナッ
ク、フルフェナム酸、フラビプロフェン、イブプロフェ
ン、インドメタシンケトプロフエン、ナプロキセン、フ
ェニルブタゾン、ピロキシカムおよびスリンダックおよ
びそれらの混合物から成る群から選ばれる上記第３項に
記載の組成物。

（５）該界面活性剤が非イオン性界面活性剤である上記
第３項または第４項に記載の組成物。

（６）該非イオン性界面活性剤がポリオキシエチル化界
面活性剤である上記第５項に記載の組成物。

（７）該界面活性剤がポリオキシエチル化グリコールモ
ノエーテル瀕、ポリオキシエチル化脂肪酸類、ポリオキ
シエチル化ソルビタン脂肪酸類および／またはポリオキ
シエチル化ヒマシ油票である上記第６項に記載の組成物
。

（８）非イオン性界面活性剤がソルビタン脂肪酸類、ポ
ロキサマー類、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エ
ステル類および／まなはポリエトキシ化グリセリル脂肪
酸エステル類である上記第５項に記載の組成物。

（９）界面活性剤が１０以上のＨＬＢを有する上記第３
項ないし第８項のいずれが１９に記載の組成物。

（１０）界面活性剤が１２以上のＨＬＢを有する上記第
３項ないし第８項のいずれが１９に記載の組成物。

（１１）カプセル状である特許請求の範囲第３項ないし
第１０項のいずれが１９に記載の組成物。

（１２）液状である上記第３項ないし第１０項のいずれ
か１９に記載の組成物。

（１３）薬剤：界面活性剤の重量比が１：５．７〜１：
５０の範囲である上記第３項ないし第１２項のいずれか
１９に記載の組成物。

（１４）薬剤：界面活性剤の重量比が１：６〜１；２５
の範囲である上記第３項ないし第１２項のいずれか１９
に記載の組成物。

（１５）薬剤：界面活性剤の重量比が１：６〜１：２０
の範囲である上記第３項ないし第１２項のいずれか１９
に記載の組成物。

（１６）薬剤：界面活性剤の重量比が１：８〜１：３０
の範囲である上記第３項ないし第１２項のいずれか１９
に記載の組成物。

（１７）薬剤：界面活性剤の重量比が１：１０〜１：２
７．５である上記第１項ないし第１２項のいずれか１９
に記載の組成物。

（１８）非ステロイド系抗炎症性薬剤と界面活性剤とを
混合することから成り、ヒトまたはヒト以外の動物への
経口投与に関する非ステロイド系抗炎症薬剤含有ミセル
類を形成することができる抗炎症性組成物の製造方法。

（１９）非ステロイド系抗炎症性薬剤がジクロフェナッ
ク、フルフェナム酸、フラビプロフェン、イブプロフェ
ン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
フェニルブタゾン、ピロキシカムおよび／またはスリン
ダックである上記第１８項に記載の方法。

発明の第１の態様によると、非ステロイド系抗炎症性薬
剤を含有するミセルを提供する。

Ｎ５ＡＩＤそれ自身はミセルを形成しにくいが、界面活
性剤としてよく知られている両親媒性化合物は、ミセル
を形成し得る。界面活性剤は、その化学的構造において
、親水性および疎水性領域と命名される２つの異なる領
域を有する。ミセルは、界面活性分子が水溶液において
外側の親水性領域の外被により水からコア遮蔽された疎
水性領域を有する回転楕円体構造に一般的に配置される
集合体である。従って、本発明の第２の態様によると、
非ステロイド系抗炎症性薬剤および界面活性剤から成り
、経口投与される際、化合物が非ステロイド系抗炎症性
薬剤を含有するミセル類を形成できる製薬組成物が提供
される。薬剤が界面活性剤に溶解される場合が一般的で
あろう。その最も単純な形態において製薬組成物は、界
面活性剤中の薬剤の溶液であり得るが、他の成分は、所
望または必要な場合、系中に存在し得る。

第３の態様において、本発明は、非ステロイド系抗炎症
性薬剤を界面活性剤に混合することから成り、ヒトまた
はけヒト以外の動物への経口投与における非ステイト系
抗炎症性薬剤含有ミセル類を形成することができる抗炎
症性組成物の製造方法を提供する。該方法は、界面活性
剤中に薬剤を溶解することを含む。

第４の態様によると本発明は、ミセル形態の薬剤を投与
する組成物の調製における非ステロイド系抗炎症性薬剤
および界面活性剤の使用を提供する。低い投与の範囲内
において、本発明はまた、非ステロイド系抗炎症性薬剤
を含有するミセル類の投与から成る免疫性関節症の処置
または予防方法に関する。

ミセル類は、その構造に関して小胞およびリポソームと
対照されるべきである。小胞は、二層に配置された両親
媒性分子の集合体である。代表的に、小胞は、親水性の
内側と疎水性の外側を有する。すなわち分子の内側の層
の親水性の領域は、内側に向けられ、また分子の外側の
層の疎水性の領域は、外側に向けられる。２層の疎水性
領域は、小胞の分子壁中にもう一方に向けられる。

リポソームは、リポソームが超音波上で小胞に分解され
ているという事実で明らかにされているとおり多層板状
の小胞にすぎない。

界面活性剤は、種々に分類でき、しばしば親水性領域の
性質の関連によって分類され得、そしてそれは、アニオ
ン性、カチオン性、両性イオン性または非イオン性であ
り得る。本発明においては、非イオン性界面活性剤が好
ましい。特に好適な非イオン性の下位分類は、ポリオキ
シエチル化グリコールモノエーテル類、ポリオキンエチ
ル化脂肪酸類、ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪酸エ
ステル類およびポリエキシエチル化ヒマシ油票を含むポ
リオキシエチル化界面活性剤である。しかしながら、ソ
ルビタン脂肪酸エーテル類、ポロキサマー類（ｐｏｌｏ
ｘａｍｅｒｓ）　、ポリエチレングリコール脂肪酸エス
テル類およびポリエトキシ化グリセリル脂肪酸エステル
類を含む他の非イオン性界面活性剤もまた特に好適であ
る。

いかなる１ないし複数の全く同じ化学構造を使用したと
しても、ヒト摂取に対し既に明らかにされているものの
１以上を使用することが一般的に好ましい。従って低い
毒性を有する界面活性剤が好ましい。例えば、１０ｔ／
ｋｇ超過、好ましくは１５ｇ／ｋｉｔのＬＤ５ｏを有す
る界面活性剤が一般的に好適である。ヒト摂取に対して
既に是認されている界面活性剤は、根本的に好ましいが
、少なくとも他の界面活性剤の使用は、ヒト析出に対し
て是認されることがゆくゆくは出来得るので範囲に入れ
るべきである。

非イオン性界面活性剤の有効性は、困難の原因であるこ
とが認められない。例えば以下の界面活性剤が利用でき
ることが知られる。

ポリオ　ジエチレンアル　ルフエノール未ＰＯＥ（ｎ）
オクチルフェノール　ｎ＝１〜７０・トリトンＸシリー
ズ（ローム　アンド　ハース社）　　［Ｔｒｉｔｏｎ　
Ｘ　Ｓｅｒｉｅｓ（Ｒｏｈｍ　＆　Ｈａａｓ）］・イゲ
パル　ＣＡ　　シリーズ（ジ−エイエフ社、米国＞　　
［Ｉｇｅｐａｌ　（Ａ　５ｅｒｉｅｓ（ＧＡＦ、ＬＪＳ
Ａ）］・アアンタロランスＣＡ　　シリーズ（ジ−エイ
エフ社、英国＞　　［Ａｎｔａｒｏｘ　ＣＡ　５ｅｒｉ
ｅｓ　（ＧＡＦ。

ＵＫ）］ Ｐ　ＯＥ　（ｎ）ノニルフェノール　ｎ＝１．５〜１０
０・トリトンＮシリーズ（ローム　アンド　ハース社） ・イゲパル　ＣＯシリーズ（ジ−エイエフ社、米国） ・アンタロランス　ｃｏシリーズ（ジ−エイエフ社、英
国） ポリエチレンアルキルフェノール類のどれもまだヒト摂
取に対して是認されていない。

ポリオキシエチルイブリコールモノエーテル類Ｐ　ＯＥ
　（ｎ）ラウリルエーテル　ｎ＝４．２３・ボルボＬシ
リーズ（クローダ社＞　　［Ｖｏｌｐｏ　ＬＳｅｒｉｅ
ｓ（Ｃｒｏｄａ）］ ・ビリジ　３０　シリーズ（アトラス／アイシイ−アイ
　スペシャリティーズ社、英国）［Ｂｒ１ｊ　３０５ｅ
ｒｉｅｓ　（Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ　５ｐｅｃｉａｌｔｉ
ｅｓ、　Ｕに月Ｐ　ＯＥ　（ｎ）セチルエーテル　　ｎ
＝２．１０．２０・ビリジ　５０　シリーズ（アトラス
／アイシイ−アイ社） Ｐ　ＯＥ　（ｎ）ステアリルエーテル　　ｎ＝２．１０
．２０・ビリジ　７０および７００シリーズ（アトラス
／アイシイ−アイ社） Ｐ　ＯＥ　（ｎ）オレイルエーテル　　ｎ＝２〜２０・
ボルボＮシリーズ（クローダ社） ・ビリジ９０シリーズ（アトラス／アイシイ−アイ社） Ｐ　ＯＥ　（ｎ）モト／ステアリルエーテル　ｎ＝３〜
２０・ボルボＣＳシリーズ（クローダ社） これらのどれも摂取使用に対して、是認されていないが
、セトマクロゴール１０００　（Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇ
ｏｌ　１０００　（ビリジ　５８．ボルポＣ８２０＞は
、局部的適用に拡く使用されている。

ポリオキシエチｌし　グリセリｌし層方　エステル未Ｐ
　ＯＥ　（ｎ）グリセリルモノラウレート　ｎ＝１５．
４０・グリセロツクストシリーズ（ｅ＋ｙｃｅｒｏｘ　
ＬＳｅｒｉｅｓ）　　（クローダ社） これらの製品は、内部摂取に対して明らかにされていな
い。

ポリオ　ジエチル　脂肪酸、 Ｐ　ＯＥ　（ｎ）モノラウレート　　ｎ＝４〜１００・
クロプツト（Ｃｒｏｄｅｔ）Ｌシリーズ（クローダ社） Ｐ　ＯＥ　（ｎ）モノオレエートｎ＝４〜１００・クロ
プツトＳシリーズ（クローダ社）Ｐ　ＯＥ　（ｎ）モノ
ステアレート　　ｎ＝４〜１００・クロプツトＳシリー
ズ（クローダ社）・ミリン（Ｈｙｒｊ）シリーズ（アト
ラス／アイシーアイ社） ＰＯＥ　（８）モノステアレートおよびＰ　ＯＥ　（４
０）モノステアレートは、英国および欧州経済共同体に
おいて内部摂取に対して是認されているらしくまた後者
は、アメリカ合衆国における食料および薬剤管理局（Ｆ
ＤＡ）でも是認される。他のＰ、０Ｅ（ｎ）モノステア
レート類は、承認に対する正当な候補であるらしく、そ
れとともにＰＯＥ（ｎ）モノオレエート類およびモノラ
ウリレート類もまた適当な候補である。

ソルビタンＨ酸エステル ソルビタンモノラウレート ・クリル１　　（Ｃｒｉｌｌ　１）　（クローダ社）・
スパ：ｙ２０　（Ｓｐａｎ　２０）　（アトラス／アイ
シー７４社） ソルビタンモノパルミテート ・クリル２（クローダ社） ・スパン４０（アトラス／アイシー７４社）ソルビタン
モノステアレート ・クリル３（クローダ社） ・スパン６０（アトラス／アイシー７４社）ソルビタン
トリステアレート ・クリル３５（クローダ社） ・スパン６５（アトラス／アイシー７４社）ソルビタン
モノオレエート ・クリル４（クローダ社） ・スパン８０（アトラス／アイシー７４社）ソルビタン
セスキオレエート ・クリル４３（クローダ社） ソルビタントリオレエート ・クリル４５（クローダ社） ・スパン８５（アトラス／アイシー７４社）ソルビタン
モノイソステアレート ・クリル６（クロ・−ダ社） このグループの界面活性剤は、英国、欧州経済共同体お
よび米国に良好な承認評価を示すが、完全な承認ではな
い。

ポリオ　ジエチル　ソルビタン　　　エステルＰＯＥ（
２０）ソルビタンモノラウレート・クリレット１　（Ｃ
ｒｉｌｌｅｔ　１）　（クローダ社）・ツイーン２０　
（Ｔｗｅｅｎ　２０）　　（アトラス／アイシー７４社
） Ｐ　ＯＥ　（４）ソルビタンモノウラレートトクリレッ
ト１１（クローダ社） ・ツイーン２１（アトラス／アイシー７４社）ＰＯＥ　
（２０）ソルビタンモノパルミテート・クリレット２（
クローダ社） ・ツイーン４０（アトラス／アイシー７４社）Ｐ　ＯＥ
　（２０）ソルビタンモノステアレート・クリレット３
（クローダ社） ・ツイーン６０（アトラス／アイシー７４社）ＰＯＥ（
４）ソルビタンモノステアレート・クリレット３１　（
Ｃｒｉｌｌｅｔ　１）　（クローダ社）パソイーン６１
（丁Ｗｅｅｎ　２０）　　（アトラス／アイシー７４社
） Ｐ　ＯＥ　（２０）ソルビタントリステアレート・クリ
レット３５（クローダ社） ・ツイーン６５（アトラス／アイシー７４社）ＰＯＥ　
（５）ソルビタンモノオレエート・クリレット４（クロ
ーダ社） ・ツイーン８０（アトラス／アイシー７４社）Ｐ　ＯＥ
　（２０）ソルビタントリオレエート・クリレット４５
（クローダ社〉 ・ツイーン８５（アトラス／アイシー７４社）ＰＯＥ（
２０）ソルビタンモノイソステアレート・クリレッド６
（クローダ社） これらの界面活性剤は、前記ソルビタン脂肪酸エステル
類と同様な承認の概要を示す。

ポリ　　シエチルイヒマシ３ ＰＯＥ（ｎ）ヒマシ油　　ｎ＝１０〜１００・エトカス
　シリーズ（Ｅｔｏｃａｓ　５ｅｒｉｅｓ）　（クロー
ダ社） ・クレモフォーラＲＨ４０（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＲＨ
４０）しバシュフ社（ＢＡＳＦ）１ クレモフォーラＥＬおよびクレモフォーラＲＨ４０は、
経口摂取可能なな界面活性剤として、充分に認められて
いる。エトカスまたはビーピーカスターオイル（ＢＰ　
　Ｃａ５ｔｏｒ　０ｉｌ）製のコーデュレットシリーズ
（Ｃｏｒｄｕｒｅｔ　５ｅｒｉｅｓ）を界面活性剤の製
造に使用したことを表示することに問題がないことが考
察される。

爽旦に二二濶 ｐ　Ｑ　Ｅ　（ｎ）　〜ＰＯＰ（Ｉｔ））シンパーコニ
ックＰＥシリーズ（アイシーアイペトロケム　アンド　
プラスティックス　デビジ！　ン＞　［５Ｖｎｐｅｒｏ
ｎｉｃ　ＰＥ　５ｅｒｉｅＳ（ＩＣＩ　ｐｅｔｒｏｃｈ
ｅｍ＆　Ｐｌａｓｔｉｃｓ　Ｄｉｖ）］ プルロック　シリーズ（ワイアンドッテ　ケミカル、　
コーポレーション、米国）　　［Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　５
ｅｒｉｏｕｓ　（Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ　Ｃｈｅｍ、　Ｃ
ｏｒｐ、　ＵＳＡ）］これらのいくつかは、経口摂取製
剤に使用されている。これらは低い毒性である。

ポリエチレングリコールＵ　　エステルＰ　Ｅ　Ｇ　（
４００）ジステアレート・シトロール（Ｃｉｔｈｒｏｌ
）４　Ｄ　Ｓ　（クローダ社）Ｐ　Ｅ　Ｇ　（４００）
モノラウレート・シトロール４ＭＬ　（クローダ社） Ｐ　Ｅ　Ｇ　（ｎ）モノオレｘ−トｎ＝２００，３００
，４００・シトロールＭＯシリーズ（クローダ社）Ｐ　
Ｅ　Ｇ　（４００）ジオレエート ・シトロールＭＳシリーズ（クローダ社）Ｐ　Ｅ　Ｇ　
（ｎ）モノステアレート　　ｎ＝４００．６００．１０
００・シトロール４ＤＯシリーズ（クローダ社）これら
の界面活性剤にすぐに利用できる中毒学データはない。

使用される１ないし複数の界面活性剤の選択に影響する
１９の因子は、水性および非水性系に対する界面活性剤
の相対親和力の数的表示を与える親水性−脂肪親和性バ
ランス（ＨＬＢ）である。

約１０以上、特に約１２以上のＨＬＢを有する界面活性
剤が好ましい。しかしながら、２以上の混合物が単独で
使用されたいずれかの界面活性剤を越えて可溶化の改良
された程度をもたらす場合があり得る。

ＨＬＢに加えて、疎水性鎖の性質が考慮される。

例えば、不飽和度の増加が可溶化の可能性を改良し、同
様に鎖長の増加および／または分銀を有することが改良
し得る。さらに、分子量の減少がＨＬＢのわずかな減少
の損失においても重量基準に対する対重量の改良された
可溶性を与え得る。重要であるミセルの内側を可溶化す
ることの証拠であることが見い出され、またこれは水層
の添加に先立って界面活性剤における薬剤の溶液の成分
に関連し得る。

また、界面活性剤の物理的性質は、特別な処方に対して
界面活性剤を選択する際、考慮されるべき因子であろう
。他のものの中からの界面活性剤の選択は、処方のタイ
プによるであろう。例えば、溶液の形態の処方は、液状
であり得るが、固形界面活性剤を溶液を処方するのに使
用し得る。軟質ゼラチンカプセルは、液状または粘性液
状、または溶融ろう状固形の形態の界面活性剤を使用し
て処方され得る。硬質ゼラチンカプセルは、液状または
ペースト状（溶融）または固形状（溶融界面活性剤を使
用して処方され得る。可能な非イオン性界面活性剤の物
理的性質およびそれらのＨＬＢおよびＬＤ５６の表示と
ともに可能な非イオン性界面活性剤の説明の欄を以下に
記載する。

今日共通に使用される種々の非ステロイド系抗炎症薬剤
は、共通性質として、水に難溶であるという性質を示す
。難溶性では、従来のデリバリ−システムのこれらの投
与の問題を何ら改善せず、また本発明は、難水溶性に関
連する少なくともいくつかの困難を克服する手段である
。他のことはさておき、不溶性薬剤の粒子は、腸粘度の
ひだ部分にある傾向がある可能性があり、それによって
局部的刺激を引き起こす。

本発明によるミセルの形態でデリバリ−されるのに特に
適する各Ｎ５ＡＩＤの簡単な解説を続ける。

ジクロフェナックは、ガイギー・ファーマシューテイカ
ルズ（Ｇｅｉｑｙ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
でボルタロール（ＶＯＬＴ＾ＲＯ［）の商標で遊離酸と
して販売される。これは、水に難溶であるがいくらかの
有機溶媒に可溶である。胃腸障害が金側の約７％に報告
されている。一般に、相当良く吸収されるが９９％超過
の薬剤が血漿蛋白質に結合されることが報告されている
。この薬剤は、投与の形態およびその頻度により日に７
５〜１５０■の服用量でリウマチ性関節炎および他のリ
ウマチ性疾患の処置の使用に推ぬられる。ジクロフェナ
ックは、腸（ｅｎｔｅｒｎｉｃ）被覆錠剤、緩かな放出
錠剤、座薬およびアンプルとして供給されている。

フルフェナム酸は、メレル　ダウ　ファーマシューティ
カルズ（Ｍｅｒｒｅｌｌ　Ｄｏｗ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌｓ）でメタシン（ＨＥＲＡＬＥＮ）の商標で
販売される。その溶解性は、１０，０００部の水に１部
未満であるが種々の有機溶媒に容易に溶ける。その最も
頻繁に起こる副作用は、胃腸障害である。この薬剤は、
よく吸収し、また血漿蛋白質にはなはだしく結合される
。これは、日に４００〜６００■の服用量リウマチ性疾
患に対して処方される。

フラビブロフエンは、ブーツ　カンパニー　ピーエルシ
ー、　　（Ｂｏｏｔｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ　ｐｌｃ、）で
フロベン（ＦＲＯＢＥＮ）の商標で販売されている。こ
れは、１００〜１，０００部の水にだけ可溶であるが、
はとんどの有機溶媒に直ちに溶ける。胃腸の副作用は、
事例の２３〜２７％に報告されている。これは、直ちに
吸収し、９９％程度の薬剤が血漿蛋白質に結合される。

これは、リウマチ性関節炎および他のリウマチ性疾患に
対して分割服用にて日に１５０〜２００■の服用量処方
される。最大服用量は、日に３００■であることが定め
られる。

別のブーツ　カンパニーの薬剤は、プルフェン（ＢＲＵ
ＦＥＮ）の商標で販売されるイブプロフェンである。イ
ブプロフェンに対する英国における他の商標は、フェン
ピッド（ＦＥＮＢＩＤ）およびアブジフェン（ＡＰＳＩ
ＦＥＮ）であり、米国においては、ルーフｘ　：／　（
ＲＵＦＥＮ）、アドヴイル（ＡＤＶＩＬ）、モトリン（
）ｆＯＴＲＩＮ）およびヌ７！Ｊ　ン（ＮｕＰＲＩＮ）
　テある。これは、水に難溶性である。すなわち１部未
満の薬剤が１０．０００部の水に溶解する。しかしなが
らこれは、単純有機溶媒にかなり可溶である。報告され
る最も頻繁な副作用は、再び胃腸障害である。この薬剤
は、生体内において血漿蛋白質にかなり結合される。こ
れは、リウマチ性関節炎、筋骨格障害並びに急性疾病に
対して処方される。この薬剤の服用量は、１日に２，４
００■が最大であるとともに分割服用にて日に６００〜
１２００■である。

インドメタシンは、トーマスモリソン　ファーマシュー
ティカルズ（Ｔｈｏｍａｓ　Ｈｏｒｓｏｎ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）でインドジッド（、ＩＮＤＯＣ
ＩＤ）の商標で販売される。これはまた、英国でインブ
リロン（ＩＮＢＲＩＬＯＮ）また米国でインドシン（Ｉ
ＮＤＯＣＩＮ）の商標でも販売される。薬剤１部が１０
，０００分超過の水にのみ可溶であるが単純有機溶媒に
より可溶である。最も頻繁に報告される副作用は、胃腸
障害、頭痛およびめまいである。この薬剤は、直ちに吸
収され、それとともに９０％超過が血漿蛋白質に結合さ
れる。これは、リウマチ性関節炎、を柱強直症、骨関節
炎および他のりウマチ性疾患並びに急性痛風に対して処
方される。推められる服用量は、分割服用にて日に１５
０〜２００■までである。

ケトプロフェンは、メイ　アンド　ベーカーリミテッド
（Ｈａｙ　Ｆｘ　Ｂａｋｅｒ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）でオル
ディス（ＯＲＵＤＩＳ）の商標下で販売され、この会社
はまた、オルペイル（ＯＲＵＶＡＩＬ）の商標でこの薬
剤の調整放出丸薬も販売している。これはまた、アルル
ユーマット（ＡＬＲ旺聞Ａ丁）の商標上英国で販売され
ている。その溶解性は、１０，０００部の水に１部未満
であるが種々の単純有機溶媒に自由に溶解する。

最も頻繁な副作用は、胃腸障害である。この薬剤は、直
ちに吸収され血漿蛋白質に広く結合される。

日に二度５０〜１００■の服用量でリウマチ性関節炎お
よび骨関節炎に対して処方される。

ナプロキセンは、シンテックス　ファーマシューティカ
ルズ　リミテッド（Ｓｙｎｔｅｘ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）でナプロシン（ＮＡＰ
ＲＯ３ＹＮ）の症評した販売される。ナプロキセンナト
リウムは、シンフレックス（５ＹＮＦＬＥＸ）として販
売される。遊離酸の溶解性は１０，０００部の水に１部
未満であるがこの薬剤は、簡単有機溶媒により可溶であ
る。

報告される最も頻繁な副作用は、胃腸障害である。

この薬剤は、直ちに吸収され、９０％超過が血漿蛋白に
結合される。ナプロキセンは、リウマチ性関節炎および
他のリウマチ性疾患または筋骨格障害、刃径困難および
急性痛風に対して処方される。

その推められる服用量は、日に二度２５０〜３７５■で
分割服用にて日に５００−１．０００■までである。

フェニルブタゾンは、ガイギー・ファーマシューティカ
ルズ（Ｇｅｉｑｖ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
でブタシリジン（、ＢＵ丁ＡＺＯＬＩＤＩＮ）の商標下
、英国において販売されており、米国にても利用される
。その溶解性は、１０，０００部の水に１部未満である
が一般の有機溶媒により可溶である。その最大の副作用
は、悪心、嘔吐、上背部の窮迫である。これは、゛直ち
に吸収され、９８％の薬剤が血漿蛋白質に結合される。

これは、一般に他の薬剤が約に立たないリウマチ性疾患
の処置に対してのみ処方される。

最初に推ぬる服用量は、日に４００〜６００■であるが
、１日に２００〜３００■の維持服用量に減少すべきで
ある。両者の場合において、服用は、１日を通して分割
されるべきである。１日の最大服用量は、８００■であ
る。

ピロキシカムは、ファイザーリミテッド（Ｐｆｉｚｅｒ
　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）で７エルデン（ＦＥＬＤＥＮＥ）の
商標化英国で販売される。水に難溶性であるがいくつか
の有機溶媒に可溶でであることが知られている。苛酷な
胃腸の副作用が多く発生する。この薬剤は、よく吸収さ
れ９９％が血漿蛋白と結合される。これは、日に１０〜
３０■の服用量で、好ましくは日に２０■でリウマチ性
関節炎、他のリウマチ性疾患並びに急性痛風に対して処
方される。

サリンダックは、メタル、シャープ　アンドドーム　リ
ミテッド（）ｆｅｒｃｋ、　５ｈａｒｐ　Ｆｘ　Ｄｏｈ
ｍｅ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）でクリノリール（ＣＬＩＮＯＲ
ＩＬ）の商標下英国にて販売される。その溶解性は、１
０．０００部の水に１部未満であるが単純有機溶媒にわ
ずかに溶解する。主張される最も頻繁な副作用は、胃腸
障害、頭痛およびめまいである。これは、胃腸道から完
全に吸収されない。これは、１日に４００〜６００■の
服用量でリウマチ性および他の筋骨格性疾患に対して処
方される。

特定の小児用調製物は、以下のものを含む。

・イブプロフェン　２００　ｍｌ　Ｘ　１００　■１５
ｍ１シロップ。

・インドメタシン　２００ｍ１Ｘ２５■７５ｍ１懸濁液
（英国では推められるが米国では１４才未満の小児に対
して推ぬられない）、および ・ナプロキセン　５００ｍ１Ｘ２５■／　ｍｌ懸濁液。

ケプロフェンは、小児の使用に対する可能なさらなる候
補である。

本発明の使用に好適な種々の界面活性剤およびＮ５ＡＩ
Ｄをここに記載する。しかしながら、このリストは、包
括として選ばれたものではない。

加えて、これらの２つの成分のみがカプセルを含むいく
らかの場合において存在しなければならないとみなすべ
きでない、抗−オキシダント剤は、適する安定性を引き
起こすのに必要とされるであろう。溶液調製の際、例え
ば小児または老人の使用に対して保存剤、甘味剤および
香料等のような付加的状滑剤は、存在し得る。

ある場合には、放出性能が維持されているＮ５ＡＩＤカ
プセルが必要とされるかもしれない。このような場合に
いおて、総カプセル混合から界面活性剤／Ｎ５ＡＩＤ配
合の放出をおそくする処方成分が含まれることが適する
。このような成分は、一般的にろう状であるが、これは
調整放出被覆物を有するペレットのような他の技術の状
況を排除しない。

使用される薬剤および界面活性剤の相対的性質は、主に
、（ａ）薬剤、（ｂ）界面活性剤および（ｃ　、）硬質
ゼラチンカプセルに入れたもの、液体溶液またはその他
の一切の意図された処方による。

カプセルに使用するミセル形成薬剤／界面活性剤混合物
を調製す為際、例えば１；６〜１；２０または１；２５
のように１：５．７〜１：５０の重量比（薬剤：界面活
性剤）の薬剤および界面活性剤を使用することが好適で
あることが見い出され得る。例えば小児または老人に使
用する溶液を調製する際、薬剤：界面活性剤の比は、１
：８〜１：３０、好ましくは１：１０：１：２７．５の
範囲であり得る。

（実施例） 次の実施例は、本発明を説明する。

実施例１ インドメタシンカプセル−サイズ２ １カプセルにつき２５■活性成分のカプセルを次の組成
を使用して調製した。

ＩＺ左１よ亜 メンドメタシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２５ＰＯＥ　　（２０）ソルビタンモノオレエート　
　　　３１０（クリレット４） 総計　３３５ 界面活性剤を５０〜６０℃に過熱し、活性成分をついで
攪拌しながら加えた。後者は、活性成分を完全に界面活
性剤中に溶解することを保証するのに十分に活性である
。

混合物が均一である時、該混合物は、透明溶液となりカ
プセルに充填する前、温度を５０〜６０°Ｃに保ち少な
くともさらに１５分攪拌する。

カプセルの充填は、カブスゲルのりキャップス（Ｌｉｃ
ａｐｓ　ｏｆ　Ｃ，ａｐｓｕｇｅｌ）を充填するのに使
用されるものと同じまたは同様の器具を必要とする。本
実施例に使用されるカプセルは、リキャツブス硬質ゼラ
チン、サイズ２である。カプセルをティー（ｔｈｅｅ）
が漏れないことを保証する表示容量の約９０％まで充填
し、キャップをリキャツプス被覆プロセスによりボディ
ー上に被覆する。これは、液体含有物または、移す時に
適度に高い温度にまで上昇させた場合溶融し得る固体含
有物の漏れをなくしまた干渉に対する安全性をもたらす
ことを保証する。

大上匠λ二上上 以下に示す３１０■／カプセルの界面活性剤を使用した
以外実施例１の方法を繰返した。全ての場合、薬剤：界
面活性剤の重量比は、１　：１２゜４とした。

□　剤 ２　　　　　　　　　　ＰＯＥ（２０）　　ソルビタン
モノイソステ　アレート（クリレッド６） ３　　　　　　　　　ＰＯＥ（４０）　　モノステアレ
ート（クロプツト３４０）４　　　　　　　　　ＰＯＥ
（２４）　　モノステアレート（クロプツト５２４）５
　　　　　　　　　　ＰＯＥ（４０）　　モノオレエー
ト（クロプツト０４０）６　　　　　　　　　ＰＯＥ（
２０）　　セトステアリルエーテル（ボルボＣＳ２０）
７　　　　　　　　　ＰＯＥ（１５）　　セトステアリ
ルエーテル（ボルボ０８１５）８　　　　　　　　　Ｐ
ＯＥ（２０）　　オレイルエーテル（ボルポＮ２０）９
　　　　　　　　　ＰＯＥ（１５）　　オレイルエーテ
ル（ボルポＮ１５）１　０　　　　　　　　　　ＰＯＥ
（４０）　　水素化しマシ油（クレモファーラＲＨ４０
）１　１　　　　　　　　　ＰＯＥ（３５）　　ヒマシ
油（エトカス３５）サイズ１カプセルを使用する以外は
実施例１の方法を繰り返した。１カプセルにつき２５■
活性成分のカプセルを次の組成を用いて調製した。

籠Ｚ左２よル メンドメタシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２５ＰＯＥ　　（２０）ソルビタンモノオレエート　
　　　４２５（クリレット４） 総計　４５０ 犬旌区上旦ニュ旦 以下に示す４２５■／カプセルの界面活性剤を使用した
以外実施例１の方法を繰返した。全ての場合、薬剤：界
面活性剤の重量比は、１：１７とした。

実遊鄭１１号　　　　　　面　　活　　性　　剤１　３
　　　　　　　　ＰＯＥ（２０）　　ソルビタンモノイ
ソステアレート（クリレッド６） １　４　　　　　　　ＰＯＥ（４０）　　モノステアレ
ート（クロプツト５４０）１　５　　　　　　　ＰＯＥ
（２４）　　モノステアレート（クロプツト５２４）１
　６　　　　　　　　ＰＯＥ（４０）　　モノオレエー
ト（クロプツト０４０）１　７　　　　　　　ＰＯＥ（
２０）　　セトステアリルエーテル（ボルポＣ３２０）
１　８　　　　　　　ＰＯＥ（１５）　　七トステアリ
ルエーテル（ボルポＣ３１５）１　９　　　　　　　Ｐ
ＯＥ（２０）　　オレイルエーテル（ボルポＮ２０）２
０　　　　　　　ＰＯＥ（１５）　　オレイルエーテル
（ボルポＮ１５）２　１　　　　　　　ＰＯＥ（４０）
　　水素化ヒマシ油（コーデュレット４０またはクレモ
ファーラＲＨ４０） ２　２　　　　　　　ＰＯＥ（３５）　　ヒマシ油（エ
トカス３５）２　３　　　　　　　　ＰＯＥ（１５）　
　グリセリルモノラウレートげセリセロックス　Ｌｉ２
） 犬旌区２４ サイズ１カプセルを使用し、次の組成を使用した以外は
、−ｉに実施例１の方法に従って１カプセルにつき２５
■活性成分のカプセルを調製した。

■／カプセル ジクロフェナック！　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２５ＰＯＥ（１５）　　セトステアリルエーテル　
　　　　４２５（ボルボＣ５１５） 総計　４５０ メＬ四１ρす２５：二≦擾二乙 以下に示す４２５■／カプセルの界面活性剤を使用した
以外実施例２４の方法を繰り返した。

叉旌■蚕漫　　　　　　　　Ｓ ２　５　　　　　　　　　ＰＯＥ（２０）　　オレイル
エーテル（ボルポＮ２０）２　６　　　　　　　　　Ｐ
ＯＥ（１５）　　オレイルエーテル（ボルポＮ１５）２
　７　　　　　　　　　　ＰＯＥ（２４）　　モノステ
アレートげロデット５２４）夾旌医ユ亙 サイズ１カプセルを使用し、次の組成を使用した以外は
、一般に実施例１の方法に従って１カプセルにつき２５
■活性成分のカプセルを調製した。

！Ｚ左ズよ亜 ジクロフェナック！　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２５ＰＯＥ　（２４）モノステアレート　　　　
　　　　　５８５（クロプツト５２４） 総計　６１０ 実施例２９〜３５ 以下に示す５８５■／カプセルの界面活性剤を使用した
以外実施例２８の方法を繰り返した。

火遊」１１号　　　界　　面　　活　　性　　剤２　９
　　　　　　　　ＰＯＥ（４０）　　モノステアレート
（タロプツト５４０）３　０　　　　　　　　ＰＯＥ（
２０）　　ソルビタンモノオレエート（クリレフト４）
３　１　　　　　　　　ＰＯＥ（２０）　　ソルビタン
モイソステアレート（クリレッド６）３２　　　　　　
　ＰＯＥ（４０）　　水漏化しマシ油（クロデュレット
４０またはクレモフオーラ４０）３　３　　　　　　　
　ＰＯＥ（３５）　　ヒマシ油（エトカス３５またはク
レモフォーラＥＬ）３４　　　　　　　　ＰＯＥ（１５
）　　グリセリルモノラウレート（グセリセロックス　
Ｌｉ２） ３’５　　　　　　　ＰＯＥ（２０）　　七トステアリ
ルエーテル（ボルポＣ３２０＋サイズ１カプセルを使用
したのを除いて実施例１の一般的方法に従って、次のカ
プセルを調合した。

■／カプセル ピロキシカム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１０ＰＯＥ　　（２０）ソルビタンモノオレエー
ト　　　　４４０（クリレット４） 総計　４５０ 衷旌医ユヱニ４４ 以下に示す４４０■／カプセルを用いたのを除いて実施
例３６を繰り返した。

因方ｌ引］号　　　界　　面　　活　　性　　剤３　７
　　　　　　　　ＰＯＥ（２０）　　ソルビタンモノオ
レエート（クリレッド６）３８　　　　　　　ＰＯＥ（
２０）　　セトステアリルエーテル　（ボルボｃｓ２０
）３　９　　　　　　　ＰＯＥ（１５）　　セトステ７
リルエーテル　（ボルボＣ５Ｉ５）４　０　　　　　　
　ＰＯＥ（２０）　　オレイルニー７４（ポルＪ？Ｎ２
０）４　１　　　　　　　　ＰＯＥ（１５）　　オレイ
ルエーテル（ボルボＮ１５）４　２　　　　　　　　Ｐ
ＯＥ（４０）　　水漏化しマシ油（クレｔ７ｒ−ラＩ’
１）１４０）４　３　　　　　　　ＰＯＥ（３５）　　
ヒマシ油（エトカス３５）４４　　　　　　　　ＰＯＥ
（１５）　　グリセリルモノラウレートげリゼロックス
Ｌ１５） １カプセルにつき５０■活性成分のカプセルを実施例１
の一般方法に従って次の組成を用いてサイズ１ゼラチン
カプセル中に調製した。

１Ｚ左スよル ケトプロフェン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５０ＰＯＥ（２０）　　ソルビタンモノラウレート
　　　　４００（クリレット４） 総計　４５０ ノζ直耘子四！１−６ニニー５二り 以下に示す４００■／カプセルの界面活性剤を使用した
以外実施例４５の方法を繰返した。

実施例番号　　　界　　　　活　　　　剤４　６　　　
　　　　　ＰＯＥ（２０）　　ソルビタンモノイソステ
アレート（クリレッド６） ４　７　　　　　　　　ＰＯＥ（４０）　　モノステア
レート（クロプツト５４０）４８　　　　　　　ＰＯＥ
（２４）　　モノステアレート（クロプツト５２４）４
　９　　　　　　　ＰＯＥ（４５）　　水素化しマシ油
（タロデュレット４０）５　０　　　　　　　　ＰＯＥ
（３５）　　ヒマシ油（エトカス３５またはクレモファ
ーラＥＬ）５　１　　　　　　　　ＰＯＥ（２４）　　
モノラウレート（クロプツトＬ２４）犬旌医旦ス サイズ２カプセルを使用しかつ活性成分が以下のとおり
であるのを除いて実施例４５を繰り遅した。

ＩＺ左１よ匹 ケトプロフェン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５０ＰＯＥ（２０）　　セトステアリルエーテ
ル　　　　　　　２８５（ボルボＣ３２０） 総計　３３５ メ【がｕｚＬ臣一旦二≧５２ジ 以下に示す２８５■／カプセルの界面活性剤を使用した
以外実施例４５の方法を繰返した。

□　剤 ５３　　　　　　　ＰＯＥ（１５）　　七トステアリル
エーテル（ボルボＣ３１５）５４　　　　　　　ＰＯＥ
（２０）　　オレイルエーテル（ボルポＮ２０）５　５
　　　　　　　ＰＯＥ（１５）　　オレイルエーテル（
ボルポＮ１５）５　６　　　　　　　　ＰＯＥ（４０）
　　グリセリルモノラウレートけりセロックスＬ４０） ５　７　　　　　　　ＰＯＥ（４０）　　水素化しマシ
油（クロデュレット４０）５８　　　　　　　ＰＯＥ（
３５）　　ヒマシ油（エトカス３５）サイズ２が満足い
くように処方した場合、つｔ）でサイズ１もそうである
ことを注意すべきである。

１カプセルにつき２５■活性成分のカプセルを実施例１
の一般の方法に従い、次の組成を使用してサイズ１ゼラ
チンカプセルに調製した。

籠Ｚ左ズ±庄 ナプロキセン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２５ＰＯＥ（１５）　　セトステアリルエーテ
ル　　　　　　　４２５（バルポＣ５１５）　　　　　
　　　　　　　　　□総計　４５０ 実舶１０口と二艶λ 以下に示す４２５■／カプセルの界面活性剤を使用する
実施例５９の方法を繰り返した。

６　０　　　　　　　　ＰＯＥ（２０）　　セトステア
リルエーテル（ボルボｅｓ２０）６　１　　　　　　　
ＰＯＥ（１５）　　オレイルエーテル（ボルポＮ１５）
６　２　　　　　　　ＰＯＥ（２０）　　オレイルエー
テル（ボルポＮ２０）１カプセルにつき５０■活性成分
のカプセルを実施例１の一般的方法に従い次の組成を使
用してサイズ０ゼラチンカプセルに調製した。

■／カプセル フルフェナム酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５０ＰＯＥ（２４）　　モノラウレート　　
　　　　　　　　　　５６０（クロプツト　［２４） 総計　６１０ 実相！庇山辷二ニュ 以下に示す５６０■／カプセルの界面活性剤を使用する
以外実施例６３の方法を繰り返した。

６４　　　　　　　　ＰＯＥ（２４）　　モノステアレ
ート（クロプツト５２４）６　５　　　　　　　　ＰＯ
Ｅ（２０）　　モノステアレート（クロプツト３４０）
６　６　　　　　　　　ＰＯＥ（２０）　　ソルビタン
モノオレエート（クリレフト４）６　７　　　　　　　
　ＰＯＥ（２０）　　ソルビタンモノイソステ７シート
（クリレフト６）　　　　　　　　　　　　・６　８　
　　　　　　　ＰＯＥ（４）水素化しマシ油（クレモフ
ォーラＲＨ４Ｑ）６　９　　　　　　　　ＰＯＥ（１５
）　　グリセリルモノラウレートけりセロックスし１５
） ７　０　　　　　　　ＰＯＥ（１５）　　セトステアリ
ルエーテル（ポルポＣ３１５）７　１　　　　　　　Ｐ
ＯＥ（１５）　　セトステアリルエーテル（ボルポＣ３
２０）７　２　　　　　　　ＰＯＥ（１５）　　オレイ
ルエーテル（１ルポＮ１５）７　２　　　　　　　ＰＯ
Ｅ（２０）　　オレイルエーテル（ボルポＮ２０）１カ
プセルにつき５０■活性成分のカプセルを実施例１の通
常の方法に従い次の組成を用いてサイズ１ゼラチンカプ
セルに調製した。

ＩＺ左１土四 フルフェナム酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５０ＰＯＥ（４０）　　水酸化しマシ油　　　
　　　　　　　　４００（クレモフォーラＲＨ４０） 総計　４５０ ノ【方ＩＢ用二乙−５ニニニコニニ乙 以下に示す４００■／カプセルの界面活性剤を使用した
以外実施例７４を繰り返した。

７　５　　　　　　　ＰＯＥ（１５）　　セトステアリ
ルエーテル（ボルポＣ３１５）７　６　　　　　　　Ｐ
ＯＥ（２０）　　セトステアリルエーテル（ボルポＣ３
２０）７７　　　　　　　ＰＯＥ（１５）　　オレイル
エーテル（ボルボＮ１５）１カプセルにつき５０■の活
性成分のカプセルを実施例１の一般的方法に従って、以
下の組成を用いてサイズ０ゼラチンカプセルに調製した
。

工Ｚ左２よル （ブブロフェン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５０ＰＯＥ（２４）　　モノラウレート　　　　
　　　　　　　　５６０（クロプツト　［２４） 総計　６１０ 祖駐二五 以下に示す５６０■／カプセルの界面活性剤を使用した
以外の実施７８を繰り返した。

７　９　　　　　　　　ＰＯＥ（２４）　　モノステア
レート（クロプツト５２４）８　０　　　　　　　　Ｐ
ＯＥ（２０）　　ソルビタンモノ朴エート　（クリレフ
ト４）８　１　　　　　　　　ＰＯＥ（２０）　　ソル
ビタンモノオレエート　（クリレフト６）８２　　　　
　　　　ＰＯＥ（４０）　　水素化ヒマシ油（クレモフ
ォーラＲＨ４０）８３　　　　　　　　ＰＯＥ（１５）
　　グリセリルモノラウレートエーテル（グリセロチフ
スＬ１５） ８４　　　　　　　ＰＯＥ（１５）　　セトステアリル
エーテル（ボルポＣ３１５）８５　　　　　　　ＰＯＥ
（２０）　　七トステアリルエーテル（ボルポＣ３２０
）８６　　　　　　　ＰＯＥ（１５）　　オレイルエー
テル（ボルボ旧５）８７　　　　　　　　ＰＯＥ（１５
）　　オレイルエーテル（ポル１Ｎ２０）１カプセルに
つき５０■の活性成分のカプセルを実施例１の一般的方
法に従って、以下の組成を用いてサイズ０ゼラチンカプ
セルに調製しな。

１乙左１よル イブプロフェン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５０ＰＯＥ（２４）　　モノラウレート　　　　
　　　　　　　　４００総計　４５０ メ４友巳ｊ四」ミー２ニニ＝Ｓと／１ 以下に示す５６０■／カプセルの界面活性剤を使用した
以外の実施８８を繰り返した。

８９　　　　　　　ＰＯＥ（２０）　　ソルビタンモノ
オレエート（クリレフト　６）９　０　　　　　　　　
ＰＯＥ（４０）　　水素化ヒマシ油（クレモフオーラ　
ＲＨ４０）９　１　　　　　　　ＰＯＥ（１５）　　セ
トステアリルエーテル（ボルボＣ３１５）９　２　　　
　　　　ＰＯＥ（２０）　　セトステアリルエーテル（
ボルポＣ３２０）９　３　　　　　　　ＰＯＥ（１５）
　　オレイルエーテル（ボルポ旧５）９４　　　　　　
　ＰＯＥ（２０）　　オシイルエーテル（ボルボＮ２０
）小児または老人への使用に対するインドメタシン溶液
を効能が２００ｍ１である次の主成分の組成に従って調
合した。

髪Ｚ昶ル皿 メンドメタシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１．００ｇ界ｉ活性剤　（ＰＯＥ　
（２０）ソルビタンモノオレエート）　　　　　　　　
２０．Ｏｆ保存ｌ（ソルビン酸ナトリウム）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４０゜＃ｌ　
けツカリンナトリウム）　　　　　　　　　　　　　　
　　　適ｊ駈　（ａＳ）クエン酸　　　　　　　　　　
　　　適量（ＱＳ）香味料　　　　　　　　　　　　　
適量（ＱＳ）精製水で　　　　　　　　　　　　２００
　　ｍｌ必要とされる水の半分程度をソルビン酸ナトリ
ウム（または他の好適な保存剤）およびサッカリンナト
リウム（または他の可能な甘味料）とともに容器に入れ
る。溶液を攪拌し次いで５０〜５５℃まで加熱する。こ
れは、水相を形成する。

界面活性剤（本発明においてはＰＯＥ　（２０＞ソルビ
タンモノオレエート例えば、クリレット４またはツイー
ン８０）を、別の好適な容器中で攪拌し続けながら５０
〜５５℃まで加熱する。ついでインドメタシンを加え、
温度を５０〜５５℃に保ち全活性成分の溶解後１５分ま
で攪拌を続ける。

これは油相を形成する。

ついで水相を攪拌しなから油相に加える。添加は、相当
いそぐべきである。水相の油相への添加の開始後さらな
る加熱が適用されず冷却するまでついで攪拌された透明
、わずかに黄色溶液が形成される。ついでこの溶液は、
精製水の添加により適切な効能が与えられる。

ｐＨ調整は、ＰＨ測測定なされる前に溶液を攪拌し続は
クエン酸を完全に溶解し３．０〜３．５のＪ）Ｈになる
才でクエン酸の添加によって行う。

ついで溶液を容器につめる用意をする。

１９６および９７ ２０ｇの次の界面活性剤を使用した以外実施例９５のと
おりにインドメタシン溶液を調整した。

９　６　　　　　　ＰＯＥ（２０）　　ソルビタンモノ
イソステアレート（クリデヲト６）９　７　　　　　　
ＰＯＥ（３５）　　ヒマシ油（クレモンファーラＥＬＩ
小児または老人への使用に対するジクロフェナック溶液
を効能が２００　ｍｌである次の主成分の組成に従って
実施例９５の一般的方法に従って調合した。

ＬＬ幻り風 ジクロフェナック１　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１．００ｇ（ＰＯＥ　（４０）水
業ヒマシ油（クレモフオーラＲＨ４０）　　　　　　　
２７．５　　ｇ保存Ｊｌ（ソルビン酸ナトリウム＞　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４０ｇ
甘味ｆｌ（サッカリンナトリウム）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　適！（ａＳ）クエン酸　　　　　　
　　　　　　　適量（ＱＳ）香味料　　　　　　　　　
　　　　適量（ＱＳ）精製水で　　　　　　　　　　　
　２００　　ｍｌ叉簾医旦旦 ２７．５ｇＰＯＥ　（３５）ヒマシ油（クレモフォーラ
ＥＬ）を使用した以外実施例９８のとおりにジクロフェ
ナック酸を調整した。

小児または老人への使用に対するケトプロフェン溶液を
効能が２００　ｍｌである次の主成分の組成により実施
例９５の一般方法に従って調合した。

１Ｚ堕り皿 ケトプロフェン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１．００ｇ界ｉ′ｉＡ性Ｉ　　Ｐ
ＯＥ（２０）　　ソルビタンモノイソステアレート　　
　　ｉｏ、ｏ。

（クリレッド６） 保存剤（ソルビン駿ナトリウム）　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．４０゜甘ｌ　（サッカリ
ンナトリウム）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｍｉ（ｑｓ）クエン酸　　　　　　　　　　　　　適量
（ｑｓ）香味料　　　　　　　　　　　　　適量（ＱＳ
）精製水で　　　　　　　　　　　　２００　　ｍ１１
０１〜１０３ １００ｇの次の界面活性剤を使用した以外、実施例１０
０のとおりにケトプロフェン溶液を調製した。

１　０　１　　　　　　ＰＯＥ（４０）　　ｔノステア
レート（りＵプツト５４０）１　０　２　　　　　　Ｐ
ＯＥ（２０）　　ソルビタンモノオレエート（クリレフ
ト４ｔたはツイーン８０） １　０　３　　　　　　ＰＯＥ（４０）　　水素化しマ
シ油（クレモファーラＲＨ４０）夾旌河上旦Ａ １カプセルにつき５０■活性成分のカプセルを実施例１
の方法に一般的に従い、次の組成を用いてサイズ１ゼラ
チンカプセルに調製した。

工Ｚ左１よル フラビプロフェン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５０ＰＯＥ（４０）　　水素化しマシ油　　　
　　　　　　　　４００（クロデュレット４０） 総計　４５０ １　　１０５〜１０９ 吹下に示す４００■／カプセルの界面活性剤を使用した
以外実施例１０４の方法を繰り返した。

那厨　　　゛性剤 １　０　５　　　　　ＰＯＥ（３５）　　ヒマシ油（エ
トカス３５）１　０　６　　　　　ＰＯＥ（２０）　　
セトステアリルエーテル（ボルポＣ８２０＞１　０７　
　　　　ＰＯＥ（１５）　　七トステアリルエーテル（
ボルポＣ３１５）１　０８　　　　　ＰＯＥ（２０）　
　オレイルエーテル（ボルボＮ２０）１　０　９　　　
　　ＰＯＥ（１５）　　オレイルエーテル（ボルポＮ１
５）叉旌河上上ユ サイズ０カプセルを使用した以外実施例１０４の方法を
繰り返し１カプセルにつき５０■活性成分を次の組成を
使用して調製した。

ＩＺ左左上土 庄ラビプロフェン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５０ＰＯＥ（２０）　　ゾルビタンモノオレエ
ート　　　　　　　５６０（クリレット４） 総計　６１０ 方　　　　１１１〜１２１ 次に示す５６０■／カプセルの界面活性剤を使用する以
外実施例１１０の方法を繰り返した。

腹旧　　面２性剤 １　１　１　　　　　　ＰＯＥ（４０）　　水！化しマ
シ油（クレモフォーラＲＨ４０またはコーデュレット４
０）１　１　２　　　　　　ＰＯＥ（３５）　　ヒマシ
油（エトカス３５またはクレモフオーラＥＬ）１　１　
３　　　　　　ＰＯＥ（２４）　　モノラウレート（タ
ロプツトＬ２４）１　１　４　　　　　ＰＯＥ（２４）
　　モノステアレート（クロプツト５２４）１　１　５
　　　　　　ＰＯＥ（２０）　　ソルビタンモノイソス
テアレート（クリレッド６） １　１　６　　　　　ＰＯＥ（６０）　　水素化ヒマ浸
出（クレモフオーラＲＨ６０）１　１　７　　　　　　
ＰＯＥ（１５）　　グリセリルモノラウレートげりゼロ
ックスＬ１５） １　１　８　　　　　ＰＯＥ（１５）　　セトステアリ
ルエーテル（ボルポＣ３Ｉ５）１　１　９　　　　　Ｐ
ＯＥ（２０）　　セトステアリルエーテル（ボルポＣ３
２０）１　２０　　　　　ＰＯＥ（１５）　　オレイル
エーテル（ボルポＮ１５）１　２　１　　　　　　ＰＯ
Ｅ（２０）　　オレイルエーテル（ボルポＮ２０）１カ
プセルにつき７５■活性成分のカプセルを次の組成を使
用して調製した。

！Ｚ左ズ土ル インドメタシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　７５ゲリ二シラ−４６１０７２１４ （ＧＥＬＵＣＩＲＥ　　４６１０７） ＰＯＥ（２４）　　モノステアレート　　　　　　　　
　　３２１（クロプツト５２４） 総計　６１０ ゲリュシラー４６１０７［ガッテフォーセ（Ｇａｔｔｅ
ｆｏｓｓｅ）製］は、４３〜４９℃の融点、ＨＬＢ７お
よびＬＤＯ＞２０ｇ／ｋｇの経口毒性を有するグリセロ
ールとＰＥＧ脂肪酸との混合物である。

このゲリュシラー４６１０７およびＰＯＥ（２４）モノ
ステアレートを互いに５５〜６０°に加熱、溶融および
混合し、次いでインドメタシンを攪拌しながら加えた。

後者は、活性成分を混合物中に完全に溶解することを確
保するのに十分に強力であった。次いで混合物を硬質ゼ
ラチンサイズ０に充填した。

犬施但上ツユ 処方中に次の成分を使用した以外実施例１２２の方法を
繰り返した。

■／カプセル インドメタシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　７５ゲリュシラ−５０１０２２１４ ＰＯＥ（２４）　　モノステアレート　　　　　　　　
　　３２１（クロプツト５２４） 総計　６１０ ゲリュシラー５０１０２［ガッテフォーゼ（Ｇａｔｔｅ
ｆｏｓｓｅ）製］は、４８〜５２℃の融点、ＨＬＢ２お
よびＬＤ５０＞１８ｇ／ｋｇの経口毒性を有するグリセ
ロールとの混合物である。

失旌鍔上２４ 次の成分を処方に使用した以外実施例１２２の方法を繰
り返した。

五Ｚ左スよ亜 インドメタシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　７５ゲリユシラー５３／１０　　　　　　　　　
　　　　　　１　６　１ＰＯＥ（２４）　　モノステア
レート　　　　　　　　　　３７４（クロプツト５２４
） 総計　６１０ ゲリュシラー５３／１［［ガッテフォーゼ（Ｇａｔｔｅ
ｆｏｓｓｅ）製］は、５１〜５６℃の融点、ＨＬＢｌｏ
およびＬＤ５０＞７−２０ｇ／ｋｇの経口毒性を有する
グリセロールとの混合物である。

寒施口上２５ 次の成分を処方に使用した以外実施例１２２の方法を繰
り返した。

■／カプセル インドメタシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　７５ゲリュシラ−５３／１０　　　　　　　　　
　　　　　　　　２　１　４ＰＯＥ（２４）　　モノス
テアレート　　　　　　　　　　３２１（クロプツト５
２４） 総計　６１０ 丈旌Ｍ上ｌ亙 次の成分を処方に使用した以外実施例１２２の方法を繰
り返した。

Ｉ乙立２欠匹 インドメタシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　７５ゲリユシラー５３／１０　　　　　　　　　
　　　　　　　　２　６　７ＰＯＥ（２４）　　モノス
テアレート　　　　　　　　　　２６８（クロプツト５
２４） 総計　６１０ メ１力１ｆす」−≦正二乙 次の成分を処方に使用した以外実施例１２２の方法を繰
り返しな。

■／カプセル インドメタシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　７５ゲリユシラー５３／１０　　　　　　　　
　　　　　　　　３　２　１ＰＯＥ　（２４）　　モノ
ステアレート　　　　　　　　　　　２１４（クロプツ
ト５２４） 総計　６１０ 火遊Ｊ［Ｌえ旦 実施例１２２〜１２７からのカプセルを、１００　ｒＤ
ｍの攪拌速度を有するＵＳＰ　　Ｎｏ、２装置（ＵＳＥ
’　　ＸＸＩ）を使用して溶解速度を決定した。溶媒は
、３７℃に保たれた０、２Ｍリン酸緩衝液である。

アリコートを１時間間隔で取り、溶解インドメタシンの
量を３１８ｎｍにおける紫外線分光光度吸収で決定した
。３カプセルの平均結果を以下に示す。

ル　インドメタシンの　　二 時間　　　実施例　　　実施例　　　実施例　　実施例
　　　実施例　　　実施例Ｊｌｌ　　　１２２　　　１
２３　　　１２４　　　１２５　　　１２６　　　１２
７１　　　３６．０　　２Ｂ、１　　３１．２　　２６
．４　　２５．９　　１９、Ｏ２５９，３４２，６４４
，２３７，７３７，４２７，５３７Ｂ、０　　５４．１
　　５５．２　　４６．８　　４４．９　　３３．７４
　　　８４．５　　６４．０　　６６．０　　５５．１
　　５１．５　　３９．０５　　　９０．２　　７１．
９　　７５．７　　６３．１　　５７．５　　４４．１
６　　　９４．０　　７Ｂ、６　　　Ｂ５．１　　７０
．１　　６３．４　　４８．７７　　　９７．０　　　
Ｂ４．０　　９１．４　　７６．４　　　Ｂ９．６　　
５２．９８　　　９８．７　　　Ｂ８．６　　９５．７
　　８１．９　　７４．７　　５７゜２９　　　９９．
７　　９０．６　　９７．７　　８６．０　　７９．２
　　６１．８１０　　１００．０　　９２．３　　９Ｂ
、９　　８９．８　　８３．２　　６６．２１１　　１
００．０　　９２．８　　９Ｂ、８　　９２．４　　８
６．３　　７０．２１２　　１００．０　　９２．８　
　９Ｂ、４　　９３．８　　８８．３　　７３．６（発
明の効果） 剤が胃腸壁に直接接触するのを防ぎ該薬剤から胃腸を保
護することができる。またミセルにすることにより難水
溶性の傾向にある該薬剤の吸収を増強することができる
。

特許出願人　　ティー、アイ、エル、メディカル、リミ
テッド

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. （１）非ステロイド系抗炎症性薬剤を含有するミセル類
   。
2. （２）該非ステロイド系抗炎症性薬剤がジクロフェナッ
   ク、フルフェナム酸、フラビプロフェン、イブプロフェ
   ン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
   フェニルブタゾン、ピロキシカムおよび／またはスリン
   ダックである特許請求の範囲第１項に記載のミセル類。
3. （３）非ステロイド系抗炎症性薬剤および界面活性剤か
   ら成り経口投与される際組成物が非ステロイド系抗炎症
   性薬剤を含有するミセル類を形成することができる医薬
   組成物。
4. （４）該非ステロイド系抗炎症性薬剤がジクロフェナッ
   ク、フルフェナム酸、フラビプロフェン、イブプロフェ
   ン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
   フェニルブタゾン、ピロキシカムおよびスリンダックお
   よびそれらの混合物から成る群から選ばれる特許請求の
   範囲第３項に記載の組成物。
5. （５）該界面活性剤が非イオン性界面活性剤である特許
   請求の範囲第３項または第４項に記載の組成物。
6. （６）該非イオン性界面活性剤がポリオキシエチル化界
   面活性剤である特許請求の範囲第５項に記載の組成物。
7. （７）該界面活性剤がポリオキシエチル化グリコールモ
   ノエーテル類、ポリオキシエチル化脂肪酸類、ポリオキ
   シエチル化ソルビタン脂肪酸類および／またはポリオキ
   シエチル化ヒマシ油類である特許請求の範囲第６項に記
   載の組成物。
8. （８）非イオン性界面活性剤がソルビタン脂肪酸類、ポ
   ロキサマー類、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エ
   ステル類および／またはポリエトキシ化グリセリル脂肪
   酸エステル類である特許請求の範囲第５項に記載の組成
   物。
9. （９）界面活性剤が１０以上のＨＬＢを有する特許請求
   の範囲第３項ないし第８項のいずれか１つに記載の組成
   物。
10. （１０）界面活性剤が１２以上のＨＬＢを有する特許請
    求の範囲第３項ないし第８項のいずれか１つに記載の組
    成物。
11. （１１）カプセル状である特許請求の範囲第３項ないし
    第１０項のいずれか１つに記載の組成物。
12. （１２）液状である特許請求の範囲第３項ないし第１０
    項のいずれか１つに記載の組成物。
13. （１３）薬剤：界面活性剤の重量比が１：５．７〜１：
    ５０の範囲である特許請求の範囲第３項ないし第１２項
    のいずれか１つに記載の組成物。
14. （１４）薬剤：界面活性剤の重量比が１：６〜１：２５
    の範囲である特許請求の範囲第３項ないし第１２項のい
    ずれか１つに記載の組成物。
15. （１５）薬剤：界面活性剤の重量比が１：６〜１：２０
    の範囲である特許請求の範囲第３項ないし第１２項のい
    ずれか１つに記載の組成物。
16. （１６）薬剤：界面活性剤の重量比が１：８〜１：３０
    の範囲である特許請求の範囲第３項ないし第１２項のい
    ずれか１つに記載の組成物。
17. （１７）薬剤：界面活性剤の重量比が１：１０〜１：２
    ７．５である特許請求の範囲第１項ないし第１２項のい
    ずれか１つに記載の組成物。
18. （１８）非ステロイド系抗炎症性薬剤と界面活性剤とを
    混合することから成り、ヒトまたはヒト以外の動物への
    経口投与に関する非ステロイド系抗炎症薬剤含有ミセル
    類を形成することができる抗炎症性組成物の製造方法。
19. （１９）非ステロイド系抗炎症性薬剤がジクロフェナッ
    ク、フルフェナム酸、フラビプロフェン、イブプロフェ
    ン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
    フェニルブタゾン、ピロキシカムおよび／またはスリン
    ダックである特許請求の範囲第１８項に記載の方法。