JPS6327428A - レボドパメチルエステルを有効成分とするパ−キンソン病治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はレボドパメチルエステル（Ｌｅｖｏｄｏｐａｍ
ｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ　、以下ＬＤＭＥという）を単
独でまたは他の有効成分と組み合わせて含有するレボド
パメチルエステルを有効成分とするパーキンソン病治療
剤に関する。

［従来の技術および発明が解決しようとする問題点］ パーキンソン病は脳におけるドーパミン作働性黒質線状
体経路（ｔｈｅ　ｄｏｐａｉｌｎｅｒｇｉｃｎｌｇｒｏ
ｓｔｒｉａｔａｌ　ｐａｔｈｗａｙｓ）の進行性変性を
特徴とする。

過去ＢＯ年間における生物学的研究によりこの病気の原
因が、神経伝達物質、とくにドーパミンの減少であると
いう基礎的な発見がもたらされた。

病因論の神経化学的な基礎を会得することにおける重要
な進歩によって、この病気に対する薬理学的な面からの
アプローチといういちじるしい変化がまねかれ、ドーパ
ミンの生物学的前駆体であり、レボドパとして通常よく
知られている（−）−３−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−Ｌ−アラニンの治療への導入をもたらされた。

レボドパはパーキンソン症候群の治療にすぐれた進歩を
もたらし、今なお、この病気の治療に用いられている。

しかしながら、経口投与による慢性治療では゛治療効果
がほとんどみられないことがあり、異常な運動障害、薬
の有効時間が３〜４時間に限られるときの「薬効切れに
よる症状の悪化（ｅｎｄ−ｏｆ’−ｄｏｓｅ　ｄｅｔｅ
ｒｉｏｒａｔｉｏｎ）　Ｊおよび無気力状態において不
意に、はとんど即時に生じる「オン−オフ」現象のよう
な重篤な副作用がみられる。

レボドパの血漿中濃度の変化およびタンパク質やアミノ
酸との競合によるレボドパの腸管における吸収の干渉な
どの薬物動態学的要素は、とくに「オン−オフ」振せん
（”ｏｎ−ｏｆ’ｆ”ｆ’１ｕｃｔｕａｔ１ｏｎｓ）に
対するレボドパによる治療によって生じる併発症の根本
的な原因となっている。

ブロモクリプチンのようなドーパミン作動薬による別の
治療法においても、振せん反応を防いだり、減少させた
りする実際的な改善はなされていない。

振せん反応に対してレボドパを臨床的に用いることの薬
物動態学的な重要性は、レボドパを静脈内注射により継
続的に投与すると、レボドパの血漿中濃度が安定すると
いう研究により強調されてきた。また、このような投与
法では臨床的に安定な症状が数時間持続しうる。しかし
ながら、レボドパ自体は難溶性のため、長期間投与には
不適であり、溶液製剤としてのみ多量に投与されている
。

以前より公知物質であったにもかかわらず、ＬＤＭＥは
ヒト治療分野では用いられていなかった。

ただ、１９８５年にハンソン・エル・シー中エフ（Ｈａ
ｎｓｏｎ　Ｌ、Ｃ，Ｆ、）およびアトレー・ジエー・デ
ィー（Ｕｔｌｅｙ　Ｊ、Ｄ、）がレセルピン投与のネコ
（ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ−ｔｒｅａｔｅｄ　ｃａｔｓ）を
用いて、脳内カテコールアミンレベルの測定および条件
付回避反応（ｔｈｅ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ　ａｖｏ
ｌｄａｎｃｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）における行動評価に
より、ＬＤＭＥがレボドパと同様の効果を生じることを
示している（サイコファーマコロジア（Ｐｓｙｃｈｏｐ
ｈａｒａ＋ａｃｏｌｏｇｌａ）　、第８巻、１４０〜１
４４頁（１９８５）参照）。

近年、別の実験により、ＬＤＭＥが出発物質と同様な活
性を有することが確認され、また、急性毒性実験による
安全性も高い（ＬＤ５ｏ：　１０００ｍｇ／ｋｇ）こと
から、パーキンソン病患者の長期にわたる注射に最適な
薬となることがいわれていた（クーパー−ディー・アー
ル（Ｃｏｏｐｅｒ　Ｄ、Ｒ，）ら、クリニカル・二二一
ロファーマコ口’）−（ＣＩｉｎ。

Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ　、）、第７巻、１号、
８９〜９８頁（１９８４）参照）。

そこで、本発明者らは、ＬＤＭＥを驚くべき治療効果を
もたらす特異的な医薬組成物の有効成分として用いうろ
ことを見出し、本発明を完成するに至った。

［問題点を解決するための手段］ すなわち、本発明は、ＬＤＭＥを有効成分とする、パー
キンソン症候群およびそれに関連する神経症状などパー
キンソン病に用いる治療剤に関する。

［実施例］ このようなパーキンソン病治療剤組成物は、経口投与、
口腔内投与、舌下投与、非経口投与、直腸内投与、腹腔
内投与または移植可能な系によって少量の錠剤またはカ
プセル剤を皮下に投与されてもよい。

経口段・与に用いる治療剤の形態としては溶液または固
体があげられる。事実ＬＤＭＥは、溶解度が高いため、
所望の濃度および少量の投与量で水性治療剤の調製に供
しうる。

また、本発明の経口投与におけるカプセルまたは錠剤形
態での固体状治療剤は、通常の方法にしたがって調製し
うる。本治療剤は、単位投与あたり有効成分を１００〜
１１００ｈ含有する。経口投与における溶液状治療剤は
、ＬＤＭＥを適当な水性媒質に溶解することにより調製
しうる。

該溶液状治療剤は、抗酸化剤、キレート剤または抗菌剤
などの保存剤を含有してもよく、そのような添加剤の例
としては、たとえばアスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリ
ウム、クエン酸またはＰ−ヒドロキシベンゾエートなど
があげられる。また別に緩衝剤、粘度調節剤、糖類、溶
解促進剤（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔｓ）または芳香剤のよう
な他の賦形剤を担体として製剤時に加えることもできる
。

また別に、本治療剤は、粉末状または顆粒状の混合物に
、医薬用希釈剤として精製水のような液状賦形剤を加え
ることにより用時調製しうる。

これらの単一製剤または複合製剤は有効成分であるＬＤ
ＭＥを　４００ｍｇ／ｍｌまで含有しうる。

上記固体または溶液状治療剤は、経口投与または舌下投
与できる。

ＬＤＭＥの舌下投与または口腔内投与では、投与量に比
例して効果を示し、胃腸管よりも早く確実に吸収され、
胃腸系を迂回するようにして投与されるため胆肝循環の
作用を受けることなく、胃切除のために通常、胃からの
吸収がされにくい患者にも適用できるなどの利点を有し
ている。

ＬＤＭＥの別の好ましい投与形態は、口の粘膜の表面に
小さな錠剤を含むことにより一定量の薬物量を除々に放
出する口腔内投与であり、これにより、血漿中濃度は一
定に保たれる結果、臨床上の振せん反応を防ぐことがで
きる。

非経口用治療剤は適当な医薬的補助薬 （ａｄｊｕｖａｎｆ）を用いて通常の方法にしたがって
製剤し、有効成分を２５０Ｂ／ｍｌまで含有しうる。

さらに、特筆すべきことは、ＬＤＭＥの直腸内投与法で
ある。ＬＤＭＨの前駆体であるレボドパが直腸内粘膜よ
り吸収されないのに対し、ＬＤＭＥは、直腸内投与によ
り、治療効果をもたらすのに充分な血漿中濃度に達し、
有効成分量を単位投与あたり　１００〜１０００ｍｇま
で含有しうる。

治療をより効果的に行うために、ＬＤＭＥをカルビドー
パまたはベンセラジドのような末梢デカルボキシラーゼ
抑制薬（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａ
ｓｅ　１ｎｈｌｂｌｔｏｒ）、またはデプレニルのよう
な選択的モノアミンオキシダーゼ−Ｂ抑制系（Ｍへ〇−
Ｂ　１ｎｈｌｂｉｔｏｒ）からなる群より選ばれた他の
有効成分と組み合わせて用いてもよい。

組み合わせ療法としては、ａ）　ＬＤＭＥおよびデカル
ボキシラーゼ抑制系、ｂ）ＬＤＭＥおよびモノアミンオ
キシダーゼ−Ｂ抑制系、ｃ）ＬＤＭＥ、デカルボキシラ
ーゼ抑制系およびモノアミンオキシダーゼ−Ｂ抑制系の
３種類があり、これらは、ＬＤＭＥをすみやかに還元さ
せて、副作用を抑制すると同時に、薬効を持続的かつ効
果的に発現させ、より早い薬理的反応を起こさせること
により病気の治療法となりうる。

特異的な病理症状に治療および投薬量面からより適した
ものとするために、ＬＤＭＥおよび前記有効成分を別々
に投与してもよく、また一方、本治療剤が患者に投与さ
れる際には、有効成分をＬＤＭＥと末梢デカルボキシラ
ーゼ抑制系、モノアミンオキシダーゼ抑制系またはそれ
らの両方とも含んでもよい。

経口投与、口腔内投与、舌下投与または直腸内投与に用
いる固体状治療剤は、単位投与あたり、有効成分として
ＬＤＭＥを　１００〜３００ｍｇ含有し、ベンセラ・シ
トと重量比２：１〜５：１またはカルビドーパと４＝１
〜１ｏｌｌの比で組み合わせて用いてもよい。また、該
固体状治療剤は、有効成分とし゛て単位投与あたり５Ｂ
のデプレニルを含有させＬＤＭＥと２０：１〜８０：１
の比で組み合わせ速効性の投与に用いてもよい。

溶液状治療剤は、単位投与あたり有効成分としてＬＤＭ
Ｅを５０〜４００ｍｇ／　ｍｌの濃度で含有し、ベンセ
ラジドと２：１〜１０：１、カルビドーパと４：１〜２
０：１、デプレニルと２０＝１〜１００　：１もしくは
ベンセラジドおよびデプレニルと２：ｉ：ｏ、ｔ〜１０
：　１　：　　０．１またはカルビドーパおよびデプレ
ニルと４：１：０．２〜２０：　１　：　　０．２の比
で組み合わせて用いてもよい。

該治療剤は、有効成分を瞬時に放出するがまたは内容物
をあらかじめ決められたとおりに持続的または連続的に
放出してもよい。

つぎに実施例にもとづいて本発明をさらに詳しく説明す
るが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない
。

本発明の治療剤を以下の配合にて調製した。

また実施例１〜３でえられる治療剤は有効成分としてＬ
ＤＭＥを含有する組成物であり、実施例４〜８でえられ
る治療剤はほかの有効成分と組み合わせたＬＤＭＥを含
有する組成物である。

実施例１（層剤用調製溶液） ＬＤＭＥ　　　　　　　　　　　　　２５０　　ｍｇメ
チル−ｐ−ヒドロキシ ベンゾエート　　　　　　　　１．３５ｍｇプロピル−
ｐ−ヒドロキシ ベンゾエート　　　　　　　　０．１５Ｂサツカリンナ
トリウム　　　　　１０　　ｓａｇオレンジ香料　　　
　　　　　　０．００２ｍ１クエン酸（１水塩）　　、
　　　　　　２０　　ｍｇクエン酸３ナトリウム（２水
塩）　３１．５ｍｇ精製氷　全ｆｆｉ　　　　　　　　
　　　１　　ｍｌなお、実施例１にしたがって調製した
溶液には、医薬用賦形剤として、ピロ亜硫酸のような抗
酸化剤を１．５ｍｇ、スクロースのような糖類を１００
１ｇ１グリセロールのような溶解促進剤を２０■、適宜
添加してもよい。

実施例２（用時調製用粉末） ＬＤＭＥ塩酸塩　　　　　　　　　　　２．５（１０ｍ
ｇクエン酸３ナトリウム（２水塩）　　　　　５０ｍｇ
サッカリンナトリウム　　　　　　　１００　ｍｇサッ
カロース　　　　　　　　　　１．０００＋ａｇ香料粉
末　　　　　　　　　　　適量精 製水　（溶解時に１０ｍ１加える）実 施例３（舌下投与用錠剤） ＬＤＭＥ　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇア
ラビアゴム　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　９０　ｍｇグリシルリジン
アンモニウム　　　　２０ａｇサッカリンナトリウム　
　　　　　　１０ｍｇ香料　　　　　　　　　　　　　
　　１３ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　７
ｍｇ実施例４（層剤用調製溶液） ＬＤＭＥ塩酸塩　　　　　　　　　　　２５０　　ｍｇ
レポデプレニル（塩酸塩）　　　　　２．５　　ｍｇメ
チル−ｐ−ヒドロキシ ベンゾエート　　　　　　　　　１．３５ｍｇプロピル
ーｐ−ヒドロキシ ベンゾエート　　　　　　　　　０．１５ｍｇサッカリ
ンナトリウム　　　　　　１０　　ｍｇオレンジ香料　
　　　　　　　　　０．００２ｍ１クエン酸（１水塩）
　　　　　　　　２０　１ｇクエン酸３ナトリウム（２
水塩）　　３１．５ｍｇ精製水　　　　　　　　全量　
　　１　ｍｌ実施例４と同じ補助剤を同量含有し、ＬＤ
ＭＥと末梢デカルボキシラーゼ抑制薬および／またはモ
ノアミンオキシダーゼ抑制薬との組み合わせを有効成分
として含有する治療剤を下記の実施例の調合となるよう
に調製した。

実施例５（層剤用調製溶液） ＬＤＭＥ塩酸塩　　　　　　　　　　　１００　　ｍｇ
ベンセラジド塩酸塩　　　　　　　１９　　膳ｇ実施例
６（層剤用調製溶液） ＬＤＭＥ塩酸塩　　　　　　　　　　　１００　　ｒｉ
ｇカルビドーパ塩酸塩　　　　　　９．５　　ｍｇ実施
例７（層剤用調製溶液） ＬＤＭＥ　　　　　　　　　　　　　　１００　　ｍｇ
レポデプレニル塩酸塩　　　　　　１　　ｍｇベンセラ
ジド塩酸塩　　　　　　１１．４　　ｍｇ実施例８（層
剤用調製溶液） ＬＤＭＥ塩酸塩　　　　　　　　　　　１００　　ｍｇ
レポデプレニル塩酸塩　　　　　　　１　　ｓｇカルビ
ドーパ塩酸塩　　　　　　５，７４麿ｇ試験例１ 実施例１の調合にしたがって調製された治療剤を、その
剤形におけるＬＤＭＥの生物学的および臨床的効果をレ
ボドパと比較評価するために「オン−オフ」現象を示し
ているパーキンソン病患者に経口投与した。

前記「オン−オフ」現象を示している患者では、パーキ
ンソン様症状が、かなり強く出ている時期と、完全とは
いわないまでも、パーキンソン様症状がほとんど不随運
動となっている休止期との２つの時期が交互に現われる
。

２人の患者に実施例１でえられたＬＤＭＥを含有する治
療剤および対照としてレボドパ（有効成分量２００ｍｇ
）を含有する治療剤をそれぞれけいれん発作が生じたと
きに経口投与し血漿中におけるレボドパの濃度の経時的
変化を測定した。

その結果を第１表に示す。

Ｅ以下余白］ ＬＤＭＥの吸収は非常にすみやかで、投与後４０〜４５
分後に最高血漿中濃度に達することがわかる。

またＬＤＭＥの投与後、体内循環において治療効果をも
たらすのに充分なレボドパの高い血漿中濃度に２０〜３
０分後にすみやかに達した。

さらに薬効が強く現われている時期 （”ｏｎ″ｐｅｒｉｏｄ　ｄｕｒａｔｉｏｎ）として認
められる作用持続時間についても、ＬＤＭＥの方がレボ
ドパと比べ長く続いていた。

さらに、前記実施例１にしたがって処方されたＬＤＭＥ
を含有する治療剤を経口投与により投与する治療法では
、３〜５年以上におよぶ慢性のパーキンソン病患者の約
半数においてみられる現象、すなわち長時間寡動症状（
ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍｓｙｎｄｒｏｍ）があられれている
患者において、瞬間的に自由運動症状（”ｏｎ″ｐｈａ
ｓｅ）があられれるときに運動障害（ｄｙｓｋｌｎｅｓ
ｌａｓ　）を引き起こさないという利点を有している。

別に、実施例１にしたがって処方された治療剤を坐薬と
して投与してもすぐれた作用を示した。

このように、有効成分としてのＬＤＭＥは、レボドパと
比べ吸収されやすく、また、治療効果も早くあられれる
と同時に長く続く。

試験例２ 「オン−オフ」現象を示している特発性のパーキンソン
病患者に以下に示す処方例にしたがって調製された治療
剤をけいれん発作の症状があられれたときに投与し、治
療効果の発現時間（ｔｉｍｅ　ｏｆ　ｔｕｒｎ″ｏｎ”
　）およびその持続時間について測定し、その結果を第
２表に示す。

処方例Ｉ ＬＤＭＥ　２００ｍｇ　　　　　　舌下投与カルビドー
パ２５ｍｇ　　経口投与処 方例■ シネメット”　２７５ｍｇ　（Ｓｉｎｅｓｅｔ”、メル
ク、シャープおよびドーメ社製） （ＭＥＲＣＫ、５ＨＡＲＰ　ａｎｄ　ＤＯＨＭＥ　））
（レボドパ２５０　ｍｇおよびカルビドーパ２５０ｍｇ
含有）　　　　　　　経口投与 第２表より、ＬＤＭＥを有効成分として含有する処方例
Ｉによる投与法が、通常の治療法にもとづく処方例■に
よる投与法と比べて・有効成分が速やかに放出されるた
め、治療効果があられれるまでに要する時間はより速く
なっており、また、その持続時間も長くなっていること
がわかる。

ＬＤＭＥは、とくに溶液状治療剤による経口投与、舌下
投与、または、口腔内投与の方法で投与されたときに、
レボドパに比べとくに有利であるためパーキンソン病治
療に対して、レボドパの投与に代わる治療が行なわれう
ろことが示された。

また、舌下投与または口腔内投与では、該治療剤が胃腸
管を迂回するために、胃腸障害を有する患者に対しても
好ましい治療が行なわれうる。

さらに、別の好ましいＬＤＭＥの投与法としては、皮下
内または腹腔内投与によって、少量の薬剤を導入しうる
適宜移植可能な系による方法がある。

特許出願人　　チェシ・ファルマセウチシ・エッセ・ピ
・ア

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　レボドパメチルエステル、および医薬用担体または
   希釈剤からなるレボドパメチルエステルを有効成分とす
   るパーキンソン病治療剤。 ２　レボドパメチルエステルを末梢デカルボキシラーゼ
   抑制薬およびモノアミンオキシダーゼ−Ｂ抑制薬からな
   る群より選ばれた他の有効成分と組み合わせて含有する
   特許請求の範囲第１項記載のパーキンソン病治療剤。 ３　有効成分としてレボドパメチルエステルを単独でま
   たは他の有効成分と組み合わせて含有し、液状担体また
   は希釈剤との溶液形態にある特許請求の範囲第１項また
   は第２項記載のパーキンソン病治療剤。 ４　有効成分としてレボドパメチルエステルを単独でま
   たは他の有効成分と組み合わせて含有し、固体担体また
   は希釈剤との固体形態にある特許請求の範囲第１項また
   は第２項記載のパーキンソン病治療剤。 ５　適宜移植可能な系によって、経口投与、口腔内投与
   、舌下投与、直腸内投与、非経口投与、皮下投与または
   腹腔内投与に供される特許請求の範囲第１項、第２項、
   第３項または第４項記載のパーキンソン病治療剤。 ６　有効成分を固体形態では単位投与あたり１００〜１
   ０００ｍｇ、また溶液形態では５０〜４００ｍｇ／ｍｌ
   の濃度で含有する特許請求の範囲第１項、第２項、第３
   項、第４項または第５項記載のパーキンソン病治療剤。 ７　単位投与あたり１００〜３００ｍｇのレボドパメチ
   ルエステルをベンセラジド、カルビドーパまたはデプレ
   ニルとそれぞれ２：１〜５：１、４：１〜１０：１また
   は２０：１〜６０：１の比で組み合わせて、またはそれ
   らの２種以上の組み合わせと組み合わせて含有する特許
   請求の範囲第２項または第４項記載のパーキンソン病治
   療剤。 ８　５０〜４００ｍｇ／ｍｌの濃度のレボドパメチルエ
   ステルを、ベンセラジド、カルビドーパまたはデプレニ
   ルとそれぞれ２：１〜１０：１、４：１〜２０：１また
   は２０：１〜１００：１の比で組み合わせて、またはそ
   れらの２種以上の組み合わせと組み合わせて含有する特
   許請求の範囲第２項または第３項記載のパーキンソン病
   治療剤。 ９　有効成分が持続的または連続的に放出されるもので
   ある特許請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項、
   第５項、第６項、第７項または第８項記載のパーキンソ
   ン病治療剤。 １０　胃腸系を迂回するように投与される特許請求の範
   囲第１項、第２項、第３項、第４項、第５項、第６項、
   第７項、第８項または第９項記載のパーキンソン病治療
   剤。