CN1207675A - 丙炔***的经颊和舌下给药法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗某些丙炔***应答疾病或症状的改进的方法,更具体地说,涉及其经颊或舌下给药丙炔***的方法。丙炔***可以作为游离碱或作为药学上可接受酸加成盐来使用。丙炔***应答疾病或症状包括神经元变性疾病和症状,例如早老性痴呆和由缺氧,中风,局部缺血,和外伤引起的神经元伤害,和多巴胺能—相关的,丙炔***应答疾病和症状,例如抑郁症和ADHD。
Description
发明领域
本发明涉及在治疗应用中使用丙炔***的改进的方法。特别是本发明涉及通过或者经颊或者舌下给予丙炔***来治疗某些应答丙炔***的疾病的改进的方法。
发明背景
在此之前,已知丙炔***,包括其酸加成盐,用于兽医和临床目的,因为其具有神经元保护或神经元再生作用,并且是多巴胺能作用,即其选择性抑制单胺氧化酶B对多巴胺的酶促降解。丙炔***,即R-(-)-N-甲基-N-(丙-2-炔基)-2-氨基苯基丙烷,也已知为L-(-)-deprenyl或R-(-)-deprenyl,具有下面的结构式:
丙炔***的发现最初代表相对于已知的非选择性单胺氧化酶抑制剂,例如反苯环丙胺的重要的治疗上的改善。反苯环丙胺在30多年以前就用来治疗抑郁症,但是接着就从临床应用上将其排除了,因为其有严重的高血压副作用,称作“干酪作用”。就两种相异单胺氧化酶:单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)来说,反苯环丙胺是非选择性的。特别是,编码这些酶的cDNA具有不同的启动子区和相异的外显子部分,表明它们在不同的基因位点独立地被编码,两种蛋白质的分析表明其各自氨基酸序列不同。
丙炔***在抑制MAO-B中相对的选择性对于其口服后的安全性来说是重要的。“干酪作用”和产生的反苯环丙胺的急性毒性由其对MAO-A的抑制产生,其干扰咯胺的代谢。咯胺通常在胃肠道中被MAO-A代谢。但是,当MAO-A被抑制时,食用含咯胺食品例如干酪,啤酒,鲱鱼等后咯胺吸收增加。这导致能产生高血压危象的儿茶酚胺的释放,产生“干酪作用”。Goodman和Gilman表征该作用是与MAO-A抑制剂相关的最严重的毒副作用。尽管丙炔***在某些剂量和条件下是一种MAO-B的选择性抑制剂,但是当在其它条件下例如较高剂量给药时,其产生不需要的对MAO-A的抑制作用。因此以大于大约10mg丙炔***的口服剂量对人口服给药后增加了咯胺敏感性和高血压危象的危险。
最近测定出丙炔***具有不依赖其MAO-B抑制活性的直接的神经元作用。因此,得知丙炔***对于治疗与上述多巴胺能作用及最近鉴定的神经元保护或再生作用两者相关的疾病和症状是有用的。
因为这些明显的药学效果,得知丙炔***用于很多种疾病和症状。例如美国专利4861800(Buyske)公开了在治疗抑郁症,早老性痴呆和帕金森病中使用丙炔***,特别是通过使用透皮剂型,包括软膏剂,乳膏剂和贴剂。美国专利5242950(Hastings)公开了在治疗斑点变性中使用丙炔***。美国专利5151449(Milgram)公开了在治疗年龄依赖性退化中使用丙炔***,包括年龄依赖性体重减轻,肾功能衰退和识别力衰退,包括立体识别能力衰退。美国专利5276057(Milgram和Stevens)公开了在治疗免疫***机能障碍中使用丙炔***。美国专利5151419公开了在治疗精神***症中使用丙炔***。PCT公开申请WO92/17169和美国专利5444095公开了在治疗神经肌肉和神经变性疾病和治疗由于缺氧,低血糖,局部缺血性中风或外伤;神经毒性剂(例如MPTP);或肌萎缩性侧索硬化(ALS)引起的CNS伤害中使用丙炔***。丙炔***通过一种或几种机理提供神经保护或神经元援救,例如通过还原性氧化神经元损伤,增加超氧化物歧化酶的量,和/或减少多巴胺分解代谢。PCT公开申请WO92/17169公开了丙炔***通过保持,防止损失,和/或帮助动物的神经功能而作用。
另外已经公开丙炔***用于治疗青光眼和阳痿。参见Trope G.E.等“(-)-Deprenyl改善青光眼患者的视觉功能”((-)-Deprenyl ImprovesVisual Function in Glaucoma Patients),Investigative Ophthalmology&Visual Science,34:2178(1994,3月15日)。也参见Knoll等“Long-lastingtrue aphrodisiac effect of(-)-deprenyl in sluggish old male rats”,Mod.Problems Pharmacopsychiatry 19:135-153(1983)和“Sexually lowperforming male rats die earlier than their high performing peers andselegiling eliminates this difference”,Life Science 54:1047-1957(1994)。
美国专利5192808(Ruehl)公开了在治疗垂体依赖性库欣病中使用丙炔***。例如在库欣病中,类丙炔***治疗效果可以在诊断和监测疾病的多种一般性试验中发现(关于具体试验的讨论参见美国专利5192808)。
也已经证明丙炔***在治疗注意力缺乏,机能亢进病(ADHD)和图雷特病(TS)中有临床效能。参见Feigin,A.,“患图雷特病(TS)和注意力缺乏机能亢进病(ADHD)儿童的deprenyl的双盲,安慰剂对照、交叉研究”(ADouble-Blind,Placebo-Controlled,Cross-over study of Deprenyl in Childrenwith Tourette’s Syndrome(TS)and attention-Deficit HyperactivityDisorder(ADHD)),《神经学》(Neurology)45,(增刊4):337P(1995年4月)。
已知当通过多种给药途径和剂量形式对患者给药时丙炔***是有用的。例如美国专利4812481(Degussa AG)公开了使用相伴丙炔***-金刚烷胺疗法,其中丙炔***与金刚烷胺一起以口服,经口,肠内,肺内,直肠,鼻内,***,舌下,静脉内,动脉内,心脏内,肌内,腹膜内,皮内,和皮下制剂使用。
丙炔***的经颊和舌下用组合物已有描述。美国专利5192550(Alza Corporation)描述了一种丙炔***可以参入其中的剂型,包括有一个或几个核心的外壁,其中该外壁对于deprenyl是不可透过的但是对于外部液体是可透过的。该剂型公开适用于口服,舌下或经颊给药。类似的,美国专利5387615公开多种丙炔***组合物,包括片剂,丸剂,胶囊,粉末剂,气雾剂,栓剂,皮肤贴剂,非经肠药,和口服液体,包括油-水混悬剂,溶液,和乳液。这里进一步公开的是含有丙炔***的缓释(长时间作用)制剂和装置。
丙炔***在人体内代谢成三种主要代谢产物:去甲丙炔***,***和甲***。其中之一代谢产物,去甲丙炔***,事实上抑制单胺氧化酶B。但是与丙炔***相比,抑制活性极弱。例如,使用人血小板进行的体外试验表明在抑制MAO-B方面去甲丙炔***效能比丙炔***小68倍。类似的,从来自大鼠皮质和大鼠脑的富线粒体级分获得的结果表明,作为MAO-B抑制剂来说丙炔***效能比其去甲代谢产物大大约50倍,并且对于MAO-B的特异性与对于MAO-A的特异性大约相等。
Heinonen,E.H.等报道了去甲丙炔***作为体内MAO-B抑制剂的效力(“丙炔***的代谢产物去甲丙炔***是人患者MAO-B的不可逆的抑制剂”(Desmethylselegiline,a metabolite of selegiline,is anirreversible inhibitor of MAO-B in human subjects),引录在科学论文“治疗帕金森病中的丙炔***”(Selegiline in the Treatment of ParkinSon’sDisease),来自Finland的Turku的Turku大学,神经学系的研究报告No.33(1995),pp.59-61)。根据Heinonen所述,去甲丙炔***显示出体内只具有丙炔***MAO-B抑制效果的五分之一,即要达到1.8mg丙炔***的相同的MAO-B抑制效果需要10mg去甲丙炔***。
丙炔***的另外两个主要的代谢产物是***和甲***,已知这两者具有神经毒性作用,这是治疗中所不期望的(参见例如Ryan等“D-***引起大鼠新纹状体和正面皮质变性的组织学和超结构证据”(Histological and ultrastructural evidence that D-amphetamine causesdegeneration in neostriatum and frontal cortex of rats),《大脑研究》(BrainRes.)518:76-77(1990);Pu等“苯萘啶酸,一种多巴胺吸收抑制剂,对大鼠纹状体中甲***诱导的多巴胺能末梢变性和星形胶质细胞应答的作用”(The effects of amfonelic acid,a dopamine uptake inhibitor,onmethamphetamine-induced dopaminergic terminal degeneration and astrocyticresponse in rat striatum),《大脑研究》(Brain Res.)649:217-224(1994);Ellison,“连续的***和***在侧松果体缰核和后屈束中具有类似的神经毒性作用”(Continuous amphetamine and ***e have similarneurotoxic effects in lateral habenular nucleus and fasciculus retroflexus)《大脑研究》(Brain Res.)598:353-356(1992)。
本发明基于如下发现,即已知丙炔***能有效治疗的一些疾病和症状当通过经颊或舌下施用丙炔***而不是用先前方法施用丙炔***治疗,例如口服时,会令人惊奇地出人意料地更为有效。因此这里所公开的新的方法产生增强的治疗效果。
发明概述
本发明特别包括:
一种用于获得对于患有(a)神经元变性,丙炔***应答疾病或症状,(b)抑郁症,或(c)注意力缺乏,机能亢进病(ADHD)的哺乳动物类丙炔***治疗效果的改进的方法,包括:
对所述哺乳动物以经颊(buccal)或舌下给药剂量形式施用丙炔***,或其药学上可接受盐,其中以足以产生类丙炔***治疗效果的量施用所述丙炔***,或其药学上可接受盐。
本发明方法应用于任何神经元变性疾病或症状,其中丙炔***产生有益的治疗效果。对于本发明目的,术语“神经元变性”指其中丙炔***作用与任何已知的多巴胺能作用不相关的那些疾病或症状。因此,例如,该术语排除了据报道多巴胺能活性在丙炔***治疗作用中涉及的疾病,例如帕金森病,抑郁症,和注意力缺乏,机能亢进病。
但是,术语“神经元变性”确实指产生神经元变性或由神经元变性引起的丙炔***应答疾病或症状,其中丙炔***对疾病中涉及的神经元的存活有有益作用。其中包括与神经元损伤直接相关的疾病,例如由于缺氧,局部缺血,中风;外伤(例如机械伤害),和化学毒性损伤引起的伤害。而且,神经元变性疾病和症状包括其中神经元机能障碍或死亡是更复杂的病因学过程的一部分的那些疾病,例如早老性痴呆和其它神经变性痴呆,多发性硬化,和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。在每种情况下,典型的类丙炔***治疗效果都包括损伤或丧失的神经元的数目减少;神经元再生增加;识别和物理能力改善;和记忆力改善(参见美国专利5444095;美国专利5225446;和PCT申请WO92/17169)。
总之,包括在本发明方法范围内的神经元变性过程包括其中神经元丧失归因于老龄化过程或其它病理学的那些过程。其中神经元变性疾病是重量减轻;糖尿病和相关的神经病,肾功能衰退和免疫***功能缺陷。典型的类丙炔***治疗效果包括减小体重的减轻;降低血尿氮水平;减少年龄相关的外周血淋巴细胞的增生;保持较高CD4/CD8之比;提高抗原刺激后抗原-特异性免疫球蛋白的血液水平(参见美国专利5151449;5276057和5387615)。
青光眼和斑点变性是两种视力疾病,据报道可以进行根据本发明方法的丙炔***治疗。特别是,认为丙炔***改善患有这些疾病的动物的视觉敏度。其中丙炔***是经颊或舌下给药运送的本发明方法代表该项治疗的改进(参见美国专利5242950)。
本发明方法也可以应用于一些其中已知丙炔***的多巴胺能活性产生有用的治疗反应的丙炔***-应答疾病和症状。在这里丙炔***-应答疾病指“多巴胺能相关的,丙炔***-应答疾病或症状”。本发明多巴胺能相关的,丙炔***-应答疾病或症状是:注意力缺乏,机能亢进病(ADHD)和图雷特综合症,抑郁症,脊髓灰质炎后综合症,发作性睡眠症,慢性疲劳综合症,精神***症,迟发性运动障碍,脱发,和治疗垂体-依赖性库欣病。
对动物或患者,一般是人患者,给药的丙炔***总的日剂量应该至少是引发类丙炔***治疗效果所需的量。术语“类丙炔***治疗效果”指动物或患者已知的治疗或预防效果之一。典型的治疗效果包括:提高外伤后或应答神经变性疾病中神经元的存活率;减小识别或物理能力衰退;减小记忆力衰退;阻滞年龄依赖性体重减轻或免疫***功能缺陷;改善肾功能;减轻视力衰退。
要实现这一结果需要的实际剂量受多种临床因素影响,但是优选每天需要至少大约0.0015mg/kg体重的丙炔***,更优选每天在大约0.01和0.15mg/kg之间。根据丙炔***的游离仲胺形式计算剂量,并且可以提供单一剂量或多剂量用药法。用于本发明目的的丙炔***的最佳日剂量通过本领域公知方法确定,并受一些因素影响,例如要治疗的疾病或症状,疾病或症状的严重程度,要给予治疗的患者的状况,期望的治疗反应的程度,和给予患者或动物的协助治疗。一般情况下,主治医师或兽医根据游离仲胺计算,确定至少大约0.01mg/kg体重的初始日剂量,根据对治疗的反应施用进行性的较高剂量。一般情况下,日剂量是大约0.01mg/kg体重,并且可以到大约0.15mg/kg体重(所有这些剂量也是根据游离仲胺计算的)。这些只是指导剂量,因为实际剂量一定要由主治医师或兽医根据各患者或动物的年龄,体重,临床症状和发现的反应来小心选择并且边增加边观察。
日剂量可以以单一剂量或多剂量给药法给药。
丙炔***的经颊给药和舌下给药剂量形式使用已知的技术制备,例如这些技术描述于,例如,美国专利5192550;美国专利5221536;美国专利5266332;美国专利5057321;美国专利5446070;美国专利4826875;美国专利5304379;或美国专利5354885。
用于本发明方法的经颊给药和舌下给药制剂可以使用或者游离碱形式或作为药学上可接受酸加成盐形式的丙炔***。在后者情况下,一般优选盐酸盐。并且用于本发明的其它盐还包括从有机酸和无机酸衍生的那些盐,所述酸是(不限于这些)氢溴酸,磷酸,硫酸,甲磺酸,乙酸,酒石酸,乳酸,琥珀酸,柠檬酸,苹果酸,马来酸,乌头酸,水杨酸,苯二甲酸,双羟萘酸,庚酸等。
这里公开的方法可以用于人和非人患者。关于后者,这些方法特别(但不限于)涉及驯养的哺乳动物例如犬种和猫种。
发明的详细说明
实施例1:经颊给药丙炔***片剂
由下面的成分配制经颊给药片剂:成分 重量(mg/单位剂量)丙炔***盐酸盐 5.00羟基丙基甲基纤维素(HPMC) 5.00乳糖 186.00柠檬酸(无水) 2.00硬脂酸镁 2.00
首先通过将成分1,3和4通过25-目手筛然后混合来由前4种成分制备颗粒。制备10%HPMC的水溶液(每100g溶液中有10gHPMC),并且将该溶液制粒成干的成分。将湿质通过#10筛,并分散到用纸隔底的盘中。在130℃下干燥3小时。将得到的颗粒与成分5混合,并压制成片剂。
实施例2:舌下给药丙炔***片剂(非泡腾片)
由下面的成分配制舌下给药片剂:成分 重量(mg/单位剂量)丙炔***盐酸盐 5.00Croacarmellose Sodium 5.00乳糖 186.00柠檬酸(无水) 2.00硬脂酸镁 2.00
首先将上述前3种成分通过25-目手筛然后掺合并混合7分钟。将上述成分4通过#60目手筛后,与剩余的掺合的成分一起加入到混合物中,并再混合3分钟。将得到混合物压制成片剂。
实施例3:舌下给药丙炔***片剂(泡腾片)
由下面的成分配制舌下给药片剂:成分 重量(mg/单位剂量)丙炔***盐酸盐 5.00柠檬酸(无水) 100.00碳酸氢钠 185.00富马酸 10.00
然后上述制备的组合物,或已知的经颊给药或舌下给药组合物,或用已知方法制备的经颊给药或舌下给药组合物用于上述方法中。
Claims (20)
1.一种用于获得对于患有(a)神经元变性,丙炔***应答疾病或症状,(b)抑郁症,或(c)注意力缺乏,机能亢进病(ADHD)的哺乳动物类丙炔***治疗效果的改进的方法,包括:
对所述哺乳动物以经颊或舌下给药剂量形式施用丙炔***,或其药学上可接受盐,其中以足以产生类丙炔***治疗效果的量施用所述丙炔***,或其药学上可接受盐。
2.权利要求1的方法,其中丙炔***作为游离碱给药。
3.权利要求1的方法,其中丙炔***作为药学上可接受酸加成盐给药。
4.权利要求3的方法,其中所述药学上可接受酸加成盐是盐酸盐。
5.权利要求4的方法,其中所述哺乳动物是人。
6.权利要求5的方法,其中所述疾病或症状是缺氧,局部缺血,或中风的结果。
7.权利要求5的方法,其中所述神经元变性是由于外伤。
8.权利要求5的方法,其中所述疾病或症状是早老性痴呆。
9.权利要求5的方法,其中所述疾病或症状是ALS。
10.权利要求5的方法,其中所述疾病或症状是年龄依赖性体重减轻。
11.权利要求5的方法,其中所述疾病或症状特征是免疫***功能缺陷。
12.权利要求5的方法,其中所述疾病或症状是库欣病。
13.权利要求5的方法,其中所述疾病或症状是青光眼。
14.权利要求5的方法,其中所述疾病或症状是斑点变性。
15.权利要求5的方法,其中所述疾病或症状是注意力缺乏,机能亢进病(ADHD)。
16.权利要求5的方法,其中所述疾病或症状是抑郁症。
17.权利要求5的方法,其中所述疾病或症状是肾功能衰退。
18.任一项前面的权利要求的方法,其中丙炔***剂量是大于大约0.01mg/kg/天。
19.任一项前面的权利要求的方法,其中给药是经颊给药。
20.任一项前面的权利要求的方法,其中给药是舌下给药。
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