JPS63267798A - 虚血性疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の利用分野） 本発明は、濃薬「丹参」中のジテルペン成分タンシノン
■（ＴａｎｓｈｉｎｏｎｅＩ　）を有効成分とする虚血
性疾患治療剤に関する。

（従来の技術とその問題点） 狭心症や心筋梗塞のような虚血性疾患は、主として冠状
動脈の狭窄による心筋への血行障害により起こり、癌、
心不全と共に致死的成人病中重要な位置を占めている。

しかしこれまで本症の治療に用いられてきた薬剤は、コ
レステロール低下剤や血管拡張剤が主流であって、心筋
細胞膜障害の抑制や虚血時におけ本心筋保護を意図した
薬剤は開発されていない。

近来に至り、古来の和漢薬の効果が見、直され、植物由
来の濃薬の中、狭心症の緩解及び冠状動脈の拡張に基づ
く心機能の回復や自覚症状（目まい、立ちくらみ、手足
の冷感）の改善効果を奏するとされるものも多数報告さ
れているが、それらの病態生理学的・薬理学的評価は乏
しく、とりわけそれらに含まれる心筋梗塞、狭心症等の
虚血性疾患に対する活性物質に関する研究は皆無に均し
い。

（発明の背景） 濃薬「丹参」　（又は衆参）はシソ科（Ｌａｂｉａｔａ
ｅ）の植物５ａｌｖｉａ　ｍ１ｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ　
Ｂｇｅ、の根の乾燥物であって、従来から漢方における
理血薬（血行改善剤）として狭心症、心筋梗塞の治療に
利用されてきたが、その有効成分に関してはこれまで知
られていなかった。然るに本発明者らは研究の結果、丹
参中から単離されたタンシノン■（Ｔａｎｓｈｉｎｏｎ
ｅＩ）、タンシノンＩＩ　（Ｔａｎｓｈｉｎｏｎｅ　■
）　、ジヒドロタンシノン（Ｄｉｈｙｄｒｏｔａｎｓｈ
ｉｎｏｎｅ）及びクリプトタンシノン（Ｃｒｙｐｔｏｔ
ａｎｓｈｉｎｏｎｅ）の四種のテルペノイドその他の諸
成分の中、独りタンシノンＩのみが虚血性心疾患病態モ
デルによる検索の結果、再正常化時の心筋収縮力回復の
促進、冠状動脈血管の拡張及びＡＴＰ代謝産物の遊離抑
制等の有意義な対虚血性疾患的薬理作用を有すること、
並びにその他の単離成分は、無効であるか又は冠状動脈
の収縮など、却って毒性作用を有する事実を見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

（発明の目的） 従って、本発明は丹参中の有効成分タンシノンＩを提供
することによって、虚血性心疾患の救息、治療及び予防
のなめ有効な手段を開発するのを目的とする。

（目的達成のための手段） 以上の目的を達成するため、本発明の要旨は、タンシノ
ンＩ（Ｔａｎｓｈｉｎｏｎｅ　Ｉ　）を有効成分とする
虚血性疾患治療剤に存する。以下、発明に関連する重要
な事項に付き記載する。

［タンシノン■の単離］ タンシノン■は、市販の丹９　（Ｓａｌｖｉａ　ｍ１ｌ
ｔｉｏ−ｒｒｈｉｚａ　Ｂｇｅ、の根の飽燥物）を原料
として、例えばこれをヘキサンで前抽出して不純物を除
去した後、酢酸エチル、メタノール等の溶媒で抽出し、
次いでシリカゲルクロマト等の慣用の精製手段を用いて
精製することにより得られる（第１図参照）。目的のタ
ンシノン■の他、類似構造を有するタンシノン■、ジヒ
ドロタンシノン及びクリプトタンシノンが夫々単離、同
定された。

［タンシノン■の構造、物理・化学的性状」（Ａ）使用
試薬及び機器 ＴＬＣ−１（クロロホルム）、ＴＬＣ−２（ヘキサン：
酢酸エチル−８：２）、ＴＬＣ−３（クロロホルム：メ
タノール＝１　：　１　：セファデックス　ＬＨ２０（
Ｐｈａｒｍａｃｉａ）。

シリカゲル：キーゼルゲル６０　（７０−２３０メツシ
ユ）メルク；融点測定：植木融点測定器、ＩＨＮＭＲＪ
ＥＯＬ　ＰＭＸ　６０；）４Ｓ測定：島津質量分析計Ｇ
ＣＭＳ−６０２０、ＩＲ測測定Ｓｈｉｍａｄｚｕ　ＩＲ
−４２０，ＵＶ測定：Ｓｈｉｍａｄｚｕ分光光度計ＬＩ
Ｖ−２６０゜（Ｂ）構造式 下式で示される通り、フェナントレン環のＣ環にフラン
環が共軛したフラノフェナントレンキノンであって、正
規の化学名は、１，６−シメチルフエナントロ［１，２
−ｂ］フラン−１０，１１−ジオンである。参考までに
、同時に単離されたタンシノン■、ジヒドロタンシノン
及びクリプトタン（タンシノンＩ）　　　　　　　　　
　　　　（タンシノン■　）（ジヒドロタンシノン）　
　　　　　　　　（クリソトタンシノン）（Ｃ）物理・
化学的性状 色二橙赤色結晶 融点：２３５〜２３７℃ 分子式コＣｌ８）１１２０３ 紫外部吸収：　［ＪＶＡ　、、Ｘ（ｎｍ）（ｌｏｇ　ε
）：２４７．７（３，６６）、３２５．３（３，３０）
、４２１．３（３，００）。

１５９２．１４３０，１１９０，１１７０，９１０，８
３０，７９０，７６０゜マススペクトル：　ＭＳ　ｍ／
ｚ：２７６（Ｍ　）、２４８（Ｍ　−ＣＯ）　１７８，
１６５，１５２゜ 核磁気共鳴スペクトル：　Ｉ　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３
）δ：２．３２（３）１．Ｓ、Ｃｌ−Ｃｌ５）、２．８
０（３Ｈ，Ｓ、６−Ｃｌ５）、７．３０−８．００（（
４Ｈ，Ｃ２，５ｓｙ、ａ−Ｈ）、８．３０（ＩＨ，ｍ、
Ｃ４−Ｈ）。

９．３０（ＬＨ，ｍ、Ｃｇ−Ｈ）。

［低酸素化心筋モデルに対するタンシノン■の作用］ （１）実験方法 実験には、ラット（ウィスター系、♂、体重１５０〜２
００ｇ）の摘出心臓を用い、ランゲンドルフ（Ｌａｎｇ
ｅｎｄｏｒｆｆ）法により潅流し、搏動状態を維持させ
た。潅流液にはクレブス−ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ−
Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）液（１，２０ｍＭ　ＫＨ２ＰＯ４
゜１．２５ｍＭ　ＣａＣ１□、１．２０ｍＭ　ＭｇＳＯ
４，４，８０ｍＭ　ＫＣＩ、１２０ｍＭＮａＣｌ、２．
５ｍＭ　ＮａＨＣＱｓ　）に、１１ｍＭのグルコースを
添加し、９５％酸素及び５％二酸化炭素を、又は１１ｍ
Ｍのマンニトールを添加し、９５％窒素及び５％二酸化
炭素を夫々飽和させたものを使用した。

予備潅流及び再酸素化には前者の液を、低酸素負荷には
後者の液を、夫々使用した。摘出心臓は７−７分の条件
で潅流し、２７０心拍／分の割合で駆動させた。心収縮
力、潅流圧等のパラメーターは日本光電製ポリグラフに
より記録した。

■　被検薬剤の投与法：各薬剤（１，８０Ｘ　１０−’
Ｍ〜１０−’Ｍ）を１０〜１０６倍に希釈し、これらの
希釈液を３０〜１００μｊづつ潅流液中に投与した。な
お、薬剤は１０〜５０％のプロピレングリコールに溶か
し、これを更に水で希釈した。

投与にはインヒユージョンポンプ（テルモ製モデル５Ｔ
Ｃ５２１）を用い、０．１−７分の割合で一濯流液中へ
投与した。

■　低酸素負荷及び再酸素化法：摘出心臓への低酸素負
荷は、上記マンニトール加、９５％窒素及び５％二酸化
炭素飽和クりブスーヘンゼライト液を１５分間潅流して
行った。また再酸素化による心機能回復操作は４５分間
実施した。

■モニタリング：低酸素負荷及び再酸素化時には、心臓
の収縮力、静止張力及び冠潅流圧を連続記録した。また
、心筋細胞透過性亢進１の指標として、心筋組織からの
ＡＴ、Ｐ代謝−産物の遊離状態を把握するため、心臓か
らの流出液を経時的に採取し、２５０ｎｍにおける吸光
度を分光光度計を用いて測定した。

（２１タンシノンＩの薬理作用 （Ａ）摘出潅流心臓への薬剤の直接作用タンシノン■は
４．２５ピコモル、ジヒドロタンシノンは１８．０　フ
ェムトモル、ヘキサン抽出画分く第７図参照）には５５
．０ピコモルで強い冠血管収縮作用が観察された（第２
図〜第４図参照）。低酸素負荷時の心臓には、冠血管拡
張により心筋への酸素及びエネルギー供給量を代償的に
増加させようとする性質があるので、この自律作用に反
して冠血管収縮作用を起こす上記二物質は、目的上不適
当であると判断された。なお、両メタノール抽出画分（
Ｍ−１及びＭ−２）は何れも明確な対心臓薬理作用を示
さなかった（第５図参照）。

（Ｂ）低酸素負荷心臓に対する薬理作用摘出潅流心臓に
低酸素負荷をかけると、負荷をかけた直後より心収縮力
が速やかに減少すると同時に、静止張力が上昇し始め、
そして心収縮力の消失後、静止張力及び潅流圧の急激な
上昇が観察された。画成素化により潅流圧は低酸素負荷
前のレベルに戻る傾向があるが、心収縮力及び静止張力
は再酸素化４５分後でも殆ど回復せず、心機能は停止し
たままとなる。この病態モデルでは、再酸素化４５分後
の心収縮力は、初期値の１６．６％、潅流圧は、同じ＜
　２０５．６％、静止張力は、同じ＜　１４６．７％で
あった。また、低酸素負荷及び再酸素化期間中における
心筋組織からのＡＴＰ代謝産物遊離量（イノシン量とし
て換算）は、１３１４ナノモル／グラム湿心筋量であっ
た（夫々の値は四例の平均値）。

ところがタンシノンエを低酸素化と同時に潅流液中に添
加すると、第６図及び第７図（四例の平均値）に示すよ
うに、７．２３ピコモル／分の連続注入で心筋力の有意
な回復が見られ、これは本薬剤の低酸素負荷時における
心筋保護作用を示すものと解される。

即ち、タンシノンＩは、７．２３ピコモル／分の連続注
入により心収縮力を３３％回復させ（第６図）、かつ潅
流液中へのＡＴＰ代謝物遊離を無投与の場合に比較して
有意に抑制したく第７図）、但し、静止張力上昇度合い
や潅流圧の上昇抑制は認められなかった。

低酸素負荷による心筋細胞障害の大きさは、潅流液中に
ＡＴＰ代謝産物の量により推測されることが竹尾らによ
り報告されている（Ｓ、Ｔａｋｅ。

ａｎｄ　　Ｍ、５ａｋａｎｉｓｈｉ、Ｊ、Ｍｏ１．Ｃｅ
１ｌ　　Ｃａｒｄｉｏｌ、１５，５７７−５９４．１９
８３）。恐らく、タンシノン■は、低酸素負荷時に細胞
膜に直接作用することにより、ＡＴＰ再生に必要な基質
の遊離を抑制し、これにより再酸素化時における心筋の
エネルギー産生を促進する作用を奏するのであろう。

（Ｃ）結論 以上の実験事実から、本発明の薬剤は、冠動脈血管の慢
性的な狭窄又は急激な重縮による虚血状態に対し、予防
、治療乃至救急的効果を奏する薬剤として効果が期待さ
れる。投与方法としては、動脈内への注射乃至静脈への
点滴が適当である。

（実施例） 日本薬局方製剤総則注射剤の項（Ａ−１０７）に準じて
２％のタンシノンＩを含む１０　ｍＱ入り注射用及び２
ＯｍＱ入り点滴用各薬剤を調製した。

以上の薬剤は、通常、注射用の場合は虚血性疾患に対し
一口１筒を静脈内に、点滴用の場合は１〜２筒を輸液中
に混ぜて投与する。

（発明の効果） 以上説明したように、本発明は、これまで漢方における
理血薬（血行改善剤）として、伝統的に狭心症、心筋梗
塞の治療に利用されて来たとは言いながら、その薬理的
評価が不明であった丹参の有効成分を解明し、かつその
有毒成分を除いた薬効成分のみの臨床的応用を可能なら
しめたことにより、人類の健康維持乃至増進に寄与しう
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は、タンシノンエ及びその関連物質の製造工程の
一例を示す工程図、第２図は、タンシノンＨの濃度対潅
流圧及び心筋収縮力の相関を示すグラフ、第３図は、ジ
ヒドロタンシノンの第２図と同様のグラフ、第４図は、
ヘキサン抽出画分の第２図と同様のグラフ、第５図はＭ
−１及びＭ−２画分の濃度と心筋収縮力回復の関係を示
すグラフ、第６図は、タンシノンエの心筋収縮力回復作
用を示すグラフ、第７図は、タンシノン■によるＡＴＰ
代謝産物の遊離抑制作用を示すグラフである。 特許出願人　八　　木　　　　　晟 第１図 第６　図 う４本、　う扼　８弄　１弓　　（９ｔ−）図 Ｃつ 滅 ば９ゴ田（女π酉メ）０友額 ｅ！！ゴーに々韻べ）弓Ｉ百 「 農 ピ奨雰田（實々甑べ）Ｏπ訴 喜迎−Ｆ：回研＠　× 身 豐 禦 櫂

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １　タンシノン I （Ｔａｎｓｈｉｎｏｎｅ I ）を有効
   成分とする虚血性疾患治療剤。