JPS63215698A - 抗凝固ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 抗凝固剤は例えば急性の深部静脈血ｔ仝、肺塞栓症、急
性の四肢動脈塞栓症、心筋梗塞、及び伝染、した血管向
凝固の薬理学的な治療に於て有用な治療剤である。抗凝
固剤の予防的な投与はリュウマチ性の又は動脈硬化性心
臓病を有する。壱者の塞栓症の再発を防止し、ある種の
外科手術の血栓塞栓の合併症を防止する。抗凝固剤の投
与は又冠状動脈及び脳血管病の治療につき示唆されてい
る。動脈の血栓、特に心筋及び脳に供給している動脈の
血栓は死亡に導く原因である。

〔従来の技術〕

ヒルディン（ｈｉｒｕｄｉｎ）はアメリガ蛭の唾液腺か
ら単離された６５の残基のポリペプチドである。これは
抗凝固剤であって、トロンビンに特異的な阻害剤である
。

〔発明が解決しようとする課題〕

ヒルディンは非常に強力ではあるが、その量が限定され
ていること、高価なこと、一般に任意のその寸法の外来
蛋白質投与後に起きる様なアレルギー反応があること等
の為、蛭抽出物から単離されたヒルディンの臨床的な使
用はできそうもないことである。

〔課題を解決する手段〕

出願人はヒルディンの特定の領域が少なくとも部分的に
てもその抗凝固活性の原因になるものであることを発見
した。この領域は化学的に合成され、その類似体のある
種のものはトロンビンの認識位置に結合するが空間的に
分離されている酵素開裂位置には結合しない０合成ペプ
チドが結合すると、フィブリン生産及び凝固形成の必要
条件であるブイブリノゲンのトロンビン認識位置への結
合を競走的に防止する。本発明のペプチドは有意義な抗
凝固活性を有し、トロンビンの開裂位置に結合すること
なく認識位置のみに結合する並外れたその能力は化学的
に興味があり、治療上有意義な抗凝固療法への補助を提
供する。

式　　　χ−ＡＩ−＾２−Ａ３・Ａ４−Ａ５−Ａ８−Ａ
７−Ａ８−４９−ＡＩＤ−Ｙ〔式中Ｘは水業、１〜６個
の炭素原子のアルキル基の１又は２個、２〜１０個の炭
素原子のアシル基の１又は２個、カルボベンジルオキシ
又はｔ−ブトキシカルボニルであり、 Ａ１は結合であるか、１〜５個の任意のアミノ酸残基を
含むペプチド断片であり、 Ａ２はＰｈｅ、　５ｕｂＰｈｅ、β−（２−及び３−チ
エニル）アラニン、β−（２−及び３−フラニル〉アラ
ニン、β−（２−１３−及び４−ピリジル）アラニン、
β−くベンゾチェニル−２−又は−３−イル）アラニン
、β−（ｌ−及び２−ナフチル）アラニン、Ｔｙｒ又は
Ｔｒｐであり、Ａ３はＧｌｕ又はＡｓｐであり、 Ａ４は任意のアミノ酸であり、 Ａ５　はｌｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、　Ｎｌｅ又はＰｈｅ
てあり、Ａ６はＰｒｏ、ＩＩ　ｙｐ、３，４−デヒドロ
Ｐｒｏ、チアゾリジン−４−カルボキシレート、　Ｓａ
ｒ、　ＮＭｅＰｇｌ又はＤ−Ａｌａであり、 Ａ７は任意のアミノ酸であり、 八８は任意のアミノ酸であり、 Ａ９はＴｙｒ、Ｔｙｒ（ＳＯ３）１）、Ｔｒｐ、　Ｐｈ
ｅ、　Ｌｅｕ、　Ｎｌｅ、ｌｌｅ１Ｖａｌ、Ｃｈａ及び
Ｐｒｏから選ばれる親油性のアミノ酸であるか、又はこ
れらの親油性のアミノ酸を少なくとも１つ含有している
ジペプチドであり、Ａ１０は結合であるか１〜５個の任
意のアミノ酸の残基を含有しているペプチドの断片であ
り、ＹはＯＮ、Ｃ＋〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ又
はジ（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル置換アミノから選ばれろカ
ルボキシ末端残基である〕のペプチド誘導体は有用な抗
凝固剤である。

この明細書を通じて次の一般的なアミノ酸の省略形が使
用される。

Ｇｎｙ　　　　　−グリシン Ａｌａ　　　　　−アラニン Ｖａｔ　　　　　−バリン Ｌｅｕ　　　　　−ロイシン ｌｌｅ　　　　　−イソロイシン Ｐｒｏ　　　　　　−プロリン Ｐｈｅ　　　　　−フェニルアラニン Ｔｒρ　　　　−トリプトファン Ｍｅｔ　　　　　−メチオニン Ｓｅｒ　　　　　　−セリン Ｔｈｒ　　　　　−スレオニン Ｃｙｓ　　　　　−システィン Ｔｙｒ　　　　　−チロシン Ａｓｎ　　　　　−アスパラギン Ｇｌｎ　　　　　−グルタミン Ａｓｐ　　　　　−アスパラギン酸 Ｇｌｕ　　　　　−グルタミン酸 Ｌｙｓ　　　　　−リジン Ａｒ３　　　　−　アルギニン Ｈｉｓ　　　　　−ヒスチジン Ｎｌｅ　　　　　−ノルロイシン Ｈｙｐ　　　　　−ヒドロキシプロリン３．４−チーヒ
ドロＰｒｏ−３，４−デヒドロプロリンＴｙｒ（Ｓ０３
Ｈ）　　−チロシンサルフェートＰｇｌ　　　　　−フ
ェニルグリシン ＮＭｅＰｇｌ　　　　−Ｎ−メチルフェニルグリシンＳ
ａｒ　　　　　−サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）ｐ
ＳｕｂＰｈｅ　　　−バラ置換フェニルアラニン５ｕｂ
Ｐｈｅ　　　　−オルソ、メタ又はバラのモノ又はジ置
換フェニルアラニン ＤＡｌａ　　　　　−Ｄ−アラニン Ａｃ　　　　　　−アセチル Ｓｕｃ　　　　　−サクシニル ｐｃＩＰｈｅ　　　　−パラクロロフェニルアラニンｐ
ＮＯ２Ｐｈｅ　　　−パラニトロフェニルアラニンＣｈ
ａ　　　　　−シクロへキシルアラニンＯｒｎ　　　　
　−オルニチン Ｇｌｔ　　　　　　−グルタリル Ｍａｌ　　　　　　−マレイル Ｎｐａ　　　　　　−β−ナフチルアラニンアルキル基
及びアルコキシ基のアルキル部分は直鎖、分枝鎖、又は
環状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペン
チル、イソペンチル、第二ペンチル、シクロペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル及びシクロペ
ンチルメチルを含むことを意図する。２〜１０個の炭素
原子のアシル基は直鎖、分枝鎖、環状の飽和及び不飽和
アシル基であって、１〜２個のカルボニル部分を基当り
有するもの、例えばアセチル、ペンゾイル、マレイル、
グルタリル及びサクシニルを含むものとする。ハロゲン
基はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基である。

任意のアミノ酸という用語は本明細書では天然のアミノ
酸並びにペプチド化学技術に於て天然のペプチドの合成
類似体を製造する時に使用される他の非蛋白α−アミノ
酸を含む。天然のアミノ酸はグリシン、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、ス
レオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファ
ン、システィン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン
酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギ
ニン、オルニチン、及びリジンである。非蛋白α−アミ
ノ酸の例はノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシ
ン、ホモアルギニン、チアプロリン、デヒドロプロリン
、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ　）、ホモセリン、シク
ロへキシルグリシン（ｃｈｇ）、α−アミノ−ｎ−酪酸
（Ａｂａ）、シクロへキシルアラニン（Ｃｈａ）、アミ
ノフェニル酪酸（Ｐｂａ）、フェニル部分のオルソ、メ
タ、又はパラ位置で、１又は２個の（Ｃ＋〜Ｃ４）アル
キル、（Ｃ＋〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、又はニト
ロ基で置換された、又はメチレンジオキシ基で置換され
たフェニルアラニン、β−２＝及び３−チエニルアラニ
ン、β−２−及び３−フラニルアラニン、β−２−１３
−及び４−ピリジルアラニン、β−（ベンゾチェニル−
２−及び−３−イル）アラニン、β−（１−及び−２−
ナフチル）アラニン、セリン又はスレオニン又はチロシ
ンの０−アルキル化誘導体、Ｓ−アルキル化システィン
、チロシンの０−サルフェートエステル、３，５−ショ
ートチロシン、及び天然のアミノ酸のＤ−異性体である
。

ｒ親油性のアミノ酸」という用語にはＴｙｒ、　Ｐｈｅ
、Ｌｅｕ、　Ｎｌｅ、　ｌｌｅ、　Ｖａｔ、Ｈｉｓ及び
Ｐｒｏが含まれる。

グリシンを例外として天然のアミノ酸は光学対称炭素原
子を含んでいる。それ以外に特定して記載されていなけ
れば本明細書で述べられる光学活性アミノ酸はＬ−立体
配置である。例えば、Ａ１又はＡ１０群の任意のアミノ
酸は〇−又はし−立体配置であり得る。普通そうである
ように、本明細書で記載されているペプチドの構造はア
ミノ末端が鎖の左側で、カルボキシ末端が鎖の右側であ
る。

式Ｉのポリペプチドは任意の非毒性有機又は無機酸と製
薬上受入れられる塩を形成することが出来る。適当な塩
を形成する無機酸の例には塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸、及びナトリウム−水素オルト燐酸及び硫酸水素カリ
ウム等の酸金属塩が含まれる。適当な塩を形成する有機
酸の例は、モノ、ジ、及びトリカルボン酸を含む。その
ような酸の例は例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸
、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ
安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フ
ェノキシ安息香酸、及びメタンスルホン酸や２−ヒドロ
キシェタンスルホン酸等のスルホン酸が含まれる。カル
ボキシ末端アミノ酸部分の塩には任意の適当な無機又は
有懺塩基と形成されろ非毒性のカルボン酸が含まれる。

例示すれば、これらの塩にはアルカリ金属、例えばナト
リウム及びカリウムのもの、アルカリ土類金属、例えば
カルシウム及びマグネシウムのもの、アルミニウムを含
めたＩＩＩａ族の軽金属のもの、及び有機第１級、第２
級及び第３級アミン、例えばトリエチルアミンを含めた
トリアルキルアミン、プロ力イン、ジベンジルアミン、
１−エタナミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ−（低級）アルキル
ピペリジンのもの、及び他の適当なアミンのものが含ま
れろ。

化合物の任意の一般基がそうであるように、ある種の基
が好ましい。出願人は×が水素、アセチル又はサクシニ
ルの式！のペプチド誘導体が好ましいと考えている。

又Ａ１が −Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｓｅ
ｒ−）１１ｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇ　Ｉｙ−Ａｓｐ。

−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｇ　１ｕ−Ｓｅｒ
−）１１ｓ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓｐ、−
Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−ＡｓｐＯ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
１−）Ｉｉｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−１−
ＡｓローＡｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−１−Ａｓｐ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−１ −Ｇｌｙ−Ａｓｐ−１ −Ａｓｐ−１又は結合、 Ａ２が好ましくはＰｈｅ、β−（２−又は３−チエニル
）アラニン、Ｔｙｒ、　Ｔｒｐ、　ｐｃｌＰｈｅ又はＮ
ｐａ。

Ａ３がＧｌｕ。

Ａ４がＧｌｕ、　Ａｓｐ、　Ｐｒｏ又はＡｌａ、Ａ５が
ｌｌｅ又はＬｅｕ、 八〇がＰｒｏ、Ｓａｒ、　ＤＡｌａ、　）ｌｙｐ、又は
ＮＭｅＰｇｌ、Ａ７がＧＩＩＪ、　ＡＳＩＩ、又はＡｌ
ａ、Ａ８がＧｌｕ、　Ａｓｐ又はＡｌａ。

Ａ９がＰｒｏ、　Ａｌａ−Ｔｙｒ、Ａｌａ−Ｃｈａ、　
Ｔｙｒ−Ｃｈａ、　Ｔｙｒ−Ｌｅｕ。

Ａｌａ−Ｐｈｅ、又はＴｙｒ−Ｔｙｒ。

Ａ１０がＧｌｕ、　Ａｓｎ、　Ａｓｐ−Ｇｌｕ％Ｐｒｏ
、　Ｇｌｎ、　Ａｌａ、結合、Ｄ−Ｌｙｓ、　Ｌｙｓ、
　Ｄ−Ａｓｐ、又はＯｒｎ、そしてＹがＯＨ又はＮｌ２
である式■の化合物も好ましい。

特に好ましいのは、Ｘがアセチル、Ａ１が−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−又は−Ａｓｐ−であるか、又はＸがサクシニルで
Ａ１が結合の何れかであり、そして Ａ２がＰｈｅ、β−（２−チエニル）アラニン、Ｔｙｒ
。

Ａ３がＧｌｕ、　Ａ４がＧｌｕ又はＰｒｏ、　Ａ５がｌ
ｌｅ、　ＡｅがＰｒｏ、Ａ７がＧｌｕ、　ＡｓがＧｌｕ
又はＡｓｐ、　ＡｇがＴｙｒ−Ｌｅｕ、　Ａｌａ−Ｔｙ
ｒ％Ｔｙｒ−Ｔｙｒ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、　Ａｌａ−Ｃｈ
ａ、又はＰｒｏ、Ａ１０がＧｌｎ、　Ａｓｐ、　Ｐｒｏ
、結合、Ａｓｐ−Ｇｌｕ、　Ｄ−Ａｓｐ、　Ｄ−Ｌｙｓ
、又はＤ−Ｇｌｕ、そしてＹがＯＨ又はＮｌ２の式■の
ペプチド誘導体である。

本発明の蛋白はこの技術の当業者に容易にしられた種々
の手順によって製造される。そのような手順には固相・
配列化ブロック合成、遺伝子クローニング及びこれらの
技術の鞘合せが含まれる。

固相、配列化手順は自動ペプチド合成機によるなと確立
された自動化された方法を使用して実施できる。この手
順ではα−アミノ保護アミノ酸が樹脂支持体に結合され
る。使用される樹脂支持体は任意の適当な固相ペプチド
調製にこの技術で都合良く使用される任意の適当な樹脂
であり得、好ましくは０．５〜３％のジビニルベンゼン
で架橋されているポリスチレンであって、クロロメチル
化されているかヒドロキシメチル化されて、最初に導入
されたα−アミン保護アミノ酸とエステル形成の為の位
置を与えているものである。

ヒドロキシメチル樹脂の例はボダンスキー等、Ｃｈｅｒ
ｔ、　Ｉｎｄ、　（ロンドン）３８．１５９７−９８　
（＋９６６）によって記載されている。クロロメチル化
樹脂はカリフォルニア州すッチモンド、バイオラドラボ
ラトリーズから商業的に入手出来、そのような樹脂の調
製はステワード等「同相ペプチド合成」　（フリーマン
アンドカンパニー、１９６９年サンフすンシスコ）第１
章、１〜６頁に記載される。保護されたアミノ酸はギシ
ン（Ｇｉｓｉｎ）、Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｅｗ　Ａｃｔａ、
　５６＋１４７６（１９７３）の手順によって樹脂に結
合できる。多くの樹脂に結合された保護されたアミノ酸
が市販されている。例として、カルボキシ末端がＴｈｒ
残基である本発明のポリペプチドを製造する為にベンジ
ルヒドロキシメチル化フェニルアセトアミドメチル（Ｐ
ＡＭ）樹脂に結合された第三級ブチルオキシカルボニル
（Ｂｏｃ）で保護されたＴｈｒを使用出来、商業的に入
手し得る。

α−アミノ保護アミノ酸を樹脂支持体に結合するに続い
て、例えば塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸単独、又はジオキサン中のＭＣＩなと任意の
適当な手順を用いて保護基を除去する。脱保護は０℃と
室温の間の温度に於て実施される。特定のアミノ酸保護
基の除去の為の他の標準の開裂試薬及び条件を使用でき
る。α−アミノ保護基の除去の後、他のアミノ保護アミ
ノ酸が所望の順序で段階的に結合される。別の方法とし
て、複数のアミノ酸基を樹脂支持されたアミノ酸配列と
結合するに先立って溶液方法で結合することが出来る。

ポリペプチド配列中に導入される各アミノ酸に使用され
るα−７ミノ保護基は任意のこの技術で知られた保護基
であり得る。考慮に入れられろα−アミノ保護基の類の
中でも、（１）アシル型保護基、例えばホルミル、トリ
フルオロアセチル、フタリル、トルエンスルホニル（ト
シル）、ベンゼンスルホニル、ニトロフェニルスルフェ
ニル、トリチルスルフェニル、０−ニトロフェノキシア
セチル、及びα−クロロブチル、（２）芳香族ウレタン
型筺謹基、例えばベンジルオキシカルボニル及び置換ベ
ンジルオキシカルボニル、例えばｐ−クロロベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル力ルポニル、ｐ−
ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−
メチルエトキシカルボニル、α、α−ジメチルー３，５
−ジメトキシベンジロキシカルボニル、及びペンズヒド
リロキシ力ルボニル、（３）脂肪族ウレタン保護基、例
えば第三ブトキシカルボニル（８ｏｃ）、ジイソプロピ
ルメトキシカルボニル、イソプロビロキシカルボニル、
エトキシカルボニル、及びアリロキシカルボニル、（４
）シクロアルキルウレタン型保護基、例えばシクロペン
チロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル、及
びシクロへキシロキシカルボニル、（５）チオウレタン
型保護基、例えばフェニルチオカルボニル、（６）アル
キル型保護基、例えばトリフェニルメチルくトリチル）
及びベンジル、及び（７）トリアルキルシラン基、例え
ばトリメチルシランがある。好ましいα−アミノ保護基
は第三ブチルオキシカルボニルである。

適当な結合試薬の選択はこの技術の通常の知識を有する
者が行い得る範囲内である。加えられるアミノ酸がＧｌ
ｎ、　Ａｓｎ又はＡｒｇである場合の特に適した結合試
薬は、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド及び１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。これらの試薬
の使用は、ニトリル及びラクタム形成を防止する。他の
結合試薬は（１）カルボジイミド類、例えばＮ、Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミド及びＮ−エチル−Ｎ’
（γ−ジメチルアミノプロとル力ルポジイミド）、（２
）シアナミド類、例えばＮ、Ｎ’−ジベンジルシアナミ
ト、（３）ケテンイミン類、（４〉イソキサゾリウム塩
（例えばＮ−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−
３′−スルホネー）、（５）環中に１〜４個の窒素を含
有し−ている芳香族性の単環式窒素含有複素環アミド類
、例えばイミダゾリド類、ビリジリド類及び１，２．４
−トリアゾリド類である。有用である特定の複素環アミ
ド類にはＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、及びＮ
、Ｎ−カルボニル−ジー１．２．４−トリアゾール、（
６）アルコキシル化されたアセチレン（例えばエトキシ
アセチレン）、（７）アミノ酸のカルボニル部分と混合
無水物を形成する試薬、例えばエチルクロロホルメート
及びイソブチルクロロホルメート、又は結合されるべき
アミノ酸の対称無水物（例えばＢｏｃ−Ａｌａ−０−Ａ
ｌａ−Ｂｏｃ）　、及び（８）一つの環の窒素上にヒド
ロキシ基を有している窒素含有複素環化合物（例えばＮ
−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド及びｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）が含まれ
る。ペプチド結合に使用される他の活性化試薬及びそれ
らの用途はカブール（Ｋａｐｏｏｒ）、Ｊ、　Ｐｈａｒ
ｍ、　Ｓｃｉ、　５９．１〜２７頁（１９７０）に記載
されている。

出願人はＡｒｇ％Ａｓｎ及びＧｌｎを除いて全てのアミ
ノ酸に対して結合試薬として対称の無水物を使用するの
が好ましいと考える。

各々の保護されたアミノ酸又はアミノ酸配列は約４倍過
剰で固相反応器に導入され、結合がジメチルホルムアミ
ド対塩化メチレン（１：１）又はジメチルホルムアミド
単独、又は好ましくは塩化メチレン単独の媒体中で実施
される。不完全な結合が起きる場合には、結合手順はα
−アミノ保護基を除去する前に、固相反応器中の次のア
ミノ酸の結合の前に繰り返される。合成の各段階に於け
る結合反応の成功は、イー、カイザー、等、Ａｎａｌｙ
ｔ。

８ｉｏｃｈｅ＋＊、　３４．５９５　（１９７０）に記
載されるようにニンヒドリン反応によってモニターされ
る。

所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチドを樹脂から
除去する。これは樹脂に結合したポリペプチドを活水性
弗化水素酸中のジメチルスルフィド、ｐ−クレゾール及
びチオクレゾールの溶液で処理するなどして加水分解す
ることによりなしうる。

固相ペプチド合成の技術に於て知られるように多くのア
ミノ酸は鎖調製の間に保護を必要とする官能基を有して
いる。適当な保護基の使用及び選択はこの技術の当業者
の能力の範囲内であり、保護されるべきアミノ酸及びペ
プチド上の他の保護されたアミノ酸残基に依存するであ
ろう、そのような側鎖保護基の選択はα−アミノ部分の
保護基の開裂の間開裂によって除去されないものでなけ
ればならないという点で臨界的である。例えばリジンに
対する適当な側鎖保護基はベンジルオキシカルボニル及
び置換ベンジルオキシカルボニルであり、その置換基は
ハロ（例えばクロロ、ブロモ、フルオロ）及びニトロ（
例えば２−クロロベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジロキシカルボニル、３，４−ジクロロベンジロキ
シカルボニル）、トシル、ｔ−アミロキシカルボニル、
ｔ−ブチルオキシカルボニル、及びジイソプロピルメト
キシカルボニルから選ばれる。スレオニン及びセリンの
アルコール性ヒドロキシル基はアセチル、ベンゾイル、
第３ブチル、トリチル、ベンジル、２，６−ジクロロベ
ンジル又はベンジルオキシカルボニル基で保護できる。

好ましい保護基はベンジルである。

これらの基はこの技術で良く知られた手順によって除去
できる。典型的な保護基除去はペプチド鎖合成が完了し
た後に為されるが、保護基は任意の他の適当な時間に除
去することが出来る。

本発明のペプチド誘導体の抗凝固投与量は１日当り患者
体重にｇあたり０．２Ｂ〜２５０１ｍｇであるが、患者
、処置されるべき血栓症状のひどさ、および選ばれるペ
プチド誘導体に依存する。特定の患者に対する適当な投
与量は容易に決定できる。好ましくは１〜４回の毎日の
投与が典型的には５ＩＩ＋８〜１００ｍｇの投与当りの
活性化合物とともに投与される。

抗凝固療法は多種多様の血栓症状、特に冠状動脈及び脳
血管病の治療及び予防の為に示唆されている。この分野
に於けるこれらの経験は抗凝固療法を要求する状況を容
易に気づく。本明細書で使用する「患者」という用語は
、人を含めた霊長類、羊、馬、牛、豚、犬、ラット及び
マウス等の哺乳類を意味する。

ペプチド誘導体の幾つかは経口投与の後に胃腸を通過す
ることによって残り得るが、出願人は非経口投与が好ま
しいと考え、例えば皮下、静脈内、筋肉内、又は腹腔内
、デボ−注射による投与、移植製剤による投与、又は粘
膜に対する適用、例えばスプレー又は乾燥粉末形に於け
る本発明のペプチド誘導体を含有しているエロゾル缶と
して例えば鼻の粘膜、喉の粘膜、気管支の粘膜に投与す
るのが好ましい。

非経口投与の為には化合物は生理学上受入れられる希釈
剤中の化合物の溶液又は懸濁液であって、水、及び油等
の滅菌）α体であり得、表面活性剤及び他の製薬上受入
れられる助剤の添加をした又はしない製薬担体を有する
ものの注射可能な投与物として投与できる。これらの製
剤中で使用できる油の例は石油、動物油、植物油、又は
合成起源のもの、例えばビーナツツ油、大豆油、及び鉱
油である。一般に水、塩水、水性デキストロース及び関
連する糖溶液、エタノール、及びグリコール類、例えば
プロピレングリコール又はポリエチレングリコールが好
ましい液体担体で、特に注射溶液に好ましい。

化合物は活性成分の持続した放出を可能とする方法で処
方し得るデボ−注射又は移植製剤の形態で投与できる。

活性成分はペレット又は小シリンダーに圧縮され、皮下
又は筋肉内にデボ−注射又は移植物として移植される。

移植物は不活性物質、例えば生物分解可能な重合体又は
合成シリコーン類、例えばダウコーニングコーポレーシ
ョンによって製造されるシリコーンゴムであるシラスチ
ックを使用できる。

〔実施例〕

本発明は次の非限定実施例によって説明される。

ペプチドを０．１ミリモルの０．６６ｍモル／ｇ　Ｒｏ
ｅ−Ｇｉｎ−ＰＡＭ樹脂を使用して固相法で合成した。

ＤＣＣ／ｌｌ０ＢＴ方法によって結合されたＢｏｃ−Ｇ
ｌｎの場合を除いて、２．０ｒａモルのＮａ−Ｂｏｃ−
アミノ酸（ペブタイズインターナショナル）でダブルシ
ンメトリカル（二重対称）無水物カップリングを実行し
た。使用された側鎖保護はＡｓｐ（Ｃｈｘ）、Ｇｌｕ（
Ｂｚｌ）、Ｔｙｒ（２−ＢｒＺ）であった。合成の完了
後、Ｎａ−Ｂｏｃ保護を塩化メチレン中の５０％トリフ
ルオロ酢酸で除去した。樹脂を３回塩化メチレンで洗浄
し、塩化メチレン中（７）１０％ジイソプロピルエチル
アミンの３回の洗浄によって中和し、塩化メチレンで３
回洗浄し、真空で乾燥した。ペプチドを脱保護し、２％
アニソールを含有するＨＦで０℃で３５分閏樹脂から開
裂させた。

ＨＦを真空で０℃で除去し、ペプチドをエチルエーテル
で沈殿させ、樹脂から３０％水性酢酸で抽出し、そして
凍結乾燥した。

このペプチドを９２　ｘ　２．６　ｃｍセファデックス
Ｇ−１５カラム上で５χ酢酸中に於て脱塩することによ
り精製し、凍結乾燥した。分離用ＨＰＬＣをＯ，＋！水
水性トリフルオロ酸酸中２４％のアセトニトリルで５１
７分に於てＣ１８Ｖｙｄａｃ　２＋８ＴＰ１０１０（２
５０ｘ　１０ｍｍ）カラム上で実施した。主要なピーク
を集め、凍結乾燥し、ｌ０１ｍｇの所望生成物を残した
（最初の樹脂置換に基づいて５８％収率）。均質性はＨ
ＰＬＣ及びＴＬＣによって決定した。ＨＰ　Ｌ　ＣＶｙ
ｄａｃ　２１８ＴＰ５４　（２５０ｘ　４．６ｎｍ）Ｃ
１８カラム、２ｍｌ／分、ｔｏ＝１．０分：　１１／分
に於ける０、Ｈ）リフルオロ酢酸線形勾配物中で１５〜
４０％アセトニトリルで溜部した時間が１４．４分。

ＴＬＣ：［メルク５７１５２０　ｘ　２０　ｃｒｎシリ
カゲル６０ブレー）　（０，２５ｍｍ厚み）コｎ−ブタ
ノール／酢酸／水／ピリジン（６：１．２：４．８：６
）　　（Ｔ　Ｌ　ＣＩ　）　　Ｒｆ＝０．４２　；イソ
プロパツール／ｉｌ水酸化アンモニウム／水（３：１：
Ｉ）　　（ＴＬＣＩＩ）Ｒｆ＝０．３２：　　ｎ−ブタ
ノール／酢酸／水（４：５：５）　　（ＴＬＣｍ）　　
Ｒｆ＝０．７０゜ＦＡＢ−ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）−１４
６８，４±Ｉｍμ（計算１４６８．６）　、　７ミノ酸
分析：（６ＮＨＣＩ加水分解；２４時間、１０６℃）。

　ＡＳＸ　１．０３（＋）；ＧＩＸ　５．０５（５）；
Ｐｒｏ　１．０３（１）；　　Ｇｌｙ　１．００（１）
：　　ｌｌｅ　Ｏ，９７（１）：Ｌｅｕ　１．０１（＋
）：　　Ｔｙｒ　０．９３（１）；　　Ｐｈｅ　０．９
８（１）；Ｎ１１ａ　１．０６（１）：　ε２８［＋＝
　１２５４．８５重量％のペプチド含量。

同様な方法で次の実施例２〜５８のペプチドを製造した
。

実施例２ Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ｌ　１ｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌ
ｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯＨ実施例３ Ｈ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ
−Ｇｌｕ−ｌ　Ｉｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ
−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯＨ実施例４ Ｈ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｉ　Ｉｅ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−１ｎ−ＯＨ 実施例５ Ｈ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ｌ　Ｉｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌ
ｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−実施例６ Ｈ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ｌ　１ｅ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−１ｎ−ＯＨ 実施例７ ）１−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ｌ　１ｅ−Ｐ
ｒｏ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−１ｎ−ＯＨ 実施例８ Ｈ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ｌ　１ｅ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｕ＝Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−１ａ−ＯＨ 実施例９ ｌ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ｌｌｅ−Ｐｒｏ
−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−１ａ−ＯＨ 実施例１０ Ａｃ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ｌｌｅ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−０）１ 実施例１１ Ａｃ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ｌｌ
ｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ
−ＯＨ 実施例１２ Ｓｕｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ｌｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯＨ 実施例１３ Ｈ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ｌ　１ｅ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｈ２ 実施例１４ Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ｌ　１
ｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ
−ＯＨ 実施例１５ Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ｌ　１
ｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ
−ＯＨ 実施例１６ Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ｐＣＩＰｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−
Ｉ　Ｉｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｎ−ＯＨ 実施例１７ Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ
−ｌ　ｌ　ｅ−Ｐｒｏ−Ｇ　１ｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌ
ｅｕ−ＧＩｒ＋−ＯＨ 実施例１８ Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇ　Ｉｕ−Ｇ　ＩＩＪ−
Ｉ　Ｉｅ−５ａｒ−Ｇ　ｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ
−Ｇｌｎ−ＯＨ 実施例１９ Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇ　ＩＩＪ−ｌ
ｌｅ−ＤＡ　１ａ−Ｇ　Ｉｕ−Ｇ　１ｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅ
ｕ−Ｇｌｎ−ＯＨ 実施例２０ ）１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ｌ　
１ｅ−Ｈｙｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｎ−ＯＨ 実施例２１ Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ｌｌｅ
−ＮＭｅＰｇｌ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｎ−Ｏｔｌ 実施例２２ Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌ　１
ｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ
−Ｇｌｕ−ＯＨ 実施例２３ Ｈ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ｌｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−
Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｏ１１実施例２４ ）１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌ　
１ｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｔｙ「−Ｐｒ
ｏ−Ｎｌ２ 実施例２５ Ｓｕｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｎｌ２ 実施例２６ Ｈ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌ　１ｅ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−１ｎ−ＯＨ 実施例２７ Ｈ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇ　Ｉｕ−Ｉ　Ｉｅ−Ｐ
ｒｏ−Ｇ　Ｉｕ−Ｇ　１ｕ−Ａ　Ｉａ−Ｔｙｒ−１ｕ−
ＯＨ 実施例２８ Ｈ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＧＩｕ−Ｇｌｕ−ｌ　ｌ　ｅ−Ｐ
ｒｏ−ＧＩｕ−Ａｓｐ−Ａ　ｌ　ａ−Ｔｙｒ−１ｎ−Ｏ
Ｈ 実施例２９ Ｓｕｃ−Ｐｈｅ−Ｇ　１ｕ−Ｐｒｏ−ｌ　１ｅ−Ｐｒｏ
−Ｇｌｕ−Ｇ　１ｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｎｌ２ 実施例３０ Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−β−（２−チエニル）アラニル−
Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ｌ　１ｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−
Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯＨ実施例３１ ）１−Ｇｌｙ−Ａｌａ−０−メチルチロシル−Ｇｌｕ−
Ｇｌｕ−ｌｌｅ−Ｐｒ。

−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−０）１実
施例３２ Ｓｕｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−０）１実施例３３ Ｈ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｉ　１ｅ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−１ｎ−ＯＨ 実施例３４ Ｈ−Ａｓｐ−、Ｐｈｅ−Ｇ　Ｉｕ−Ｇ　Ｉｕ　−ｌｌｅ
−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉｕ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ａ　Ｉａ−Ｌｅｕ　
−Ｇｌｎ−０）１ 実施例３５ Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ
−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−
ＯＨ 実施例３６ Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ
−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−
ＯＨ 実施例３７ ）１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈ
ｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ
−ＯＨ 実施例３８ ）１−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−１ｎ−ＯＨ 実施例３９ Ｓｕｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉ　Ｉｅ−Ｐｒｏ−
Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−１ｎ−ＯＨ 実施例４０ Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ
−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−
ＯＨ 実施例４１ Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ４ｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ｌ　１ｅ
−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−
Ｇｌｕ−ＯＨ 実施例４２ Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ｌ　１ｅ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＯｒｎＮＨ２ 実施例４３ Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ
−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−
０）１ 実施例４４ ）１−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌ　Ｉｅ−Ｐ
ｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−１ｕ−ＯＨ 実施例４５ Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２ 実施例４６ Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＤＬｙｓ−ＮＨｚ 実施例４７ Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉ　１ｅ−Ｐｒｏ−
Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ＮＨｚ 実施例４８ Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−ＮＨｚ 実施例４９ Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌ　１ｅ−Ｐｒｏ−
Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＯＨ 実施例５０ Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌ　１ｅ−Ｐｒｏ−
Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−ＯＨ 実施例５１ Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉ　１ｅ−Ｐｒｏ−
Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｌｙｓ−ＮＨｚ 実施例５２ Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌ　１ｅ−Ｐｒｏ−
Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−しｙｓ−ＮＨｚ 実施例５３ Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＪ 実施例５４ Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌ　１ｅ−Ｐｒｏ−
Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−０）１ 実施例５５ Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉ　Ｉｅ−Ｐｒｏ−
Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−０）１ 実施例５６ Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉ　Ｉｅ−Ｐｒｏ−
Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ａｓｐ−０）１ 実施例５７ １１−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇ　１ｕ−Ｐｒｏ−ｌ
ｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇ　１ｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ａｓｐ−０）１ 実施例５８ ＡＣ−ＨＶ−１４５−６５ 実施例２〜５８のペプチドは次の性質を有していた。

〜 ≦コ 帽。。、い。、。。８＝釜セ＝＝異＝王８８詠 実施例Ｎｏ、出１−−釦＆−−鉦Ｌ−四り一団り−４０
２，１０（２）　　　　　３．００（３）　１．９８（
２）４１　　　　　　　３．０５（３）　　　　　４．
１２（４）　０．９８（１）４２　　　　　　　１．０
０（１）　　　　　２．０４（２）　１．９９（２）４
３　　　　　　０．９８（１）　　　　　４．０８（４
）　１．９８（２）４４　　　　　　０．９９（１）　
　　　　４．０９（４）　２．０２（２）４５　　　　
　　　　　　　　　　　３．０８（３）　２．００（２
）４６　　　　　　　　　　　　　　　３．１０（３）
　２．００（２）４７　　　　　　　　　　　　　　　
３．０８（３）　１．９５（２）４８　　　　　　　　
　　　　　　３．１１（３）　１．９８（２）４９　　
　　　　　　　　　　　　　３．１４（３）　１．９７
（２）５０　　０．９９（１）　　　　　　　　　３．
１５（３）　１．９６（２）５１　　　　　　　　　　
　　　　　３．０７（３）　２．０１（２）５２　　　
　　　　　　　　　　　　３．１１（３）　１．９３（
２）５３　　　　　　　　　　　　　　　３．１４（３
）　１．９５（２）５４　　　　　　　　　　　　　　
　４．０８（４）　１．９２（２）５５　　　　　　　
　　　　　　　　４．１３（４）　１．９７（２）５６
　　　　　　０．９６（１）　　　　　３．１１（３）
　２．０３（２）５７　　　　　　　　　　　　　　　
３．００（３）　２．１０（２）ネ（Ｍｅ）Ｔｙｒが一
緒に溶出したが定量化されなかった。

井定量にＯｒｎ標準を使用。

壮り一仕−−仕り一一一へ［−一助（−−ｂｉ−一１．
００（１）　０．９７（１）　０．９６（１）　　　　
　０．９８（＋）　０．９８（＋）０．９９（１）　０
．９８（＋）　０．９５（１）　　　　　　　　　　１
．９９（２）０．９７（１）　　　　　０．９３（１）
　　　　　０．９８（１）　０．９８（１）　１．０２
（１）廿０．９９（１）　０．９４（１）　　　　　１
．９９（２）　０．９８（１）０．９５（１）　　　　
　１．９８（２）　０．９８（１）０．９８（１）　　
　　　０．９５（＋）　　　　　０．９９（＋）　１．
００（１）　１．００（１）０．９９（１）　　　　　
０．９４（１）　　　　　０．９９（１）　０．９９（
＋）　０．９９（１）０．９８（１）　　　　　　　　
　　０．９７（＋）　　　　　　　　　　０．９９（１
）０．９９（１）０．９９（＋）零ネ０．９８（１）　
　　　　０．９４（＋）　　　　　１．９９（２）　　
　　　０．９９（＋）０．９９（１）　　　　　０．９
４（１）　　　　　０．９８（＋）　０．９８（１）　
０．９９（１）０．９９（１）　　　　　０．９６（１
）　　　　　０．９９（１）　　　　　０．９７（１）
［１，９７（１）　　　　　０．９６（１）　　　　　
１．００（１）　　　　　０．９９（１）１．００（１
）　１．０１（１）　０．９８（１）　０．９８（＋）
　０．９８（１）０．９９（１）　　　　　０．９５（
１）　　　　　１．００（１）　１．００（１）　０．
９８（１）１．００（１）　　　　　０．９９（１）　
　　　　１．００（１）　１．００（１）０．９６（＋
）　　　　　０．９６（１）　　　　　０．９８（１）
　０．９８（１）３．９８（１）　　　　　　　　　０
．９４（１）　　　　　　　　　０．９８（１）１）、
９８（１）　０．９７（＋）　０．９５（１）　　　　
　０．９５（＋）　ｏ、９ｓ（。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 Ｘ−Ａ＿１−Ａ＿２−Ａ＿３−Ａ＿４−Ａ＿５−Ａ＿６
   Ａ＿７−Ａ＿８−Ａ＿９−Ａ＿１＿０−Ｙ〔式中Ｘは水
   素、１〜６個の炭素原子のアルキル基の１又は２個、２
   〜１０個の炭素原子のアシル基の１又は２個であり、 Ａ＿１は結合であるか、１〜１１個のアミノ酸残基を含
   むペプチド断片であり、 Ａ＿２はＰｈｅ、ＳｕｂＰｈｅ、β−（２−及び３−チ
   エニル）アラニン、β−（２−及び３−フラニル）アラ
   ニン、β−（２−、３−及び４−ピリジル）アラニン、
   β−（ベンゾチエニル−２−又は−３−イル）アラニン
   、β−（１−及び２−ナフチル）アラニン、Ｔｙｒ又は
   Ｔｒｐであり、 Ａ＿３はＧｌｕ、又はＡｓｐであり、 Ａ＿４は任意のアミノ酸であり、 Ａ＿５はｌｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ又はＰｈｅで
   あり、Ａ＿６はＰｒｏ、Ｈｙｐ、３，４−デヒドロＰｒ
   ｏ、チアゾリジン−４−カルボキシレート、Ｓａｒ、Ｎ
   ＭｅＰｇｌ又はＤ−Ａｌａであり、 Ａ＿７は任意のアミノ酸であり、 Ａ＿８は任意のアミノ酸であり、 Ａ＿９はＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ｌ
   ｌｅ、Ｖａｌ、Ｃｈａ及びＰｒｏから選ばれる親油性の
   アミノ酸であるか、又はこれらの親油性のアミノ酸を少
   なくとも１つ含有しているジペプチドであり、 Ａ＿１＿０は結合であるか１〜５個の任意のアミノ酸の
   残基を含有しているペプチドの断片であり、 ＹはＯＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、アミノ、モノ又
   はジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）アルキル置換アミノから選ばれ
   るカルボキシ末端残基である。〕のペプチド誘導体。 ２、Ａ＿２がＰｈｅ、β−（２−又は３−チエニル）ア
   ラニン、又はＴｙｒである特許請求の範囲第１項に記載
   のペプチド誘導体。 ３、Ａ＿３がＧｌｕである特許請求の範囲第１項に記載
   のペプチド誘導体。 ４、Ａ＿４がＧｌｕ、Ａｌａ、又はＰｒｏである特許請
   求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体。 ５、Ａ＿５がｌｌｅである特許請求の範囲第１項に記載
   のペプチド誘導体。 ６、Ａ＿６がＰｒｏである特許請求の範囲第１項に記載
   のペプチド誘導体。 ７、Ａ＿７がＧｌｕ又はＡｌａである特許請求の範囲第
   １項に記載のペプチド誘導体。 ８、Ａ＿８がＧｌｕ又はＡｓｐである特許請求の範囲第
   １項に記載のペプチド誘導体。 ９、Ａ＿９がＴｙｒ−Ｌｅｕ、Ａｌａ−Ｔｙｒ、又はＡ
   ｌａ−Ｃｈａである特許請求の範囲第１項に記載のペプ
   チド誘導体。 １０、Ａ＿１＿０がＧｌｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、結合、Ａ
   ｓｎ、Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｄ−Ｌｙｓ、
   Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ又はＯｒｎである特許
   請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体。 １１、ＸがＨ、アセチル、又はサクシニルである特許請
   求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体。 １２、ＹがＯＨ又はＮＨ＿２である特許請求の範囲第１
   項に記載のペプチド誘導体。 １３、Ａ＿１が −Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、
   Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、 Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、 Ｇｌｙ−Ａｓｐ、 Ａｓｐ又は 結合である特許請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導
   体。 １４、Ａ＿１がＴｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌ
   ｎ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
   である特許請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体。 １５、Ａ＿１がＴｈｒ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｇｌ
   ｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
   である特許請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体。 １６、ＸはＨであり、 Ａ＿１は−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−であり、 Ａ＿２はＰｈｅであり、 Ａ＿３はＧｌｕであり、 Ａ＿４はＧｌｕであり、 Ａ＿５はｌｌｅであり、 Ａ＿６はＰｒｏであり、 Ａ＿７はＧｌｕであり、 Ａ＿８はＧｌｕであり、 Ａ＿９はＴｙｒ−Ｌｅｕであり、 Ａ＿１＿０はＧｌｎであり、 ＹはＯＨである特許請求の範囲第１項に記載のペプチド
   誘導体。 １７、ＸはＳｕｃであり、 Ａ＿１は結合であり、 Ａ＿２はＰｈｅであり、 Ａ＿３はＧｌｙであり、 Ａ＿４はＧｌｕであり、 Ａ＿５はｌｌｅであり、 Ａ＿６はＰｒｏであり、 Ａ＿７はＧｌｕであり、 Ａ＿８はＧｌｕであり、 Ａ＿９はＴｙｒ−Ｌｅｕであり、 Ａ＿１＿０はＧｌｎであり、 ＹはＯＨである特許請求の範囲第１項に記載のペプチド
   誘導体。 １８、ＸはＨであり、 Ａ＿１は−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−あり、 Ａ＿２はＰｈｅであり、 Ａ＿３はＧｌｕであり、 Ａ＿４はＰｒｏであり、 Ａ＿５はｌｌｅであり、 Ａ＿６はＰｒｏであり、 Ａ＿７はＧｌｕであり、 Ａ＿８はＡｓｐであり、 Ａ＿９はＡｌａ−Ｔｙｒであり、 Ａ＿１＿０はＡｓｐ−Ｇｌｕであり、 ＹはＯＨである特許請求の範囲第１項に記載のペプチド
   誘導体。 １９、ＸはＳｕｃであり、 Ａ＿１は結合であり、 Ａ＿２はＰｈｅであり、 Ａ＿３はＧｌｕであり、 Ａ＿４はＰｒｏであり、 Ａ＿５はｌｌｅであり、 Ａ＿６はＰｒｏであり、 Ａ＿７はＧｌｕであり、 Ａ＿８はＧｌｕであり、 Ａ＿９はＴｙｒ−Ｌｅｕであり、 Ａ＿１＿０はＰｒｏであり、 ＹはＮＨ＿２である特許請求の範囲第１項に記載のペプ
   チド誘導体。 ２０、Ｓｕｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ｌｌｅ−Ｐｒ
   ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯＨの
   特許請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体。 ２１、Ｓｕｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ−Ｐｒ
   ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＯＨの
   特許請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体。 ２２、Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ−Ｐｒ
   ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｎ
   Ｈ＿２の特許請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体
   。 ２３、Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ−Ｐｒ
   ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ＿
   ２特許請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体。 ２４、Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ−Ｐｒ
   ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｌｙｓ−ＮＨ＿
   ２の特許請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体。 ２５、Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ−Ｐｒ
   ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−ＯＨの
   特許請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体。 ２６、Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ−Ｐｒ
   ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−ＯＨの
   特許請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体。 ２７、Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ−Ｐｒ
   ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ａｓｐ−ＯＨの
   特許請求の範囲第１項に記載のペプチド誘導体。 ２８、特許請求の範囲第１〜２７項の何れか一に記載の
   ペプチド誘導体の抗凝固有効量、及び製薬上受入れられ
   る担体を含む抗血液凝固薬。