JPS63208598A - １―ｎ―（４―アミノ―３―フルオロ―２―ヒドロキシブチリル）カナマイシン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な半合成アミノ配糖体抗生物質である１−
Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロ−２−ヒドロキシブチ
リル）カナマイシンＡ又はＢ及びこれの各種誘導体、並
びにこれらの新規化合物の製造法に関する。これらの新
規化合物は種々なカナマイシン感受菌およびカナマイシ
ン耐性菌に対して高い抗菌活性を示し、抗菌剤として有
用である。

（従来の技術と発明が解決しようとする問題点）カナマ
イシンＡ、Ｂ及びＣから誘導された種々な半合成アミノ
配糖体抗生物質が知られている。

従来既知の、これらのカナマイシン誘導体は有用な抗菌
活性を有するが、抗菌スペクトルはさまざまな範囲であ
り、また新しい耐性菌が出現してこれに無効になること
もあるから、より優れた新しい抗菌性化合物を創製する
ことは常に要望されている。

本発明者は、カナマイシンＡの３′位ヒドロキシル基を
フルオロ基で置き換えた誘導体、すなわち３′−デオキ
シ−３′−フルオロカナマイシンＡを合成することに成
功し、これはカナマイシン耐性菌にも有効である化合物
であることを認めた（特願昭５９−１６１５１５号；特
開昭６１−４０２９７号）。

更に１本発明者は、３′−デオキシ−３′−フルオロカ
ナマイシンＢを合成することに成功し、しかもこの新規
化合物が耐性菌を含めて種々なダラム陽性菌、ダラム陰
性菌に対して抗菌活性を有することを認めた（特願昭５
９−２６２７００号；特開昭６１−１４０５９７号）。

更に、３′−デオキシ−３′−フルオロカナマイシンＢ
の４′−ヒドロキシル基を燐酸化する酵素及び（又は）
アデニル化する酵素を産生ずる耐性菌、例えばスタフィ
ロコカス・アウレウスＡＰ　０１及びスタフィロコカス
・エビデルミジス１０９に対しても有効である３’、４
’−ジデオキシ−３７−フルオロカナマイシンＢを合成
することに成功した（特願昭６０−１８８５２５号）。

また、本発明者らは、これら３′−デオキシ−３′−フ
ルオロカナマイシンＡ又はＢの１位アミノ基を（ＲＳ）
−又は（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン
酸又は（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸で７シ
ル化することによって、１−Ｎ−（（ＲＳ）−又は（Ｓ
）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロオニル〕−又は１
−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル
）−３′−デオキシ−３′−フルオロカナマイシンＡ又
はＢを新規化合物として製造することに成功し、しかも
これら新規化合物が耐性菌を含めて種々なダラム陽性菌
、ダラム陰性菌に対して秀れた抗菌活性を有することを
認めた（特願昭６０−７６７０６号明細書参照）。

更に研究の結果１本発明者は、２’、３’−ジデオキシ
−２′−フルオロカナマイシンＡを初めて合成すること
に成功し、しかもこの新規化合物が耐性菌を含めて種々
なグラム陽性菌、グラム陰性菌に対して抗菌活性を有す
ることを認めた（特願昭５９−２６３７５９号明細書参
照）、シかも、本発明者らは、この２’、３’−ジデオ
キシ−２′−フルオロカナマイシンＡの１位アミノ基を
（ＲＳ）−又は（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸又は（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪
酸でアシル化することによって、１−ト（（Ｒ５）−又
は（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル〕
−又は１−Ｎ−［（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル）−２’、３’−ジデオキシ−２′−フルオロ
カナマイシンＡを新規化合物として製造することに成功
し。

しかもこれら新規化合物が耐性菌を含めて種々なダラム
陽性菌、ダラム陰性菌に対して秀れた抗菌活性を有する
ことを認めた（特願昭６０−２３１０２７号）。

また１本発明者らは、カナマイシンＢから新規化合物と
して５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＢを合成
することに成功し、５−デオキシ−５−フルオロカナマ
イシンＢはカナマイシンＢに比べて有利に増強又は改善
された抗菌活性をもつことを認めた（特願昭６１−１８
１８５０号）、シかも、３′−デオキシカナマイシンＢ
（すなわちトブラマイシン）から５．３′−ジデオキシ
−５−フルオロカナマイシンＢを、また４′−デオキシ
カナマイシンＢから５．４′−ジデオキシ−５−フルオ
ロカナマイシンＢを、さらに３’、４’−ジデオキシカ
ナマイシンＢ（すなわち、ジベカシン）から５．３’　
、４’−トリデオキシ−５−フルオロカナマイシンＢを
合成することに成功した。また、本発明者らは、５−デ
オキシ−５−フルオロカナマイシンＢ、５，３′−ジデ
オキシ−５−フルオロカナマイシンＢ。

５．４′−ジデオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ、
又は５．３’、４’−トリデオキシ−５−フルオロカナ
マイシンＢを夫々、　１−Ｎ−（（ＲＳ）−又は（Ｓ）
−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）化又は１
−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル
）化することによって、対応の１−Ｎ−（α−ヒドロキ
シ−ω−アミノアルカノイル）化誘導体を新規化合物と
して製造し、しかも後者の１−Ｎ−アシル化誘導体が更
に改善された抗菌活性を有することも知見した（前出の
特願昭６１−１８１８５０号）。

他方、アミノ配糖体抗生物質は、一般に、酸性の条件下
で細菌に作用すると、殺菌活性が中性〜弱アルカリ性の
条件下の場合よりも弱くなる又は殆んど無効になること
が知られている。しかし、人間生体内の細菌感染した局
部（病患部）は、必らずしもｐＨ７，０の中性であると
限らず、ＰＨ６の酸性又はそれ以上の酸性の条件を示す
場合がある。

従って、ｐｉ（６〜８の範囲の酸性条件下で作用させた
場合にも、有効に細菌を殺す高い且つ信頼できる殺菌活
性を示すアミノ配糖体抗生物質又は半合成誘導体を開発
することが要望される。

（問題点を解決するための手段） かかる要求に合う新規なカナマイシン誘導体を創製する
ために１本発明者は広汎な研究を行った。

その結果、　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−
３−フルオロ−２−ヒドロキシブチリル〕基をもつカナ
マイシンＡ、２’、　３’−ジデオキシカナマイシンＡ
、２’、　３’−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイ
シンＡ、５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＡ、
カナマイシン８．３’−デオキシカナマイシンＢ（すな
わちトブラマイシン）、　３’、　４’−ジデオキシカ
ナマイシンＢ（すなわちジベカシン）、５−デオキシ−
５−フルオロカナマイシンＢ、５．３’−ジデオキシ−
５−フルオロカナマイシンＢ又は５．３’、　４’−ト
リデオキシ−５−フルオロカナマイシンＢの各誘導体を
新規化合物として初めて合成することに成功し、しかも
これらの１−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル］カナマイシン誘導
体は、ダラム陽性菌、ダラム陰性菌及び各種のカナマイ
シン酎性菌に対して高い殺菌活性を示すばかりでなく、
ｐｉ（６の酸性条件下で細菌に作用させた場合にも、高
い殺菌活性を保持することを見出した。なお、　１−Ｎ
−（（２Ｒ。

３Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−ヒドロキシブ
チリル〕カナマイシンＢも合成したが、この化合物は試
験管内で試験した場合に抗菌活性の増強を示さなかった
。これらの知見に基づいて本発明が完成された。

従って、第１の本発明によると、次の一般式〔式中、Ｒ
１は次式 の（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−ヒ
ドロキシブチリル基であり、（ａ）　Ｒ”、　Ｒ”、　
Ｒ’及びＲＳがすべてヒドロキシル基であるか、又は（
ｂ）　Ｒ’とＲ５がヒドロキシル基でＲ８とＲ３が水素
原子であるか、又は（ｃ）　Ｒ’とＲ５がヒドロキシル
基でＲ３が水素原子、Ｒ２がフルオロ基であるか、又は
（ｄ）　Ｒ”、　Ｒ３及びＲ４がヒドロキシル基でＲＳ
がフルオロ基であるか、又は（ｅ）　Ｒ”がアミノ基で
Ｒ３，Ｒ４及びＲｓがヒドロキシル基であるか、又は（
ｆ）　Ｒ”がアミノ基、Ｒ３が水素原子でＲ４とＲ１が
ヒドロキシル基であるか、又は（ｇ）Ｒ２がアミノ基　
Ｒ２とＲ４が水素原子でＲ５がヒドロキシル基であるか
、又は（ｈ）　Ｒ”が７ミノ基、Ｒ１とＲ４がヒドロキ
シル基でＲ’がフルオロ基であるか、又は（ｉ）　Ｒ”
がアミノ基　ｎａが水素原子、Ｒ４がヒドロキシル基で
Ｒ５がフルオロ基であるか、又は（ｊ）　Ｒ”がアミノ
基、Ｒ３と８４が水素原子でＲ５がフルオロ基である〕
で示される１−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３
−フルオロ−２−ヒドロキシブチリル〕カナマイシンＡ
又はＢ誘導体、あるいはこれの薬学的に許容される酸付
加塩が提供される。

第１の本発明による一般式（１）のカナマイシンＡ又は
Ｂ誘導体の例には、下記の１０種の化合物があり、これ
らの化合物はすべて明確な融点を示さない塩基性の無色
粉末状物質である。以下に、それらの化合物名を挙げて
且つそれら化合物の比旋光度の値を付す。

（１）　１−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル］カナマイシンＡ（
一般式（Ｉ）でＲＬが（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３
−フルオロ−２−ヒドロキシブチリル基であり　−ＲＬ
、　ＲＪ、　Ｒ４及びＲ５が夫々にヒドロキシル基であ
る場合）（本発明化合物＆１）。

（ａ　１５’　＋　８２“（ｃ　Ｏ，５，水）。

（２）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル）−２’、３’−ジ
デオキシカナマイシンＡ（一般式（１）でＲ１が（２Ｒ
，３Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ
ブチリル基−であり、Ｒ３及びＲ３が水素原子でＲ４及
びｎｓがヒドロキシル基である場合）（・本発明化合物
＆２）。

（ａ　］ｉ＋’　＋　８５＠（ｃ　０−５１水）。

（３）　１−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル）−２’、３’−ジ
デオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡ（一般式ＣＩ
）でＲ１が（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ
−２−ヒドロキシブチリル基であり、Ｒａがフルオロ基
、Ｒ３が水素原子でＲ４及びＲＬがヒドロキシル基であ
る場合）（本発明化合物島３）。

（α）Ｂ’　＋　８２”　（ｃ　０−５ｇ水）。

（４）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル〕−５−デオキシ−
５−フルオロカナマイシンＡ（一般式（１）でＲ１が（
２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−ヒドロ
キシブチリル基であり、Ｒ２゜ｅ及びＲ４がヒドロキシ
ル基でＲＬがフルオロ基である場合）（本発明化合物＆
４）。

（ａ　）’ｏ’　＋　８４°（ｃ　Ｏ，５，水）。

（５）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル〕カナマイシンＢ（
一般式（１）でＲＬが（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３
−フルオロ−２−ヒドロキシブチリル基であり、Ｒ３が
アミノ基でＲ１とＲ４とＲＬがヒドロキシル基である場
合）（本発明化合物Ｎα５）。

（ａ　ＩＲ’　＋　８０”（ｃ　１．水）。

（６）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル〕−３′−デオキシ
カナマイシンＢ（一般式（１）でｎＬが（２Ｒ，３Ｒ）
−４−アミノ−３−フルオロ−２−ヒドロキシブチリル
基であり　ａｍがアミノ基、Ｒ４とＲ５がヒドロキシル
基でＲ３が水素原子である場合）（本発明化合物Ｎａ６
）。

〔α）、、’＋７３°（ｃ　Ｏ，５，水）。

（７）　１−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル）−３’、４’−ジ
デオキシカナマイシンＢ（一般式（１）でＲＬが（２Ｒ
，３Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ
ブチリル基であり、Ｒ３がアミノ基、Ｒ３とＲ４が水素
原子でＵＳがヒドロキシル基である場合）（本発明化合
物＆７）。

〔α）′Ｄ”＋８６°（ｃｌ、水）。

（８）　１−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル］−５−デオキシ−
５−フルオロカナマイシンＢ（一般式（１）でＲ１が（
２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−ヒドロ
キシブチリル基であり、ＲＬがアミノ基、Ｒ１とＲ４が
ヒドロキシル基でＲＬがフルオロ基である場合）（本発
明化合物Ｎα８）。

〔α〕♂５＋８１°（ｃｌ、水）。

（９）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル）−５，３’−ジデ
オキシ−５−フルオロカナマイシンＢ（一般式（１）で
Ｒ１が（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２
−ヒドロキシブチリル基であり。

Ｒ２がアミノ基、Ｒ３が水素原子、Ｒ４がヒドロキシル
基でＲＬがフルオロ基である場合）（本発明化合物Ｎα
９）。

〔α〕ら０＋８３°（ｃｌ、水）。

（１０）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３
−フルオロ−２−ヒドロキシブチリル）−５，３’、４
’−トリデオキシ−５−フルオロカナマイシンＢ（一般
式（１）でＲＬが（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−フ
ルオロ−２−ヒドロキシブチリル基であり、Ｒ２がアミ
ノ基、Ｒ３とＲ４が水素原子でＲ５がフルオロ基である
場合）（本発明化合物＆１０）。

〔α〕ら’＋８６’（ｃｌｅ水）。

本発明による一般式（１）の化合物の抗菌活性は、各種
の細菌に対する最低生育阻止濃度（ＭＩＣ，ｗａｇ／ｍ
ｊｌ）を倍数希釈法で測定することによって調べた。

測定される培地のｐＨ条件は但し書のない限りｐｎ　７
であった。測定された本発明の化合物＆１〜重合化＆１
０の抗菌スペクトルは第１表に示す通りである。比較の
ため、１−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ
ブチリル〕カナマイシンＡ（すなわちアミカシン）と１
−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル
）−３’。

４′−ジデオキシカナマイシンＢ（すなわちハベカシン
）との抗菌スペクトルを同様に測定して第１表に示す。

第　　１ 供　　　　　　　試　　　　　　　菌 スタフイロコカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　２０９Ｐスタフイロコカス
管アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒ
ａｕａ）　Ａｐ０１バチルス・ズブチルス（Ｂａｅｌｌ
ｌｕｓ　ｇｕｂｔｌｌｌｓ）　ＰＣＩ２１９コリネバク
テリウム・ボビス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｓ　
ｂｏｖｉｇ）　１８１０大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ　ｃａｌｆ）　Ｋ−１２大腸菌（Ｅ＠ｃｈａｒｉｃｈ
１ａ　ｃｏｌｉ）　Ｋ−１２Ｒ５大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒ
ｌｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　Ｋ−１２ＭＬ　１６２９大腸
菌（Ｅｓｃｈａｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｌ）　ＩＣ−１２
ＬＡ　２９０　Ｒ５５大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
　ｃｏｌｉ）　ＪＲ２２５大腸菌（Ｆ！５ｃｈｅｒｉｃ
ｈｉａ　ｃｏｌｉ）　ＪＲ６６／１６７７大　腸　菌（
Ｅｓｃｈａｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　ＪＲ６６／Ｖ６
７フ（ｐＨ６で測定）ミコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍ）　６０フクレブシエラ・ニューモニア
（Ｋｌｅｂ＊１ａｌｌａ　ｐｎａｕｍｏｎｌａａ）　２
２１３０３ｇプロテウス・レットゲリ（Ｐｒｏｔｓｕｓ
　ｒａｔｔｇｓｒｉ）　ＧＮ　３１１セラチア・マルセ
ッセンス（Ｓａｒｒａｔｉａ　ｍａｒｅａｓｃａｎ＊）
プロビデンシア・エスピー（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ　
ｓｐ、）　Ｐｖ　１６緑膿菌（Ｐｓｓｕｄｏｍｏｎａｓ
　ａａｒｕｇｌｎｏｓａ）　Ａ３緑　膿　菌（Ｐｓｓｕ
ｄｏｗ＋ｏｎａｓ　ａｓｒｕｇｉｎｏｇａ）　ＧＮ　３
１５緑　膿　菌（Ｐｓｓｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｓｒｕｇ
ｉｎｏｓａ）　ＴＩ　１３緑　膿　菌（Ｐａｅｕｄｏ＠
ｏｎａｉ　ａｓｒｕｇｉｎｏｓａ）　ＴＩ　１３（ｐＨ
６で測定）Ｍ　Ｉ　Ｃｍｅ　ｌａ＆ １．５６　　　　０．２　　　　　０．７８　　　　１
，５６　　　　１，５６　　　　０．７ｇ６．２５　　
　　１．５６　　　　１．５６　　　　６．２５　　　
　３．１２　　　　６．２５０．７８　　　　０．７８
　　　　０．３９　　　　３．１２　　　　１．５６　
　　　１．５６０．７８　　　　　０．７８　　　　　
０．７８　　　　　０．３９　　　　　　１．５６　　
　　　０．３９Ｇ、３９　　　　０，３９　　　　０．
２　　　　　０．７８　　　　０．７８　　　　　Ｇ、
２１２．５　　　　　６．２５　　　　６．２５　　　
　６．２５　　　２５　　　　　　３．１２１．５６　
　　　０．７８　　　　０．３９　　　　０．３９　　
　　１．５６　　　　０．７８１．５６　　　　　０．
７８　　　　　　０，７８　　　　　０．フ８　　　　
　　１．５６　　　　　０．７８０．７８　　　　　０
．３９　　　　　０．３９　　　　　０．３９　　　　
　０．フ８　　　　　０．３９１．５６　　　　１．５
８　　　　０．７８　　　　１．５６　　　　３．１２
　　　　０．７８６．２５　　　　６．２５　　　　１
．５６　　　　３．１２　　　２５　　　　　　３．１
２１．５６　　　　１．５６　　　　０．７８　　　　
３．１２　　　　１．５６　　　１２．５３．１２　　
　　３．１２　　　　０．７８　　　　３．１２　　　
　３．１２　　　　３，１２０．３９　　　　０．７８
　　　　０．７８　　　　１，５６　　　　１．５６　
　　　　Ｇ、３９３．１２　　　　３．１２　　　　１
．５６　　　　６．２５　　　　６．２５　　　　６．
２５１．５６　　　　　　１．５６　　　　　０．７ｇ
　　　　　　　１，５６　　　　　　１，５６　　　　
　　１．５６０、フ８　　　　　０．フ８　　　　　０
．フ８　　　　　　１．５６　　　　　　１．５６　　
　　　　０．フ８２５　　　　　１２．５　　　　１２
．５　　　　２５　　　　　２５　　　　　　６．２５
３．１２　　　　３．１２　　　　３．１２　　　　３
．１２　　　　３，１２　　　　１，５６３．１２　　
　　３．１２　　　　３．１２　　　　３．１２　　　
１２．５　　　　３．１２第　　１ 供　　　　　　　試　　　　　　　菌 スタフィ０＝＋カス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｅ
ｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　２０９Ｐスタフイロコカ
ス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｅｃｕｓ　ａｕ
ｒｅｕｓ）　Ａｐ０１バチルス・ズブチルス（Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ）　ＰＣＩ２１９コリネバ
クテリウム・ボビス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔａｒｉｕｍ
　ｂｏｖｉｓ）　１８１０大腸菌（Ｅｓｃｈｓｒｉｃｈ
ｉａ　ｅｏｌｉ）に−１２大腸菌（Ｅｓｃｈａｒｉｃｈ
ｉａ　ｃｏｌｉ）　Ｋ−１２Ｒ５大腸菌（Ｅｉｃｈａｒ
ｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　Ｋ−１２ＭＬ　１６２９大腸
菌（Ｅｓｃｈａｒｉｅｈｉａ　ｃｏｌｉ）　Ｋ−１２Ｌ
Ａ　２９０　Ｒ５５大腸菌（Ｅｓｃｈａｒｉｃｈｉａ　
ｃｏｌｉ）　ＪＲ２２５大腸菌（Ｅｓｃｈａｒｉｃｈｉ
ａ　ｃｏｌｉ）　ＪＲ６６／Ｖ６７７大　腸　菌（Ｅｉ
ｃｈａｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　ＪＲ６６／１６７７
（ｐＨ６で測定）ミコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍ）　６０７クレブシエラ・ニューモニア（Ｋ
ｌａｂｓｉａｌｌａ　ｐｎａｕ＋ｍｏｎｉａｅ）　２２
　＄３０３８プロテウス・レットゲリ（Ｐｒｏｔｅｕｓ
　ｒｅｔｔｇｓｒｉ）　ＧＮ　３１１セラチア・マルセ
ッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）
プロビデンシア・エスピー（Ｐｒｏｖｉｄａｎｃｉａ　
ｓｐ、）　Ｐｖ　１６緑　膿　菌（Ｐａｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ　ａａｒｕｇｌｎｏｓａ）　Ａ３緑膿菌（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　ＧＮ　３１
５緑　膿　菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｉ　ａａｒｕｇｉ
ｎｏｓａ）丁１１３緑　膿　菌（Ｐｓａｕｄｏｍｏｎａ
ｇ　ａｅｒｕｇｌｎｏｓａ）丁Ｉ　１３（ＰＨ６で測定
）表　（つづき） ０．３９　　　＜０．２　　　　０．３９　　　０，３
９　　　０．３９　　　＜０．２０．７８　　　０，７
８　　　６．２５　　　０．７８　　　０．７８　　　
０．３９０．２　　　　＜０．２　　　　０．３９　　
　＜０．２　　　　０．２　　　　＜０．２０．３９　
　　　　　＜０．２　　　　　　　０．３９　　　　　
　＜０．２　　　　　　　（０＋２　　　　　　　０．
３９＜０．２　　　　　　　＜０．２　　　　　　　＜
０．２　　　　　　　＜０．２　　　　　　　０．２　
　　　　　　０，３９３．１２　　　３．１２　　　３
，１２　　　３，１２　　　３．１２　　２５０．７８
　　　０．７８　　　０．７８　　　０．７８　　　０
．３９　　　０．７８０．３９　　　　Ｇ、３９　　　
０．３９　　　０．３９　　　０．３９　　　０．７８
＜０．２　　　　　　　０．７８　　　　　　０．２　
　　　　　　０．２　　　　　　　＜０．２　　　　　
　　０，７８０．３９　　　０，７８　　　０．７８　
　　０．３９　　　０，３９　　　０，７８１．５６　
　　１．５６　　　３，１２　　　１．５６　　　１．
５６　　　６．２５０．７１１　　　０．７１１　　１
２．５　　　　１．５６　　　０．７Ｂ　　　　０．３
９１．５６　　　０．７８　　　３．１２　　　０．７
８　　　０．７１１　　　１．５６０．３９　　　　　
　＜０＋２　　　　　　　０．２　　　　　　　０．２
　　　　　　　＜０．２　　　　　　　０．７８３．１
２　　　３，１２　　　１．５６　　　３．１２　　　
１．５６　　１２．５０．７８　　　０．７８　　　０
．７８　　　０．７８　　　０＋７８　　　１．５６＜
０．２　　　　　　　０．３９　　　　　　０，３９　
　　　　　０．２　　　　　　　＜０．２　　　　　　
　＜０．２３．１２　　　３．１２　　　６．２５　　
　３．１２　　　３．１２　　　３．１２０．７８　　
　　　　０．７８　　　　　　１．５６　　　　　　０
．７８　　　　　　０，７８　　　　　　０．７８３．
１２　　　１．５６　　　６，２５　　　３，１２　　
　３．１２　　２５本発明による一般式（りの新規化合
物の抗菌活性は次に説明する如き特長を示す。

（ａ）本発明化合物はｐＨ６〜８の酸性条件下でも抗菌
活性がｐＨ７の中性条件の場合に比べて実質的に低下し
ない、このことは、第１表の抗菌スペクトルに示される
ように、大腸菌ＪＲ６６／１６７７及び緑膿菌Ｔｌ−１
３に対する本発明化合物の抗菌活性（ＭＩＣ）がＰＨ７
の場合に比べてｐＨ６の場合で低下してないことで例示
される。これと対照的に、比較のアミカシン及びへベカ
シンは、ｐＨ７の場合に比べてｐＨ６で上記の細菌種に
対する抗菌活性が非常に低下して終うことが例示される
。

一般式（１）の本発明化合物の１位アミノ基上にある（
２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−ヒドロ
キシブチリル基中の３位フルオロ基は高い電子吸引性を
もち、このことの影響で、末端の４位アミノ基は、ｐＨ
６以上の酸性条件下になっても−ＮＨ１”（塩）の形の
基に転化する傾向が極めて小さく、従って−ＮＨ，（塩
基）の型を保持でき、化合物全体の抗菌活性を変化させ
ないものと本発明者は推定している。

（ｂ）本発明化合物は、カナマイシンの６’−ＮＨ，基
をアセチル化してカナマイシンを不活性化する酵素（Ａ
ＡＣ（６’）］をもつ大腸菌耐性株に−１２Ｒ５に対し
ても高い抗菌活性を示す、このことは、最近、大腸菌に
１２　Ｒ５感染症が増加する傾向があることから、この
治療に重要である。

（ｃ）本発明化合物は、近年、感染症がふえているセラ
チア・マルセッセンスに対しても高い抗菌活性を示す。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、遊離の塩基また
は水和物または炭酸塩の形で得られるが、通常の方法に
より薬学的に許容できる酸付加塩とすることができる。

酸付加塩としては、例えば塩酸、硫酸、燐酸、硝酸など
の薬学的に許容できる無機酸あるいは酢酸、リンゴ酸、
クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸などの薬
学的に許容できる有機酸との塩がある。

本発明による一般式（１）の化合物又はこれの酸付加塩
は、薬学的に許容できる液体又は固体担体と配合して抗
菌剤組成物に調合できる。

第１表の抗菌データから判るように１本発明による一般
式（１）の化合物は高い抗菌活性を及ぼす細菌が多種に
わたっており、幅広い抗菌スペクトルを有する。しかも
、マウスに対して極めて低い急性毒性を示すことが認め
られ、例えば本発明化合物Ｎａｌ及びＮａ２の夫々の１
５０■ｇ／ｋｇを経口投与してもマウス金側が生存した
。

本発明による一般式（りの化合物の製造について説明す
る。

本発明による一般式（１）の化合物は、次の一般式 （式中、Ｒ”、　Ｒ３，Ｒ’及ヒＲ’ｔｔ夫＊　ニ、一
般式（Ｉ）におけると同じ意味をもつ）で示されるカナ
マイシンＡ又はＢ又はこれの誘導体、あるいはこの式（
ＩＩ）の化合物の１位アミノ基以外のアミノ基の一部又
は全部をアミノ保護基で保護された保護誘導体の１位ア
ミノ基を、次の一般式 で示される（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−３−フルオロ
−２−ヒドロキシ酪酸あるいはこの反応性誘導体と反応
させ、これにより１次の一般式 （式中、　Ｒ”ａは水酸基、フルオロ基、水素原子又は
保護された又はされないアミノ基であり、Ｂ２゜ｙ＋４
．Ｒｉは前記と同じ意味をもち、またＢ及びＢ′は夫々
に水素原子、あるいは同じ又は異なるアミノ保護基であ
る）で示される１−Ｎ−アシル化反応生成物を生成させ
１次に式（ＩＶ）の化合物のアジド基（−Ｎ３　）を還
元してアミノ基に転化し、こうして得られた還元生成物
から、残留したアミノ保護基（Ｂ、Ｂ’）がある場合に
は、アミノ保護基を次いで脱離させることから成る、次
の式 〔式中、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有す
る〕で示される１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ
−３−フルオロ−２−ヒドロキシブチリル〕カナマイシ
ン類の製造法により製造される。

上記の本発明化合物の製造方法において、一般式（ＩＩ
）の出発化合物の１位アミノ基以外のアミノ基のすべて
又は一部を保護するアミノ保護基としては、通常のアミ
ノ保護基が使用される０例えば、第三ブトキシカルボニ
ル基、第三アミロキシカルボニル基などのアルコキシカ
ルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などの
シクロアルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基、トリ
フルオロアセチル基、オルト−ニトロフェノキシアセチ
ル基などの、加水分解で脱離し易い置換された低級アル
カノイル基、ジフェニルホスフィノチオイル基、ジメチ
ルホスフィノチオイル基などのホスフィノチオイル基、
ジフェニルホスフィニル基などのホスフィニル基の如き
一価のアミノ保護基が用いられる。また二価の７ミノ保
護基としてはフタロイル基を用いることができ、また式
（ｎ）の出発化合物の１位アミノ基以外のアミノ基は、
これをシップ塩基の形にして保護することもできる。こ
れらのアミノ保護基の導入はペプチド合成等で公知の方
法により１例えば酸ハライド、酸アジド、活性エステル
、酸無水物などのアシル化剤の形で公知のアミノ保護基
導入剤を用いることができる。これらのアミノ保護基導
入剤を０．５〜６モル当量比の範囲で用いることにより
、出発化合物（ＩＩ）の各７ミノ基の反応性の差異によ
り種々の部分アミノ保護誘導体を任意の比率で製造する
ことができる。

上記の本発明による式（■′）の化合物の製造方法にお
いては１式（Ｕ）の出発化合物の１位アミノ基以外のア
ミノ基のすべて又は一部分が保護されたアミノ保護誘導
体、例えば３．２’、６’、３’−テトラ−Ｎ−保護体
、３．２’、６’−トリーＮ−保護体、３．６’−又は
、６’、３’−ジ−Ｎ−保護体、又は６！−モノ−Ｎ−
保護体が使用できる。さらに、これらの部分アミノ保護
体の混合体も１位アミノ基のアシル化のために用いられ
る。

上記の本発明化合物の製造方法において式（■′）の目
的化合物を高い収率で製造するためには、式（ＩＩ）の
出発化合物の１位アミノ基を選択的に式（ｍ）の（２Ｒ
，３Ｒ）−４−アジド−３−フルオロ−２−ヒドロキシ
酪酸でアシル化すれば良いのである。従って、１位アミ
ノ基以外のすべてのアミノ基がアミノ保護基で閉塞され
ている式（Ｉｔ）の出発化合物の保護誘導体を水沫の出
発物質として用いるのが最も好ましいことは明らかであ
ろう。

一般式（ＩＩ）の化合物の１位アミノ基以外のすべての
アミノ基が保護された保護誘導体を調製するには、例え
ば次の方法を利用できる。すなわち。

式（ＩＩ）の化合物を二価遷移金属１例えば銅（■）。

ニッケル（■）、コバルト（■）、あるいは亜鉛のカチ
オンと反応させて金属錯体を形成させ、この錯体にアミ
ノ保護基導入剤を作用させて錯体のカナマイシン部分の
１位と３′位の２個のアミノ基（これらは二価金属イオ
ンと錯結合して閉塞されている）以外のすべてのアミノ
基をアミノ保護基で保護し、その後に、上記錯体から二
価金属カチオンを例えばカチオン交換樹脂による処理、
硫化水素処理又はアンモニア水処理で脱除することによ
る特開昭５２−１５３９４４号（米国特許第４，１３６
．２５４号）又は特開昭５５−６４５９８号（又は米国
特許第４，２９７，４８５号のクレーム１）によるＮ−
保護方法を応用することによって、先づ３，６′−ジ−
Ｎ−保護誘導体又は３．２’。

６′−トリーＮ−保護誘導体を高収率で生成する０次い
で、本発明考らが開発した特開昭５５−１６４６９６号
（又は米国特許第４，２９７，４８５号のクレーム１５
）による１位以外のアミノ基が選択的に保護された保護
誘導体の製造法の応用によって、化合物（ＩＩ）の１位
アミノ以外のすべてのアミノ基が保護されたトリーＮ−
保護誘導体又はテトラ−Ｎ−保護誘導体を高収率で調製
できるのである。この特開昭５５−１６４６９６号の方
法においては、１位及び３′位アミノ基以外のアミノ基
を保護されであるアミノグリコシド抗生物質に対して３
′位アミノ基の選択的アシル化剤として、例えばギ酸エ
ステル、ジハロゲン化またはトリハロゲン化アルカン酸
エステル、好ましくはトリフルオロ酢酸エチルエステル
、あるいはホルミルイミダゾールを用いて作用せしめる
ものであり、これによって該アミノグリコシドの１位ア
ミノ基をアシル化することなく　、゛３’３’ミノ基を
ホルミル基、ジー又はトリーハロアルカノイル基で選択
的に保護できる。

上記の本発明の化合物の製造方法においては、式（ｍ）
の（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−３−フルオロ−２−ヒ
ドロキシ酪酸で上記の出発化合物（ＩＩ）又はそれの部
分アミノ保護誘導体の１位アミノ基をアシル化する１−
Ｎ−アシル化反応は１式（ｍ）の（２Ｒ，３Ｒ）−４−
アジド−３−フルオロ−２−ヒドロキシ酪酸又はこれの
反応誘導体（官能的均等物）をジシクロへキシルカルボ
ジイミド法、混合酸無水物法、アジド法。

活性エステル法などで、作用させて実施できる。

反応温度は０℃〜３０℃の範囲が適当である０式（Ｉ［
）の出発化合物の保護誘導体のアミノ保護基は、トリフ
ルオロ酢酸、酢酸などの水溶液または塩酸などの希薄溶
液中で処理して容易に脱保護できる第三ブトキシカルボ
ニル基やパラメトキシベンジルオキシカルボニル基が好
ましい、また、パラジウム、酸化白金などの白金族触媒
の存在下に通常の接触還元で脱保護できるベンジルオキ
シカルボニル基も便利なアミノ保護基である。

上記の方法での１−Ｎ−アシル化反応は含水溶媒中で活
性エステル法で行われることが好ましい０例えば、通常
の方法で得られる活性エステルとして（２Ｒ，３Ｒ）　
−４−アジド−３−フルオロ−２−ヒドロキシ酪酸のＮ
−ヒドロキシコハク酸イミドを１〜３モル当量、好まし
くは１〜１．５モル当量の範囲で使用して式（ＩＩ）の
化合物に反応させる。使用される溶媒としては、好まし
くはジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、トリエチルアミンなどの水
混和性の有機溶剤が使用される。

こうして生成された式（ＩＶ）の１−Ｎ−アシル化反応
生成物の１−Ｎ−アシル基の末端のアジド基（−Ｎ”　
’）を次に還元によりアミノ基（−ＮＯ，）に転化する
。

この還元はアジド基の通常の還元法で接触的に行いうる
。

こうして得られた還元生成物にアミノ保護基ＣＢ、Ｂ’
）が残存する場合、更にアミノ保護基を脱離せしめるが
、この脱離は常法で行なわれる。

すなわち、上記のアルキルオキシカルボニル基型の７ミ
ノ保護基はトリフルオロ酢酸、酢酸などの水溶液、また
は塩酸などの希薄溶液中で加水分解により処理して脱離
される。また式（ｎ）の出発化合物のアミノ保護体の７
ミノ保護基がベンジルオキシカルボニル基などのアラル
キルオキシカルボニル基の場合には、先行の接触還元（
水添分解）工程ですでに脱離できるので、特別のアミノ
保護基脱離を行う必要がない、またアミノ保護基として
フタロイル基を有する場合は抱水ヒドラジンのアルコー
ル溶液中で加熱により除去できる。

前記の式（ｍ）の（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−３−フ
ルオロ−２−ヒドロキシ酪酸は、本発明者が今回合成し
た新規化合物であり、この化合物を既知化合物。

３−デオキシ−３−フルオロ−１，２−０−イソプロピ
リデン−α−Ｄ−グルコフラノース〔特開昭６１−４０
２９７号公報に記載される化合物〕から合成する方法を
次に説明する。

すなわち、次式 で示される３−デオキシ−３−フルオロ−１，２−０−
イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース〔化合物
（１）という〕を先づメタ過沃素酸ナトリウム（ＮａＩ
ＯＪで酸化して次式 の４−ホルミル化合物〔３−デオキシ−３−フルオロ−
５−アルトー１．２−０−イソプロピリデン−α−Ｄ−
キシローフラノース；化合物（２）という〕とホルムア
ルデヒドを生成する（参考例１（イ）参照）０次に化合
物（２）の４位ホルミル基を硝酸銀で酸化して次式％式
％ デンーα−Ｄ−キシロフラヌロン酸〔化合物（３）とい
う〕を生成する（参考例１（イ）参照）、この化合物（
３）の４位カルボン酸基にジアゾメタン（ＣＩ、Ｎりを
作用させてエステル化すると１次式 ＣＨ３ の３−デオキシ−３−フルオロ−１，２−０−イソプロ
ピリデン−α−Ｄ−キシロフラヌロン酸メチルエステル
て化合物（４）という〕を生成する（参考例１（ロ）参
照）。

このエステル化合物（４）を、例えばトリフルオロ酢酸
水溶液を用いて酸性で加水分解すると、この化合物（４
）から１．２−０−イソプロピリデン基が脱除されて、
次式 ％式％ 酸メチルエステル〔化合物（５）という〕が生成される
（参考例１（ハ）参照）、この化合物（５）をメタ過沃
素酸ナトリウムで酸化すると、ギ酸（ＨＣＯＯＨ）が生
成され且つ次式 ％式％ ジプロピオン酸メチルエステル（化合物（６）という〕
を生成する（参考例１（ニ）参照）１次いで、化合物（
６）のアルデヒド基を水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ
Ｈ４）で還元すると、次式のの（２Ｒ，３Ｒ）−３−フ
ルオロ−２，４−ジヒドロキシ酪酸メチルエステル〔化
合物（８）という〕を生成する（参考例１（ニ）参照）
、また、この際、同時にアルカリ性加水分解が起って生
成する次式 ％式％ の（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２，４−ジヒドロキ
シ酪酸〔化合物（７）という〕が少量形成されるため、
この化合物（７）をジアゾメタン（ＣＨ，Ｎ、　）と反
°応させて、エステル化すると、対応の（２Ｒ，３Ｒ）
−３−フルオロ−２，４−ジヒドロキシ酪酸メチルエス
テル〔化合物（８）という〕を生成する（参考例１（ニ
）参照）。

この化合物（８）の２位、４位のヒドロキシル基に次式 のα、α−ジメトキシトルエンを酸性触媒としてｐ−ト
ルエンスルホン酸の存在下に反応させると、次式 ％式％ ２．４−ジヒドロキシ酪酸メチルエステル〔化合物（９
）という〕が生成される（参考例１（ホ）参照）。

更に化合物（９）に脱臭化水素剤としての炭酸バリウム
（ＢａＣＯ，）の存在下にＮ−プロモサクシンイミドを
反応させる〔ハネシアン（Ｈａｎｅｓｓｉａｎ）法〕と
。

次式 ％式％ ルオロー酪酸メチルエステル〔化合物（１０）という〕
が生成される（参考例１（へ）参照）０次に化合物（１
０）の２−０−ベンゾイル基を脱離するために２０％臭
化水素酢酸水溶液で加水分解して脱ベンゾイル化すると
１次式 ％式％ 酪酸〔化合物（１１）という〕が生成される（参考例１
（ト）参照）、この化合物（１１）をジアゾメタンで処
理すると、対応のメチルエステル〔化合物（１２）とい
う〕が生成され、またこの化合物（１２）の４位ブロム
基を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でアジ化ナ
トリウム（ＮａＮｍ　）と反応させてアジド化すると１
次式 ％式％ 酪酸メチルエステル〔化合物（１３）という〕が生成さ
れる（参考例１（ト）参照〕、この化合物（１３）を水
酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性加水分解すると、対
応の（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−３−フルオロ−２−
ヒドロキシ酪酸〔化合物（１４）という〕が得られる（
参考例１（チ）参照）、この化合物（１４）の活性エス
テルを生成するために、化合物（１４）をジシクロへキ
シルカルボジイミドとＮ−ヒドロキシサクシンイミドと
反応させると、（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−３−フル
オロ−２−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒドロキシサクシンイ
ミドエステル〔化合物（１５）という〕が生成される（
参考例１（す）参照）。

なお、他方、本発明化合物の製造の原料として用いられ
る２’、　３’−ジデオキシ−２′−フルオロカナマイ
シンＡは新規化合物であり、この化合物の製造は本出願
人の出願に係る特願昭６０−２３１０２７号明細書に記
載される。この特願昭６０−２３１０２７号明細書の記
載は本明細書の一部をなすものである。また、同様に原
料として用いられる５−デオキシ−５−フルオロカナマ
イシンＢ、５，３′−ジデオキシ−５−フルオロカナマ
イシンＢ及び５．３’、　４’−トリデオキシ−５−フ
ルオロカナマイシンＢも新規化合物であり、これら化合
物の製造は本出願人の出願に係る特願昭６１−１８１８
５０号明細書に記載される。この特願昭６１−１８１８
５０号明細書の記載は本明細書の一部をなすものである
。

次に本発明を、　（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−３−フ
ルオロ−２−ヒドロキシ酪酸及びこれの活性エステルの
調製を示す参考例１、並びに本発明化合物の製造を例示
する実施例１〜ｌＯについて、具体的に説明する。

参ｍ （イ）３−デオキシ−３−フルオロ−１，２−０−イソ
プロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース〔化合物（１
）〕から〕３−デオキシー３−フルオロー１２−０−イ
ンプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラヌロン酸（化合物
（３）〕の合成 化合物（１）　　　　　　　　　　化合物（３）３−デ
オキシ−３−フルオロ−１，２−０−イソプロピリデン
−α−Ｄ−グルコフラノース〔化合物（１）；この化合
物は特開昭６１−４０２９７号公報に記載される化合物
である〕の８．３ｇを水ＬＺＯ＋ａＱに溶解せしめ、こ
こにメタ過よう濃酸ナトリウム８．０ｇを加え、室温に
て０．５時間、酸化反応せしめた６反応液を酢酸エチル
（５００ｍＱ　Ｘ　２）で抽出し、この酢酸エチル溶液
を１０％硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍΩ×２）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮して４−ホ
ルミル化合物（２）のシロップ６．５３ｇを得た。続い
て。

本シロップ及び硝酸銀１２．３　ｇを水６５ｔＱに溶解
せしめ、水酸化カリウム８．１ｇの水溶液６５ｍＮを加
え。

０．５時間攪拌せしめた。酸化反応が更に起きた。

反応液を濾過し、この濾液に６規定塩酸２０ｍｆｆ１を
加えた後、水溶液層をクロロホルム（９００＋ａｆｆｉ
　Ｘ　６）にて洗浄し、得られたクロロホルム溶液を無
水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮して、表題の化合物
（３）の６．５８　ｇを無色結晶として得た。収率８６
％。

鵬ｐ、　　１３１−１３２℃ 〔α〕も”−５２＠（ｃ　１．クロロホルム）（Ｅｌ）
メチル・３−デオキシ−３−フルオロ−１，２−０−イ
ソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラヌロネート〔化合
物（４）〕の合成 ＣＨ。

化合物（４） 前項（イ）で得た化合物（３）の６．０ｇをジエチルエ
ーテル１２０ｍｆｌに溶解せしめ、ここにジアゾメタン
のジエチルエーテル溶液を、反応液が淡黄色を呈するま
で加えた。メチルエステル化の反応が起きた１次いで、
反応液を濃縮し、表題の化合物（４）の６．３１ｇを無
色結晶として得た。収率９８％。

ｍｐ、　７１−７２℃、 〔α〕ら２−４５°（ｃｌ、クロロホルム）（八）メチ
ル・３−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ−キシロフラヌロ
ネート〔化合物（５）〕の合成化合物（５） 前項（ロ）で得た化合物（４）の２９０ｍｇをトリフル
オロ酢酸−水（９：　１）の混液３−Ｑに溶解し、室温
にて４時間反応せしめた。脱イソプロピリデン反応が起
きた０反応液を濃縮し、得られたシロップをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開系；酢酸エチル−トル
エン＝２：１）にて精製し１表題の化合物（５）の２１
３ｇを無色シロップとして得た。

収率９０％０本物質を酢酸エチル−ヘキサンより再沈澱
を行なうと、針状結晶を得た。ｍｐ、８０−８１℃（ニ
）　（２Ｒ，３Ｒ）二３−フルオロー２，４−ジヒドロ
キシ酪酸メチル〔化合物（８）〕の合成 −Ｃ−Ｆ 鴫Ｉ Ｈ−Ｃ−）（ （りＨ 化合物（８） 前項（ハ）で得た化合物（５）の１ｇを水１５＋ａｍに
溶解し、ここにメタ過よう濃酸ナトリウム１．３ｇを溶
解せしめ室温にて一晩（１９時間）酸化反応を打った。

反応液を酢酸エチル（１００ｍｊｌ　Ｘ　５）にて抽出
し、得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮してシロップとして、次式・ −Ｃ−Ｆ ■ ＨＯ のアルデヒド化合物（６）の７９８＋ａ（を得た。

ついで、本シロップをメタノール１６ｍｆｌに溶解し、
ここに水素化ホウ素ナトリウム３００ｍｇを徐々に加え
（６０＋ａｇづつ５回、０．５時間ごと）で還元反応を
行った。その後、水冷下に１規定塩酸を加え１反応液を
酸性（ｐＨ１）とした０本反応液を濃縮して得られた残
渣をテトラヒドロフランで抽出した。化金物（８）及び
少量の次式 ％式％ で示される反応生成物〔化合物（７）〕を含むテトラヒ
ドロフラン抽出液を、前項（ロ）と同様にジアゾメタン
のジエチルエーテル溶液にて処理してメチルエステル化
をした。濃縮して得られたシロップをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開系；酢酸エチル）にて精製し
１表題の化合物（８）の６２５鵬ｇを無色針状結晶とし
て得た。収率７４％。

＋ｎｐ、　８９−９０℃ 〔α〕ら”　−２”　（ｃ　１．メタノール）。

１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重メタノール中、ＴＭＳ内部
標準） δ　３．７９（３８，ｓ、　Ｃ００ＣＨ３）、　４．３
８（１）１．　ｄｄ、　Ｈ−２）。

４．８０（ＬＨ，ｄｄｄｄ、　Ｈ−３）ＪＨ，、Ｈ−３
”２．３．　ＪＨ−２，Ｆ＝３０．０．　ＪＨ−３，Ｆ
＝４７．５Ｈｚ（ｔ）　（２Ｒ，３Ｒ）−２，４−０−
ベンジリゾ：／−３−７／Ｌｚオロー２．４−ジ−ヒド
ロキシ酪酸メチル〔化合物（９）〕の合成 化合物（９） 前項（ニ）で得た化合物（８）の８８５ｍｇとｐ−ｈル
エンスルホン酸２００■ｇを無水ＤＭＦ１８ｍｊｌに溶
解し、ここにα、α−ジメトキシトルエン（Ｃｓ　Ｈｚ
−ＣＨ−（ＯＣＨｚ　）ｚ　）の２．６５■Ｑを加え、
１５ａ＋ｍＨｇの減圧下にて５０℃で１時間反応せしめ
た。

反応液に、５％炭酸水素ナトリウム水溶液４ａ＋ｆｆｉ
を加え、中和後に濃縮した。得られた残渣をクロロホル
ムで抽出し、ついでこのクロロホルム溶液を水洗後、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥し濃縮して表題の化合物（９
）の粗製物１．２６ｇを淡黄色結晶として得た（粗収率
９１％）。

この粗化合物（９）をベンゼン−ｎ−ヘキサン混液から
再結晶すると、無色針状結晶の化合物（９）の９９３騰
ｇを得た。収率７１％。

ｍｐ、　１０７．５−１０８．５℃ 〔α〕も”−４５″（ｃ　１．クロロホルム）（へ）　
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンゾイルオキシ−４−ブロモ−
３−フルオロ酪酸メチル〔化合物（１０））の合成−Ｃ
−Ｈ ｒ 化合物（１０） 前項（ホ）で得た化合物（９）の３４Ｏｎ＋ｇ、炭酸バ
リウム４６０ｍｇ及びＮ−プロモサクシンイミド２８０
ｍｇを、四塩化炭素７ｍｆｌに懸濁させ１時間、加熱還
流せしめた。ハネシアン法によるブロム化が起きた。

反応液を濃縮して得られた残渣をトルエンにて抽出し、
このトルエン溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し濃縮してシロップを得た。このシロップをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開系；トルエン−酢酸エ
チル＝１２：１）にて精製し、無色結晶として表題の化
合物（ｌＯ）の３８８０１１Ｃを得た。収率８６％。

ｍｐ、６７−６８℃ 〔α）ｉ）！　　ｔｓｏ（ｃｌ、クロロホルム）。

（））　（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−３−フルオロ−
２−ヒドロキシ酪酸メチル〔化合物（１３））の合成■ −Ｃ−Ｆ −Ｃ−Ｈ Ｎ。

化合物（１３） 前項（へ）の化合物（１０）の６５＋ｉｇに水０．３２
＋ａｊｌと酢酸中３０％臭化水素液０．６４＋＋＋Ωを
加え、９０℃にて８時間攪拌せしめた。脱ベンゾイル化
反応が起きると共に、エステルが酸となる０次式 ％式％ で示される反応生成物〔化合物（１１））を含み且つ均
一となった反応液を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン
２ｍｆｉに溶解せしめ、前項（ロ）と同様にジアゾメタ
ンのジエチルエーテル溶液にてメチルエステル化処理し
た。濃縮後、メチルエステル化合物（１２）を含むシロ
ップ５４ｍｇを得た１本シロップを無水ＤＭＦの１．１
ｄ）に溶解し、アジ化ナトリウム２４．５ｍｇを加え、
８０℃にて５０分間加熱攪拌せしめた（アジド化）。

生成した表題化合物（１３）を含む反応液を濃縮し、得
られたシロップを酢酸エチルに抽出して、これを水洗後
、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し濃縮した、こうして得
られたシロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開系；トルエン−酢酸エチル＝１０：１）にて精製
し、無色シロップとして表題の化合物（１３）の３０．
７ｍｇを得た。収率８５％。

赤外線吸収スペクトル：　２１１０ｃｍ−１（Ｎ、）［
α］ｉ、？、＄−２２°（ｃ　Ｏ，５，クロロホルム）
（チ）　（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−３−フルオロ−
２−ヒドロキシ酪酸〔化合物（１４））の生成 ＯＯＨ ０−Ｃ−Ｈ ■ −Ｃ−Ｆ 量 −Ｃ−Ｈ 篤 化合物（１４） 前項（ト）で得た化合物（１３）の９０ｍｇをメタノー
ル１．８＋ａＱに溶解し、ここに０．６規定水酸化ナト
リウム水溶液１　、８ｍｆｉを加え、室温にて０．５時
間反応して加水分解した０反応液を濃縮しシロップ状と
なったところに、水１０ｍＭを加え、水冷下さらにここ
に１規定塩酸の少量を加え、水溶液を酸性（ｐＨ２）と
した、この水溶液を酢酸エチルにて抽出し、得られた酢
酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し
た。無色シロップとして表題の化合物（１４）の７１．
３ｍｇを得た。収率８６％。

（α）ｏ”　　２２＠（ｃ　０−５ｗ　メタノール）赤
外線吸収スペクトル：　２１１０ｃｍ−１ｉＨ−ＮＭＲ
スペクトル（重メタノール中、ＴＭＳ内部標準） ６３．４９（ＩＨ，ｄｄｄｄ、　Ｈ−４ａ）３．７２（
ＩＨ，ｄｔ、　Ｈ−４ｂ） ４．２５（ＬＨ，ｄｄ、　Ｈ−２） ４．９２（ＩＨ，ｄｄｄｄ、　Ｈ−３）ＪＨ２，Ｆ＝３
１．０．　ＪＨ３，Ｆ”４８．０．　ＪＨ−２，１−３
”２Ｈ２（す）　（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−３−フ
ルオロ−２−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒドロキシサクシン
イミドエステル〔化合物（１５））の生成 Ｎ。

化合物（１５） 前項（チ）の化合物（１４）の４８１１ｇ及びＮ−ヒド
ロキシザクシンイミド３４鳳ｇを無水酢酸エチル２ｍｆ
ｉに溶解し、ここに攪拌しつつジシクロへキシルカルボ
ジイミド６３＋ａｇを加え、室温にて１時間攪拌せしめ
た（活性エステル化）。

白色懸濁液を濾過し、不溶物を無水酢酸エチルにて洗浄
し、この濾液及び洗液を濃縮して淡黄色シロップとして
表題の化合物（１５）の７６Ｉ１ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル：　２１１０ｃｍ−″（Ｎ３）６
３．６１　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｈ−４ａ）３．８２　（
ＩＨ，ｄｔ、　Ｈ−４ｂ）４．７４　（ＩＨ，ｄｄ、　
Ｈ−２） ５．０２　（ＩＨ，ｄｄｄｄ、　Ｈ−３）ＪＨ−２，Ｈ
−３＝２．２．　ＪＨ−２，Ｆ＝２５．５．　ＪＨ−３
，Ｆ＝４６．５Ｈｚ失嵐五よ （１）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル）−３，６’−ビス
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）　−３’−Ｎ−トリ
フルオロアセチルカナマイシンＡ〔化合物（１７））の
調製 化合物（１６） 化合物（１７） 但し、式中でＴＦＡニトリフルオロアセチル基、２：ベ
ンジルオキシカルボニル基であり、以下も同様である。

上記の式で示される化合物（１６）、すなわち３，６′
−ビス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３ζＮ−
トリフルオロアセチルカナマイシンＡ〔米国特許第４．
２９７２．４８５号、実施例３３に記載される化合物〕
の１５０＋ａｇ及び炭酸ナトリウム１８．７Ｂをテトラ
ヒドロフラン−水（１：　１）の混液４＋ａｆｌに溶解
した。この溶液に前項の参考例１（す）で得られた化合
物（１５）の８２ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｆｉに
溶解した溶液を加え、室温にて１０分間反応せしめた０
反応液を濃縮し、得られた残渣を水、ジエチルエーテル
にて順次洗浄し、不溶の表題の化合物（１７）の１２８
．５ｍｇを得た。収率７３％。

（２）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル〕カナマイシンＡ（
本発明化合物魔１）の製造 本発明化合物＆１ 前項（１）で得られた化合物（１７）の８８．５ｍｇを
２規定アンモニア水−テトラヒドロフラン（１：　１）
の混液８ｍＭに溶解した。室温にて一晩反応せしめ、３
′−Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行なった。

その後、反応液を濃縮して得られた固体を酢酸−ジオキ
サン−水（１：　１０　：　１０）（７）混液４．２ｗ
＋ＯＬ、−溶解した。この溶液にパラジウム黒を触媒と
して室温にて水素を吹き込み１時間接触還元してアジド
基のアミノ基への変換をし、かっＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル基を脱離せしめた０反応液を濾過後、濃縮した
。得られた固体を水に溶解し、ＣＭ−セファデックスＣ
−２５のカラム１８−に通し、０〜０．５規定アンモニ
ア水によりそのアンモニア濃度を次第に増大しつつ展開
した。溶離液はニンヒドリン呈色試験で目的化合物を含
むと認められる部分（４０〜５０＋＋＋Ｑ）を集めた。

濃縮して無色固体として表題の本発明化合物Ｎα１の４
７．０ｍｇを得た。

（α）ｉ）’　＋８２”　（ｃ　０−５ｅ水）”　）ｌ
−ＮＭＲスペクトル（２０％重アンモニア−重水中、Ｔ
ＭＳ内部標準）： ６４．２４（ｌＨ，ｄｄ、　Ｈ−２′″）４．８６（Ｉ
Ｈ，ｄｄｄｄ、　Ｈ−３”）５．１２（ＩＨ，ｄ、　Ｈ
−１’） ５．２９（ＩＨ，ｄ、　Ｈ−１’） Ｊ　・　　・＝３．８．　　ＪＨ−１・、Ｈ−２・＝３
．８゜Ｈ−１、Ｈ−２ ＪＨ１２，、、Ｆ＝３１．　　ＪＨ１３，、、Ｆ＝４７
−５ｇＪ　＃　　　胛＝２Ｈｚ Ｈ−２、Ｈ−３ 失胤匠１ （１）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル）−３，６’−ビス
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−２’、３’−ジデ
オキシ−３ζＮ−トリフルオロアセチルカナマイシンＡ
〔化合物（１８））の調製 化合物（１８） ３．６′−ビス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−２
’。

３′−ジデオキシ−３’−Ｎ−トリフルオロアセチルカ
ナマイシンＡ（特開昭６０−４１６９２号明細書参照）
の９４ｍｇ及び炭酸ナトリウム１２＋ａｇをテトラヒド
ロフラン−水（１：　１）の混液２ｔＱに溶解した。こ
こに前項の参考例１（す）で得られた化合物（１５）の
４３ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｆｉに溶解した溶液
を加え、室温にて１０分間反応せしめた０反応液を濃縮
し、得られた残渣を水、ジエチルエーテルにて順次洗浄
して表題の化合物（１８）の１０２．５＋ｉｇを得た。

収率９３％。

（２）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル）−２’、３’−ジ
デオキシカナマイシンＡ（本発明化合物Ｎα２）の製造 本発明化合物鬼２ 前項（１）で得られた化合物（１８）の８６ｎ＋ｇを２
規定アンモニア水−テトラヒドロフラン（１：　１）の
混液８＋ａ１２に溶解した。室温にて一晩、加水分解反
応せしめ３’−Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行
なった。その後１反応液を濃縮して得られた固体を酢酸
−ジオキサン−水（１：　１０　：　１０）の混液４　
、２ｍｇに溶解した。その溶液にパラジウム黒を触媒と
して室温にて水素を吹込み１時間接触還元して、アジド
基のアミノ基への変換をし、かつＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル基を脱離せしめた。反応液を濾過後、濃縮した
。得られた固体を水に溶解し、ＣトセファデックスＣ−
２５のカラム１５＋ａ１２に通し、０〜０．５規定アン
モニア水により、そのアンモニア濃度を次第に増大しつ
つ展開した。溶離液はニンヒドリン呈色試験で目的化合
物を含む部分（３５〜４５ｍＡ）を集め、濃縮して無色
固体として本発明化合物Ｎα２の４２．６ｍｇを得た。

〔α〕も’　＋８５’　（ｃ　Ｏ，５，水）失産莢１ （１）　　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−３
−フルオロ−２−ヒドロキシブチリル）−３，６’−ビ
ス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−２’、　３’−
ジデオキシ−２′−フルオロ−３’−Ｎ−トリフルオロ
アセチルカナマイシンＡ〔化合、物（１９））の調製 化合物（１９） ３．６′−ビス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−２
’。

３′−ジデオキシ−２′−フルオロ−３’−Ｎ−トリフ
ルオロアセチルカナマイシンＡ（特願昭６０−２３１０
２７号明細書参照）の９５ｍｇ及び炭酸ナトリウム１２
ｍｇをテトラヒドロフラン−水（１：１）の混液２Ｉｌ
ｆｉに溶解した。

ここに前項の参考例１（す）で得られた化合物（１５）
の４５ｓ＋ｇをテトラヒドロフラン１ａｊｌに溶解した
溶液を加え、室温にて１０分間反応せしめた。反応液を
濃縮し、得られた残渣を水、ジエチルエーテルにて順次
洗浄して表題の化合物（１９）のｉｏｏ、７ｍｇを得た
。

（２）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル］−２’、３’−ジ
デオキシ−２′−フルオロカナマイシンＡ（本発明化合
物Ｎａ５）の製造本発明化合物＆３ 前項（１）で得られた化合物（１９）の８５ｍｇを２規
定アンモニア水−テトラヒドロフラン（１：　１）の混
液８＠Ｑに溶解した。室温にて一晩加水分解反応せしめ
、３’−Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行なった
。その後、反応液を濃縮して得られた固体を酢酸−ジオ
キサン−水（１：　１０　：　１０）の混液４．２ｍｇ
に溶解した。その溶液にパラジウム黒を触媒として室温
にて水素を吹き込み１時間接触還元してアジド基のアミ
ノ基への変換をし、かつＮ−ベンジルオキシカルボニル
基を脱離せしめた０反応液を濾過後。

濃縮した。得られた固体を水に溶解し、ＣＭ−セファデ
ックスＣ−２５のカラム１５ｍＱに通し、０→０．２規
定アンモニア水によりそのアンモニア濃度を次第に増大
しつつ展開した。溶離液は、ニンヒドリン呈色試験で、
目的化合物を含む部分（４５〜６０＋＋Ｑ）を集め、濃
縮して無色固体として本発明化合物Ｎａ３の４３．７ｍ
ｇを得た。

（ａ）Ｂ’　＋８２”　（ｃ　０−５１水）大凰孤土 （１）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル）−３，６’−ビス
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−５−デオキシ−５
−フルオロ−３′−Ｎ−トリフルオロアセチルカナマイ
シンＡ〔化合物（２１））の調製 化合物（２０） 化合物（２１） 上記の式で示される化合物（２０）、すなわち３．６’
−ビス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−５−デオキ
シ−５−フルオロ−３’−Ｎ−トリフルオロアセチルカ
ナマイシンＡ（この化合物は５−デオキシ−５−フルオ
ロカナマイシンＡを米国特許第４，２９７，４８５号の
実施例１及び３３の方法と同様に保護して調製されたも
のである）の１１２１１１ｇをテトラヒドロフラン−水
（１：　１）の混液４　、５ｍｎに溶解した。この溶液
に前項の参考例１で得られた化合物（１５）の７４ｍｇ
をテトラヒドロフラン２ｍＱに溶解した溶液を加えた。

室温にて１０分間反応後、反応液に５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液０．４５−を加え中和した。次いでさらに上
記と同量の化合物（１５）のテトラヒドロフラン溶液を
加え、１０分間反反応量様に５％炭酸水素ナトリウム水
溶液１．３ｍｆｉを加えた０反応液を濃縮した。得られ
た残渣を水、ジエチルエーテルにて順次洗浄して表題の
化合物（２１）の１２１ｍｇを得た。　（２）１−Ｎ−
（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−ヒ
ドロキシブチリル〕−５−デオキシ−５−フルオロカナ
マイシンＡ（本発明化合物Ｎα４）の製造 本発明化合物Ｎａ４ 前項（１）で得た化合物（２１）の１１９ｍｇを２規定
アンモニア水−テトラヒドロフラン（１：　１）の混液
６ｍｆｆ１に溶解した。室温にて一日加水分解反応させ
、３′−Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行なった
。その後、反応液を濃縮した。得られた固体を酢酸−ジ
オキサン−水（１：　２０　：　２０）４．９鵬Ωに溶
解し、その溶液にパラジウム黒を触媒として室温にて水
素を吹き込み、２時間接触還元してアジド基のアミノ基
への変換とＮ−ベンジルオキシカルボニル基の脱離を行
った０反応液を濾過後、濾液を濃縮した。

得られた固体を水に溶解しＣトセファデックスＣ−２５
のカラムに通しＯ→０．２規定アンモニア水により、そ
のアンモニア濃度を次第に増大しつつ展開した。目的の
本発明化合物を含む部分を集め濃縮した。表題の本発明
化合物＆４の４０ｍｇを得た。

（α）ｆｉ’　＋８１＠（ｃ　Ｏ，５，水）叉嵐何五 （１）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル）−３，２’、　６
’−）−リス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）　−３
’−Ｎ−）−リフルオロアセチルカナマイシンＢ〔化合
物（２２））の調製化合物（２２） ３、２’、　６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）　−３’−Ｎ−トリフルオロアセチルカナマイシ
ンＢの１５０ｍｇをテトラヒドロフラン−水（２：１）
の混液４．５ｍＭに溶解した。参考例１で得られた化合
物（１５）の１１８ｆｉ１ｇをテトラヒドロフラン３ｍ
ｆｌに溶解した溶液を加えた。室温にて１０分間反応後
、酸性の反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液１．５
ｍｆｉを加え中和した。反応液を濃縮し、得られた残渣
を水。

ジエチルエーテルにて順次洗浄して、表題化合物（２２
）の無色固体の１５６．１１１ｇを得た。収率９１％。

（２）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル〕カナマイシンＢ（
本発明化合物Ｎα５）の製造 前項（１）の化合物（２２）の１２５ｍｇを３規定アン
モニア水−テトラヒドロフラン（１：　２）の混液６ｍ
Ａに溶解した。室温にて一日加水分解せしめ、３’　−
Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行なった。その後
、反応液を濃縮した。得られた固体を酢酸−ジオキサン
−水（１：　２０　：　２０）の混液４．１社に溶解し
５その溶液にパラジウム黒を触媒として室温にて水素を
吹き込み１時間接触還元するとアジド基のアミノ基への
変換が行われ、かつＮ−ベンジルオキシカルボニル基の
脱離も行われた０反応液を濾過後、濃縮した。得られた
固体を水に溶解しＣトセファデックスＣ−２５のカラム
２５ｍＡに通し、θ〜０．２規定アンモニア水により、
そのアンモニア濃度を次第に増大しつつ展開した。溶離
液はニンヒドリン呈色試験を行ない、目的化合物を含む
部分（７５−９５ｍｆｆ）を集め濃縮し無色固体として
表題の本発明化合物Ｎα５の４４．３ｍｇを得た。

〔α〕♂’　＋８０”　（ｃ　１．水）失直涯旦 （１）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル）−３，２’、　６
’−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）　−３’
−Ｎ−トリフルオロアセチルトブラマイシン［化合物（
２３）］の調製化合物（２３） ３、２’、　６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−３ζＮ−トリフルオロアセチルトブラマイシン
の１００ｍｇをテトラヒドロフラン−水（３：１）の混
液４ｍＡに溶解した。この溶液に参考例１で得られた化
合物（１５）の６７ｍｇをテトラヒドロフラン１　、８
ｍ！ｌに溶解した溶液を加えた。室温にて１０分間反応
後、酸性の反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液０．
４ｍｇを加え中和した。ついで、さらに上記と同旦の化
合物（１５）のテトラヒドロフラン溶液を加え、ｌＯ分
後回様に５％炭酸水素ナトリウム水溶液１．２ａ＋Ωを
加えた０反応液を濃縮し、得られた残渣を水。

ジエチルエーテルにて順次洗浄して、表題化合物（２３
）の無色固体１０９．２ｍｇを得た。収率９５％。

（２）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル〕トブラマイシン（
本発明化合物Ｎα６）の製造 前項（１）の化合物（２３）の１０３．３ｍｇを５規定
アンモニア水−テトラヒドロフラン（１：　４）の混液
５ｍＭに溶解した。室温にて一日加水分解反応せしめ、
３′−Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行なった。

その後１反応液を濃縮した。得られた固体を酢酸−ジオ
キサン−水（１：　２０　：　２０）の混液４．１ｍＡ
に溶解した。その溶液にパラジウム黒を触媒として室温
にて水素を吹き込み２時間接触還元して、アジド基のア
ミノ基への変換と、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基の
脱離を行った０反応液を濾過後、濃縮した。得られた固
体を水に溶解しＣトセファデックスＣ−２５のカラム３
０ｒＩＩＱに通し、０〜０．２規定アンモニア水により
、そのアンモニア濃度を次第に増大しつつ展開した。溶
離液のうち、目的化合物を含む部分（８０−１００ｍＡ
）　にンヒドリン呈色陽性）を集め濃縮し無色固体とし
て表題の本発明化合物Ｎａ　６の３２．３ｍｇを得た。

〔α〕も４＋７３°（ｃ　Ｏ，５，水）’Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（２０％重アンモニア−重水中、ＴＭＳ内部標
準）： δ４．２５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｈ−２”）４．８７（１）
１．　ｄｄｄｄ、　Ｈ−３”）ＪＨ−２，、、、Ｆ＝３
１．　ＪＨ−ど、Ｆ＝４８゜ＪＨ−ど、Ｈ−３ｍ　＝２
Ｈｚ 失胤孤ユ （１）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アージドー３
−フルオロー２−ヒドロキシブチリル）−３，２’、　
６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）　−３
’−Ｎ−トリフルオロアセチルジベ力シン［化合物（２
４）］の調製化合物（２４） ３、２’、　６’−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−３’−Ｎ−トリフルオロアセチルジベ力シンの
２５０ｍｇをテトラヒドロフラン−水（２：１）の混液
７．５＋ａＱに溶解した。参考例１で得られた化合物（
１５）の１０２＋ａｇをテトラヒドロフラン２．５ｍｇ
に溶解した溶液を加え、ついですぐに５％炭酸水素ナト
リウム水溶液ｌｌ１ｆｌを加え酸性の反応液を中和した
。室温で３０分反応後、さらに化合物（１５）の５３ｍ
ｇのテトラヒドロフラン溶液１．３ｍｇを加え１反応さ
せた。以後。

５％炭酸水素ナトリウム水溶液０．５ｍｆｉで中和した
。

これより室温で０．５時間放置後、反応液を濃縮し、得
られた残渣を水、ジエチルエーテルにて順次洗浄して１
表題化合物（２４）の無色固体２８３＋ｍｇを得た。

収率９８％。

（２）　１−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル］ジベカシン（本発
明化合物Ｎα７）の製造 本発明化合物＆７ 前項（１）の化合物（２４）の３００ｍｇを４規定アン
モニア水−テトラヒドロフラン（１：　３）の混液１２
ＩＩｎに溶解した。室温にて一日加水分解せしめ、３’
−Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行なった。その
後。

反応液を濃縮して得られた固体を酢酸−ジオキサン−水
（１：　２０　：　２０）の混液１２．３社に溶解した
。その溶液にパラジウム黒を触媒として室温にて水素を
吹き込み１時間接触還元して、アジド基のアミノ基への
変換を行ない、かつＮ−ベンジルオキシカルボニル基を
脱離せしめた０反応液を濾過後、濃縮した。得られた固
体を水に溶解しＣトセファデックスＣ−２５のカラム３
０ｍＭに通し、Ｏ〜０．１５規定アンモニア水により、
そのアンモニア濃度を次第に増大しつつ展開した。溶離
液は、ニンヒドリン呈色を示す目的化合物を含む部分（
３６０−５００ｍｆｌ）を集め、濃縮し、無色固体とし
て表題の本発明化合物＆７の１２５．３ｍｇを得た。

（ａ）ｉ＋’　＋８６°（ｃｌ、水）；１Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（２０％重アンモニア−重水中、ＴＭＳ内部標
準）： δ４．３２（１８，ｄｄ、　Ｈ−２”）４．９４（ＩＨ
，ｄｄｄｄ、　Ｈ−３＃）５．１９（ＩＨ，ｄ、　Ｈ−
１’） ５．２１（ＩＨ，ｄ、　Ｈ−１’） ＪＨ−２〜、Ｆ＝　３１・ＪＨ−３〜Ｆ　＝４８１（ｚ
実］１」炙 （１）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル）−３，２’、　６
’−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−５−デ
オキシ−５−フルオロ−３’−Ｎ−トリフルオロアセチ
ルカナマイシンＢ〔化合物（２６））の調製 化合物（２５） 化合物（２６） 上記の式で示される化合物（２５）、すなわち３．２’
。

６′−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−５−
デオキシ−５−フルオロ−３’−Ｎ−トリフルオロアセ
チルカナマイシンＢ（これの調製法は本出願人の出願に
係る特願昭６１−１８１８５０号明細書に記載される）
の１５０ｍｇをテトラヒドロフラン−水（３：　１）の
混液６ｍＱに溶解した溶液に対して、参考例１で得られ
た化合物（１５）のｌ０ＩＢをテトラヒドロフラン２．
１ｒｍＱに溶解した溶液を加えた。室温にて１０分間反
応後、反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液０．６ｍ
ｇを加え中和した。次いでさらに上記と同社の化合物（
１５）のテトラヒドロフラン溶液を加え、１０分間反応
後、同様に５％炭酸水素ナトリウム水溶液１．８ｙａＱ
を加えた。反応液を濃縮し、得られた残渣を水、ジエチ
ルエーテルにて順次洗浄し１表題の化合物（２６）の１
６０ｎ＋ｇを得た。

（２）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリルゴー５−デオキシ−
５−フルオロカナマイシンＢ（本発明化合物勲８）の製
造前項（１）の化合物（２６）の１５１ｍｇを５規定ア
ンモニア水−テトラヒドロフラン（１：　４）の混液７
．３ｍｇに溶解し、室温にて一日加水分解により３′−
Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行なった。この後
。

反応液を濃縮し、得られた固体を酢酸−ジオキサン−水
（１：　２０　：　２０）の混液５　、９ｍｇに溶解し
た。その溶液にパラジウム黒を触媒として室温にて水素
を吹き込み２時間接触還元を行ない、アジド基のアミノ
基への変換とＮ−ベンジルオキシカルボニル基の脱離を
行なった。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた
固体を水に溶解し、ＣトセファデックスＣ−２５のカラ
ムに通し０→０．２規定アンモニア水により、そのアン
モニア濃度を次第に増大しつつ展開した。目的物を含む
部分を集め濃縮し表題の本発明化合物Ｎα８の４８．２
ｍｇを得た。

（ａ）５’　　＋８１”　（ｃ　１．水）来嵐槻主 （１）　１−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル］−３，２’、　６
’−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−５−デ
オキシ−５−フルオロ−３’−Ｎ−トリフルオロアセチ
ルトブラマイシン〔化合物（２８））の製造 化合物（２７） 化合物（２８） 上記の式で示される化合物（２７）、すなわち３．２’
。

６′−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−５−
デオキシ−５−フルオロ−３ζＮ−トリフルオロアセチ
ルトブラマイシン（該化合物の調製法は特願昭６１−１
８１８５０号明細書に記載される）の１３２■ｇをテト
ラヒドロフラン−水（３：　１）の混液５．３ｍｆｌに
溶解した溶液に、参考例１で得られた化合物（１５）の
８９膳ｇをテトラヒドロフラン２．４ｍＭに溶解した溶
液を加えた。

室温にて１０分間反応後９反応液に５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液０．５３＋ａＪ１を加え中和した６次いでさ
らに上記と同量の化合物（１５）のテトラヒドロフラン
溶液を加え、１０分間反応後、同様に５％炭酸水素ナト
リウム水溶液１．６ｍＭを加えた０反応液を濃縮し、得
られた残渣を水、ジエチルエーテルにて順次洗浄し、表
題化合物（２８）の１４４．５ｍｇを得た。

（２）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル〕−５−デオキシ−
５−フルオロトブラマイシン（本発明化合物＆９）の製
造前１（１）の化合物（２８）の１１０ｍｇを５規定ア
ンモニア水−テトラヒドロフラン（１：　４）の混液５
．３＋ｓＭに溶解し、室温にて一日加水分解により３’
−Ｎ−トリフルオロアセチル基の脱離を行なった。その
後、反応液を濃縮し、得られた固体を酢酸−ジオキサン
−水（１：　２０　：　２０）の混液４．４ｍＭに溶解
した。この溶液にパラジウム黒を触媒として室温にて水
素を吹き込み２時間接触還元して、アジド基のアミノ基
への変換とＮ−ベンジルオキシカルボニル基の脱離を行
なった６反応液を濾過後、濾液を濃縮した。

得られた固体を水に溶解しＣトセファデツクスＣ−２５
のカラムに通し、０→０．２規定アンモニア水により、
そのアンモニア濃度を増大しつつ展開した。

目的化合物を含む部分を集めて濃縮し表題の本発明化合
物Ｎα９の３５．２粍を得た。

〔α〕ら０＋８３°（ｃｌ、水） 大嵐五赳 （１）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル）−３，２’、　６
’−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−５−デ
オキシ−５−フルオロ−３′−Ｎ−トリフルオロアセチ
ルジベ力シン〔化合物（３０））の製造 化合物（２９） 化合物（３０） 上記の式で示される化合物（２９）、すなわち３．２’
。

６′−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−５−
デオキシ−５−フルオロ−３′−Ｎ−トリフルオロアセ
チルジベ力シン（特願昭６１−１８１８５０号明細書に
記載の化合物）１１２ｍｇをテトラヒドロフラン−水（
３：１）の混液４　、５＋ａＲに溶解した溶液に参考例
１の化合物（１５）の９２ｍｇ（３倍モル）をテトラヒ
ドロフラン２．８ｎ＋ｆｌに溶解した溶液を加えた。１
５分間反応後、反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液
０．５５ｍＱを加えた１反応液を減圧濃縮し残渣を水（
１０ｍ（ｌ　ｘ　４）、ジエチルエーテル（１０ｍｕ　
Ｘ　３）で順次洗浄し、表題化合物（３０）を淡黄色固
体として１１９＋ａｇを得た。収率９２％。

（２）　１−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシブチリル〕−５−デオキシ−
５−フルオロジベ力シン（本発明化合物ＮＱＩＯ）の合
成前項（１）の化合物（３０）の９７＋ｓｇを５Ｎアン
モニア水−テトラヒドロフラン（１：　４）の混合溶媒
４　、９ｍＱに溶解し室温で加水分解させた。２０時間
後、減圧濃縮し、固体として９６ｍｇの脱トリフルオロ
アセチル体を得た。この脱トリフルオロアセチル体９６
Ｂをジオキサン−酢酸−水（４：　１　：　１）　６．
７ｍＱに溶解し、この溶液にパラジウム黒の水懸濁液１
０滴を加え、常圧で水素を吹込んで２時間還元した。そ
の後、触媒を濾去し、パラジウムを水洗して濾液と洗液
を合わせて減圧濃縮した。得られた固体を水溶液とし、
ＣトセファデックスＣ−２５３０ｍＱカラムに添加後、
カラムを水洗し、　Ｏ，ＯＳから０．２規定までアンモ
ニア濃度を連続的に変化させながら溶出した。相当する
フラクションを合わせ、濃縮乾固して３３．５ｏ＋ｇの
表題の本発明化合物Ｎα１０を無色固体として得た（−
炭酸塩、−水塩としての収率５８％）。

〔α〕も０＋８６″’　（ｃ　１．水）なお、実施例４
で用いた化合物（２０）、すなわち３．６′−ビス（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル）−５−デオキシ−５−フ
ルオロ−３’　−Ｎ−トリフルオロアセチルカナマイシ
ンＡは新規化合物であり、これは本発明者が新らたに合
成した新規化合物の５−デオキシ−５−フルオロカナマ
イシンＡを米国特許第４．２９７，４８５号の実施例１
及び３３に記載されたアミノ基保護法で保護して調製さ
れたものである。５−デオキシ−５−フルオロカナマイ
シンＡの合成法を次に参考例２について説明する。参考
例２に示された夫々の式において、Ａｃはアセチル基、
Ｚはベンジルオキシカルボニル基、　Ｍｓはメシル基（
−８Ｏ□ＣＨ，）を表わす。

蔓互舊裟 １）　　２’、　３’、　４’、　２’、　４’、　６
’−ヘキサ−０−アセチル−１，３，６’、　３ζテト
ラキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）カナマイシン
Ａ（化合物ａ）の合（Ｖ） （化合物ａ） 上記の式（Ｖ）で示される１、　３．６’、　３’−テ
トラキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）カナマイシ
ンＡの６ｇを無水ピリジン１２０ｍＱに溶解し、無水酢
酸１３．３１ｍＱを加え、室温にて１晩反応させた（ア
セチル化）１反応液に水１２．７ｍＱを加えたのち、減
圧にて濃縮した。残渣をクロロホルムにて抽出し、１０
％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水
した。この溶液を減圧濃縮し乾固して表題化合物（ａ）
の８．１３ｇを得た。

比旋光度：〔α〕♂０＋７３°（ｃ　１．０ｇ、クロロ
ホルム）２）　　２’、　３’、　４’、　２’、　４
’、　６’−ヘ＊サー０−７セチルー１．３．６’、　
３’−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−
５−０−メシルカナマイシンＡ（化合物ｂ）の製造 （化合物ｂ） 前項で得た化合物（ａ）の７．４ｇを無水ジクロロメタ
ン１４８ｍｆｌに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン
２１．３．を加え、氷冷中攪拌しながらメシルクロｉノ
ド（メシル化剤）６．７５ｍｊｌを加えた。室温にて２
時間反応させた（５位水酸基のメシル化）、その後、水
７．８５ｔＱを加えよく攪拌ののちクロロホルム５００
Ｉ１１１２にて希釈した。水、１０％硫酸水素カリウム
水溶液。

飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムにて脱水した。この溶液を減圧にて濃
縮乾固し表題化合物（ｂ）の８．３ｇを得た。

比旋光度：〔α〕も’＋６９＠（ｃ　１．０８．クロロ
ホルム）３）　　５．２’、　３’、　４’、　２’、
　４’、　６ζへブター〇−アセチル−１，３，６’、
　３’−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）
−５−エビカナマイシンＡ（化合物Ｃ）の合成 （化合物Ｃ） 前項の化合物（ｂ）の８．１ｇを無水ジメチルホルムア
ミド４０５ｍＱに溶解し無水酢酸ナトリウム４．９１ｇ
を加え、１００℃にて激しく攪拌しながら２００時間反
応せた（５位のアセチル化とエビ化）。反応液を減圧に
て濃縮し残渣をクロロホルムにて抽出し、水洗後、無水
硫酸ナトリウムにて脱水した。この溶液を減圧にて濃縮
乾固し、表題化合物（Ｃ）の８．１ｇを得た。

比旋光度：〔α〕も’＋５６’（ｃ　Ｏ，９８，クロロ
ホルム）４）　　１．３．６’、　３ζテトラキス（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル）−５−エビカナマイシン
Ａ（化合物ｄ）の合成 （化合物ｄ） 前項の化合物（ｃ）の５ｇをメタノール２００ｍｆｌ、
水２０ｍｆｌの混液に溶解し、炭酸ナトリウム５．６４
　ｇを加え室温にて２時間激しく攪拌して加水分解した
（脱アセチル化）。反応液を希塩酸にて中和したのち、
減圧濃縮し、残渣を大忙の水にて洗浄し、乾燥させ表題
化合物（ｄ）の３．１ｇを得た。

比旋光度：〔α〕ら０＋７４°（ｃ　Ｏ，８８，ピリジ
ン）５）　　２’、　３’、　４’、　２’、　４’、
　６’−ヘキサ−Ｏ−アセチル−１，３，６’、　３’
−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−５−
エピカナマイシンＡ（化合物ｅ）の合成 （化合物ｅ） 前項の化合物（ｄ）の４．０２ｇを無水ピリジン８０．
５ｍｍに溶解し、無水酢酸１１．１ｏΩを加え、室温に
て１晩反応させた（アセチル化）０反応液に水１０．６
ｍｆｌを加えたのち減圧濃縮した。残渣をクロロホルム
にて抽出し、１０〜硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて脱水した。この溶液を減圧にて濃縮乾固し
、表題化合物（ｅ）の５．２４ｇを得た。

比旋光度：〔α〕♂６÷７７°（ｃ　Ｏ，８４，クロロ
ホルム）６）　　２’、　３’、　４’、　２’、　４
’、　６’−ヘキサ−０−アセチル−１，３，６’、　
３’−テトラキス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−
５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＡ（化合物ｆ
）の合成 （化合物ｆ） ジエチルアミノスルファトリフルオロリド（弗化剤）　
２．２５ｍｊｌを無水ジクロロメタン７８．１ｍｊｌに
て希釈し、これに前項の化合物（ａ）の４．７ｇを無水
ジクロロメタン１５６ｍＭ、無水ピリジン４．５ｍｍの
混液に溶解した溶液を０℃において加えた。室温にて１
時間反応させた〔５位水酸基の弗素化と立***置の反転
：　「ケミカル・アブストラクツ」９０巻１０４゜３０
１　（１９７９）参照〕。その後に反応液を、氷冷した
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２３４ｔｍＱに投入した
。

これをクロロホルム２５０＋ｓＱにて抽出した。クロロ
ホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水した。この溶液
を減圧濃縮し、乾固して表題化合物（ｆ）の４．８ｇを
得た。

比旋光度：〔α〕ら’＋９０＠（ｃ　１．０５．クロロ
ホルム）元素分析（ＣｓＪｔ１ＦＮ＊Ｏｚ４として）実
験値Ｃ５８，２７，Ｈ５，６８，Ｎ　４．５０．　Ｆ　
１．４８％計算値Ｃ５８，３９，Ｈ５，６１，Ｎ　４．
３９．　Ｆ　１．４９％δ−ｔｅａ、ａａ　（ｄｔ） ？）　　１．３．６’、　３’−テトラキス（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル）−５−デオキシ−５−フルオロ
カナマイシンＡ（化合物ｇ）の合成 （化合物ｇ） 前項の化合物（ｆ）の１．４ｇをメタノール５６＠Ｑ、
水５．６ｍｆｉの混液に溶解し、炭酸ナトリウム１．６
３ｇを加え、室温にて２時間激しく攪拌して加水分解し
た（脱アセチル化）０反応液に希塩酸を加えて中和しこ
れを減圧にて濃縮乾固した。残渣を大量の水にて洗浄し
、乾燥させ１表題化合物（ｇ）の１．０５ｇを得た。

比旋光度：〔α〕も’＋８５’　（ｃ　１．０．ピリジ
ン）８）５−デオキシ−５−フルオロカナマイシンＡ（
化合物ｈ）の合成 （化合物ｈ） 前項の化合物（ｇ）の８２０■ｇをジオキサン−水−酢
酸（４：１：１）の混液４９ｍｆｉに溶解しパラジウム
黒を触媒として室温にて１時間接触還元してＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル基を脱離せしめた６反応液を濾過後
、濾液を濃縮して得られた固体を水に溶解した。この溶
液をＣトセファデックスＣ−２５のカラムにチャージし
、アンモニア水（０→０．１５規定）にて展開し、目的
化合物を含む部分を集めて濃縮し、無色固体として表題
の化合物（ｈ）の３１２ｍｇを得た。

比旋光度＝〔α〕、、’　＋　１４５°（ｃ　１．０．
水）元素分析（ＣｚａＨｉｓＦＮ４０□。として）：実
験値Ｃ４４，１３，Ｈ７，４１，Ｎ　１１．２８．　Ｆ
　３．７２％計算値Ｃ４４，４４，Ｈ７，２５，Ｎ　１
１．５２．　Ｆ　３．９１％’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル
（重塩酸水中、　ＴＭＳ内部標準）δ　２．０９（１Ｂ
、　ｑ、　Ｈ−２ａｘ）。

２．６７（ＩＨ，ｄｔ、　Ｈ−２ａｑ）＋４．２６（１
）１．　ｂｒｏａｄ　ｑ、　Ｈ−４又はＨ−６）４．３
７（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｑ、　Ｈ−６又はト４）５．０
７（１８，ｄｔ、　Ｈ−５）。

５．２５（ＬＨ，ｄ、　Ｈ−１’）。

５．５５（ＩＨ，ｄ、　）Ｉ−１’） ”Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重塩酸水中、トリクロロフル
オロメタン外部標準） δ−１９２，７０（ｄｔ） ″３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（亜塩酸水中、ジオキサン内
部標準） δ−９２，５（ｄ、　Ｃ−５）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の（２Ｒ、３Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−ヒ
   ドロキシブチリル基であり、（ａ）Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ
   ＾４及びＲ＾５がすべてヒドロキシル基であるか、又は
   （ｂ）Ｒ＾４とＲ＾５がヒドロキシル基でＲ＾２とＲ＾
   ３が水素原子であるか、又は（ｃ）Ｒ＾４とＲ＾５がヒ
   ドロキシル基でＲ＾３が水素原子、Ｒ＾２がフルオロ基
   であるか、又は（ｄ）Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４がヒド
   ロキシル基でＲ＾５がフルオロ基であるか、又は（ｅ）
   Ｒ＾２がアミノ基でＲ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５がヒドロ
   キシル基であるか、又は（ｆ）Ｒ＾２がアミノ基、Ｒ＾
   ３が水素原子でＲ＾４とＲ＾５がヒドロキシル基である
   か、又は（ｇ）Ｒ＾２がアミノ基、Ｒ＾３とＲ＾４が水
   素原子でＲ＾５がヒドロキシル基であるか、又は（ｈ）
   Ｒ＾２がアミノ基、Ｒ＾３とＲ＾４がヒドロキシル基で
   Ｒ＾５がフルオロ基であるか、又は（ｉ）Ｒ＾２がアミ
   ノ基、Ｒ＾３が水素原子、Ｒ＾４がヒドロキシル基でＲ
   ＾５がフルオロ基であるか、又は（ｊ）Ｒ＾２がアミノ
   基、Ｒ＾３とＲ＾４が水素原子でＲ＾５がフルオロ基で
   ある〕で示される１−Ｎ−〔（２Ｒ、３Ｒ）−４−アミ
   ノ−３−フルオロ−２−ヒドロキシブチリル〕カナマイ
   シンＡ又はＢ誘導体、あるいはこれの薬学的に許容され
   る酸付加塩。