JPS63203698A

JPS63203698A - 多環状窒素含有構造を有する新規なペプチド誘導体

Info

Publication number: JPS63203698A
Application number: JP63030709A
Authority: JP
Inventors: ミシェル　ビンセン; ジョルジェ　ルモン; クロード　クデネック
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1987-02-13
Filing date: 1988-02-12
Publication date: 1988-08-23
Anticipated expiration: 2009-06-29
Also published as: DK74988A; DK74988D0; FR2610934B1; AU604090B2; ZA88995B; FR2610934A1; NZ223509A; ATE63125T1; GR1000079B; OA08715A; DE3862596D1; CA1331672C; GR880100079A; US4965250A; JPH0649718B2; PT86755A; EP0282374B1; IE60073B1; EP0282374A1; PT86755B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は！ｔｈｒ現なテトラペグチド比合吻、その製造
およびこれらの化合物を貧有する医薬組成物に関する。

生物学的応答を変えるかなりの天然または合放テトラペ
プチド化合物、特にタフトシン（ｔｕｆｔθｉｎ）（Ｔ
ｈｒ−Ｌｙｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）が知られている。タフ
トシンのうちの一評の同族体、％にスレオニンか４−カ
ルボキシ−２−オキサプリジノン基で置き換えられてい
る化合物はＹ、　５ｔａｂｉｎａｋ）ｒ等により工ｎｔ
、　Ｊ。

Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒ１５ｅａｒｃｈ　
１９７８：　ｊ　Ｌ。

１５０〜１６８頁に記載され℃いる。しかしながら、こ
れらの誘導体はタフトシンのほぼ半分の活性を有するだ
けであり、そして抗体応答に係り弱い活性を有するたけ
である。

そのプロリンが窒素冨有多環状構造基で！ｔぎ洟えられ
ているタフトシンの同族体はヨーロッパ時許出願第０．
１９０．０５８号に記載されている。これらの誘導体は
一般に、タフトシンの活性よりも大きい活性を有する。

本発明により、ここに、そのプロリンかヨーロッパ特許
出ｗ４第０．１９０，０５８号に記載の誘導体と同一タ
イプの窒素貧有多環状構造基で置き換えられており、し
かもそのスレオニル残基か環化すれているタフトシンの
同族体が見い出された。篤くべきことに、これらの誘導
体はタフトシンの活性よりも大きく、シかも前記出１ｊ
Ａ纂０．１９０．０５８号の誘導体の活性と少なくとも
均等な活性を有し、しかも抗体応答を非常に格別に増強
するという追７１０の利点を有する。この特性は本発明
の化合物の作用が従来技術の化合物の特性とメカニズム
的に異なること乞示唆しており、符にこれらの誘導体を
治療分野で便用できるようにする有利なａ質な有するこ
とを示唆している。

さらに符に、本発明は下記の一般式Ｉで示されるテトラ
ヒドロげ誘導体、それらのエナンチオマー、エピマーお
よびジアステレオマー、ならびに医薬的に許容されうる
酸または塩基によるそれらの付ＤＯ塩に関する：〔式中Ｒは水素原子、炭素原子１〜４個を有する直鎖状
または分枝鎖状アルキル基、場合によりヒドロキシ、ア
ミノ、メルカプト、メチルチオまたは低級アルキル基で
置換されていてもよいフェニルのようなアリール基また
はチェニルのようなヘテロ環状芳香族基、あるいはベン
ジルのような低級アラルキル基な表わし、Ｒ′は水素原子または炭素原子１〜４個を有する直鎖状
または分枝鎖状アルキル基を表わし、Ｘは酸素原子また
はＮＨ基を表わし、ＹはＸがＮＨ基を表わ丁場合に、酸素原子または硫黄原
子１に表わし、あるいはＹはＸが［累原子ン表わす場合
に、ＮＨ基１に表わし、ｔは０または１を表わし、Ｌ７８　ＰよびＡｒｇはそれぞれ、ペプチド結合で結合
されているりジルおよびアルイニル残基な表わし、（式中ｍは１またはＯＫ等しく、ｎおよびｐはｏｌｌま
たは２を表わし、ＲａｇよびＲｂは水素原子を表わすか
、あるいはＲａおよびＲｂはｐ＝０の鴨会に、−緒にな
って直接結合を表わすことができ、Ｂ＆丁ｑか２．６ま
たは４に等しい場合に、アルキレン鎖（ＯＨ２）　、を
表わしここでｑは２．６または４に等しく、あるいはＢ
はｐ＝０でありそしてＲａｇよびＲ１）か−緒になって
結合を表わす場合に、不飽和構造基（−Ｃ！Ｈ＝　ＯＨ
−）　２乞表わし、ただしｍ５ｎ１ｐおよびｑの合計は
６〜６の整数であるンで６．４−テトラヒｒローベータ
ーカルボリンを表わす〕。

式■で示される化合物の中で、環状構造基ドロキノリン
、テトラヒトロインキノリン、パーヒドロインドール、
パーヒドロインインドール、パーヒドクインキノリン、
パーヒドロキノリン、パーヒドロシクロペンタ［１）］
ビΩ−ル、２−７４７’ビシクロ［２，２，２）オクタ
ン、２−アゾぎシクロ（２，２，１］へブタンまたは１
．２．．１５゜４−テトラヒドロ−ベーターカルボリン
を表わす化合物が好ましい化合物としてあけられる。

式■で示される化合物に付加して付ＤＯ塩を形成できる
酸の中で、ガとして塩酸、硫酸、リンば、酒石酸、マレ
イン酸、リンゴ酸、フマール酸、シュ”ｙａ、メｐンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、樟脳酸およびクエン酸等
をあげることができる。

式■で示される化合物と塩形成できる塩基としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸比カルシウムま
たは水酸化アルミニウム、アルカリ金属炭酸塩またはア
ルカリ土類金Ｗ＆炭酸塩、あるいは有機塩基、たとえば
トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジェタノールアミ
ン、第６デチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、アル
ギニン等を便用することができる。

本発明はまた、式Ｉで示される化合物の製造方法に関し
、この方法はヨーロッパ特許出願第０．１９０．０５８
号に記載のようにして得られる式■ （式中ｔＢＯＣは第３デトキシカルボニル基な表わし、
そしてＡはこれが結合している炭素原子および窒素原子
と一緒になって、式■における意味と同一σ）意味を有
する）で示される誘導体をＮ−二トロアルイニンメチル
エステル（Ｈ−Ａｒｇ（ＮＯ２）ＱＣ！Ｈ３）マタはペ
ンシルエステｋ　（Ｈ−Ａｒｇ（ＮＯ２）ＯＯＨ２Ｃ６
Ｈ５）と縮合させ、弐■ （式中人はこれが結合している炭素原子および窒素原子
と一緒になって式ＩＫおける意味と同一意味を有し、そ
して式中りはメチルまたはベンシル基を表わｊ）で示される誘導体を生成し、この生成物を次いでＢ、　
Ｇｕｔｔａおよびに、　Ｂ、　Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄに
より記載された方法［Ｊ、Ａｌ　ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、　
１９６９年、９１．５０１頁〕に従い三７ツ化酢酸で脱
保護基比して、式■■ （式中人はこれが結合している炭素原子および窒素原子
と一緒になって式ＩＫおける意味と同一意味を有し、そ
して式中りは式ＩＩ［におけるＤと同一意味を有する）
で示される誘導体を生成し、この生成物を次いでＮ（ｘ
−第３デトキシ力ルざニル−Ｎ”−ベンジルオキシカル
ボニルリジン、スなワチ（ｔＢｏｃ）Ｌｙｅ（Ｚ）と縮
合させ、式ＶＣ式中人はこれが結合している炭素原子お
よび窒素原子と一緒になって式■における意味と同一意
味を有し、そしてＤは式■におけるＤと同一意味を有す
る）で示される化合物を生成し、この生成物に三フッ比酢［
を作用させ、式■ Ｃ式中人はこれが結合している炭素原子および窒素原子
と一緒にな・つて式■における意味と同一意味を有しそ
してＤは式■におけるＤと同一意味を有する）で示される誘導体にＫｍし、この生成物を次いでｃ式中
Ｒ，Ｒ’、Ｘ、Ｙおよびｔは式■における意味と同一意
味を有する）で示される誘導体と縮合させ、式ｖ１Ｒ′ （式中人はこれが結合している炭素原子および窒素原子
と一緒になって式■における意味と同一、！味を有し、
そしてＲ，Ｒ’、Ｘ、Ｙおよびｔは式■における意味と
同一の意味を有し、そしてＤは式■におけるＤと同一意
味を有する）で示される誘導体を導き、この生成物はＤがＯＨ３を表
わす場合に、ケン化し、欠いで接触水索添卯することか
でき、あるいはＤがベンシル基を表わ丁場合に、接触水
素添７ＪＤすることかでき、かくして式■で示される誘
導体を生成し、この生成物は所望により、医薬的に計容
されつる＃ｔまたは塩基により塩形底させることかでさ
、あるいはその異性体に分離でき、次いで必要に応じて
医薬的に許容されうる酸または塩基により塩形成させる
ことができる万伝である。

犬種で示される誘導体は新規化合物であり、式Ｉで示さ
れる誘導体と同様に本発明の一部分を形成し、式Ｉで示
される誘導体の合成に関与する。

式Ｉで示される化合物は有利な架理学的性質を有する。

符に、これらの誘導体にはヨーロッパ符許出願第０．１
９０．０５８号の化合物の主要性質がこれより高くまた
は少なくとも匹敵しつるレベルで見い出される。

特に、これらの誘導体は「自然のキラーＪ　ＮＫ細胞の
活性を増強する。メラノーマを有するマウスに投与する
と、これらの誘導体はこのメラノーマの増殖を実質的な
程度まで阻害する。これらの誘導体は病原性細菌に感染
した動物に２ける免疫防衛を増強し、従来技術から予想
されないように、マウスにおける羊抗原に幻する抗体応
答、非特異的食菌作用およびオキサ・戸ロンに対する遅
延型過敏反応を実質的に増大させる。

これらの活性は本発明の化合物の免疫に調因子的性質に
結び付けられ、人間または動物の医療において、癌の処
置、ウィルス、細菌またはカビに起因する症状の処置、
紅羅性エリスマトーデスまたバリューマチ性関節炎のよ
うな自己免疫性疾病の処置およびさらに一般的に、人間
または動物の身体の自然の免疫応答の障害あるいは減少
から生じる疾病の処置に用途か見い出される。

さらにまた、本発明の誘導体か有するマウスに２ける羊
赤血球に灯する抗体応答に係る活性はこれらの誘導体か
一万で特許出＊第０．１９０．０５１：ｉ号の化合物と
同一の治療用途に有用であるとともに、他方で従来技術
のものとは異なりそしてなおかつ補足的である作用様相
で作用し、この作用性はこれらの誘導体を治療適用分野
で特に有用なもσノとすることを水製している。

本発明の主題はまた、一般式Ｉで示される化合物または
医薬的に許容されつる改ｆたは塩基によるそり付７ＪＯ
塩の一種の少なくとも一徨馨単独で、あるいは医薬的に
許容されつる非毒性の不活性賦形剤またはベヒクルの一
種または二種以上と組合ぜて富有する医薬組成物に関す
る。

本発明による医薬組成物の中で、特に非経口、皮下、経
皮、鼻、直腸、舌下、眼または呼吸による投与に適する
組成物をあけることができ、特に注射用製剤、エア・戸
ル、点眼剤、点４剤、錠剤、舌下錠、舌下投与用製剤、
ビル、生薬′、クリーム、軟膏、皮膚施用用ビル等をあ
げることができる。

適当な祭用緻は患者の年令および体重、投与経路、治療
指示の種類およびいづれかの付随する処置により変わり
、−回の投与またげ施用当りで１マイクログラム〜１グ
ラムの範囲である。

次的は本発明を制限することなく、本発明？：例示する
ものである。

原料化合物は文献から既知である。

記載されている融点はマイクロ−コツジー技法に従い測
定した。ＬＪＣ核磁気共鳴スペクトルは内部対照として
ＴＭＳ　Ｙ用いて記録し、”ＨＮＭＲは一般に、浴剤と
して（！ＤＣｊ３　Ｙ：用いて記録した。ｉｔスペクト
ル分析はＦＡＢ技法に従い得た。

例１シフｌ：ｌ　（Ｓ）Ｔｈｒ−（８）Ｌ７１ｉ１−（Ｓ）
ＡＢＯ−（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨ＃ジグ２４（８）Ｔｈｒ−ＯＨ＝　（トランス、Ｌ）−４−カ
ルボキシ−５−メチル−２−オキノー１．６−オキサ・
戸リシン、すなわちＣＦ２）−シクロスレオニンはＹ、
　５ｔａｂｉｎａｋｙ等により工ｎｔ、　Ｊ、　Ｐｅｐ
ｔｉｄ　Ｐｒｏｔ、　Ｒｅｓ。

１９７８年、１２．１３０〜１６８頁に記載されている
。

工程Ａ：ｔ１３ｏｃ（Ｓ）ＡＢＯ−ＯＨ、丁なわち（３８）−２
−躯６ブトキシカルボニルー２−アゾビシクロ［２，２
゜２〕オクタン−６−カルボン酸この化合物はヨーロッパ特許出願第０．１９０．０５８
号（例査号８一工程Ａ）に記載の方法を用いて製造する
。

工程Ｂ：ｔＢＯＣ（Ｓ）　ＡＢＯ−（Ｓ　）Ａｒｇ（Ｎｏ２）　
−０８ｚｌＷ、　Ｋ　Ｌ”ｌ　ｎｉｇ　ＰよびＲ，Ｇｅ
ｉｇｅｒの万ｆＥ　（Ｂｅｒ、１９７０年、１０３．７
８８負）を使用し、前記工程で得られたｔＢＯｃ（Ｓ）
ＡＢＯ−ＯＨＱ、Ｑ　５モルを溶媒としてソメチルホル
ムアミドヲ用いて（Ｓ）−Ｎ−ニトロアルギニンベンシ
ルエステル、すなわち（Ｓ）−Ｈ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚｌ　Ｏ，０５モ
ルとカップリングさせる。

’Ｈ３０Ｃ（Ｓ　）ＡＢＯ−（Ｓ　）Ａｒｇ（ＮＯ２）
−０Ｂｚｌか油状物の形で９８％の収率で得られる。こ
の生成物はさらに処理することなく、矢の工程で便用す
る。

工Ｒスペクトル特性（ＯＨＣｊ３溶液）Ｖ（ＮＨ（アミ
ド）　）＝　３４００　ｃｒｔｔ−”Ｖ（Ｃｏ）　　　
　　＝　１７０　Ｕｃ！！Ｌ−１（広い）工程Ｃ：（Ｓ）ＡＢＯ−（８）Ａｒｇ（ＮＯ２）−０ＢｚｌＢ、
　ＧｕｔｔｅおよびＲ，Ｂ、　Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄに
より記載されている無水塩化メチレン中の三フッ比酢酸
による脱保護塞化方法（Ｊ、　ｈｍ、　ｃｈｅｍ、　ｓ
ｏｃ、　、１９６９年、９１．５０１頁）を使用し、前
工程で製造されたｔＢＯｃ（８）ＡＢＯ−（８）Ａｒｇ
（ＮＯ２）−０ＢＺＩ　ｃ＋、０４７５　モｋｆ原料と
して、（Ｓ）ＡＢＯ−（８）Ａｒｇ（ＮＯ２）−ＯＢＺ
ＩＹ三フッ比昨酸塩（Ｔ１１’Ａ）の形で定量的に得る
。この生成物の純度は薄層クロマトグラフィ（溶剤：Ｃ
Ｈ２Ｃ−！２／ＭｅＯＨｓ　９　：　１　：　Ｒｆ　＝
０−１９　）により確認する。

工程Ｄ＝ｆ；ＢｏＣ（８）Ｌ７Ｅｌ（Ｚ）−（８）ＡＢＯ−（８
）Ａｒｇ（ＮＯ２）−０ＢＺｍ前記工ｇＢＫ＞けるｔＢ
ｏｃ（８）ＡＢＯ−ＯＨをＮ（Ｘ−第３ブトキシカルボ
ニル−Ｎ”−ペンシルオキシカルボ＝　ルー　（８）−
リジン〔すなわち、ｔＢｏｃ（８）Ｌｙｓ（Ｚ）−０Ｈ
：０．０４７５−１−ルンで置き換え、そして（Ｓ）−
Ｈ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０ＢＺＩを前工程で製造された
（Ｓ）ＡＢＯ−（Ｅｌ）Ａｒｇ（ＮＯ２）−０ＢＺ：Ｌ
　、ＴＦＡ　（（Ｊ、０４７５モル）で置き換えて、同
一方法によりｔＢｏｃ（Ｓ）Ｌｙｓ（Ｚ）　−（８）Ａ
ＢＯ−（８）Ａｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚｌを６８俤の収
率で得る。

主要１３ＯＮＭＲ％性（ＤＭＳＯ−ｄ、／ＴＭＳ）ｐｐ
ｍによるｄＣ“リジン＝５０．２Ｃ“ＡＢｏ　　＝５９．６０”　Ａｒｇ　　−５１，８工程Ｅ：（Ｂ）ＬＶＢＣＺ）−ＣＢ）ＡＢＯ−（Ｓ）Ａｒｇ（Ｎ
Ｏ２）−０ＢＺＩ上記工８Ｃに記載のようにして、ｔＢ
ｏｃ（Ｓ）　Ｌ７１１（Ｚ）−（８）ＡＢＯ−（８）Ａ
ｒｇ（ＮＯ２）−０ＢＺＩを三フッ化酢酸で脱保護塞化
することにより、（Ｓ）Ｌ７ｇ（Ｚ）−（Ｓ）ＡＢＯ−
（Ｓ）Ａｒｇ（ＮＯ２）−０ＢＺＩ　Ｙ三フッ化酢酸塩
の形で定量的に得る。この生成物の純度は薄層クロマト
グラフィ（溶剤：　０Ｈ２ＣＪ２　／　Ｍｆ３０Ｈ、９
５：　５　）により確認する。

工８Ｆニジクロ（Ｓ）Ｔｈｒ−（１３）Ｌ７θ（Ｚ）−（Ｓ）Ａ
ＢＯ−（Ｓ）Ａｒｇ（ＮＯ２）−０ＢＺＩ前記工程Ｂに
記載の技法に従い、（Ｓ）Ｌ７θ（２）−（Ｓ）ＡＢＯ
−（Ｓ）Ａｒｇ（Ｎｏ２ン−０Ｂｚｌを（Ｓ）−シクｅ
ｚｘレオニン（丁なわちシフｏ　（Ｓ）Ｔｈｒ−ＯＨ）
とカップリングさせることにより、同一の方法でシクロ
（Ｓ）Ｔｈｒ−（８）　Ｌ７Ｂ　（Ｚ）　−（Ｓ）　Ａ
ＢＯ−（Ｓ　）Ａｒｇ（ＮＯ２）　−０Ｂｚｌ　ｆｆ：
得る。

生成物はシリカ（６０〜２３０メツシユ）上で浴剤トシ
て０Ｈ２ＣＪ、２／　ＭｅＯＨ（９６：　４　）混合物
を用りるクロマトグラフィにより［裂する。

主装置３０　ＮＭＲ特性（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）ｐ
ｐｍによるδ Ｃ（ｌ　　シフｏ　　Ｔｈｒ＝　　６　ｏ、。

Ｃα　ＬｙＥｌ　　　　＝４９−ＯＣａＡＢＯ＝、　　５９．７Ｃα　Ａｒｇ　　　　＝５１．５工程Ｇ　：シフｏ　（８）Ｔｈｒ−（ｓ）Ｌｙｓ−（Ｓ）ＡＢｏ−
（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨ前工程で得られたシフｏ　（Ｓ）Ｔ
ｈｒ−（８）Ｌｙｓ（Ｚ）−（Ｓ）ＡＢＯ−（８）Ａｒ
ｇ（ＮＯ２）−０ＢＺＩ　Ｑ、ｌ　ｌ　ｉ　２モル′Ｉ
ｔ１！ｒ′ｌ：酸８〇−中で６バールの水素圧下にパラ
ジウム富有木炭（１０％パラジウム）４００〜の存在の
下で接触水素添卯する。溶媒を減圧下に蒸発させた後に
１無定形残留物を蒸留水５−に取り入れ、倣細講過によ
り分離し、次いで凍結乾燥させる。

シフｌ：Ｉ　（Ｓ）Ｔｈｒ−（８）Ｌ７Ｂ−（Ｓ）ＡＢ
Ｏ−（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨ−酢酸塩が得られる（収率：９
０％）スペクトル特性二工Ｒ：ｖ（ｃｏ）：　１７５　ＵＬ：ＭＬ−１質敏分析ＦＡＢ十ＫＶスペクトル（７ＫＶ）プロトン付り口分子イオンＣＭ十Ｈ］”　Ｍ／Ｚで５６
７（Ｃ２５Ｈ＋ｚＮｓＣ１ｙ　：分子数＝５６６）例２シフｅｒ　（Ｓ）Ｔｈｒ−（Ｓ）Ｌ７［１ｌ−（８）Ｔ
ＨＩＱ−（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨ工程Ａ　：ｔＢｏｃ（Ｓ）ＴＨＩＱ−ＯＨ、丁なわち（３８）−２
−第６デトキシ力ルボニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６−インキラリンカルポン酸この化合物はヨーロッパ特計出鵬第０．１９０．［Ｊ　
５８号の例１、工程Ａに記載の方法に従い、（２８゜３
ａＳ、７ａｓ＞−バーヒトａ−２−インド−に−７３ル
ボン酸の代りに、（３Ｂ）−１，２，，１５，４−テト
ラヒドロ−６−インキラリンカルボン欧、丁なわち（８
）ＴＨＩＱ、−ＯＨ′？：便用して製造する。

工程Ｂ二ｔＢｏｃ（Ｓ）ＴＨＩＱ−（Ｓ）Ａｒｇ（ＮＯ２）−０
ＣＨ３（Ｓ）　−Ｎ”−ニトロアルヤニンメチルエステ
ル、ｊなわち（Ｓ　）　−Ｈ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−ＱＣ
！Ｈ３Ｄよび前工程で得られたｔ１３０ｃ（Ｓ）ＴＨＩ
Ｑ−ＯＨＹ便用し、例１０方法に従い、ｔＢｏｃ（５）
ＴＨＩＱ−（Ｓ）Ａｒｇ（ＮＯ２）−０ＣＨ３’ｌ油状
物の形で得る。この生成物の純度は薄Ｉ−クロマトグラ
フィ（溶剤：酢酸エチル：　Ｒｆ　＝　０．２　）によ
り確認する。

工Ｒスペクトル特性：ｖｃｃｏ＞　＝　１７４０　ｃｍ−１工程Ｃ：（８）ＴＨＩＱ−（Ｓ）Ａｒｇ（ＮＯ２）−００Ｈ３列
１の工４Ｈｃにおけるｔ７３０Ｑｃ　５）ＡＢＯ−（８
）Ａｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚｌの代りに、前工程で得ら
れたｔＢｏｃ（ＢＡＴＨ工Ｑ−（８）Ａｒｇ（Ｎ０２）
　−００Ｈ３を使用して、（８）Ｔ）１工Ｑ−（８）Ａ
ｒｇ（ＮＯ２）　−００Ｈ３’ａ’同一の方法で三フッ
比酢酸塩の形で得る。

ＮＭＲ（”Ｈ）スペクトル特性：１、７　ｐｐｍ　：　４　Ｈ（ＯＨ２）３−２１）ｐｍ
　：　４　Ｈ（ＣＨ２Ｎ、　ＣＨ２−φ）３．６ｐｐｍ
　：　３Ｈ（ＯＯＯＣＨ３）４．３ｐｐｍ　：　４Ｈ（
Ｎ−ＯＨ−Ｃｏ、　Ｎ−ＣＨ２−φ）７．３ｐｐｍ　：
　４Ｈ（フェニル］７．４〜１０．０ｐｐｍ　：父換ｒｆｆ舵なゾｏトｙ工
程Ｄ：ｔＢｏｃ（Ｓ）Ｌｙｓ（Ｚ）−（Ｓ）ＴＨＩＱ−（Ｓ）
Ａｒｇ（ＮＯ２）−００Ｈ３列１の工８Ｄにおける（Ｓ
）ＡＢＯ−（Ｓ）Ａｒｇ（ＮＯ２）−ＯＢＺＩ　・ＴＦ
Ａの代りに、前工程で得られた（Ｓ）ＴＨＩＱ−（Ｓ）
Ａｒｇ（ＮＯ２）−００Ｈ３ＴＦ’Ａ　Ｙ使用して、ｔ
ＢＯｃ（Ｓ）Ｌ７８（Ｚ）−（Ｓ）ＴＨＩＱ　・（８）
Ａｒｇ（ＮＯ２）　−００Ｈ３’ｌ　得る。この生成物
はシリカデル上のクロマトグラフィにより精製する（溶
削：昨酸エチル５Ｒｆ＝０．１＜Ｓ）：収率：６６％。

工程Ｅ：（Ｓ）Ｌ７ｓ（Ｚ）−（Ｓ）ＴＨＩＱ−（８）Ａｒｇ（
ＮＯ２）−ＱＣ！Ｈ３列１の工程Ｃで便用されている方
法に従い、（Ｓ）Ｌ７８（Ｚ）−（Ｓ）ＴＨＩＱ、−（
Ｓ）Ａｒｇ（ＮＯ２）−０ＣＨ３がｔＢｏｃ（Ｓ）Ｌｙ
ｓ（Ｚ）−（Ｓ）ＴＨＩＱ−（Ｓ）Ａｒｇ（ＮＯ２）−
０ＣＨ３から三フッ比酢酸塩の形で得られる。

９専層クロマトグラフィ（溶剤：　０Ｈ２Ｃｔ２　／　
ＭθＯＨ。

９Ｕ：１０：Ｒｆ＝［Ｊ、１３）。

工程Ｆ＝シフＯ（Ｓ）Ｔｈｒ−（Ｓ）Ｌ％（Ｚ）−（Ｓ）ＴＨＩ
Ｑ−（Ｓ）Ａｒｇ（Ｎ０２）−００Ｈ３−ｊｌの工８Ｆ
で（Ｓ）Ｌ７Ｂ（Ｚ）−（Ｓ）ＡＢＯ−（Ｓ）Ａｒｇ（
ＮＯ２）−０ＢＺＩ・ＴＦＡの代りに（Ｓ）Ｌ７Ｂ（Ｚ
）−（Ｓ）ＴＨＩＱ−（８）Ａｒｇ（ＮＯ２）−００Ｈ
３’ＴＦＡ　ｆ使用する。シクロｔｓ）Ｔｈｒ−ＣＢ）
Ｌｙａｔｚ）−（ｓ）ＴＨＩＱ、−（８）Ａｒｇ（Ｎ０
２）−００Ｈ３か濃厚油状物の形で得られる。この生成
物はさらに処理することなく次の工程で使用する。

工程Ｇ：シフｏ（Ｓ）Ｔｈｒ−（８）Ｌｙｓ（Ｚ）−（８）ＴＨ
ＩＱ−（８）Ａｒｇ（ＮＯ２ン−ＯＨ前工程で得られた
シフｏ　（Ｓ）Ｔｈｒ−（Ｓ）Ｌ７８（Ｚ）−（Ｓ）Ｔ
ＨＸＱ−（Ｓ）Ａｒｇ（ＮＯ２）−０ＣＨ３ｏ、ｏ　Ｏ
１モ／’をメタノール２０α３中に溶解し、０．Ｉ　Ｎ
水酸化ナトリウム１０ａ３を卯え、混合物を室温に２４
時間保持する。減圧下に凝縮し、水３０ｃＭＬ’中に取
り入れ、仄いで０．　Ｉ　Ｎ　＠ｅｌｌ　１０　ｃＭＬ
”σり添加により中和する。沈殿を濾別し、水で、次い
で塩化メチレンで洗浄し、次いで乾燥さぜる。収率エフ
８％スペクトル特性二質量分析：ＦＡＢ”　　　　　　　　Ｉｎ／Ｚ　　　　ＦＡＢ−ｍ
／１ＢＣＭ十Ｋ］”　　　　　　＝８０６　　　ＣＭ−
２１（＋Ｎａ）−＝７８８ＣＭ−Ｈ＋２Ｎ＆）”＝８１
２　　　ＣＭ−Ｈ〕−＝７６６ＣＭ十Ｎａｌ”　　　　
　＝７９０　　　ＣＭ−４−Ｈ２０］−＝７４８［：Ｍ
＋Ｈ１“　　　　　＝７６８　　　ＣＭ−Ｈ−００ｇ］
−＝７２２［ｗ−ｙｘ−Ｈ２ＮＩＪＯ２：ｌ−＝　７０
４工程Ｈ＝シフｏ　（８）Ｔｈｒ−（８）Ｌ７ｇ−（８）ＴＨ工Ｑ
−ＣＢ）Ａｒｇ−ＯＨ前工程で優られたシフｔｚ　（８
）Ｔｈｒ−（８）Ｌｙｓ（Ｚ）−（８）ＴＨ工Ｑ−（８
）ムｒｇ（Ｎｏ２）−ｏａ　０．０００５モルを酢ば５
０ｃＷＬ３に溶解する。３隋／α２の水素圧下にパラジ
ウム富有木炭（１０囁パ２ゾウム）２ＵＯｑの存在の下
で接触水素添卯する。醪媒を減圧下に蒸発させた後に１
残留物を蒸留水５Ｇ１１Ｌ３に収り入れ、微細濾過によ
り分離し、久いで凍結乾燥させる。

シフａ　（Ｓ）Ｔｈｒ−（８）Ｌ７ｇ−ＣＢ）ＴＨ工Ｑ
−（８）Ａｒｇ−０１ｉ−酢酸塩か優られる。収率：９
８％。

スペクトル特注質緻分析ＩＦＡＢ”　　　　　　　ｍ／Ｚ　　　　ＦＡＢ−ｍ／
ｚＣＭｘ＋Ｈ：ｌ”　　＝５８９　　　［Ｍｌ　−Ｈ〕
−＝５８７ＣＭｌ十Ｎ！Ｌ）”　　＝６１１　　　［Ｍ
ｌ　−Ｈ−００２）−＝＝５４３ガ３シフｏ　（８）Ｔｈｒ−（８）Ｌ７ｓ−ＰＨエニー（８
）Ａｒｇ−ＯＨＨ２Ｏ工程Ａで、（３ｓ）−１ｅ　２．
３．４−テトラヒドロ−６−インキノリンカルボン酸、
すなわち（８）ＴＨ工Ｑ、−ＯＨの代りに、パーヒドロ
−１−インインドールカルボン酸、すなわちＰＨエニー
ＯＨｆ便用し、下記の化合物を鵬久、得る：ｔＢＯｃｐＨＸＸ−ＯＨ１：ＢＯＯＰＨＩＩ−（８）Ａｒｇ（ＮＯ２）　−０（
ＩＩＨｓＰＩ（エニー（８）ムｒｇ（ＮＯ２）　−０（
’Ｈ３、ＴＩＰＡｔＢｏｃ（８）Ｌ７ｓ（Ｚ）−ＰＨＩ
ニー（８）Ａｒｇ（ＮＯ２）−００Ｈ３（８）Ｉａｙｓ
　（Ｚ　）−ＰＨエニー（８）ＡＩ”ｇ（ＮＯ２）−〇
（３Ｈ３、ＴＦＡシクｃｘ（８）Ｔｈｒ−（８）Ｌ７ａ
（Ｚ）−ＰＨＨＩ３８）Ａ　ｒｇ　（ＮＯ２）　−ＱＣ
Ｈ３シクｏ（ｌｉｌ）Ｔｈｒ−（８）Ｌｙｅ（Ｚ３−Ｐ
Ｈエエ（８）　ａｒｇ　（Ｎ０２Ｊ　−ＯＨシクａ　（
８）　Ｔｈｒ　−（８）　Ｌ７１ｉ１−ＰＨエニー（８
ｉｒｇ−ＯＨ最終生成物は−ｇｒＩ−ｒＲ塩の杉で凍結
乾燥さぜる。

スペクトル特性質量分析：ＰＡＢ　”　　　　　　　ｍ／ｚ　　　　　　　ＦＡＢ
−１１１１７’Ｚ〔Ｍ工＋Ｈ３”　＝５８１　　　［Ｍ
ｌ　−Ｈ：ｌ−＝５７９シフａ　（２Ｌ　３Ｒ＞＊Ｈｐ
ｈ−＜ｓ＞Ｌｙｅ−＜ｓ＞ムＢＯ−（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨ
Ｈ，σｍｅｚａｗａおよびＭ、　０ｈｎｏによりヨーロ
ッパ特許第０．１５６．２７９号に記載されているシク
ロ（２８、３Ｒ）　ＡＨＰＡ−ＯＨ，丁なわち（４ｘｅ
５ｓ）−２−オキノー４−ペンシル−１，６−オキサゾ
リジン−５−カルざン改なＹ、　８ｔａｂｉｎａｋ７等
の方法（工ｎｔ、Ｊ、ｐｅｐｔｉａｓ　ｐｒｏｔ、Ｒｓ
ｓ、ｅ　１９７８年、−１２−１１６０〜１６８貞）に
従い、Ｔ、　Ｔａｋｉｔａ等により記載されｙ、Ｈ（Ｊ
、　Ｍａｄ、　Ｃｈｕｍ、　、　１９７７年、−２ｏ−
１５１０〜５１５貞）Ｚ　（２８，６Ｒ）　ＡＩ（ＦＡ
−ＯＨ。

丁なわち（２ＥＩ、３Ｒ）−２−ヒドロキシ−６−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニルブタン域か
ら製造する。

ガ１の工程？で、シクロ（８）Ｔｈｒ−ＯＨの代りにシ
クロ（２８，５Ｒ）　ＡＨＰＡ−ＯＨを使用し、下記の
化合物を順次、得る：シフＯ（２８、３Ｒ）　ＡＨＰＡ−（８）Ｌ７ａ（Ｚ）
−（８）ＡＢＯ−（８）Ａｒｇ（ＮＯ２）−ｏｎｚ１シクｏ　（２８、５Ｒ）　ＡＨＰＡ−（８）Ｌ７１１−
（８）ＡＢＯ−（８）Ａｒｇ−ＯＨ最終生成物は一酢酸塩の形で凍結乾燥させる。

・スペクトル特性：工Ｒ： ’Ｖ８（（’＝Ｏ（オキサψリゾノン））：１７６０ｃ
ＩＩｔ−１質黛分析：　ＦＡＢ＋スペクトルｆｃ１ドア付卯付加イオンＣＭ＋Ｈ］”Ｍ／Ｚ　：６４
３゜例５［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキノー１．６−オキサ
ゾリジニル−５−カル〆ニル］−（Ｓ）Ｌｙｅ−（５）
ＡＢＯ−（Ｓ）ムｒｇ−ｏｉｉＺ　（２８、３Ｒ）　Ａ
ＨＰＡ−ＯＨ１７）代Ｑ　Ｋ　、Ｔ、　Ｔａｋｉｔａ等
により記載された（５ｎ）−２−ヒドロキシ−３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノブタン酸（Ｊ、Ｍｅｄ、ａ
ｈｅｍ、、　１９７７年、２０．５１０〜５１５頁）を
便用すると、下記の化合物が順次、得られる：（４Ｒン−２−オキノー４−メチル−１，６−オキサ・
戸リジンー５−カルボン［（こσ〕化合物はＹ、　Ｓｈ
ｉｍｏｈｉｇａｓｈｉ等によりＢｕｌＬ　Ｏｈｅｍ、　
８ｏｃ。

Ｊｐｎ、、　１９７９年、５２　、（３）　、９４９〜
９５０貞に記載されている）、（（４Ｒ）−４−メチル−２−オキノー１．６−オキサ
亀ｔ”すｙニル−５−カルボニル］　−（８）Ｌ７１１
（Ｚ）−（８）ＡＢＯ−（Ｓ）Ａｒｇ（Ｎ０２）−０Ｂ
ＺＩ（（４Ｂ）−４−メチル−２−オキノー１．６−オ
キサテリジニルーｂ−カルビニル）　−ＣＳ）Ｌｙｓ−
（Ｓ）ＡＢＯ−（８）Ａｒｇ−ＯＨ。

最終生成物は一酢改塩の形で凍結乾諌させる。

スペクトル特性：ＩＲ：　ＶＢ［ＣＯ（オキサゾリゾ／７）］：１７５０
ｃｚ−１買置分析：　ｍ／ｚ”　ＦＡＢ＋スペクトルＣ
Ｍ＋Ｈ］”　　　　　＝　５６７（Ｍ十Ｎ＆）”　　　　：　　５８９ＣＭ−Ｈ＋２Ｎａ〕”　＝　６１１例６ゾクｏ　ＧＡＢＯＢ−（８）Ｌｙｅ−（８）ＡＢＯ−（
８）Ａｒ（＜−ＯＨ工程Ａ：Ｎ−ＺＧＡＢＯＢ−ＯＨ、−ｆ７にわち６−ヒドロキシ
−４−ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸Ｂｅｒ
ｇｍａｎｎおよびＺｅｒｖａａの方ｆｆｈ（Ｂｏｒ、、
　１９３２年、６５．１１９２頁）に従い６−ヒドロキ
シ−４−アミノブタン［（ＧＡＢＯＢ−ＯＨ）から製造
する。

工程ＢニジクロＧＡＢＯＢ−０）１　、丁なわち５−カルボキシ
メチル−２−オキノー１，６−オキサψリシンＭ、　５
ｔａｂｉｎａｋｙ等により記載された方ｉ　（工ｎｔ、
Ｊ。

ｐｅｐｔｉｄｅ　ｐｒｏｔ、Ｒｅｓ、　１９７８年、１
２．１３０〜１６８頁）′４を便用して、シクロＧＡＢ
ＯＢ−ＯＨを前工程で製造されたＮＺ−ＧＡＢＯＢ−Ｏ
Ｈから得る。

工程Ｃ：シフＯＧＡＢＯＢ−（８）Ｌ７Ｂ−（Ｓ）ＡＢＯ−（Ｓ
）Ａｒｇ−ＯＨ列１の工程Ｆでシクロ（８）Ｔｈｒの代
りに、シフＣＩ　ＧＡＢＯＢ−ＯＨを使用すると、下記
の化合物が順次、得られる：シフｏ　ＧＡＢＯＢ−（８）Ｌ７８（Ｚ）−（８）ＡＢ
Ｏ−（Ｓ）Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｂｚｌシフｏ　ＧＡＢＯＢ−（８）Ｌ７Ｂ−（８）ＡＢＯ−（
８）Ａｒｇ−ＯＨ最終生成物は一酢酸塩の形で凍結乾燥
させる。

例７シフｅｘ　Ｅｌｔａｔ−（８）Ｌ７ｇ−（８）ＡＢＯ−
（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨｆｌＵ６ｖ＞工Ｗｈで６−ヒドロキ
シ−４−アミノブタン酸、丁なわちＧＡＢＯＢ−ＯＨの
代りに、３−ヒトａキシ−４−アミノ−６−メチルへブ
タン酸、すなわちスタチン（Ｂｔａｔ−ＯＨ）を使用す
ると、下記の化合物が１畝久、得られる：工程Ａ　：　Ｎ−ｚ−ｓｔａｔ−ｏＨ，丁なわち６−ヒ
ドロキシ−４−ベンシルオキシカルボニルアミノ−６−メチルへブタン酸１８Ｂ：シフｏ　９ｔａｔ−ＯＨ、３−ｒ！わち２−オ
キソ−４−４ンテチルー５−カルボニルメチル−１，６−オキサ・戸リジン工程Ｃ：シク０８ｔａｔ−（８）Ｌ７８−（Ｓ）ＡＢＯ
−（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨ最終生成物げ一酢＃Ｉｔ塩の形で
凍結乾燥させる。

例８ＴＺＯ−（８）　Ｌ７１ｉ−（Ｅｌ）ＡＢＯ−（８）Ａ
ｒｇ−ＯＨ例１の工程？で（８）−シクロスレオニンの
代すに、２−オキソ−４−チア・戸すジ°ンカルボン酸
（’ｒＺ（！−ＯＨ）を用いると、下記の化合物が順次
、得られる：ＴＺＯ−（Ｓ）Ｌ７ｓ（Ｚ）−（８）ＡＢＯ−（β）Ａ
ｒｇ　（ＮＯ２）　−０ＢＺＩ・ＴＺＯ−（８）Ｌｙｓ
−（８）ＡＢＯ−（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨ最終生成物は一酢
緻塩の形で凍結乾燥させる。

スペクトル特性：質に分析：ｍ／ｚＩＦＡＢ＋スペクトル：　［Ｍ十ｇ：ｌ”　：　５６９
ＦＡＢ−スペクトル：　［Ｍ−Ｈ〕−：　５６７［Ｍ−
Ｈ−Ｈ２Ｓ］″″：５６６列９シフｏ　（Ｓ）Ｔｈｒ−（Ｓ）Ｌ７ｓ−（Ｓ）ＰＨエニ
ーＳ）Ａｒｇ−ＯＨ例１り工程Ｂ　テｔＢｏｃ（Ｓ）Ａ
ＢＯ−ＯＨ（１）代りＩＣ，Ｅｉ−ロツバ特許出願第［
Ｊ、１９　Ｕ、０５８号Ｃ列１σ）工程Ａ）に記載のよ
うにして製造された’　２　日＋　３’５Ｉ７ａｓ　）
　−１−第３ブトキシ力ルポニルバーヒｐロー２−イン
ドールカルざン酸、スなわちｔ１３０ｃ（８）ＰＨニー
ｏＨな使用し、次いで本発明の例１の工８Ｂ〜工程Ｇ［
記載のように処理すると、下記の誘導体か得られる：シフｏ　（Ｓ）Ｔｈｒ−（Ｓ）Ｌ７ｓ−（８）ＰＨニー
ＣＢ）Ａｒｇ−ＯＨ生放物は一酢酸塩の形で凍結乾燥さ
せる。

ＤＭＴ−（８）Ｌ７８−（Ｓ）ＡＢＯ−（Ｓ）Ａｒｇ−
ＯＨ例１り工程Ｆでシクロスレオニンの代すニ、Ｆ、　
Ｐ、　ＤＯ７１θ、　Ｄ、Ｄ、ＨＯｌｌａｎｄ　、　Ｐ
、ＭａｍａｌｉｓおよびＡ、　ＮＯｒｍａｎに従い製造
された（、Ｔ、ｃ、８．１９５８年、４６Ｕ５〜４６１
４頁）、５．５−ジメチル−４−カルざキシ−２−チ第
１戸リジノン、丁なわちＤＭＴ−ＯＨを便用すると、下
記の化合物が順次、得られる：ＤＭＴ−（Ｂ）Ｌ７８（Ｚ）−（８）ＡＢＯ−（Ｓ）Ａ
ｒｇ（Ｎｏ　２　）−０ＢｚｌＤＭＴ−（５）Ｌｙｓ−
（Ｓ）ＡＢＯ−（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨ最終生成＊は一酢は
塩の形で凍結乾燥させる。

列１１〜１６例１の工程Ｂに記載のように処理するか、（５Ｂ＞−２
−第３ブトキシカルボニル−２−アゾビシクロ（２，２
，２）オクタン−６−カルボン酸、丁なわちｔＪ３０ｅ
（５）ＡＢＯ−ＯＨの代りＧＣ，（１８）−２−第３デ
トキシ力ルボニル−１−インインドリンカルボン酸、す
なわちｔＢＯｃ（８）工ＳニーＯＨ、あるいは２−第６
ブトキシカルボニル−２−アゾビシクロ［２，２，１］
へ］ブタンー６−カルボン酸丁なわちｔＢＯＯＡＢＨ−
ＯＨ、あるいｔ’！（５Ｂ）−２−第６ブトキシカルボ
ニル−１＊　ｌ　３ｅ　４−ｆトラヒドロ−ベーターカ
ルざリン−６−カルボンｆＲ１すなわちｔＢｏｃ（５）
ＴＨＯ−ＯＨを使用すると、下記の化合物が得られる：１４１１１：シフｏ　（Ｓ）Ｔｈｒ−（Ｓ）Ｌｙｅ−（
Ｓ）工Ｓニー（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨ、生成物は一酢Ｃ＊塩
の形で凍結乾燥させる。

ｍＪ１２：シフｌ：ｆ　（Ｓ）Ｔｈｒ−（８）Ｌｙｓ−
ＡＢＨ−（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨ。

生成物は一酢酸塩の形でＯｋ結乾瞭させる。

％Ｊ１３：シクａ　（８）Ｔｈｒ−（８）Ｌｙｓ−（Ｓ
）ＴＨ（１！−（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨ１生成物は一酢酸塩
の形で凍結乾燥させる。

列１４および１５例９に記載の方法に従い、ｔＢｏｃ（ｓ）ｐＨニーＯＨ
の代りに、２−１ｆ、６フトキシカルボニルバーヒドロ
ー６−インキノリンカルボン酸、丁なわちｔＢｏ＋！Ｐ
ＨＩＱ。

−ＯＨ１あるいは１−第３デトキシ力ルポニルパーヒド
ロシクロベンタ〔ｂ〕ビロール−２−カルボン酸、丁な
わちｔＢｏｃＰ（”Ｐ−ＯＨを便用すると、下記の化合
物が得られる：１Ｈｊ１４：シフｃｉ　（Ｂ）Ｔｈｒ−ＣＢ）Ｌ７Ｂ−
ＰＨ工Ｑ−（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨ、生ｂｙ、’ａｔは一酢
酸塩の形で凍結乾燥させる。

ＩｋＪ１５：シフＯ（Ｓ）Ｔｈｒ−（８）Ｌ７Ｂ−ＰＣ
！Ｐ−（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨ。

生ａ：物は一酢酸塩の形で凍結乾燥さぜΦ。

例１６．１７および１８＄１Ｊ　４にお汀るシフｏ　（２Ｂ　、　５　Ｒ）　Ａ
ＨＰＡ−ＯＨ＆Ｊ代りに、２−オキノー４−フェニル−
１，６−オキサ・戸リジンー５−カルボン酸、丁なゎち
ＰＨシクＣＩ　ＡＨＰＡ−ＯＨ、あるいは２−オキンー
４−（２−チェニル）−１，５−オキサ・戸すジン＝５
−カルボン酸、丁なゎちＴｈｉシクロＡＨＰＡ−ＯＨ、
あるいは２−オキンー４−（６−ヒドロキシフェニル）
−１，５−オキサを戸リジンー５−カルボン緻、丁なゎ
ちＯＨＰｈシクＣ１−ＡＨＰＡ−ＯＨをそれぞれ使用し
て、下記の生成物ｆｊｒ：得る＝ｆｍＪ１６：ＰＨシク
ＣＩ　ＡＨＰＡ−（８）Ｌ７８−（＋９）ＡＢＯ−（Ｓ
）Ａｒｇ−ＯＨ、生成物は一酢酸塩の形で凍結乾燥させ
る。

ガ１７：Ｔｈ１シクＯＡＨＰＡ−（Ｓ）Ｌ７８−（Ｓ）
ＡＢＯ−（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨ、生成物は一昨！！＃！堰
の形で凍結乾燥させる。

１１１１８：　０ＨＰｈ　シフＱ　ＡＨＰＡ−（８）Ｌ
７１ｉ−（Ｓ）ＡＢＯ−（８）Ａｒｇ−ＯＨ、生成物は
一酢酸塩の形で凍結乾燥させる。

列１９ＮＫ活活性増強本発明による化合物を七ｔらの「自然キ゛ラー」活性の
増強能力に係り試験した。この能力が付与されている細
胞は敗血性、ウィルス性またをま穐瘍の侵襲に灯する！
体の防衛ラインの第一線を形成している。

本発明の化合物の刺漱的舵力を計１曲するために−これ
らの化合物％：　Ｒ８７ｎＯ’ｌｄｓ等の技法（Ｊ、工
ｍｍｕｎｏｌ。

１２７．２８２頁）に従い試験した。

被験化合＊’＆　Ｂ６Ｄ２Ｉ’１株マウｘｉｃ２０〜５
０μｇ／ｍの投与量で静脈内注射する。

処置したｆｉｇ’）６日月に、動物を犠牲にし、それら
のＦＩ＃＠を収り出し、その構成細胞に分離し、次いで
放射性クロムで予め像識をつけたＹＡＣ！　−ｉ腫瘍細
胞が存在する培地に接種する。インキュベーション期間
の終了時点で、本発明の化合物の破壊的能力を放出され
たクロムの皺から評価する。

−列として、列１０）化合物は２５μｇ／ゆの投与量で
クロムの放出ｆｔ対照に対して１５優増罪させる。この
結果はヨーロッパ特許出願第０．１９０．（１５８号の
ガ８の化合物による生じる＃Ｍ果と同一であり、地方タ
フトシンは４０μｇ／Ｋｙの投与量で放出ｔ１０％増加
させるだけである。

ガ２０Ｂ１６メラノーマの増殖の阻害メラノーマは患者の免疫系の反応に感受性のある癌性腫
瘍である。メラノーマは抗腫瘍防衛の刺激性を評価する
場合に選ばれるモデルである。

本発明の的９の化合物は、たとえば−週間に３回２０μ
ｇ／′に９の割合で腹腔内投与した場合に、マウスＢ１
６メラノーマの増殖を４５％減少させることができるこ
とか証明された。同一条件に２いて、ヨーロッパ特許出
願第０．１９　Ｌｌ、０５８号のガ１で優られる化合物
のパーセンテージは４０％にすぎず、またタフトシンは
この移植腫瘍の増殖速度を減少させることはできないこ
とか証明されている。

例２１動物ＣＩ）感染に対する抵抗性の増大健康な宿主に接種された成る種の病原性細菌は宿主な殺
すことができる。たとえば、クレブシェラ　プネウモニ
アエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）
の場合ニ、ペネウモニアに応答できる薬剤が存在する（
ｐａｒｅｎｔ等によるＰｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａ
ｄ、８ｃｉ、σ８Ａ　。

１９７８年、７５、ム７．３３９５頁）。

本発明の列１の化合物はヨーロッパ特許出願＠０，１９
０．０５８号の例８の化合物と同一の挙動を示し、たと
えば６０μｇＺｌＩｈ物の投与量で感染前４８時間に投
与すると、クレブシェラ　プネウモニアエ体７８２６を
ＩＰ接種した、体重２０〜２５ｙの雌の５ｗ１ａａマウ
スの全部を、感染による死から防謹することができる。

同一条件下に、タフトシンは動物の僅かに２０％を救う
ことができるだけである。

ガ２２抗体応答に対する評価本発明による１ヒ合物をマウスにおける羊赤血球に灯す
る抗体応答に係るそれらの舵力について試験した。

抗体応答はＪｅｒｎｅ　ｃｔ）技法（５ｃｉｅｎｃｅ　
、　ｉ　９６５年、１４０．４Ｕ５頁）に従いインビト
ロで評価する。

平均体重２３．９０）雄りｃ　５７　Ｂ　１　／　６マ
ウスを、羊赤血球の腹腔Ｖ３接種の前、４８時間に本発
明による化合物を静脈内投与することＫより処置する。

５日後に、羊赤血球に対する特異性抗体の生産をこれら
の動物の膵臓細胞の＠濁液で検出する。

−列として、本発明のガ１による化合物は、１ダ／時の
投与量で投与した場合に、マウスにおける羊赤血球に対
する抗体応答を５０多増加させることかできることが証
明された。

比較例として、（０＝Ｃ！　　Ｔｈｒ　）タフトシンで
あ１＼ノ′ るＹ、　８ｔａｂｉｎｌｉｌｋ７等の誘導体は同一条件
下に、この抗体応答を６５％だけ増加させることができ
る。

ヨーロッパ特許第０．１９０．０５８号の例８り相当す
る誘導体はこの試験で不活性であることが証明例ミ非特異性食菌作用の試験本発明による化合物乞それらの非特異性食菌作用の増加
に係り試験した。

この試ｗＩｔは流動血球計算により処理した後に、イヌ
の全血中に存在する多形核白血球が直径１．８μｍのラ
テックスビーズな食べる能力を一方で本発明の化合物の
存在下におよび地方で本発明の化合物の不存在下に（対
照）測定することよりなる。

−ガとして、本発明の列１による化合物は非特異的食菌
作用に係る多形核白血球の能力を対照に一比較して１９
％増卯増加ることができ、他方タフトシンは同一条件下
に、有意の応答を示さないことか証明された。

列２４オキサ・ｔクンに対する遅延型過敏反応この試験は動物
をオキサ・戸ロンに対して感作し、７日後に、遅延型過
敏反応試験を一方で本発明による化合物の不存在下に（
対照）および他方で本発明による化合物を投与した後に
、行なうことよりなり、両方の楊合に、犠牲にした動物
の耳の重ｔ？：測定する。耳は炎症反応σノー所であり
、そり重ｔｔ工この反応の強度により変わる。本発明の
列１によΦ１ヒ合物で処置した恢に、被験動物の耳の電
数の壇υ口の対照動’ｌ！Ｉ群の耳重駿よりも１１僑憲
い。タフトシンはこの試験で有意の応答を示さな一ゝ。

例２５医薬組成物注射用溶液シフａ　（８）Ｔｈｒ−（Ｓ）Ｌｙｓ−（８）ＰＨエニ
ーｓ）Ａｒｇ−ｏｎ　　　　　　　　　　Ｌｌ、０５０
　Ｍ注射用水　　　　　　　　　　　２α 葱→（然ＩＪ　　　２仁

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒは水素原子、炭素原子１〜４個を有する直鎖状
または分枝鎖状アルキル基、場合によりヒドロキシ、ア
ミノ、メルカプト、メチルチオまたは低数アルキル基で
置換されていてもよいフエニルのようなアリール基また
はチエニルのようなヘテロ環状芳香族基、あるいはベン
ジルのような低級アラルキル基を表わし、Ｒ′は水素原子あるいは炭素原子１〜４個を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル基を表わし、Ｘは酸素原子ま
たはＮＨ基を表わし、ＹはＸかＮＨ基を表わす場合に、酸素原子または硫黄原
子を表わし、あるいはＹはＸが酸素原子を表わす場合に
、ＮＨ基を表わし、ｔは０または１を表わし、ＬｙｓおよびＡｒｇはそれぞれペプチド結合で結合され
ているリジルおよびアルギニル残基を表わし、Ｎ−ＣＨ
は次式で示される二環状構造基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｍは１または０に等しく、ｎおよびｐは０、１ま
たは２を表わし、ＲａおよびＲｂは水素原子を表わすか
、あるいはＲａおよびＲｂはｐが０である場合に一緒に
なつて直接結合を表わすことができ、Ｂはアルキレン鎖
（ＣＨ＿２）＿ｑを表わし、ここでｑは２、３または４
に等しく、あるいはＢはｐ＝０でありそしてＲａおよび
Ｒｂが一緒になつて結合を表わす場合に、不飽和構造基
（−ＣＨ＝ＣＨ−）＿２を表わし、ただしｍ、ｎ、ｐお
よびｑの合計は３〜６の整数である）を表わすか、ある
いは▲数式、化学式、表等があります▼は１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリンを表わす〕で示
される化合物、それらのエナンチオマー、エピマーおよ
びジアステレオマーならびに医薬的に許容されうる酸ま
たは塩基によるそれらの付加塩。
（２）環状構造基▲数式、化学式、表等があります▼が
インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、
テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロインドール、パ
ーヒドロイソインドール、パーヒドロキノリン、パーヒ
ドロイソキノリン、パーヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ
ール、２−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、２−
アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンまたは１，２，３
−テトラヒドロ−ベータ−カルボリンを表わす化合物、
それらのエナンチオマー、エピマーおよびジアステレオ
マー、ならびに医薬的に許容されうる酸または塩基によ
るそれらの付加塩である、請求項１に記載の化合物。
（３）環状構造基▲数式、化学式、表等があります▼が
パーヒドロインドールまたはアザビシクロ〔２，２，２
〕オクタンを表わす化合物、それらのエナンチオマー、
エピマーおよびジアステレオマーならびに医薬的に許容
されうる酸または塩基によるそれらの付加塩である、請
求項１または２のいづれか一項に記載の化合物。
（４）シクロ（Ｓ）Ｔｈｒ−（Ｓ）Ｌｙｓ−（Ｓ）ＡＢ
Ｏ−（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨおよび医薬的に許容されうる酸
または塩基によるその付加塩である、請求項１に記載の
化合物。
（５）シクロ（Ｓ）Ｔｈｒ−（Ｓ）Ｌｙｓ−（Ｓ）ＰＨ
Ｉ−（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨおよび医薬的に許容されうる酸
または塩基によるその付加塩である、請求項１に記載の
化合物。
（６）シクロ（Ｓ）Ｔｈｒ−（Ｓ）Ｌｙｓ−（Ｓ）ＴＨ
ＩＱ−（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨおよび医薬的に許容されうる
酸または塩基によるその付加塩である、請求項１に記載
の化合物。
（７）シクロ（Ｓ）Ｔｈｒ−（Ｓ）Ｌｙｓ−ＰＨＩＩ−
（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨおよび医薬的に許容されうる酸また
は塩基によるその付加塩である、請求項１に記載の化合
物。
（８）シクロ（２Ｓ，３Ｒ）ＡＨＰＡ−（Ｓ）Ｌｙｓ−
（Ｓ）ＡＢＯ−（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨおよび医薬的に許容
されうる酸または塩基によるその付加塩である、請求項
１に記載の化合物。
（９）（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オ
キサゾリジニル−５−カルボニル−（Ｓ）Ｌｙｓ−（Ｓ
）ＡＢＯ−（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨおよび医薬的に許容され
うる酸または塩基によるその付加塩である、請求項１に
記載の化合物。
（１０）シクロＧＡＢＯＢ−（Ｓ）Ｌｙｓ−（Ｓ）ＡＢ
Ｏ−（Ｓ）Ａｒｇ−ＯＨ、そのエナンチオマーおよび医
薬的に許容されうる酸または塩基によるそれらの付加塩
である、請求項１に記載の化合物。
（１１）式 I で示される化合物の製造方法であつて、
ヨーロッパ特許出願第０，１９、０，０５８号に記載の
ようにして得られる式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中ｔＢｏｃは第３ブトキシカルボニル基を表わし、
そしてＡはこれが結合している炭素原子および窒素原子
と一緒になつて、式 I における意味と同一の意味を有
する）で示される誘導体をＮ＾ω−ニトロアルギニンメ
チルエステル（Ｈ−Ａｒｇ（ＮＯ＿２）ＯＣＨ＿３）ま
たはベンジルエステル（Ｈ−Ａｒｇ（ＮＯ＿２）ＯＣＨ
＿２Ｃ＿６Ｈ＿５）と縮合させ、式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ａはこれが結合している炭素原子および炭素原子
と一緒になつて、式 I における意味と同一の意味を有
し、そして式中Ｄはメチルまたはベンジル基を表わす）で示される誘導体を生成し、この生成物を次いで三フッ
化酢酸で脱保護基処理し、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ａはこれが結合している炭素原子および窒素原子
と一緒になつて、式 I における意味と同一の意味を有
し、そしてＤは式IIIにおけるＤと同一の意味を有する
）で示される誘導体を生成し、この生成物を次いでＮ＾α
−第３ブトキシカルボニル−Ｎ＾ω−ベンジルオキシカ
ルボニルリジン、すなわち（ｔＢｏｃ）Ｌｙｓ（Ｚ）と
縮合させ、式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ（式中Ａはこれが結合している炭素原子および窒素原子
と一緒になつて式 I における意味と同一の意味を有し
、そしてＤは式IIIにおけるＤと同じ意味を有する）で示される化合物を生成し、この生成物に三フッ化酢酸
を作用させ、式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中Ａはこれが結合している炭素原子および窒素原子
と一緒になつて式 I における意味と同一の意味を有し
、そしてＤは式IIIにおけるＤと同じ意味を有する）で示される誘導体に変換し、この生成物を式VII▲数式
、化学式、表等があります▼VII （式中Ｒ、Ｒ′、Ｘ、Ｙおよびｔは式 I における意味
と同一の意味を有する）で示される誘導体と縮合させ、式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （式中Ａはこれが結合している炭素原子および窒素原子
と一緒になつて式 I における意味と同一の意味を有し
、Ｒ、Ｒ′、Ｘ、Ｙおよびｔは式 I における意味と同
一の意味を有し、そしてＤは式IIIにおけるＤと同一の
意味を有する）で示される誘導体を導き、次いで、この生成物はＤがＣＨ＿３を表わす場合に、ケン化によ
り脱保護基処理し、次いで接触水素添加することができ
、あるいはＤがベンジル基を表わす場合に、接触水素添
加することができ、式 I で示される誘導体を生成し、
所望により、この生成物を医薬的に許容されうる酸また
は塩基により塩形成させ、あるいはその真性体に分離し
、次いで必要に応じて、医薬的に許容されうる酸または
塩基により塩形成させる、ことを特徴とする製造方法。
（１２）請求項１に記載の化合物の製造に有用である、
請求項１１に記載の一般式VIIIで示される化合物。
（１３）活性成分として請求項１〜１１に記載の化合物
の少なくとも一種を、医薬的に許容されうる非毒性の不
活性賦形剤またはベヒクルの一種または二種以上と組合
せて含有する医薬組成物。
（１４）自然の免疫応答の疾患または不調から生じる病
気を処置するために使用する、請求項１３に記載の医薬
組成物。