JPS59148745A - 新規アシルグルタミルリジン誘導体 - Google Patents
新規アシルグルタミルリジン誘導体Info
- Publication number
- JPS59148745A JPS59148745A JP58020408A JP2040883A JPS59148745A JP S59148745 A JPS59148745 A JP S59148745A JP 58020408 A JP58020408 A JP 58020408A JP 2040883 A JP2040883 A JP 2040883A JP S59148745 A JPS59148745 A JP S59148745A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound shown
- compound
- acylglutamyl
- behenoyl
- Prior art date
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- Granted
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は新規なアシルグルタミルリジン誘導体に関す
るものであり、詳細にはすぐれた感染防御効果を有する
新規アシルグルタミルリジン誘導体および医薬として許
容されるその塩、該化合物の製造法ならびに該化合物ま
たは医薬として許容されるその塩を含有する医薬組成物
に関するものである。
るものであり、詳細にはすぐれた感染防御効果を有する
新規アシルグルタミルリジン誘導体および医薬として許
容されるその塩、該化合物の製造法ならびに該化合物ま
たは医薬として許容されるその塩を含有する医薬組成物
に関するものである。
この発明者等はこれまでに多くのペプチド化合物を合成
し特許出願している（例えば特開昭５６−４５４４９号
公報参照］が参照窓研究の結果、上記公報には具体的な
記載のない新規な化合物を合成し、該化合物がすぐれた
感染防御効果を有すること全見出し、この発明を完成し
た。
し特許出願している（例えば特開昭５６−４５４４９号
公報参照］が参照窓研究の結果、上記公報には具体的な
記載のない新規な化合物を合成し、該化合物がすぐれた
感染防御効果を有すること全見出し、この発明を完成し
た。
この発明の新規なアシルグルタミルリジン誘導体は次式
中で示される。
中で示される。
Ｒ１−ＨＮＣ！ＨＣＯＯＲ２
【ＣＨ２）４
ＨＲ３
（式中％Ｒ１ｔｌバルミトイルまたはベヘノイル、Ｒ２
は水素またはベンジル、およびＲは水素またはベンジル
オキシカルボニルをそ扛それ怠味する） 上記式（１）で示される新規アシルグルタミルリシン誘
導体における医薬として許容さｎる塩としては、例えば
アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等
］、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩等）、
アンモニウム塩、有機アミンｑ（例えば、エタノールア
ミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン
！’、ｎｎ等１ 等の様な無機或いは有機塩基との塩、
メタンヌルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩
等の有機或いは無機酸との酸付加塩等が挙げられる。
は水素またはベンジル、およびＲは水素またはベンジル
オキシカルボニルをそ扛それ怠味する） 上記式（１）で示される新規アシルグルタミルリシン誘
導体における医薬として許容さｎる塩としては、例えば
アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等
］、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩等）、
アンモニウム塩、有機アミンｑ（例えば、エタノールア
ミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン
！’、ｎｎ等１ 等の様な無機或いは有機塩基との塩、
メタンヌルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩
等の有機或いは無機酸との酸付加塩等が挙げられる。
□この発明の目的化合物中は以下に詳述する様々な方法
で合成することができる。
で合成することができる。
（１）方法１：ベプチド結合形成反応：０ＯＮＨＣＨＣ
ＯＮＨＣＨＣ！ＯＯＨ （１ａ） （２）方法２：保護基の脱離方法： Ｃ０ＮＨＣＨＣＯＮＨＣＨｏｏＯＨ （ｌａｌ → Ｒ１−（（ＮＯＨＯＯＯＨ （ＣＨ２）４ Ｈ２ 【１ｂ） 上記方法について、以下に詳述する。
ＯＮＨＣＨＣ！ＯＯＨ （１ａ） （２）方法２：保護基の脱離方法： Ｃ０ＮＨＣＨＣＯＮＨＣＨｏｏＯＨ （ｌａｌ → Ｒ１−（（ＮＯＨＯＯＯＨ （ＣＨ２）４ Ｈ２ 【１ｂ） 上記方法について、以下に詳述する。
〔１〕 ペプチド結合形成反応：
この反応は下記の様に行うことができる。即ち、まず化
合物（１）若しくはその塩のカルボキシル基を、常法に
より例えば酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無水物若しく
は混合酸無水物、活性エステル等の活性体にし、次いで
、化合物（２）と反応させることによって目的化合物（
ド］會合成することができ、また化合物（１）若しくは
その塩と化合物（２）若しくはその塩を通常使用される
縮合剤例えばＮ、Ｎ−シンクロへキシルカルボジイミド
等の存在下に直接反応させることによっても目的化合物
（ｌａ） ｉ合成することができる。
合物（１）若しくはその塩のカルボキシル基を、常法に
より例えば酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無水物若しく
は混合酸無水物、活性エステル等の活性体にし、次いで
、化合物（２）と反応させることによって目的化合物（
ド］會合成することができ、また化合物（１）若しくは
その塩と化合物（２）若しくはその塩を通常使用される
縮合剤例えばＮ、Ｎ−シンクロへキシルカルボジイミド
等の存在下に直接反応させることによっても目的化合物
（ｌａ） ｉ合成することができる。
この反応ハ、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、メ１；’／、−／
ｌ／、エタノール、水等の溶媒中において、−２０″Ｃ
から室温の範囲で国情に進行する。又縮合剤存在下の反
応は通常無水条件下緩和な条件で行なわれる。
ロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、メ１；’／、−／
ｌ／、エタノール、水等の溶媒中において、−２０″Ｃ
から室温の範囲で国情に進行する。又縮合剤存在下の反
応は通常無水条件下緩和な条件で行なわれる。
口〕 保護基の脱離反応：
この反応は、化合物（１ａ］ 若しくはその塩をアミノ
及びカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによって、
化合物（１）若しぐばその塩を製造する方法である。
及びカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによって、
化合物（１）若しぐばその塩を製造する方法である。
〔２−１〕 アミノ保護基の脱離反応：この反応は接触
還元のような還元方法、液体アンモニアアルカリ金属法
、酸を用いる方法、酸亜鉛法、塩基を用いる方法、ヒド
ラジン法等の通常の方法によって行なわれる。又反応温
度は通常冷却乃至室温程度で行われる。
還元のような還元方法、液体アンモニアアルカリ金属法
、酸を用いる方法、酸亜鉛法、塩基を用いる方法、ヒド
ラジン法等の通常の方法によって行なわれる。又反応温
度は通常冷却乃至室温程度で行われる。
（２−２） カルボキン保護基の脱離反応：この反応
は加水分解や還元等の通常の方法で行なわれる。加水分
解は通常溶媒中において、酸若しくは塩基の存在下、冷
却乃至加温の様な比較的緩和な条件で円滑に進行する。
は加水分解や還元等の通常の方法で行なわれる。加水分
解は通常溶媒中において、酸若しくは塩基の存在下、冷
却乃至加温の様な比較的緩和な条件で円滑に進行する。
還元は化学的還元及び接触還元を含み、常法に従って行
なわれる。
なわれる。
反応は冷却乃至加温の様な比較的緩和な条件下で通常溶
媒中で行われる。
媒中で行われる。
この発明で原料として使用する化合物（１）および（２
）は新規化合物であシ、後記製造例で示す方法によシ製
造することができる。
）は新規化合物であシ、後記製造例で示す方法によシ製
造することができる。
この発明の目的化合物（１）及び出発化合物は分子内の
不斉炭素原子による異性体を１又は２以上含んでおシ、
この様な異性体も全てこの発明の範囲に含まれる。
不斉炭素原子による異性体を１又は２以上含んでおシ、
この様な異性体も全てこの発明の範囲に含まれる。
この発明によって提供される新規アシルクルタミルリジ
ン誘導体（１１およびその医薬として許容される塩は、
実験的１・８染症に対するすぐれた防御効果を有するこ
とを見出した。
ン誘導体（１１およびその医薬として許容される塩は、
実験的１・８染症に対するすぐれた防御効果を有するこ
とを見出した。
従って新規アシルグルタミルリジン誘導体中およびその
医薬として許容される塩は、病原微生物殊にダラム陰性
菌、ダラム陽性菌およびかびによる感染症の治療として
有用である。
医薬として許容される塩は、病原微生物殊にダラム陰性
菌、ダラム陽性菌およびかびによる感染症の治療として
有用である。
次にこの発明の目的化合物中の代表例について、感染防
御効果を次の試験例によシ示す。
御効果を次の試験例によシ示す。
試験例：
マウスにおける実験的感染症の防御効果を知る目的で、
試験化合物を生理食塩水に溶解、希釈し、夫々規定濃度
の試験液を調製した。
試験化合物を生理食塩水に溶解、希釈し、夫々規定濃度
の試験液を調製した。
雄のＸ’ＯＲ−系マウス（４周令）全１０四重位で１群
とした。トリプチケース・ソイ寒天培地上で大腸菌Ａ、
２２’ｒ３７°Ｃで１夜培養し、生理食塩水に懸濁させ
て２．６ Ｘ １１ ＣＦＵＡＪの微生物細胞濃度を有
する懸濁液全得た。マウスに対して１匹′当’） ８．
７ Ｘ １０７ＣＦＵの菌体を腹腔内に投与した。
とした。トリプチケース・ソイ寒天培地上で大腸菌Ａ、
２２’ｒ３７°Ｃで１夜培養し、生理食塩水に懸濁させ
て２．６ Ｘ １１ ＣＦＵＡＪの微生物細胞濃度を有
する懸濁液全得た。マウスに対して１匹′当’） ８．
７ Ｘ １０７ＣＦＵの菌体を腹腔内に投与した。
尚、試験化合物については、１群１０匹のマウスに対し
て、予め４日間種々の量を腹腔内投与しておいた。菌体
投与後５日日の生存動物数から生存率を求め、表に記載
した。
て、予め４日間種々の量を腹腔内投与しておいた。菌体
投与後５日日の生存動物数から生存率を求め、表に記載
した。
この発明の医薬用組成物は、種々の医薬用製剤、例えば
、固形薬剤、半固形薬剤、液剤として提供され、これら
は外用、内服又は局所適用に好適な有機若しくは無機の
担体や賦形剤と本発明の活性物質を含むものである。そ
して活性成分は、錠剤、ベレット、カプセル剤、坐剤、
液剤、乳剤、懸濁剤或いはその他適切な形態全形成する
為の無害で且つ医薬として受は入れ得る様な補助成分と
配合して利用される。この様な補助成分としては、固形
製剤、半固形製剤或いは液剤等の製造において効果的に
使用される成分、例えば水、グルコース、ラクトース、
ゼラチン、マンニトール、でンフン糊、６珪酸マグネシ
ウム、コーンスターチ、ケラチン、コロイダルシリカ、
ポテトスターチ、尿素等が例示され、更に補助的に安定
剤、増量剤、着色剤、香料等全配合することもできる。
、固形薬剤、半固形薬剤、液剤として提供され、これら
は外用、内服又は局所適用に好適な有機若しくは無機の
担体や賦形剤と本発明の活性物質を含むものである。そ
して活性成分は、錠剤、ベレット、カプセル剤、坐剤、
液剤、乳剤、懸濁剤或いはその他適切な形態全形成する
為の無害で且つ医薬として受は入れ得る様な補助成分と
配合して利用される。この様な補助成分としては、固形
製剤、半固形製剤或いは液剤等の製造において効果的に
使用される成分、例えば水、グルコース、ラクトース、
ゼラチン、マンニトール、でンフン糊、６珪酸マグネシ
ウム、コーンスターチ、ケラチン、コロイダルシリカ、
ポテトスターチ、尿素等が例示され、更に補助的に安定
剤、増量剤、着色剤、香料等全配合することもできる。
又この発明の医薬品組成物には、活性成分の活性度全保
持する為に防腐剤や殺菌剤全配合することもできる。
持する為に防腐剤や殺菌剤全配合することもできる。
又該組成物中の活性成分配合量は、疾病の進行度や状況
に苅して望ましい治療効果全発揮するに十分な量の活性
成分を含１せるものとする。
に苅して望ましい治療効果全発揮するに十分な量の活性
成分を含１せるものとする。
この組成物を人体へ適用するに当っては、静脈内投与、
筋肉内投与或い（は経口投与等が望筐れる。
筋肉内投与或い（は経口投与等が望筐れる。
又本発明目的物質の有効投与量は対象患者の年令や症状
によって変るが通常、人間或いは動物に対し、体重１
ｋｇ当９０．１〜１００ ”ＩＩを一日投与量とし、製
剤中の含有量は約５０ ｍＱ、１０［Ｊ〜、２５０ダ、
５００ ’Ｎｆｊとするのが一般的である。
によって変るが通常、人間或いは動物に対し、体重１
ｋｇ当９０．１〜１００ ”ＩＩを一日投与量とし、製
剤中の含有量は約５０ ｍＱ、１０［Ｊ〜、２５０ダ、
５００ ’Ｎｆｊとするのが一般的である。
以下この発明の詳細な説明する。以下の実施例において
は、出発物質および目的物質は次の様な略号を用いて表
わした。
は、出発物質および目的物質は次の様な略号を用いて表
わした。
Ａｌａ：アラニル
Ｇｌｕ：グルタミル
ル
Ｇｌｙ：クリソき
Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル
Ｂｚｌ：ベンジｌし
Ｓｕ、：Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドＬｙｓ：リシル
製造例１
（１）工程１
Ｈ２ＮＣＨｅＱＯＢｚｌ ＋ ＯＨ３［ＣＨ２１２
ｏＣＯＯ８ｕＯＯＨ （１） → ０Ｈ３（ＣＨ２）２ｏＣＯＮＨＣＨＣＯＯＢｚ］。
ｏＣＯＯ８ｕＯＯＨ （１） → ０Ｈ３（ＣＨ２）２ｏＣＯＮＨＣＨＣＯＯＢｚ］。
１
（ＣＨ２） ２
０ＯＨ
（３）
Ｈ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｚｌ （１）（７，１１（／ ）の
塩化メチレン（１６０ｍ／ｌおよびメタノ−／Ｌ’（６
０ｍ？＋けん濁液にトリメチルアミン１６．０６ｇ）お
、［ベヘン酸すクシンイミドエステル（２）（１３，１
１ｙ ）２加える。該混合物全室温で１６時間攪拌する
。溶媒を減圧下で留去した後、残渣に６Ｎ塩酸（１０ゴ
）および水（４００ｓｒｌ）ｉ加える。得られる粗結晶
を集め、水洗した後乾燥し、得られる結晶ケ熱酢酸エチ
／Ｉ／（２００ＩＩｌｌ）に溶解し、乾燥する。
塩化メチレン（１６０ｍ／ｌおよびメタノ−／Ｌ’（６
０ｍ？＋けん濁液にトリメチルアミン１６．０６ｇ）お
、［ベヘン酸すクシンイミドエステル（２）（１３，１
１ｙ ）２加える。該混合物全室温で１６時間攪拌する
。溶媒を減圧下で留去した後、残渣に６Ｎ塩酸（１０ゴ
）および水（４００ｓｒｌ）ｉ加える。得られる粗結晶
を集め、水洗した後乾燥し、得られる結晶ケ熱酢酸エチ
／Ｉ／（２００ＩＩｌｌ）に溶解し、乾燥する。
濾過した後、：Ｆｉ液をジイソプロピルエーテルで希釈
し、２時間室温で放置する。得られる沈でんを集め酢酸
エチルで洗浄すると、結晶が得られる。
し、２時間室温で放置する。得られる沈でんを集め酢酸
エチルで洗浄すると、結晶が得られる。
この結晶を酢酸エチルから再結晶すると、ベヘノイルー
Ｄ−ＧＩＩＩＯＢＺＩ 、 （３） ｔ ８．８４９
）が得られる。
Ｄ−ＧＩＩＩＯＢＺＩ 、 （３） ｔ ８．８４９
）が得られる。
ｍｐ９２−９４．５°Ｃ
Ｉｎ（Ｎｕｊｏｘ＋：３３００．１７４０．１７２０．
１６５（Ｊ、１５４０Ｃｒｒ１ＮＭＲ（ＣＤ０Ｉ３）δ
：０．７０−２．６５ｔ４７ａ、ｍ３４．５０−４．９
Ｅｊ（ＩＨ，ｍ ＋、５．’２０（２Ｈ，８１。
１６５（Ｊ、１５４０Ｃｒｒ１ＮＭＲ（ＣＤ０Ｉ３）δ
：０．７０−２．６５ｔ４７ａ、ｍ３４．５０−４．９
Ｅｊ（ＩＨ，ｍ ＋、５．’２０（２Ｈ，８１。
６．６０＋ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＋、７．３３＋５Ｈ。
ｓ １，９．９３（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ５ｌ（２）工
程２ 化合物（３）−＋ ＣＨ３ｔ ０Ｈ２１２ｏＣＯＮＨＣ
ＨＣＯＯＢＺ１（ＣＨ２）２ ０Ｏ６ｕ （４） ベヘノイルーＤ−ＧｌｕＯＢｚ１（３）ｔ ８．４１１
＋のクロロホルム（１６０ｍｌ ＋溶液ＫＮ−ヒドロ
キシサクシンイミド［１，９０ｆ＋およびジシクロへキ
シルカルボジイミド＋ ５．２５ｆ ｌ’に１１°Ｃで
加える。
程２ 化合物（３）−＋ ＣＨ３ｔ ０Ｈ２１２ｏＣＯＮＨＣ
ＨＣＯＯＢＺ１（ＣＨ２）２ ０Ｏ６ｕ （４） ベヘノイルーＤ−ＧｌｕＯＢｚ１（３）ｔ ８．４１１
＋のクロロホルム（１６０ｍｌ ＋溶液ＫＮ−ヒドロ
キシサクシンイミド［１，９０ｆ＋およびジシクロへキ
シルカルボジイミド＋ ５．２５ｆ ｌ’に１１°Ｃで
加える。
混合物に１０°Ｃで１８時間放置する。得られる沈でん
物を沖去し、炉液を減圧濃縮する。残漬にジイソプロピ
ルエーテルを加え、得られる結晶盆集めると、ベヘノイ
ルーＤ−Ｇｌｕ（Ｏ８ｕ １ＯＢｚｌ （４）（９，８
０ｇ）が得られる。
物を沖去し、炉液を減圧濃縮する。残漬にジイソプロピ
ルエーテルを加え、得られる結晶盆集めると、ベヘノイ
ルーＤ−Ｇｌｕ（Ｏ８ｕ １ＯＢｚｌ （４）（９，８
０ｇ）が得られる。
工Ｒ（Ｎ、ｕｊｏｌｌ：３ろ２０．１８１０．１７８Ｄ
、１７４０．１６４５ｃ＋ｌ＋ １製造例２ （１）工程１ Ｈ２ＮＣＨＣＯＯＢｚｌ ＋−０Ｈ３（ＯＨ２）１４Ｃ
ｏＣ１−）（Ｃ！Ｈ２１２（２〕 ００Ｈ （１） Ｃ！Ｈ３［０Ｈ２）１４０ＯＮＨＯＨＣＯＯＢｚ１（Ｃ
状２）２ Ｃ００）］ （３） 製造例１の工程１の方法と実質的に同様にして、バルミ
トイル−Ｄ−ＧｌｕＯＥｚｌ（３）が得られる。
、１７４０．１６４５ｃ＋ｌ＋ １製造例２ （１）工程１ Ｈ２ＮＣＨＣＯＯＢｚｌ ＋−０Ｈ３（ＯＨ２）１４Ｃ
ｏＣ１−）（Ｃ！Ｈ２１２（２〕 ００Ｈ （１） Ｃ！Ｈ３［０Ｈ２）１４０ＯＮＨＯＨＣＯＯＢｚ１（Ｃ
状２）２ Ｃ００）］ （３） 製造例１の工程１の方法と実質的に同様にして、バルミ
トイル−Ｄ−ＧｌｕＯＥｚｌ（３）が得られる。
ｍｐ ８１．５−８２．５°Ｃ
ＩＲ＋Ｎｕｊｏ１１：３３００．１７５０．１７１０．
１６５０Ｇ＋ ：ＬＮＭＲＩ ＣＤＣ１３）δ：０．９
１１３Ｈ，ｍ）、１．１０ ２．６５＋３２Ｈ，ｍｌ、
４．４８−４．９２［ＩＨ＋ｍ）。
１６５０Ｇ＋ ：ＬＮＭＲＩ ＣＤＣ１３）δ：０．９
１１３Ｈ，ｍ）、１．１０ ２．６５＋３２Ｈ，ｍｌ、
４．４８−４．９２［ＩＨ＋ｍ）。
５．１５（２Ｈ，８）、６．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈ
２）、７．３５＋５Ｈ，８）、１０．５０（ＩＨ，８）
（２）工程２ 製造例１の工程２の方法と実質的に同様にして、バルミ
トイル−Ｄ−Ｇｌｕ（０８ｕ）ＯＢｚｌ（４）が得られ
る。
２）、７．３５＋５Ｈ，８）、１０．５０（ＩＨ，８）
（２）工程２ 製造例１の工程２の方法と実質的に同様にして、バルミ
トイル−Ｄ−Ｇｌｕ（０８ｕ）ＯＢｚｌ（４）が得られ
る。
工Ｒ（Ｎｕｊｏｌｌ：３３２［Ｊ、１８１０．１７７５
．１７４５．１７４［］。
．１７４５．１７４［］。
６５０ｆｆ
ＮＭＲ［ＣＤ０Ｉ３）：０．９０ ｔ ３Ｂ 、 ８
） 、 １．１０−２．７７（３２Ｈ、ｍ ｌ 、２．
８６１４Ｈ，８１，４，６９−４，９３ｔ ＩＨ，ｍ）
、５．１９Ｆ２Ｈ，ｓ １．’６．４７＋ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝＝８Ｈｚ＋、７゜３５（５Ｈ，ｓｌ実施例１ （１）工程１ ＣＯＯ８ａ ＮＨ２ （１） （２） →（１３（ＣＨ２）２ｏＯＯＮＨＣＨＯＯＯＢＺ１Ｄ （ＯＨ２）４ ７（３） ＮＨ２ Ｌ−Ｌｙｓ（ε−Ｚｌ−Ｄ−Ａ１ａ０１２）のメタノ−
／ｌｚ１１００ｍｌ＋およＵクロロホルム（１０（Ｊｇ
／）けん濁ｉ［トリエチルアミン（２，７３ｇ］および
ベヘノイル（１） −Ｄ−Ｇｌｕｔ Ｏ８ｕ ）ＯＢｚ１輪Ｉ Ｆ３．Ｆ３
６ ｆ ｌ ｆ加える。
） 、 １．１０−２．７７（３２Ｈ、ｍ ｌ 、２．
８６１４Ｈ，８１，４，６９−４，９３ｔ ＩＨ，ｍ）
、５．１９Ｆ２Ｈ，ｓ １．’６．４７＋ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝＝８Ｈｚ＋、７゜３５（５Ｈ，ｓｌ実施例１ （１）工程１ ＣＯＯ８ａ ＮＨ２ （１） （２） →（１３（ＣＨ２）２ｏＯＯＮＨＣＨＯＯＯＢＺ１Ｄ （ＯＨ２）４ ７（３） ＮＨ２ Ｌ−Ｌｙｓ（ε−Ｚｌ−Ｄ−Ａ１ａ０１２）のメタノ−
／ｌｚ１１００ｍｌ＋およＵクロロホルム（１０（Ｊｇ
／）けん濁ｉ［トリエチルアミン（２，７３ｇ］および
ベヘノイル（１） −Ｄ−Ｇｌｕｔ Ｏ８ｕ ）ＯＢｚ１輪Ｉ Ｆ３．Ｆ３
６ ｆ ｌ ｆ加える。
室温で４時曲攪拌した後、反応混合物上減圧下で濃縮す
る。濃縮物に１に塩酸（３（Ｉｓｔ）および水’１５０
＋／）ｙ加え、得られる結晶性固体？集め水洗する。得
られる粗結晶を乾燥し、熱ジイソプロピルエーテルで洗
浄すると、ベヘノイルーγ−Ｄ −−Ｇｌｕ（ａ−ＯＢ
ｚｌ ）−Ｌ−Ｌｙｅ ［Ｅ −Ｚ ］−Ｄ−Ａ１ａＯ
Ｈ（３）（１１，００ｇ１が得られる。
る。濃縮物に１に塩酸（３（Ｉｓｔ）および水’１５０
＋／）ｙ加え、得られる結晶性固体？集め水洗する。得
られる粗結晶を乾燥し、熱ジイソプロピルエーテルで洗
浄すると、ベヘノイルーγ−Ｄ −−Ｇｌｕ（ａ−ＯＢ
ｚｌ ）−Ｌ−Ｌｙｅ ［Ｅ −Ｚ ］−Ｄ−Ａ１ａＯ
Ｈ（３）（１１，００ｇ１が得られる。
ｍｐ１５７−１６０°Ｃ
Ｃａ ）ｐ−７，８４°（０＝０．８２ 、酢酸）ＩＲ
（Ｎｕｊｏｌ ３ ：ろ２８０．１７２５．１６８［Ｊ
、１６３［ＪＣＩＲＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ０
．８９ ’（ろＨ，ｍｌ、１．０［Ｉ 〜２．４２（５
３Ｈ，ｍｌ、２．７６〜３．１５（２Ｈ。
（Ｎｕｊｏｌ ３ ：ろ２８０．１７２５．１６８［Ｊ
、１６３［ＪＣＩＲＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ０
．８９ ’（ろＨ，ｍｌ、１．０［Ｉ 〜２．４２（５
３Ｈ，ｍｌ、２．７６〜３．１５（２Ｈ。
ｍ ） 、 ４．０１〜４．４６ ｔ ２Ｈ、ｍ ）
、 ５．０７（２Ｈ，ｓｌ、５．１７（２Ｈ，ｓ １．
７．４２ｔＩＱＨ，ｓｌ、７．８７〜８．３５ｔ４ａ、
ｍ＋（２）工程２ 化合物（３）→（Ｊ（３（ＣＨ２）２ｏＯＯＮＨＣＨＣ
ＯＯＨＣ０ＮＨＯＨＣＯＮＨＣＨＣＯＯＨ Ｉ Ｄ （ＣＨ２）４ Ｈ２ （４） ベヘノイルーγ−Ｄ−Ｇｌｕｔ ａ−ＯＢｚｌ ）−Ｌ
−Ｌｙｓ Ｉ Ｅ −−Ｚ’１−Ｄ−ＡｌａＯＨ（３）
（１０ｆ ｌ ｋ酢酸＋２０ｒｌＪｌに溶解し、１０％
バラジューム黒＋２［］（］ｎｙｔの存在下、１気圧の
水素気流中で水素化する。触媒全除去した後、酢酸全留
去する。残虐を集めジイソプロピルエーテルで洗浄し、
得られる粗結晶ケアに洗し、乾燥すると、ベヘノイルー
γ−Ｄ−Ｇ］−ｕｔａ−−ＯＨ）−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａ
ｌａＯＨ（４） （６２４Ｑ ｌが得られる。
、 ５．０７（２Ｈ，ｓｌ、５．１７（２Ｈ，ｓ １．
７．４２ｔＩＱＨ，ｓｌ、７．８７〜８．３５ｔ４ａ、
ｍ＋（２）工程２ 化合物（３）→（Ｊ（３（ＣＨ２）２ｏＯＯＮＨＣＨＣ
ＯＯＨＣ０ＮＨＯＨＣＯＮＨＣＨＣＯＯＨ Ｉ Ｄ （ＣＨ２）４ Ｈ２ （４） ベヘノイルーγ−Ｄ−Ｇｌｕｔ ａ−ＯＢｚｌ ）−Ｌ
−Ｌｙｓ Ｉ Ｅ −−Ｚ’１−Ｄ−ＡｌａＯＨ（３）
（１０ｆ ｌ ｋ酢酸＋２０ｒｌＪｌに溶解し、１０％
バラジューム黒＋２［］（］ｎｙｔの存在下、１気圧の
水素気流中で水素化する。触媒全除去した後、酢酸全留
去する。残虐を集めジイソプロピルエーテルで洗浄し、
得られる粗結晶ケアに洗し、乾燥すると、ベヘノイルー
γ−Ｄ−Ｇ］−ｕｔａ−−ＯＨ）−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａ
ｌａＯＨ（４） （６２４Ｑ ｌが得られる。
ｍｐ２００−２０４°Ｃ（分解）
〔α〕っ＝−１５，０（ｃ＝０．．３１ 、酢酸）工Ｒ
ＩＮｕｊＯ１）：３２９０，１７２０．１６３０ＣＩｚ
ノ元素分析 Ｃ３６”６Ｂ”４０゜ 計算値 Ｃ！：６４．６３．Ｈ：１０．２５．Ｎ：８．
３Ｂ実測値 ０：６４．０２．Ｈ：１０．０８．Ｎ：８
．３９実施例２ （１） 工程１ ＣＯＯ８ｕ 駆 （１） （２） →ＣＨ３（ＣＨ２）１４ＣＯＮＨｃＨＣ００Ｂｚ１
Ｄ （ＯＨ２）４ Ｈｚ （３） 実施例１の工程（１）の方法と実質的に同様な方法によ
り、バルミトイルゴーＤ−Ｇｌｕｌ Ｑ−ＯＢＺＩ ）
−−Ｌ−Ｌｙｓｔ ｔ−Ｚ １−Ｄ−ＡｌａＯＨ（３１
が得られる。
ＩＮｕｊＯ１）：３２９０，１７２０．１６３０ＣＩｚ
ノ元素分析 Ｃ３６”６Ｂ”４０゜ 計算値 Ｃ！：６４．６３．Ｈ：１０．２５．Ｎ：８．
３Ｂ実測値 ０：６４．０２．Ｈ：１０．０８．Ｎ：８
．３９実施例２ （１） 工程１ ＣＯＯ８ｕ 駆 （１） （２） →ＣＨ３（ＣＨ２）１４ＣＯＮＨｃＨＣ００Ｂｚ１
Ｄ （ＯＨ２）４ Ｈｚ （３） 実施例１の工程（１）の方法と実質的に同様な方法によ
り、バルミトイルゴーＤ−Ｇｌｕｌ Ｑ−ＯＢＺＩ ）
−−Ｌ−Ｌｙｓｔ ｔ−Ｚ １−Ｄ−ＡｌａＯＨ（３１
が得られる。
ｍｐ １５３〜１５６°Ｃ
Ｃａ） −−７，８４°ｌ Ｃ＝１．［Ｊ３ 、酢酸）
工ＲＩ Ｎｕｊｏｌ ＋ ＋３３００．１７ろ０．１６
９０．１６３０ａＮＭＲｔＯＤＣ１１δ：０．８７（ろ
Ｈ，ｍｌ、１．［Ｊｏ ２．６５１４１Ｈ，ｍｌ、２
．７５−３．４５１２Ｈ，ｍｌ。
工ＲＩ Ｎｕｊｏｌ ＋ ＋３３００．１７ろ０．１６
９０．１６３０ａＮＭＲｔＯＤＣ１１δ：０．８７（ろ
Ｈ，ｍｌ、１．［Ｊｏ ２．６５１４１Ｈ，ｍｌ、２
．７５−３．４５１２Ｈ，ｍｌ。
４．１５−４．８６ｔ３Ｈ，ｍｌ、５．０５＋２Ｈ０８
１゜５．１２（２Ｈ，ｓｌ、７．３（Ｊ（１［］Ｈ’、
ｓ１元素分析 Ｃ４５Ｈ６８Ｎ４０９ 計算値 ０：６５．７６、Ｈ：８．４［Ｊ、Ｎニア４２
実測値 Ｃ： ６５．８９ 、 Ｈ： ８．４１ 、
Ｎ ： ７．４７（２）工程２ 化合物（３）→ＣＨ３１ＣＨ２１，４ＣＯＮＨＣＨＣＣ
ＩＯ＋−１（ＣＨ２１４ ，４）゛。
１゜５．１２（２Ｈ，ｓｌ、７．３（Ｊ（１［］Ｈ’、
ｓ１元素分析 Ｃ４５Ｈ６８Ｎ４０９ 計算値 ０：６５．７６、Ｈ：８．４［Ｊ、Ｎニア４２
実測値 Ｃ： ６５．８９ 、 Ｈ： ８．４１ 、
Ｎ ： ７．４７（２）工程２ 化合物（３）→ＣＨ３１ＣＨ２１，４ＣＯＮＨＣＨＣＣ
ＩＯ＋−１（ＣＨ２１４ ，４）゛。
実施例１０工程２の方法と実質的に同様にして、パ／Ｌ
／ミ トイ／１ｚ−７−Ｄ−Ｇｌｕ［σ−ＯＨ１−Ｌ
−Ｌｙｓ−Ｄ−−ＡｌａＯＨ（４）が得られる。
／ミ トイ／１ｚ−７−Ｄ−Ｇｌｕ［σ−ＯＨ１−Ｌ
−Ｌｙｓ−Ｄ−−ＡｌａＯＨ（４）が得られる。
ｍｐ １９”＋〜１９９°Ｃ
〔Ｑ ）Ｄ＝−１６，４５°ｔ Ｃ＝０．５．１！Ｉｊ
′ｍ ）工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ ｌ ：ろ２９［１，７２Ｄ
（肩） 、 １７［Ｊ［、ｌ 、 １６３”ＸＩｆｆＮ
ＭＲ（Ｄ ０−Ｎａ０Ｄｌδ：０．７２−２．８５ ｔ
４６８ 、 ｍ ）２ ４．０５ ＝ ４．．４ｓ ｔろＢ’ 、 ｍ ＋元素
分析 Ｃ３ｏＨ５６Ｎ４０７ 計算値 ｃ：６１．６１ 、Ｈ：９．６５．Ｎ：９．５
８実測値 Ｃ：６１．６４．Ｈ：９．５２．Ｎ：９．４
７特許出願人藤沢薬品工業株式会社 代理人弁理士 青 木 高− 第１頁の続き ０発 明 者 荒谷松彦 吹田市佐竹台１−４ Ａ１３−１０８ ０発 明 者 武野秀− 天理市前栽町６７ ０発 明 者 岡田達 高槻市川添２丁目２１−７ ０発 明 者 田中洋和 宝塚型孔屋敷荘園３−１０−２１ ０発 明 者 橋本真意 宝塚市中山五月台１−６−１７
′ｍ ）工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ ｌ ：ろ２９［１，７２Ｄ
（肩） 、 １７［Ｊ［、ｌ 、 １６３”ＸＩｆｆＮ
ＭＲ（Ｄ ０−Ｎａ０Ｄｌδ：０．７２−２．８５ ｔ
４６８ 、 ｍ ）２ ４．０５ ＝ ４．．４ｓ ｔろＢ’ 、 ｍ ＋元素
分析 Ｃ３ｏＨ５６Ｎ４０７ 計算値 ｃ：６１．６１ 、Ｈ：９．６５．Ｎ：９．５
８実測値 Ｃ：６１．６４．Ｈ：９．５２．Ｎ：９．４
７特許出願人藤沢薬品工業株式会社 代理人弁理士 青 木 高− 第１頁の続き ０発 明 者 荒谷松彦 吹田市佐竹台１−４ Ａ１３−１０８ ０発 明 者 武野秀− 天理市前栽町６７ ０発 明 者 岡田達 高槻市川添２丁目２１−７ ０発 明 者 田中洋和 宝塚型孔屋敷荘園３−１０−２１ ０発 明 者 橋本真意 宝塚市中山五月台１−６−１７
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ” Ｒ−ＨＮ０ＨＣＯＯＲ２ ００ＮＨＣＨＣＯＮＨＣＨＯＯＯＨ （ＣＪ） ４ ＨＲ３ （式中、Ｒはバルミトイルまたはヘヘノ４）ｖ、Ｒ２ｎ
水５ＦｓＪたはベンジル、およびＲ３は水素１タハペン
ジルオキシカルボニｔｖｋそれぞれ意味する） で示されるアシルグルタミルリジン誘導体および医薬と
して許容されるその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58020408A JPH068313B2 (ja) | 1983-02-08 | 1983-02-08 | 新規アシルグルタミルリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58020408A JPH068313B2 (ja) | 1983-02-08 | 1983-02-08 | 新規アシルグルタミルリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59148745A true JPS59148745A (ja) | 1984-08-25 |
| JPH068313B2 JPH068313B2 (ja) | 1994-02-02 |
Family
ID=12026204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58020408A Expired - Lifetime JPH068313B2 (ja) | 1983-02-08 | 1983-02-08 | 新規アシルグルタミルリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH068313B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002539186A (ja) * | 1999-03-17 | 2002-11-19 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ペプチドのアシル化方法及び新規アシル化剤 |
| US20100172964A1 (en) * | 2007-05-29 | 2010-07-08 | Pola Chemical Industries Inc. | Vesicle useful for external preparation for skin, and external preparation for skin comprising the vesicle |
| US9562910B2 (en) | 2002-09-25 | 2017-02-07 | Novo Nordisk A/S | Method for producing acylated peptides |
| CN111909073A (zh) * | 2019-05-10 | 2020-11-10 | 江苏万邦医药科技有限公司 | 一种制备高纯度脂肪酸衍生物的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5645449A (en) * | 1979-07-31 | 1981-04-25 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel peptide, its pharmaceutically acceptable salt and preparation of the same |
| JPS57114556A (en) * | 1980-10-27 | 1982-07-16 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel peptide compound and its preparation |
-
1983
- 1983-02-08 JP JP58020408A patent/JPH068313B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5645449A (en) * | 1979-07-31 | 1981-04-25 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel peptide, its pharmaceutically acceptable salt and preparation of the same |
| JPS57114556A (en) * | 1980-10-27 | 1982-07-16 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel peptide compound and its preparation |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002539186A (ja) * | 1999-03-17 | 2002-11-19 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ペプチドのアシル化方法及び新規アシル化剤 |
| JP4949557B2 (ja) * | 1999-03-17 | 2012-06-13 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | ペプチドのアシル化方法及び新規アシル化剤 |
| US9562910B2 (en) | 2002-09-25 | 2017-02-07 | Novo Nordisk A/S | Method for producing acylated peptides |
| US20100172964A1 (en) * | 2007-05-29 | 2010-07-08 | Pola Chemical Industries Inc. | Vesicle useful for external preparation for skin, and external preparation for skin comprising the vesicle |
| US8865208B2 (en) * | 2007-05-29 | 2014-10-21 | Pola Chemical Industries Inc. | Vesicle useful for external preparation for skin, and external preparation for skin comprising the vesicle |
| CN111909073A (zh) * | 2019-05-10 | 2020-11-10 | 江苏万邦医药科技有限公司 | 一种制备高纯度脂肪酸衍生物的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH068313B2 (ja) | 1994-02-02 |
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