JPS631952B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS631952B2 JPS631952B2 JP54139262A JP13926279A JPS631952B2 JP S631952 B2 JPS631952 B2 JP S631952B2 JP 54139262 A JP54139262 A JP 54139262A JP 13926279 A JP13926279 A JP 13926279A JP S631952 B2 JPS631952 B2 JP S631952B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- protecting group
- deoxykanamycin
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 30
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 claims description 24
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 claims description 20
- 229930182824 kanamycin B Natural products 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 30
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- -1 cyclohexylidene group Chemical group 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 9
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 9
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- BEUBXQXIOOGPPO-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCC(C)=O BEUBXQXIOOGPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 4
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 4
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclohexane Chemical compound COC1(OC)CCCCC1 XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N dibekacin Chemical compound O1[C@H](CN)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N 0.000 description 2
- 229960003807 dibekacin Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Inorganic materials [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N zafuleptine Chemical compound OC(=O)CCCCCC(C(C)C)NCC1=CC=C(F)C=C1 YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はカナマイシンＢ保護誘導体からトブラ
マイシン、すなわち3′−デオキシカナマイシンＢ
の新製造法に関する。
マイシン、すなわち3′−デオキシカナマイシンＢ
の新製造法に関する。
本発明者らは既にカナマイシンＢを出発原料と
して用いて、これのアミノ基のすべてをアルキル
オキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニ
ル又はアリールオキシカルボニル基型のアミノ保
護基、例えばエトキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル基、あるいはシツフ塩基の形のア
ミノ保護基例えばサリシリデン基で保護し、
4″位、6″位の水酸基を２価のヒドロキシル保護基
例えばシクロヘキシリデン基、テトラヒドロピラ
ニリデン基で保護してから、100℃以下の温度で
多くとも1.5モル比の量のアルキルスルホニル・
ハライド、アラルキルスルホニル・ハライド又は
アリールスルホニル・ハライド、あるいはこれら
に対応するスルホン酸無水物を塩基性有機溶媒、
好ましくはピリジン中で作用させることにより、
4′位水酸基をスルホニル化せずに3′位水酸基を選
択的にスルホニル化し、その3′−Ｏ−スルホニル
化生成物を次いでアプロテイツクな有機溶媒中で
50％以上の濃度のナトリウム又はリチウムの臭化
物又は沃化物の溶液を作用させることにより3′−
スルホニルオキシ基をブロム又はヨード基と置換
し、さらにこの3′−ブロム又は3′−ヨード基を水
素で還元的に置換してカナマイシンＢの3′−デオ
キシ誘導体を生成し、さらにこれより常法で残留
の保護基を脱離することによつて3′−デオキシカ
ナマイシンＢを合成する方法を発表した（特開昭
49−80038号、米国特許第3929762号参照）。
して用いて、これのアミノ基のすべてをアルキル
オキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニ
ル又はアリールオキシカルボニル基型のアミノ保
護基、例えばエトキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル基、あるいはシツフ塩基の形のア
ミノ保護基例えばサリシリデン基で保護し、
4″位、6″位の水酸基を２価のヒドロキシル保護基
例えばシクロヘキシリデン基、テトラヒドロピラ
ニリデン基で保護してから、100℃以下の温度で
多くとも1.5モル比の量のアルキルスルホニル・
ハライド、アラルキルスルホニル・ハライド又は
アリールスルホニル・ハライド、あるいはこれら
に対応するスルホン酸無水物を塩基性有機溶媒、
好ましくはピリジン中で作用させることにより、
4′位水酸基をスルホニル化せずに3′位水酸基を選
択的にスルホニル化し、その3′−Ｏ−スルホニル
化生成物を次いでアプロテイツクな有機溶媒中で
50％以上の濃度のナトリウム又はリチウムの臭化
物又は沃化物の溶液を作用させることにより3′−
スルホニルオキシ基をブロム又はヨード基と置換
し、さらにこの3′−ブロム又は3′−ヨード基を水
素で還元的に置換してカナマイシンＢの3′−デオ
キシ誘導体を生成し、さらにこれより常法で残留
の保護基を脱離することによつて3′−デオキシカ
ナマイシンＢを合成する方法を発表した（特開昭
49−80038号、米国特許第3929762号参照）。
しかし、この3′−デオキシカナマイシンＢ合成
法では3′−Ｏ−スルホニル化生成物を3′−ハロ化
生成物に転化するに当つて、反応温度を100℃以
上にしてアルカリ金属臭化物又は沃化物を50％以
上の濃度で作用させた場合でも、3′−ハロ置換反
応の完了に約24時間又はそれ以上を要し、これに
伴つて、望ましくない副生成物の生成、また分解
が生ずる短所があつた。これよりも温和な反応条
件を用いたり、反応剤濃度を50％より低くした時
には、3′−ハロ置換反応が緩慢すぎて実用に適さ
ないことも認められた。
法では3′−Ｏ−スルホニル化生成物を3′−ハロ化
生成物に転化するに当つて、反応温度を100℃以
上にしてアルカリ金属臭化物又は沃化物を50％以
上の濃度で作用させた場合でも、3′−ハロ置換反
応の完了に約24時間又はそれ以上を要し、これに
伴つて、望ましくない副生成物の生成、また分解
が生ずる短所があつた。これよりも温和な反応条
件を用いたり、反応剤濃度を50％より低くした時
には、3′−ハロ置換反応が緩慢すぎて実用に適さ
ないことも認められた。
上記の短所を解消するために、本発明者らは研
究を行つた。前記の特開昭49−80038号又は米国
特許第3929762号の方法で用いたアミノ保護基と
してのアルキルオキシカルボニル基、等に代えて
アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基の如きスルホニル基型
のアミノ保護基の中からアリールスルホニル基、
特にトシル基をカナマイシンＢのアミノ基用の保
護基として選択・使用した場合には、特開昭49−
80038号又は米国特許第3929762号明細書に記載さ
れたと同じ要領でスルホニル化剤を使用させれば
同様に3′位水酸基を選択的にスルホニル化できる
ことを発見し、さらにこうして得られた3′−Ｏ−
スルホニル化生成物に対してアルカリ金属又は他
の金属の臭化物又は沃化物を作用させると、後者
の反応剤濃度を３〜50％にしても30分〜約２時間
で3′−ブロム又はヨード置換反応が実質的に終了
し、反応所要時間の大巾な短縮ができること、ま
たアルカリ金属又は他の金属の塩化物を用いて
3′−クロロ化も可能であることを発見した。本発
明はこれらの発見を基にして完成されたものであ
る。
究を行つた。前記の特開昭49−80038号又は米国
特許第3929762号の方法で用いたアミノ保護基と
してのアルキルオキシカルボニル基、等に代えて
アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基の如きスルホニル基型
のアミノ保護基の中からアリールスルホニル基、
特にトシル基をカナマイシンＢのアミノ基用の保
護基として選択・使用した場合には、特開昭49−
80038号又は米国特許第3929762号明細書に記載さ
れたと同じ要領でスルホニル化剤を使用させれば
同様に3′位水酸基を選択的にスルホニル化できる
ことを発見し、さらにこうして得られた3′−Ｏ−
スルホニル化生成物に対してアルカリ金属又は他
の金属の臭化物又は沃化物を作用させると、後者
の反応剤濃度を３〜50％にしても30分〜約２時間
で3′−ブロム又はヨード置換反応が実質的に終了
し、反応所要時間の大巾な短縮ができること、ま
たアルカリ金属又は他の金属の塩化物を用いて
3′−クロロ化も可能であることを発見した。本発
明はこれらの発見を基にして完成されたものであ
る。
他方、本発明者らはカナマイシンＢから3′・
4′−ジデオキシカナマイシンＢを合成する方法
（特公昭50−7595号、特公昭51−46110号）の別法
として、特開昭52−71446号又は英国特許第
1555661号の方法を開発した。この方法では、カ
ナマイシンＢのアミノ基全部は前記と同様のスル
ホニル基型のアミノ保護基で保護し、4″位及び
6″位水酸基を２価のヒドロキシル保護基で保護し
てから、−30℃〜＋30℃の比較的低温でピリジン
中でベンジルスルホニル・クロライドを作用する
ことによつて3′位、4′位の水酸基を夫々スルホニ
ル化して3′・4′−ジスルホン酸エステル体を作
り、さらにこれを50〜150℃の温度で沃化ナトリ
ウムで処理することにより脱スルホニルオキシ化
して3′・4′−エノ体（3′・4′−不飽和結合を含む
誘導体）を作り、さらに3′・4′−不飽和結合を水
添して3′・4′−ジデオキシ−3′・4′−ジヒドロカ
ナマイシンＢ保護誘導体を生成し、その後にアミ
ノ保護基としてのスルホニル基を液体アンモニア
中金属ナトリウムによる処理又はこれに類する処
理で脱離させて3′・4′−デオキシカナマイシンＢ
を製造することから成る。この製造法では、ピリ
ジン中でベンジルスルホニル・クロライドを比較
的低温で作用させるに当つて、3′位、4′位水酸基
は両者ともスルホニル化を受けることを本発明者
は見出しているから、今回、本発明者がアリール
スルホニル基でアミノ基を保護されたカナマイシ
ンＢ保護誘導体については、3′位水酸基のみをス
ルホン酸エステル化した物質を取扱うものであ
る。
4′−ジデオキシカナマイシンＢを合成する方法
（特公昭50−7595号、特公昭51−46110号）の別法
として、特開昭52−71446号又は英国特許第
1555661号の方法を開発した。この方法では、カ
ナマイシンＢのアミノ基全部は前記と同様のスル
ホニル基型のアミノ保護基で保護し、4″位及び
6″位水酸基を２価のヒドロキシル保護基で保護し
てから、−30℃〜＋30℃の比較的低温でピリジン
中でベンジルスルホニル・クロライドを作用する
ことによつて3′位、4′位の水酸基を夫々スルホニ
ル化して3′・4′−ジスルホン酸エステル体を作
り、さらにこれを50〜150℃の温度で沃化ナトリ
ウムで処理することにより脱スルホニルオキシ化
して3′・4′−エノ体（3′・4′−不飽和結合を含む
誘導体）を作り、さらに3′・4′−不飽和結合を水
添して3′・4′−ジデオキシ−3′・4′−ジヒドロカ
ナマイシンＢ保護誘導体を生成し、その後にアミ
ノ保護基としてのスルホニル基を液体アンモニア
中金属ナトリウムによる処理又はこれに類する処
理で脱離させて3′・4′−デオキシカナマイシンＢ
を製造することから成る。この製造法では、ピリ
ジン中でベンジルスルホニル・クロライドを比較
的低温で作用させるに当つて、3′位、4′位水酸基
は両者ともスルホニル化を受けることを本発明者
は見出しているから、今回、本発明者がアリール
スルホニル基でアミノ基を保護されたカナマイシ
ンＢ保護誘導体については、3′位水酸基のみをス
ルホン酸エステル化した物質を取扱うものであ
る。
結局、第１の本発明においては、次の一般式
〔式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基又はアリ
ール基であり、Ｙは２価のヒドロキシル保護基と
しての炭素数１〜６のアルキリデン基又は炭素数
３〜６のシクロアルキリデン基又はフエニルアル
キリデン基であり、Ｚはアミノ保護基としてのア
リールスルホニル基である〕で示される3′−Ｏ−
スルホニル化カナマイシンＢ保護誘導体に次式 MX （） 〔式中、Ｍは金属、ＸはCl、Br又はＩである〕
の金属ハライドを作用させて次式 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同じ意味である〕で
示される3′−ハロゲン化生成物を生成し、次いで
これを還元して3′位ハロ基を水素で置換すること
により3′−デオキシカナマイシンＢ保護誘導体を
生成し、なお必要に応じて残留のアミノ保護基、
ヒドロキシル保護基を公知の脱保護法で脱離する
ことを特徴とするトブラマイシンの製造法を要旨
とするものである。
ール基であり、Ｙは２価のヒドロキシル保護基と
しての炭素数１〜６のアルキリデン基又は炭素数
３〜６のシクロアルキリデン基又はフエニルアル
キリデン基であり、Ｚはアミノ保護基としてのア
リールスルホニル基である〕で示される3′−Ｏ−
スルホニル化カナマイシンＢ保護誘導体に次式 MX （） 〔式中、Ｍは金属、ＸはCl、Br又はＩである〕
の金属ハライドを作用させて次式 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同じ意味である〕で
示される3′−ハロゲン化生成物を生成し、次いで
これを還元して3′位ハロ基を水素で置換すること
により3′−デオキシカナマイシンＢ保護誘導体を
生成し、なお必要に応じて残留のアミノ保護基、
ヒドロキシル保護基を公知の脱保護法で脱離する
ことを特徴とするトブラマイシンの製造法を要旨
とするものである。
トブラマイシンは次式で示される。
本発明の方法はトシル化又は一般にアリールス
ルホニル化されたアミノ基をもつ２−アミノ−２
−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノジドの３位水
酸基をスルホニル化（スルホン酸エステル化）し
た物質は極めて容易にその３位がハロゲン化
（Cl、Br及びＩ化）され、したがつてこの３位ハ
ロゲン化化合物はひきつづき常法により水素と置
換されて３−デオキシ化を達成されるという発見
をカナマイシンＢからトブラマイシンの製造に応
用したものである。上述の発見は本発明者らが初
めてなしたものであり、したがつてその応用も始
めてである。
ルホニル化されたアミノ基をもつ２−アミノ−２
−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノジドの３位水
酸基をスルホニル化（スルホン酸エステル化）し
た物質は極めて容易にその３位がハロゲン化
（Cl、Br及びＩ化）され、したがつてこの３位ハ
ロゲン化化合物はひきつづき常法により水素と置
換されて３−デオキシ化を達成されるという発見
をカナマイシンＢからトブラマイシンの製造に応
用したものである。上述の発見は本発明者らが初
めてなしたものであり、したがつてその応用も始
めてである。
まづ式（）で示される出発物質の調製方法に
ついて述べる。素物質であるカナマイシンＢの全
アミノ基をアリールスルホニル化した後4″・6″位
水酸基を２価ヒドロキシル保護基で保護してカナ
マイシンＢ保護誘導体を調製することについては
既に特開昭52−71446号、英国特許第1555661号明
細書や、カーボハイドレート・リサーチ
（Carbohydrate Research）49巻141頁、（1976
年）にて記載した。
ついて述べる。素物質であるカナマイシンＢの全
アミノ基をアリールスルホニル化した後4″・6″位
水酸基を２価ヒドロキシル保護基で保護してカナ
マイシンＢ保護誘導体を調製することについては
既に特開昭52−71446号、英国特許第1555661号明
細書や、カーボハイドレート・リサーチ
（Carbohydrate Research）49巻141頁、（1976
年）にて記載した。
このカナマイシンＢ保護物質をピリジン等の有
機溶媒に溶解し、式RSO2Xのスルホン酸ハライ
ド又は無水物特にアリールスルホン酸ハライドや
アリールスルホン酸無水物を作用せしめると、
3′位水酸基の選択的スルホニル化が行われ、式
（）の物質が得られる。この選択的3′−Ｏ−ス
ルホニル化反応の溶媒としてはピリジンが最適で
あるが、一般的にはピコリン、Ｎ−アルキルモル
ホリン、トリエチルアミン等の有機塩基性物質を
含む溶媒たとえばメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エーテル、クロロホル
ム、ベンゼン、スルホラン等原料物質を溶解乃至
部分的に溶解せしめるアフロテイツクな中性溶媒
なら何れも使用できる。上記のスルホン酸ハライ
ド又は対応の酸無水物の使用量はカナマイシンＢ
保護物質に対して１〜５モル比が適当である。
機溶媒に溶解し、式RSO2Xのスルホン酸ハライ
ド又は無水物特にアリールスルホン酸ハライドや
アリールスルホン酸無水物を作用せしめると、
3′位水酸基の選択的スルホニル化が行われ、式
（）の物質が得られる。この選択的3′−Ｏ−ス
ルホニル化反応の溶媒としてはピリジンが最適で
あるが、一般的にはピコリン、Ｎ−アルキルモル
ホリン、トリエチルアミン等の有機塩基性物質を
含む溶媒たとえばメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エーテル、クロロホル
ム、ベンゼン、スルホラン等原料物質を溶解乃至
部分的に溶解せしめるアフロテイツクな中性溶媒
なら何れも使用できる。上記のスルホン酸ハライ
ド又は対応の酸無水物の使用量はカナマイシンＢ
保護物質に対して１〜５モル比が適当である。
使用される具体的なスルホニル化試薬としては
塩化トシル、トシル酸無水物、塩化ベンジルスル
ホニル、塩化メタンスルホニル等であるのが好ま
しい。3′−Ｏ−スルホニル化の反応温度は−40℃
〜100℃の範囲であるが−20℃〜25℃が通常は最
適である。反応時間は30分〜２日が適当である。
なお、4′位水素基もスルホニル化される副反応が
多少起るけれども、3′・4′及び3′・4′・2″の水酸
基がジ−又はトリ−スルホン酸エステル化された
物質は3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢ（ジベ
カシン）等に導き得るので本発明によるルートは
その意味からも無駄のないものと云える。
塩化トシル、トシル酸無水物、塩化ベンジルスル
ホニル、塩化メタンスルホニル等であるのが好ま
しい。3′−Ｏ−スルホニル化の反応温度は−40℃
〜100℃の範囲であるが−20℃〜25℃が通常は最
適である。反応時間は30分〜２日が適当である。
なお、4′位水素基もスルホニル化される副反応が
多少起るけれども、3′・4′及び3′・4′・2″の水酸
基がジ−又はトリ−スルホン酸エステル化された
物質は3′・4′−ジデオキシカナマイシンＢ（ジベ
カシン）等に導き得るので本発明によるルートは
その意味からも無駄のないものと云える。
第１の本発明の方法においては、式（）の出
発物質に式（）の金属ハライドを作用せしめ
る。ハロゲンＸとしてはCl、Br、又はＩが適当
であり、弗素は使用できない。金属Ｍとしてはア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、さらに重金属も
使用できるが実用的には塩化リチウム、臭化リチ
ウム、沃化リチウム、沃化ナトリウム等が適す
る。金属ハライドの使用モル数は出発物質（）
に対し数モル〜100モルが適当である。使用する
溶媒としては出発物質、反応剤をともに溶解する
ものが望ましいのでジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルフオスホリツクトリアミド、ジメチルス
ルホキシド等がよく、あるいは上記溶媒と通常の
前述のアプロテイツクな中性溶媒との混合物が望
ましい。3′−ハロ置換の反応温度は0゜〜150℃が
最適であり、反応時間は30分〜約２時間が適当で
ある。かくして得られた式（）で示される3′−
ハロゲン化物質は水素化トリブチルスズ等のハロ
ゲン還元剤又は接触水素添加で公知の方法により
3′位を還元的に脱ハロゲン化すると、3′−デオキ
シカナマイシンＢ保護誘導体が得られらる。
発物質に式（）の金属ハライドを作用せしめ
る。ハロゲンＸとしてはCl、Br、又はＩが適当
であり、弗素は使用できない。金属Ｍとしてはア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、さらに重金属も
使用できるが実用的には塩化リチウム、臭化リチ
ウム、沃化リチウム、沃化ナトリウム等が適す
る。金属ハライドの使用モル数は出発物質（）
に対し数モル〜100モルが適当である。使用する
溶媒としては出発物質、反応剤をともに溶解する
ものが望ましいのでジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルフオスホリツクトリアミド、ジメチルス
ルホキシド等がよく、あるいは上記溶媒と通常の
前述のアプロテイツクな中性溶媒との混合物が望
ましい。3′−ハロ置換の反応温度は0゜〜150℃が
最適であり、反応時間は30分〜約２時間が適当で
ある。かくして得られた式（）で示される3′−
ハロゲン化物質は水素化トリブチルスズ等のハロ
ゲン還元剤又は接触水素添加で公知の方法により
3′位を還元的に脱ハロゲン化すると、3′−デオキ
シカナマイシンＢ保護誘導体が得られらる。
次にこの3′−デオキシカナマイシンＢ保護誘導
体を特開昭42−71446号又は英国特許第1555661号
明細書に記載された公知方法で液体アンモニア中
金属で処理することによりアミノ保護基としての
アリールスルホニル基を除去し、また酸加水分解
により4″・6″−Ｏ−保護基（アルキリデン基、シ
クロアルキリデン基又はアラルキリデン基）を脱
離すれば目的とする3′−デオキシカナマイシンＢ
すなわちトブラマイシンが得られる。あるいは式
（）の物質を直接に液体アンモニア中金属、又
はナトリウムアマルガム等を作用せしめれば、
3′−ハロ基の還元的脱離、アミノ保護基としての
アリールスルホニル基（Ｚ）の脱離、そのまま目
的の3′−デオキシカナマイシンＢが得られる。
体を特開昭42−71446号又は英国特許第1555661号
明細書に記載された公知方法で液体アンモニア中
金属で処理することによりアミノ保護基としての
アリールスルホニル基を除去し、また酸加水分解
により4″・6″−Ｏ−保護基（アルキリデン基、シ
クロアルキリデン基又はアラルキリデン基）を脱
離すれば目的とする3′−デオキシカナマイシンＢ
すなわちトブラマイシンが得られる。あるいは式
（）の物質を直接に液体アンモニア中金属、又
はナトリウムアマルガム等を作用せしめれば、
3′−ハロ基の還元的脱離、アミノ保護基としての
アリールスルホニル基（Ｚ）の脱離、そのまま目
的の3′−デオキシカナマイシンＢが得られる。
前述した第１の本発明の方法においては、4′位
の水酸基を保護してないので、式（）の出発物
質の調製法での3′−Ｏ−スルホニル化の段階で
は、4′−OHまでスルホン酸エステル化される副
反応が起る恐れが多少ともある。この恐れを完全
に解消するために、4′位水酸基を選択的に保護す
れば良いのである。他方、本発明者らはカナマイ
シンＡから3′・4′−ジデオキシカナマイシンＡを
合成する方法を開発した（特願昭54−11402号）
が、その過程でカナマイシンＡの4′位水酸基と、
アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキカ
ルボニル基又はアリールオキシカルボニル基で保
護されたウレタンの形の6′−アミノ基とを、水酸
化ナトリウムによる処理で4′・6′−環状カルバメ
ートを形成することにより４位水酸基を閉塞でき
ることを知見した。この4′・6′−環状カルバメー
トの形で4′位水酸基を保護する手法がカナマイシ
ンＢの6′−Ｎ−保護誘導体にも適用できることを
今回本発明者は知見した。そして、後記の式
（）で示されるカナマイシンＢ保護誘導体を調
製することに成功し、第２の本発明を完成した。
の水酸基を保護してないので、式（）の出発物
質の調製法での3′−Ｏ−スルホニル化の段階で
は、4′−OHまでスルホン酸エステル化される副
反応が起る恐れが多少ともある。この恐れを完全
に解消するために、4′位水酸基を選択的に保護す
れば良いのである。他方、本発明者らはカナマイ
シンＡから3′・4′−ジデオキシカナマイシンＡを
合成する方法を開発した（特願昭54−11402号）
が、その過程でカナマイシンＡの4′位水酸基と、
アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキカ
ルボニル基又はアリールオキシカルボニル基で保
護されたウレタンの形の6′−アミノ基とを、水酸
化ナトリウムによる処理で4′・6′−環状カルバメ
ートを形成することにより４位水酸基を閉塞でき
ることを知見した。この4′・6′−環状カルバメー
トの形で4′位水酸基を保護する手法がカナマイシ
ンＢの6′−Ｎ−保護誘導体にも適用できることを
今回本発明者は知見した。そして、後記の式
（）で示されるカナマイシンＢ保護誘導体を調
製することに成功し、第２の本発明を完成した。
すなわち、第２の本発明においては、次の一般
式 〔式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基又はアリ
ール基であり、R1は水素であるか又は基RSO2−
と同じアルキルスルホニル基、アラルキルスルホ
ニル基又はアリールスルホニル基であり、Ｙは２
価のヒドロキシル保護基としての炭素数１〜６の
アルキリデン基又は炭素数３〜６のシクロアルキ
リデン基又はフエニルアルキリデン基であり、Ｚ
はアミノ保護基としてのアリールスルホニル基で
ある〕で示される3′−Ｏ−スルホニル化カナマイ
シンＢ保護誘導体の4′・6′−カルバメート体に次
式 MX （） 〔式中、Ｍは金属、ＸはCl、Br又はＩである〕
の金属ハライドを作用させて次式 〔式中、R1、Ｘ、Ｙ、Ｚ、は前記と同じ意味で
ある〕で示される3′−ハロゲン化生成物を生成
し、次いでこれを還元して3′位ハロ基を水素で置
換することにより3′−デオキシカナマイシンＢ保
護誘導の4′・6′−カルバメート体を生成し、なお
必要ならば4′・6′−カルバメート環の開裂、残留
のアミノ保護基、ヒドロキシル保護基の公知の脱
離をすることを特徴とするトプラマイシンの製造
法を要旨とするものである。
式 〔式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基又はアリ
ール基であり、R1は水素であるか又は基RSO2−
と同じアルキルスルホニル基、アラルキルスルホ
ニル基又はアリールスルホニル基であり、Ｙは２
価のヒドロキシル保護基としての炭素数１〜６の
アルキリデン基又は炭素数３〜６のシクロアルキ
リデン基又はフエニルアルキリデン基であり、Ｚ
はアミノ保護基としてのアリールスルホニル基で
ある〕で示される3′−Ｏ−スルホニル化カナマイ
シンＢ保護誘導体の4′・6′−カルバメート体に次
式 MX （） 〔式中、Ｍは金属、ＸはCl、Br又はＩである〕
の金属ハライドを作用させて次式 〔式中、R1、Ｘ、Ｙ、Ｚ、は前記と同じ意味で
ある〕で示される3′−ハロゲン化生成物を生成
し、次いでこれを還元して3′位ハロ基を水素で置
換することにより3′−デオキシカナマイシンＢ保
護誘導の4′・6′−カルバメート体を生成し、なお
必要ならば4′・6′−カルバメート環の開裂、残留
のアミノ保護基、ヒドロキシル保護基の公知の脱
離をすることを特徴とするトプラマイシンの製造
法を要旨とするものである。
次に第２の本発明の方法で用いられる出発物質
のカナマイシンＢ保護誘導体（環状カルバメー
ト）（）の調製について説明し、またその調製
例を後に参考例として示す。
のカナマイシンＢ保護誘導体（環状カルバメー
ト）（）の調製について説明し、またその調製
例を後に参考例として示す。
まづカナマイシンＢを素物質として用い、その
6′−アミノ基のみを選択的にアルコキシカルボニ
ル化、アリールオキシカルボニル化又はアラルキ
ルオキシカルボニル化して保護する。この6′−ア
ミノ基はカナマイシンＢの他のアミノ基より反応
性に富むので、たとえば川口らの方法（ジヤーナ
ル・オブ・アンテイビオテクス25巻、695〜708
頁、1972年）にしたがつてアルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル又はアラルキルオ
キシカルボニルクロロホルメートの0.5〜３モル
をカナマイシンＢ（遊離塩基）の水溶液に０〜10
℃で反応させることによつて、アルコキシカルボ
ニル型、アリールオキシカルボニル型又はアラル
キルオキシカルボニル型のアミノ保護基を導入で
きる。例えば、この場合、6′−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルカナマイシンＡを得る手法（米国特
許第3925353号、実施例１参照）と同様にするの
がよい。また、カナマイシンＢから出発してその
6′位アミノ基を選択的に保護するのに、米国特許
第4136254号のナガブツシヤンらの２価遷移金属
錯体法、あるいは本発明者らによる亜鉛錯体法
（特願昭53−138402号）の方法を利用すると、好
収率で6′−アミノ保護体が得られた。こうして得
た6′−Ｎ−アルコキシカルボニル−又はアリール
オキシカルボニル−又はアラルキルオキシカルボ
ニルカナマイシンＢを有機溶媒中アリールスルホ
ニル化をすると対応の１・３・2′・3″−テトラ−
Ｎ−アリールスルホニルカナマイシンＢ誘導体が
得られる。このアリールスルホニル化誘導体の調
製に当つては、例えば前記の6′−Ｎ−保護カナマ
イシンＢを炭酸ナトリウムの如きアルカリの存在
下にジオキサンの如き不活性の有機溶剤中で−30
〜50℃の範囲でアリールスルホニルクロライド、
特にトシルクロライドを実質的に化学量論量で作
用させるのがよい。次にこのアリールスルホニル
化生成物に対して特公昭50−7595号公報又は米国
特許第3929762号明細書に記載されるようにアセ
タール又はケタール基型のヒドロキシル保護基
（Ｙ）で4″・6″−ヒドロキシル基を保護するため
に該公報に記載されるアセタール化試薬又はケタ
ール化試薬、すなわちアルキリデン化剤、アラル
キリデン化剤、シクロヘキシリデン化剤として
１・１−ジメトキシシクロヘキサン又はテトラヒ
ドロ−４−ピラニリデン化剤を比較的低温で例え
ば10〜80℃の範囲の温度で作用させる。これによ
つて、4″・6″−ヒドロキシル基がアルキリデン
基、又はアラルキリデン基、もしくはシクロヘキ
シリデン基又はテトラヒドロ−４−ピラニリデン
基で保護された4″・6″−Ｏ−保護誘導体が生成さ
れるのである。
6′−アミノ基のみを選択的にアルコキシカルボニ
ル化、アリールオキシカルボニル化又はアラルキ
ルオキシカルボニル化して保護する。この6′−ア
ミノ基はカナマイシンＢの他のアミノ基より反応
性に富むので、たとえば川口らの方法（ジヤーナ
ル・オブ・アンテイビオテクス25巻、695〜708
頁、1972年）にしたがつてアルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル又はアラルキルオ
キシカルボニルクロロホルメートの0.5〜３モル
をカナマイシンＢ（遊離塩基）の水溶液に０〜10
℃で反応させることによつて、アルコキシカルボ
ニル型、アリールオキシカルボニル型又はアラル
キルオキシカルボニル型のアミノ保護基を導入で
きる。例えば、この場合、6′−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルカナマイシンＡを得る手法（米国特
許第3925353号、実施例１参照）と同様にするの
がよい。また、カナマイシンＢから出発してその
6′位アミノ基を選択的に保護するのに、米国特許
第4136254号のナガブツシヤンらの２価遷移金属
錯体法、あるいは本発明者らによる亜鉛錯体法
（特願昭53−138402号）の方法を利用すると、好
収率で6′−アミノ保護体が得られた。こうして得
た6′−Ｎ−アルコキシカルボニル−又はアリール
オキシカルボニル−又はアラルキルオキシカルボ
ニルカナマイシンＢを有機溶媒中アリールスルホ
ニル化をすると対応の１・３・2′・3″−テトラ−
Ｎ−アリールスルホニルカナマイシンＢ誘導体が
得られる。このアリールスルホニル化誘導体の調
製に当つては、例えば前記の6′−Ｎ−保護カナマ
イシンＢを炭酸ナトリウムの如きアルカリの存在
下にジオキサンの如き不活性の有機溶剤中で−30
〜50℃の範囲でアリールスルホニルクロライド、
特にトシルクロライドを実質的に化学量論量で作
用させるのがよい。次にこのアリールスルホニル
化生成物に対して特公昭50−7595号公報又は米国
特許第3929762号明細書に記載されるようにアセ
タール又はケタール基型のヒドロキシル保護基
（Ｙ）で4″・6″−ヒドロキシル基を保護するため
に該公報に記載されるアセタール化試薬又はケタ
ール化試薬、すなわちアルキリデン化剤、アラル
キリデン化剤、シクロヘキシリデン化剤として
１・１−ジメトキシシクロヘキサン又はテトラヒ
ドロ−４−ピラニリデン化剤を比較的低温で例え
ば10〜80℃の範囲の温度で作用させる。これによ
つて、4″・6″−ヒドロキシル基がアルキリデン
基、又はアラルキリデン基、もしくはシクロヘキ
シリデン基又はテトラヒドロ−４−ピラニリデン
基で保護された4″・6″−Ｏ−保護誘導体が生成さ
れるのである。
次にこの4″・6″−Ｏ−保護誘導体を適当な溶媒
たとえばジメチルホルムアミドに溶解し水素化ナ
トリウム等の塩基性試薬を作用せしめる（ジヤー
ナル・オブ・アンチビオチクス25巻、12号、741
−742頁（1972））と対応の4′・6′−環状カルバメ
ート体が得られる。環状カルバメート化の方法は
本発明者らによる多数の特許たとえば特公昭53−
24415号、特開昭49−80039号、特開昭49−101355
号、特開昭51−127046号、特開昭52−23043号、
の発明で記載した。
たとえばジメチルホルムアミドに溶解し水素化ナ
トリウム等の塩基性試薬を作用せしめる（ジヤー
ナル・オブ・アンチビオチクス25巻、12号、741
−742頁（1972））と対応の4′・6′−環状カルバメ
ート体が得られる。環状カルバメート化の方法は
本発明者らによる多数の特許たとえば特公昭53−
24415号、特開昭49−80039号、特開昭49−101355
号、特開昭51−127046号、特開昭52−23043号、
の発明で記載した。
次にこの環状カルバメート体に対して次式
RSO2X又は（RSO2）2O （）
〔式中、Ｒ及びＸは前記と同じ意味をもつ〕のス
ルホン酸ハライド又はスルホン酸無水物を特開昭
52−71446号又は英国特許第1555661号明細書に記
載された要領で作用させると、3′位水酸基がスル
ホニル化され、また時には2″位水酸基もスルホニ
ル化される。従つて式（）でR′＝Ｈである3′−
Ｏ−スルホニル化カナマイシンＢ保護体、あるい
はこれと式（）でR′＝RSO2−である3′・2″−
Ｏ−ジ−スルホニル化カナマイシンＢ保護体とを
生ずる。
ルホン酸ハライド又はスルホン酸無水物を特開昭
52−71446号又は英国特許第1555661号明細書に記
載された要領で作用させると、3′位水酸基がスル
ホニル化され、また時には2″位水酸基もスルホニ
ル化される。従つて式（）でR′＝Ｈである3′−
Ｏ−スルホニル化カナマイシンＢ保護体、あるい
はこれと式（）でR′＝RSO2−である3′・2″−
Ｏ−ジ−スルホニル化カナマイシンＢ保護体とを
生ずる。
第２の本発明の方法においては、上記の如くし
て得られた式（）の出発物質（R′＝Ｈのとき
とR′がＨ以外のとき）をそれぞれ別々に、単離
し、あるいは混合物のまゝ用いて、前述の第１の
本発明の方法について記したと全く同様に式
（）の金属ハライドを作用させ、3′位をハロゲ
ン化する。この際2″位はスルホン酸エステル化さ
れていてもひきつづいて同様に脱保護すると目的
とするトブラマイシンが好収率で得られる。
て得られた式（）の出発物質（R′＝Ｈのとき
とR′がＨ以外のとき）をそれぞれ別々に、単離
し、あるいは混合物のまゝ用いて、前述の第１の
本発明の方法について記したと全く同様に式
（）の金属ハライドを作用させ、3′位をハロゲ
ン化する。この際2″位はスルホン酸エステル化さ
れていてもひきつづいて同様に脱保護すると目的
とするトブラマイシンが好収率で得られる。
第１及び第２の本発明の方法によるトブラマイ
シン収率は30％前後である。当本発明者らによる
前の特許特開昭49−80038号又は米国特許第
3929762号の方法の収率25％に比し或る程度改善
されており、しかも反応のステツプ数は前特許に
比し減少し、さらに各ステツプの操作は単純で容
易になつているから工業生産に適している。
シン収率は30％前後である。当本発明者らによる
前の特許特開昭49−80038号又は米国特許第
3929762号の方法の収率25％に比し或る程度改善
されており、しかも反応のステツプ数は前特許に
比し減少し、さらに各ステツプの操作は単純で容
易になつているから工業生産に適している。
参考例 １
(1) 3′−Ｏ−ベンジルスルホニル−4″・6″−Ｏ−
シクロヘキシリデン−１・３・2′・6′・3″−ペ
ンタ−Ｎ−トシルカナマイシンＢの製造 4″・6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−１・３・
2′・6′・3″−ペンタ−Ｎ−トシルカナマイシン
Ｂ（カーボハイドレート・リサーチ、49巻、141
〜151頁、1976年）1.56ｇをピリジン31mlに溶
解し、−20℃に冷却後、塩化ベンジルスルホニ
ル225mgを加え、−20℃にて21時間放置した
（3′−Ｏ−ベンジルスルホニル化）。反応液に水
0.11mlを加えて後、濃縮し得られたシロツプを
100mlのクロロホルム溶液とし、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、水で洗浄し、濃縮、乾燥後
固体178ｇを得た。得られた固体をシリカゲル
カラムにてクロロホルム−メチルエチルケトン
（１：１）を展開溶媒として精製し、固体391mg
（23％）を得た。〔α〕25 D−2゜（c1、クロロホル
ム）。
シクロヘキシリデン−１・３・2′・6′・3″−ペ
ンタ−Ｎ−トシルカナマイシンＢの製造 4″・6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−１・３・
2′・6′・3″−ペンタ−Ｎ−トシルカナマイシン
Ｂ（カーボハイドレート・リサーチ、49巻、141
〜151頁、1976年）1.56ｇをピリジン31mlに溶
解し、−20℃に冷却後、塩化ベンジルスルホニ
ル225mgを加え、−20℃にて21時間放置した
（3′−Ｏ−ベンジルスルホニル化）。反応液に水
0.11mlを加えて後、濃縮し得られたシロツプを
100mlのクロロホルム溶液とし、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、水で洗浄し、濃縮、乾燥後
固体178ｇを得た。得られた固体をシリカゲル
カラムにてクロロホルム−メチルエチルケトン
（１：１）を展開溶媒として精製し、固体391mg
（23％）を得た。〔α〕25 D−2゜（c1、クロロホル
ム）。
元素分析値：Ｃ、53.20；
Ｈ、5.51；Ｎ、4.52；Ｓ、12.71％。
Ｈ、5.51；Ｎ、4.52；Ｓ、12.71％。
計算値（C66H81N5O22S6として）：Ｃ、53.25；
Ｈ、5.48；Ｎ、4.70；Ｓ、12.92％。
Ｈ、5.48；Ｎ、4.70；Ｓ、12.92％。
(2) 4″・6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−１・３・
2′・6′・3″−ペンタ−Ｎ−トシル−3′−Ｏ−ト
シルカナマイシンＢの製造 4″・6″−シクロヘキシリデン−１・３・2′・
6′・3″−ペンタ−Ｎ−トシルカナマイシンＢ
（前出、カーボハイドレート・リサーチ、49巻、
141〜151頁、1976年）104mgをピリジン２mlに
溶解し、塩化トシル74.6mgを加え、70℃にて12
時間放置した（3′−Ｏ−トシル化）。前項(1)と
同様の後処理を行ない固体98.6mg（85％）を得
た。〔α〕25 D−3゜（c1、クロロホルム）。
2′・6′・3″−ペンタ−Ｎ−トシル−3′−Ｏ−ト
シルカナマイシンＢの製造 4″・6″−シクロヘキシリデン−１・３・2′・
6′・3″−ペンタ−Ｎ−トシルカナマイシンＢ
（前出、カーボハイドレート・リサーチ、49巻、
141〜151頁、1976年）104mgをピリジン２mlに
溶解し、塩化トシル74.6mgを加え、70℃にて12
時間放置した（3′−Ｏ−トシル化）。前項(1)と
同様の後処理を行ない固体98.6mg（85％）を得
た。〔α〕25 D−3゜（c1、クロロホルム）。
実施例 １
（第１の本発明）
(1) 4″・6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−3′−デオ
キシ−３−ヨード−１・３・2′・6′・3″−ペン
タ−Ｎ−トシルカナマイシンＢの製造 Ａ 参考例１(2)で得た物質64.8mgをジメチルホ
ルムアミド1.3mlに溶解後、ヨウ化ナトリウ
ム650mgを加え、100℃にて１時間撹拌を続け
た（3′−ヨード化）。室温にて固化した反応
液を20mlのクロロホルム中に懸濁後、水、10
％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
し、濃縮、キシレン共沸、乾燥後、固体62.8
mgを得た。こうして得られた固体をシリカゲ
ルカラムにてベンゼン−酢酸エチル（２：
３）を展開溶媒として精製し、無色固体51.2
mg（83％）を得た。〔α〕25 D＋11゜（c1、クロロ
ホルム）。
キシ−３−ヨード−１・３・2′・6′・3″−ペン
タ−Ｎ−トシルカナマイシンＢの製造 Ａ 参考例１(2)で得た物質64.8mgをジメチルホ
ルムアミド1.3mlに溶解後、ヨウ化ナトリウ
ム650mgを加え、100℃にて１時間撹拌を続け
た（3′−ヨード化）。室温にて固化した反応
液を20mlのクロロホルム中に懸濁後、水、10
％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
し、濃縮、キシレン共沸、乾燥後、固体62.8
mgを得た。こうして得られた固体をシリカゲ
ルカラムにてベンゼン−酢酸エチル（２：
３）を展開溶媒として精製し、無色固体51.2
mg（83％）を得た。〔α〕25 D＋11゜（c1、クロロ
ホルム）。
元素分析値：
Ｃ、49.06；Ｈ、5.16；Ｎ、4.85％。
Ｃ、49.06；Ｈ、5.16；Ｎ、4.85％。
計算値（C59H74N5O19S5Iとして）：
Ｃ、49.18；Ｈ、5.18；Ｎ、4.69％。
Ｃ、49.18；Ｈ、5.18；Ｎ、4.69％。
Ｂ 前項(2)で得た物質107mgをジメチルホルム
アミド２mlに溶解後、ヨウ化ナトリウム1.1
ｇを加え、100℃にて40分撹拌を続けた
（3′−ヨード化）。前項Ａと同様の後処理を行
ない、固体93.6mg（90％）を得た。
アミド２mlに溶解後、ヨウ化ナトリウム1.1
ｇを加え、100℃にて40分撹拌を続けた
（3′−ヨード化）。前項Ａと同様の後処理を行
ない、固体93.6mg（90％）を得た。
(2) 4″・6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−3′−デオ
キシ−１・３・2′・6′・3″−ペンタ−Ｎ−トシ
ルカナマイシンＢの合成 前項(1)で得た物質51.1mgをジオキサン１mlに
溶解し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ0.1mlを
加え、さらにα・α′−アゾビスイソブチロニト
リル５mlを加え、窒素雰囲気下80℃にて２時間
放置した（3′−ハロ基を水素で還元的置換）。
濃縮して得られたシロツプにエチルエーテルを
加え、析出した固体を、エチルエーテル洗、乾
燥後固体33mg（84％）を得た。〔α〕25 D＋10゜
（c0.5、ジメチルホルムアミド）。
キシ−１・３・2′・6′・3″−ペンタ−Ｎ−トシ
ルカナマイシンＢの合成 前項(1)で得た物質51.1mgをジオキサン１mlに
溶解し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ0.1mlを
加え、さらにα・α′−アゾビスイソブチロニト
リル５mlを加え、窒素雰囲気下80℃にて２時間
放置した（3′−ハロ基を水素で還元的置換）。
濃縮して得られたシロツプにエチルエーテルを
加え、析出した固体を、エチルエーテル洗、乾
燥後固体33mg（84％）を得た。〔α〕25 D＋10゜
（c0.5、ジメチルホルムアミド）。
(3) 3′−デオキシカナマイシンＢ（トプラマイシ
ン）の製造 前項(2)で得た物質47.9mgを−50℃にて液体ア
ンモニア約５mlに溶解し、金属ナトリウム50mg
を加え、同温度にて１時間撹拌した（トシル基
の脱離）。メタノールを加えて後室温にて撹拌
し、さらに減圧にてアンモニアを除去した。残
渣を水に溶解し、強酸性イオン交換樹脂ダウエ
ツクス50W×２（Ｈ型）（米国ダウケミカル社
製）を加え、中和した（シクロヘキシリデン基
の脱離）。この樹脂をカラムにつめ１規定アン
モニア水で展開するとニンヒドリン活性の物質
が溶出するのでこの部分を濃縮し、乾固すると
粗3′−デオキシカナマイシンB25.9mgを得た。
こうして得られた固体を水に溶解しCM−セフ
アデツクスＣ−25（NH4型）（フアルマシア
フアイン ケミカルズ社製、スエーデン）のカ
ラムにチヤージし、Ｏ→0.15規定のアンモニア
水で勾配法で展開すると純粋な3′−デオキシカ
ナマイシンB12.0mg（62％）を１炭酸塩として
得た。〔α〕25 D＋125゜（c1、水）。
ン）の製造 前項(2)で得た物質47.9mgを−50℃にて液体ア
ンモニア約５mlに溶解し、金属ナトリウム50mg
を加え、同温度にて１時間撹拌した（トシル基
の脱離）。メタノールを加えて後室温にて撹拌
し、さらに減圧にてアンモニアを除去した。残
渣を水に溶解し、強酸性イオン交換樹脂ダウエ
ツクス50W×２（Ｈ型）（米国ダウケミカル社
製）を加え、中和した（シクロヘキシリデン基
の脱離）。この樹脂をカラムにつめ１規定アン
モニア水で展開するとニンヒドリン活性の物質
が溶出するのでこの部分を濃縮し、乾固すると
粗3′−デオキシカナマイシンB25.9mgを得た。
こうして得られた固体を水に溶解しCM−セフ
アデツクスＣ−25（NH4型）（フアルマシア
フアイン ケミカルズ社製、スエーデン）のカ
ラムにチヤージし、Ｏ→0.15規定のアンモニア
水で勾配法で展開すると純粋な3′−デオキシカ
ナマイシンB12.0mg（62％）を１炭酸塩として
得た。〔α〕25 D＋125゜（c1、水）。
元素分析値：
Ｃ、42.95；Ｈ、7.62；Ｎ、13.01％。
Ｃ、42.95；Ｈ、7.62；Ｎ、13.01％。
計算値（C18H37N5O9・H2CO3として）：
Ｃ、43.09；Ｈ、7.42；Ｎ、13.23％。
Ｃ、43.09；Ｈ、7.42；Ｎ、13.23％。
参考例 ２
(1) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルカナマイ
シンＢの製造 カナマイシンＢ（遊離塩基）500mgをジメチル
スルホキシド20mlに懸濁させこれに酢酸亜鉛二
水和物0.76ｇを加え、均一溶液となるまで撹拌
した。形成されたカナマイシンＢ−亜鉛イオン
錯体を含むこの溶液にＮ−ベンジルオキシカル
ボニルオキシサクシンイミド280mgを加え常温
にて一夜放置した。反応液をエーテル中に滴下
し上澄を除去後エーテル洗を行ない、乾燥後得
られたシロツプを（Ｍ−セフアデツクスＣ−25
（NH4型、水−ジオキサン＝１：１で処理後の
カラムにチヤージし、水−ジオキサン（１：
１）で洗浄後、０〜0.15規定アンモニアを含む
水−ジオキサン（１：１）で勾配法により展開
すると6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルカナ
マイシンＢ・1/2炭酸塩603mg（90％）を得た。
〔α〕25 D＋109゜（c1、水）。
シンＢの製造 カナマイシンＢ（遊離塩基）500mgをジメチル
スルホキシド20mlに懸濁させこれに酢酸亜鉛二
水和物0.76ｇを加え、均一溶液となるまで撹拌
した。形成されたカナマイシンＢ−亜鉛イオン
錯体を含むこの溶液にＮ−ベンジルオキシカル
ボニルオキシサクシンイミド280mgを加え常温
にて一夜放置した。反応液をエーテル中に滴下
し上澄を除去後エーテル洗を行ない、乾燥後得
られたシロツプを（Ｍ−セフアデツクスＣ−25
（NH4型、水−ジオキサン＝１：１で処理後の
カラムにチヤージし、水−ジオキサン（１：
１）で洗浄後、０〜0.15規定アンモニアを含む
水−ジオキサン（１：１）で勾配法により展開
すると6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルカナ
マイシンＢ・1/2炭酸塩603mg（90％）を得た。
〔α〕25 D＋109゜（c1、水）。
元素分析値：
Ｃ、48.84；Ｈ、6.94；Ｎ、10.50％。
Ｃ、48.84；Ｈ、6.94；Ｎ、10.50％。
計算値（C26H43N5O12・1/2H2CO3として）：
Ｃ、49.07；Ｈ、6.84；Ｎ、10.80％。
Ｃ、49.07；Ｈ、6.84；Ｎ、10.80％。
(2) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１・
３・2′・3″テトラ−Ｎ−トシルカナマイシンＢ
の製造 前項(1)で得た6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルカナマイシンＢ・1/2炭酸塩1.01ｇと無水
炭酸ナトリウム0.693ｇを水−ジオキサン
（１：１）の混液20mlに加え、撹拌しつつ塩化
ｐ−トルエンスルホニル1.36ｇを加え、５℃で
２時間撹拌を続けた（Ｎ−トシル化）。濃縮後、
水を加え析出した固体をエチルエーテルで洗
浄、乾燥後、固体1.93ｇを得た。得られた固体
をシリカゲルカゲルカラムにてクロロホルム−
エタノール（10：１）を展開容媒として精製
し、無色固体1.39ｇ（72％）を得た。〔α〕25 D＋
19゜（c1、ジメチルホルムアミド）。
３・2′・3″テトラ−Ｎ−トシルカナマイシンＢ
の製造 前項(1)で得た6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルカナマイシンＢ・1/2炭酸塩1.01ｇと無水
炭酸ナトリウム0.693ｇを水−ジオキサン
（１：１）の混液20mlに加え、撹拌しつつ塩化
ｐ−トルエンスルホニル1.36ｇを加え、５℃で
２時間撹拌を続けた（Ｎ−トシル化）。濃縮後、
水を加え析出した固体をエチルエーテルで洗
浄、乾燥後、固体1.93ｇを得た。得られた固体
をシリカゲルカゲルカラムにてクロロホルム−
エタノール（10：１）を展開容媒として精製
し、無色固体1.39ｇ（72％）を得た。〔α〕25 D＋
19゜（c1、ジメチルホルムアミド）。
元素分析値：Ｃ、51.86；
Ｈ、5.29；Ｎ、5.35；Ｓ、10.18％。
Ｈ、5.29；Ｎ、5.35；Ｓ、10.18％。
計算値（C54H67N5O20S4・H2Oとして）：Ｃ、
51.79； Ｈ、5.55；Ｎ、5.59；Ｓ、10.24％。
51.79； Ｈ、5.55；Ｎ、5.59；Ｓ、10.24％。
(3) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−4″・
6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−１・３・2′・
3″−テトラ−Ｎ−トシルカナマイシンＢの製造 前項(2)で得た物質1.00ｇをジメチルホルムア
ミド10mlに溶解しｐ−トルエンスルホン酸28mg
と１・１−ジメトキシシクロヘキサン0.13mlを
加え、50℃、35mmHgにて１時間反応せしめた
（4″・6″−Ｏ−シクロヘキシリデン基導入）。反
応液中に５％炭酸水素ナトリウム水溶液1.3ml
を注ぎ、濃縮して得られたシロツプに水を加
え、生じた沈殿を乾燥後固体1.08ｇを得た。得
られた固体をシリガゲルカラムにて酢酸エチル
−ベンゼン（３：１）を展開溶媒として精製
し、無色固体986mg（92％）を得た。〔α〕25 D＋
3゜（c1、クロロホルム）。
6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−１・３・2′・
3″−テトラ−Ｎ−トシルカナマイシンＢの製造 前項(2)で得た物質1.00ｇをジメチルホルムア
ミド10mlに溶解しｐ−トルエンスルホン酸28mg
と１・１−ジメトキシシクロヘキサン0.13mlを
加え、50℃、35mmHgにて１時間反応せしめた
（4″・6″−Ｏ−シクロヘキシリデン基導入）。反
応液中に５％炭酸水素ナトリウム水溶液1.3ml
を注ぎ、濃縮して得られたシロツプに水を加
え、生じた沈殿を乾燥後固体1.08ｇを得た。得
られた固体をシリガゲルカラムにて酢酸エチル
−ベンゼン（３：１）を展開溶媒として精製
し、無色固体986mg（92％）を得た。〔α〕25 D＋
3゜（c1、クロロホルム）。
元素分析値：Ｃ、54.62；
Ｈ、5.66；Ｎ、5.26；Ｓ、9.68％。
Ｈ、5.66；Ｎ、5.26；Ｓ、9.68％。
計算値（C60H75N5O20S4として）：Ｃ、54.82；
Ｈ、5.75；Ｎ、5.33；Ｓ、9.76％。
Ｈ、5.75；Ｎ、5.33；Ｓ、9.76％。
(4) 6′−Ｎ：４−Ｏ−カルボニル−4″・6″−Ｏ−
シクロヘキシリデン−１・３・2′・3″−テトラ
−Ｎ−トシルカナマイシンＢの製造 前項(3)で得た物質1.77ｇをジメチルホルムア
ミド35mlに溶解し、氷冷後50％油性水素化ナト
リウム581mgを加え、２時間撹拌後さらに一夜
常温で撹拌した（4′・6′−カルバメート化）。
酢酸0.69mlを加えて濃縮後得られた固体を水洗
し、乾燥後、再沈殿（アセトン−エチルエーテ
ル）にて精製し、淡褐色固体1.42ｇ（89％）を
得た。〔α〕25 D−23゜（c1、ジメチルホルムアミ
ド）。
シクロヘキシリデン−１・３・2′・3″−テトラ
−Ｎ−トシルカナマイシンＢの製造 前項(3)で得た物質1.77ｇをジメチルホルムア
ミド35mlに溶解し、氷冷後50％油性水素化ナト
リウム581mgを加え、２時間撹拌後さらに一夜
常温で撹拌した（4′・6′−カルバメート化）。
酢酸0.69mlを加えて濃縮後得られた固体を水洗
し、乾燥後、再沈殿（アセトン−エチルエーテ
ル）にて精製し、淡褐色固体1.42ｇ（89％）を
得た。〔α〕25 D−23゜（c1、ジメチルホルムアミ
ド）。
元素分析値：Ｃ、52.50；
Ｈ、5.53；Ｎ、5.79；Ｓ、10.45％。
Ｈ、5.53；Ｎ、5.79；Ｓ、10.45％。
計算値（C53H67N5O19S4として）：Ｃ、52.78；
Ｈ、5.60；Ｎ、5.81；Ｓ、10.63％。
Ｈ、5.60；Ｎ、5.81；Ｓ、10.63％。
(5) 3′−Ｏ−ベンジルスルホニル−および3′・
2″−ジ−Ｏ−ベンジルスルホニル−6′−Ｎ：
4′−Ｏ−カルボニル−4″・6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−１・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−トシ
ルカナマイシンＢの製造 前項(4)で得た物質107mgをピリジン２mlに溶
解し、−20℃に冷却後塩化ベンジルスルホニル
34mgを加え、−20℃にて２時間放置した3′−Ｏ
−ベンジルスルホニル化が行われ、3′・2″−ジ
−ベンジルスルホニル化も多少起きた。反応液
に水0.02mlを加えて後濃縮し、得られたシロツ
プを20mlのクロロホルム溶液とし、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、濃縮乾燥後
固体134mgを得た。得られた固体をシリカゲル
カラムにてクロロホルム−メチルエチルケトン
（１：２）を展開溶媒として精製し、無色固体
の3′−Ｏ−ベンジルスルホニル体92.9mg（77
％）、３・２−ジ−Ｏ−ベンジルスルホニル体
9.8mg（７％）を得た。
2″−ジ−Ｏ−ベンジルスルホニル−6′−Ｎ：
4′−Ｏ−カルボニル−4″・6″−Ｏ−シクロヘキ
シリデン−１・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−トシ
ルカナマイシンＢの製造 前項(4)で得た物質107mgをピリジン２mlに溶
解し、−20℃に冷却後塩化ベンジルスルホニル
34mgを加え、−20℃にて２時間放置した3′−Ｏ
−ベンジルスルホニル化が行われ、3′・2″−ジ
−ベンジルスルホニル化も多少起きた。反応液
に水0.02mlを加えて後濃縮し、得られたシロツ
プを20mlのクロロホルム溶液とし、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、濃縮乾燥後
固体134mgを得た。得られた固体をシリカゲル
カラムにてクロロホルム−メチルエチルケトン
（１：２）を展開溶媒として精製し、無色固体
の3′−Ｏ−ベンジルスルホニル体92.9mg（77
％）、３・２−ジ−Ｏ−ベンジルスルホニル体
9.8mg（７％）を得た。
(A) ３−Ｏ−ベンジルスルホニル体：〔α〕25 D−
38゜（c1、ジメチルホルムアミド）。
38゜（c1、ジメチルホルムアミド）。
元素分析値：Ｃ、52.12；
Ｈ、5.27；Ｎ、4.94；Ｓ、11.39％。
Ｈ、5.27；Ｎ、4.94；Ｓ、11.39％。
計算値（C60H73N5O21S5・H2Oとして）：Ｃ、
52.27； Ｈ、5.48；Ｎ、5.08；Ｓ、11.63％。
52.27； Ｈ、5.48；Ｎ、5.08；Ｓ、11.63％。
(B) 3′・2″−ジ−Ｏ−ベンジルスルホニル体：
〔α〕25 D−52゜（c1、クロロホルム）。
〔α〕25 D−52゜（c1、クロロホルム）。
元素分析値：Ｃ、53.01；
Ｈ、5.17；Ｎ、4.78；Ｓ、12.40％。
Ｈ、5.17；Ｎ、4.78；Ｓ、12.40％。
計算値（C67H79N5O23S6として）：Ｃ、
53.13； Ｈ、5.26；Ｎ、4.62；Ｓ、12.70％。
53.13； Ｈ、5.26；Ｎ、4.62；Ｓ、12.70％。
実施例 ２
（第２の本発明）
(1) 6′−Ｎ：4′−Ｏ−カルボニル−4″・6″−Ｏ−
シクロヘキシリデン−3′−デオキシ−3′−ヨウ
ド−１・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−トシルカナ
マイシンＢの製造 参考例２(5)で得た3′−Ｏ−ベンジルスルホニ
ル体471mgをジメチルホルムアミド9.4mlに溶解
し、ヨウ化ナトリウム4.7ｇを加え、100℃にて
２時間撹拌を続けた（3′−ヨード化）。実施例
１、第(1)項、Ａと同様の処理後、固体203mgを
得た。こうして得られた固体をシリカゲルカラ
ムにてクロロホルム−メチルエチルケトン
（１：２）を展開溶媒として精製し、無色固体
161mg（79％）を得た。〔α〕25 D−32゜（c1、ジメ
チルホルムアミド）。
シクロヘキシリデン−3′−デオキシ−3′−ヨウ
ド−１・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−トシルカナ
マイシンＢの製造 参考例２(5)で得た3′−Ｏ−ベンジルスルホニ
ル体471mgをジメチルホルムアミド9.4mlに溶解
し、ヨウ化ナトリウム4.7ｇを加え、100℃にて
２時間撹拌を続けた（3′−ヨード化）。実施例
１、第(1)項、Ａと同様の処理後、固体203mgを
得た。こうして得られた固体をシリカゲルカラ
ムにてクロロホルム−メチルエチルケトン
（１：２）を展開溶媒として精製し、無色固体
161mg（79％）を得た。〔α〕25 D−32゜（c1、ジメ
チルホルムアミド）。
元素分析値：
Ｃ、47.92；Ｈ、4.93；Ｎ、5.31％。
Ｃ、47.92；Ｈ、4.93；Ｎ、5.31％。
計算値（CE53H66N5O18S4I・H2Oとして）：
Ｃ、47.71；Ｈ、5.14；Ｎ、5.25％。
Ｃ、47.71；Ｈ、5.14；Ｎ、5.25％。
(2) 6′−Ｎ：4′−Ｏ−カルボニル−4″・6″−Ｏ−
シクロヘキシリデン−3′−デオキシ−１・３・
2′・3″−テトラ−Ｎ−トシルカナマイシンＢの
製造 前項(1)で得た物質145mgをジオキサン2.9mlに
溶解し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ0.29mlを
加え、さらにα・α′−アゾビスイソブチロニト
リル14.5mgを加え、窒素雰囲気下80℃にて30分
放置した（3′−ヨード基を水素で還元的置換）。
濃縮して得られたシロツプにエチルエーテルを
加え、析出した固体をエチルエーテル洗、乾燥
後、無色固体127mg（97％）を得た。〔α〕25 D−
20゜（c0.5、ジメチルホルムアミド）。
シクロヘキシリデン−3′−デオキシ−１・３・
2′・3″−テトラ−Ｎ−トシルカナマイシンＢの
製造 前項(1)で得た物質145mgをジオキサン2.9mlに
溶解し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ0.29mlを
加え、さらにα・α′−アゾビスイソブチロニト
リル14.5mgを加え、窒素雰囲気下80℃にて30分
放置した（3′−ヨード基を水素で還元的置換）。
濃縮して得られたシロツプにエチルエーテルを
加え、析出した固体をエチルエーテル洗、乾燥
後、無色固体127mg（97％）を得た。〔α〕25 D−
20゜（c0.5、ジメチルホルムアミド）。
元素分析値：Ｃ、53.70；
Ｈ、5.65；Ｎ、5.66；Ｓ、10.47％。
Ｈ、5.65；Ｎ、5.66；Ｓ、10.47％。
計算値（C53H67N5O18S4として）：Ｃ、53.48；
Ｈ、5.67；Ｎ、5.88；Ｓ、10.77％。
Ｈ、5.67；Ｎ、5.88；Ｓ、10.77％。
(3) 3′−デオキシカナマイシンＢ（トブラマイシ
ン）の製造 前項(2)で得た物質104mgを実施例１第(3)項と
同様に液体アンモニア溶液とし、金属ナトリウ
ムを加え、撹拌した（トシル基の脱離）。さら
に同様の処理後、得られた残渣の水溶液を80℃
にて１時間放置した（4′・6′−カルバメート基
の開裂）。反応後に強酸性イオン交換樹脂ダウ
エツクス50W×２（Ｈ型）を加え、中和した
（シクロヘキシリデン基の脱離）。さらに(1)のル
ート第５項と同様の後処理、精製を行ない3′−
デオキシカナマイシンB1炭酸塩26.0mg（56％）
を得た。
ン）の製造 前項(2)で得た物質104mgを実施例１第(3)項と
同様に液体アンモニア溶液とし、金属ナトリウ
ムを加え、撹拌した（トシル基の脱離）。さら
に同様の処理後、得られた残渣の水溶液を80℃
にて１時間放置した（4′・6′−カルバメート基
の開裂）。反応後に強酸性イオン交換樹脂ダウ
エツクス50W×２（Ｈ型）を加え、中和した
（シクロヘキシリデン基の脱離）。さらに(1)のル
ート第５項と同様の後処理、精製を行ない3′−
デオキシカナマイシンB1炭酸塩26.0mg（56％）
を得た。
元素分析値：
Ｃ、42.70；Ｈ、7.53；Ｎ、13.46％。
Ｃ、42.70；Ｈ、7.53；Ｎ、13.46％。
計算値（C18H37N5O9・1H2CO3として）：
Ｃ、43.09；Ｈ、7.42；Ｎ、13.23％。
Ｃ、43.09；Ｈ、7.42；Ｎ、13.23％。
(4) 3′−デオキシカナマイシンＢの製造
前項(1)で得た物質300mgを前項(3)と同様、ま
ず液体アンモニア−金属ナトリウム処理し（ト
シル基の脱離、ヨウ素の脱離）、さらに4′・
6′−カルバメートの開裂、脱シクロヘキシリデ
ン化を行ない、同様に精製し、3′−デオキシカ
ナマイシンB1炭酸塩76.3mg（２％）を得た。
ず液体アンモニア−金属ナトリウム処理し（ト
シル基の脱離、ヨウ素の脱離）、さらに4′・
6′−カルバメートの開裂、脱シクロヘキシリデ
ン化を行ない、同様に精製し、3′−デオキシカ
ナマイシンB1炭酸塩76.3mg（２％）を得た。
実施例 ３
(1) 2″−Ｏ−ベンジルスルホニル−6′−Ｎ：4′−
Ｏ−カルボニル−3′−クロロ−4″・6″−Ｏ−シ
クロヘキシリデン−3′−デオキシ−１・３・
2′・3″−テトラ−Ｎ−トシルカナマイシンＢの
製造 参考例２(5)項で得た3′・2″−ジ−Ｏ−ベンジ
ルスルホニル体50.0mgをジメチルホルムアミド
0.8mlに溶解後、塩化リチウム14.0mgを加え、
120℃にて1.5時間撹拌を続けた（3′−クロロ
化）。濃縮、キシレン共沸の後得られたシロツ
プを10mlのクロロホルム中に懸濁せしめ、水
洗、濃縮、乾燥後、固体42.0mgを得た。こうし
て得られた固体をシリカゲルカラムにてクロロ
ホルム−メチルエチルケトン（１：１）を展開
溶媒として精製し、無色固体23.9mg（53％）を
得た。〔α〕25 D−43゜（c1、クロロホルム）。
Ｏ−カルボニル−3′−クロロ−4″・6″−Ｏ−シ
クロヘキシリデン−3′−デオキシ−１・３・
2′・3″−テトラ−Ｎ−トシルカナマイシンＢの
製造 参考例２(5)項で得た3′・2″−ジ−Ｏ−ベンジ
ルスルホニル体50.0mgをジメチルホルムアミド
0.8mlに溶解後、塩化リチウム14.0mgを加え、
120℃にて1.5時間撹拌を続けた（3′−クロロ
化）。濃縮、キシレン共沸の後得られたシロツ
プを10mlのクロロホルム中に懸濁せしめ、水
洗、濃縮、乾燥後、固体42.0mgを得た。こうし
て得られた固体をシリカゲルカラムにてクロロ
ホルム−メチルエチルケトン（１：１）を展開
溶媒として精製し、無色固体23.9mg（53％）を
得た。〔α〕25 D−43゜（c1、クロロホルム）。
元素分析値：
Ｃ、52.36；Ｈ、5.31；Ｎ、4.89％。
Ｃ、52.36；Ｈ、5.31；Ｎ、4.89％。
計算値（C60H72N5O20S5Clとして）：
Ｃ、52.26；Ｈ、5.26；Ｎ、5.08％。
Ｃ、52.26；Ｈ、5.26；Ｎ、5.08％。
(2) 3′−デオキシカナマイシンＢ（トブラマイシ
ン）の製造 前項(1)で得られた物質51.5mgを実施例２、(4)
項と同様にまず液体アンモニア−金属ナトリウ
ム処理し（トシル基脱離、3′−クロロ基の脱
離、ベンジルスルホニル基の脱離）、さらに同
様の脱保護処理を行ない、3′−デオキシカナマ
イシンＢ・１炭酸塩12.2mg（66％）を得た。
ン）の製造 前項(1)で得られた物質51.5mgを実施例２、(4)
項と同様にまず液体アンモニア−金属ナトリウ
ム処理し（トシル基脱離、3′−クロロ基の脱
離、ベンジルスルホニル基の脱離）、さらに同
様の脱保護処理を行ない、3′−デオキシカナマ
イシンＢ・１炭酸塩12.2mg（66％）を得た。
実施例 ４
(1) 3′−デオキシカナマイシンＢ（トブラマイシ
ン）の製造 参考例２(4)で得た6′−Ｎ：4′−Ｏ−カルボニ
ル−4″・6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−１・
３・2′・3″−テトラ−Ｎ−トシルカナマイシン
B287mgを参考例２(5)と同様に塩化ベンジルス
ルホニルで処理して得たベンジルスルホニル体
混合物328mgをジメチルホルムアミド６mlに溶
解後、塩化リチウム102mgを加え、120℃にて１
時間撹拌を続けた（3′−クロロ化）。実施例３
(1)と同様の後処理後固体300mgを得た。この固
体を実施例２(3)と同様に処理し、精製後、3′−
デオキシカナマイシンＢ・１炭酸塩66.6mg（ベ
ンジルスルホニル化の原料より収率53％）を得
た。
ン）の製造 参考例２(4)で得た6′−Ｎ：4′−Ｏ−カルボニ
ル−4″・6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−１・
３・2′・3″−テトラ−Ｎ−トシルカナマイシン
B287mgを参考例２(5)と同様に塩化ベンジルス
ルホニルで処理して得たベンジルスルホニル体
混合物328mgをジメチルホルムアミド６mlに溶
解後、塩化リチウム102mgを加え、120℃にて１
時間撹拌を続けた（3′−クロロ化）。実施例３
(1)と同様の後処理後固体300mgを得た。この固
体を実施例２(3)と同様に処理し、精製後、3′−
デオキシカナマイシンＢ・１炭酸塩66.6mg（ベ
ンジルスルホニル化の原料より収率53％）を得
た。
参考例 ３
(1) 6′−Ｎ：4′−Ｏ−カルボニル−4″・6″−Ｏ−
シクロヘキシリデン−１・３・2′・3″−テトラ
−Ｎ−トシル−3′−Ｏ−トシルカナマイシンＢ
の製造 参考例２、(4)項で得た物質611mgをピリジン
12mlに溶解し、塩化トシル880mgを加え、50℃
にて50時間放置した。参考例２、(5)項と同様の
後処理、精製を行ない無色固体356mg（52％）
を得た。〔α〕25 D−30゜（C1、ジメチルホルムアミ
ド）。
シクロヘキシリデン−１・３・2′・3″−テトラ
−Ｎ−トシル−3′−Ｏ−トシルカナマイシンＢ
の製造 参考例２、(4)項で得た物質611mgをピリジン
12mlに溶解し、塩化トシル880mgを加え、50℃
にて50時間放置した。参考例２、(5)項と同様の
後処理、精製を行ない無色固体356mg（52％）
を得た。〔α〕25 D−30゜（C1、ジメチルホルムアミ
ド）。
元素分析値：Ｃ、51.75；
Ｈ、5.32；Ｎ、5.30；Ｓ、11.57％。
Ｈ、5.32；Ｎ、5.30；Ｓ、11.57％。
計算値（C60H73N5O21S5として）：Ｃ、52.97；
Ｈ、5.41；Ｎ、5.15；Ｓ、11.78％。
Ｈ、5.41；Ｎ、5.15；Ｓ、11.78％。
実施例 ５
(1) 6′−Ｎ：4′−Ｏ−カルボニル−4″・6″−Ｏ−
シクロヘキシリデン−3′−デオキシ−3′−ヨー
ド−１・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−トシルカナ
マイシンＢの製造 参考例３、(1)で得た物質60.5mgをジメチルホ
ルムアミド1.2mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム
606mg加え、100℃にて４時間撹拌を続けた。実
施例１、(1)Ａと同様の後処理、精製を行ない、
無色固体29.9mg（58％）を得た。
シクロヘキシリデン−3′−デオキシ−3′−ヨー
ド−１・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−トシルカナ
マイシンＢの製造 参考例３、(1)で得た物質60.5mgをジメチルホ
ルムアミド1.2mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム
606mg加え、100℃にて４時間撹拌を続けた。実
施例１、(1)Ａと同様の後処理、精製を行ない、
無色固体29.9mg（58％）を得た。
参考例 ４
(1) 6′−Ｎ：4′−Ｏ−カルボニル−4″・6″−Ｏ−
シクロヘキシリデン−3′−Ｏ−メシル−１・
３・2′・3″−テトラ−Ｎ−トシルカナマイシン
Ｂの製造 参考例２、(4)項で得た物質201mgをピリジン
４mlに溶解し、−20℃に冷却後塩化メシル0.03
mlを加え、室温にて一夜放置した。参考例２、
(5)項と同様の後処理を行ない、得られた固体
218mgをシリカゲルカラムにてクロロホルム−
エタノール（12：１）を展開溶媒として精製
し、無色固体114mg（53％）を得た。〔α〕25 D−
25゜（C1、ジメチルホルムアミド）。
シクロヘキシリデン−3′−Ｏ−メシル−１・
３・2′・3″−テトラ−Ｎ−トシルカナマイシン
Ｂの製造 参考例２、(4)項で得た物質201mgをピリジン
４mlに溶解し、−20℃に冷却後塩化メシル0.03
mlを加え、室温にて一夜放置した。参考例２、
(5)項と同様の後処理を行ない、得られた固体
218mgをシリカゲルカラムにてクロロホルム−
エタノール（12：１）を展開溶媒として精製
し、無色固体114mg（53％）を得た。〔α〕25 D−
25゜（C1、ジメチルホルムアミド）。
元素分析値：Ｃ、50.18；
Ｈ、5.33；Ｎ、5.15；Ｓ、12.18％。
Ｈ、5.33；Ｎ、5.15；Ｓ、12.18％。
計算値（C54H69N5O21S5として）：Ｃ、50.49；
Ｈ、5.41；Ｎ、5.45；Ｓ、12.48％。
Ｈ、5.41；Ｎ、5.45；Ｓ、12.48％。
実施例 ６
(1) 6′−Ｎ：4′−Ｏ−カルボニル−4″・6″−Ｏ−
シクロヘキシリデン−3′−デオキシ−3′−ヨー
ド−１・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−トシルカナ
マイシンＢの製造 参考例４、(1)で得た物質50.0mgを実施例５、
(1)項と同様にヨウ化ナトリウムで処理し、無色
固体25.5mg（60％）を得た。
シクロヘキシリデン−3′−デオキシ−3′−ヨー
ド−１・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−トシルカナ
マイシンＢの製造 参考例４、(1)で得た物質50.0mgを実施例５、
(1)項と同様にヨウ化ナトリウムで処理し、無色
固体25.5mg（60％）を得た。
実施例 ７
(1) 6′−Ｎ：4′−Ｏ−カルボニル−3′−クロロ−
4″・6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−3′−デオキ
シ−１・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−トシルカナ
マイシンＢの製造 (i) 参考例２、(5)項で得た3′−Ｏ−ベンジルス
ルホニル体509mgをジメチルホルムアミド94
mlに溶解し、塩化リチウム159mgを加え、120
℃で30分撹拌を続けた（3′−クロロ化）。濃
縮、キシレン共沸の後得られたシロツプを90
mlのクロロホルム中に懸濁せしめ、水洗、濃
縮、乾燥後、固体485mgを得た。
4″・6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−3′−デオキ
シ−１・３・2′・3″−テトラ−Ｎ−トシルカナ
マイシンＢの製造 (i) 参考例２、(5)項で得た3′−Ｏ−ベンジルス
ルホニル体509mgをジメチルホルムアミド94
mlに溶解し、塩化リチウム159mgを加え、120
℃で30分撹拌を続けた（3′−クロロ化）。濃
縮、キシレン共沸の後得られたシロツプを90
mlのクロロホルム中に懸濁せしめ、水洗、濃
縮、乾燥後、固体485mgを得た。
こうして得られた固体をシリカゲルカラム
にてクロロホルム−メチルエチルケトン
（１：２）を展開溶媒として精製し、無色固
体386mg（84％）を得た。〔α〕25 D−78゜（C1、
クロロホルム）。
にてクロロホルム−メチルエチルケトン
（１：２）を展開溶媒として精製し、無色固
体386mg（84％）を得た。〔α〕25 D−78゜（C1、
クロロホルム）。
元素分析値：
Ｃ、51.69；Ｈ、5.31；Ｎ、5.71％。
Ｃ、51.69；Ｈ、5.31；Ｎ、5.71％。
計算値（C53H66N5O18S4Clとして）：
Ｃ、51.97；Ｈ、5.43；Ｎ、5.72％。
Ｃ、51.97；Ｈ、5.43；Ｎ、5.72％。
(ii) 参考例３、(1)項で得た物質102mgよりも(i)
と同様の処理を行ない無色固体76.4mg（83
％）を得た。
と同様の処理を行ない無色固体76.4mg（83
％）を得た。
(iii) 参考例４、(1)項で得た物質20.9mgよりも(i)
と同様の処理（処理時間は1.5時間）を行な
い無色固体16.7mg（84％）を得た。
と同様の処理（処理時間は1.5時間）を行な
い無色固体16.7mg（84％）を得た。
(2) 3′−デオキシカナマイシンＢ（トブラマイシ
ン）の製造 前(1)項で得た物質204mgを実施例２、(3)項と
同様にまず液体アンモニア−金属ナトリウム処
理し（トシル基の脱離、3′−クロロ基の脱離）、
さらに同様の脱保護処理を行ない、3′−デオキ
シカナマイシンB1炭酸塩67.6mg（76％）を得
た。
ン）の製造 前(1)項で得た物質204mgを実施例２、(3)項と
同様にまず液体アンモニア−金属ナトリウム処
理し（トシル基の脱離、3′−クロロ基の脱離）、
さらに同様の脱保護処理を行ない、3′−デオキ
シカナマイシンB1炭酸塩67.6mg（76％）を得
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 〔式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基又はアリ
ール基であり、Ｙは２価のヒドロキシル保護基と
しての炭素数１〜６のアリキリデン基又は炭素数
３〜６のシクロアルキリデン基又はフエニルアル
キリデン基であり、Ｚはアミノ保護基としてのア
リールスルホニル基である〕で示される3′−Ｏ−
スルホニル化カナマイシンＢ保護誘導体に次式 MX （） 〔式中、Ｍは金属、ＸはCl、Br又はＩである〕
の金属ハライドを作用させて次式 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同じ意味である〕で
示される3′−ハロゲン化生成物を生成し、次いで
これを還元して3′位ハロ基を水素で置換すること
により3′−デオキシカナマイシンＢ保護誘導体を
生成し、なお必要に応じて残留のアミノ保護基、
ヒドロキシル保護基を公知の脱保護法で脱離する
ことを特徴とするトブラマイシンの製造法。 ２ 次の一般式 〔式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基又はアリ
ール基であり、R1は水素であるか又は基RSO2−
と同じアルキルスルホニル基、アラルキルスルホ
ニル基又はアリールスルホニル基であり、Ｙは２
価のヒドロキシル保護基としての炭素数１〜６の
アルキリデン基又は炭素数３〜６のシクロアルキ
リデン基又はフエニルアルキリデン基であり、Ｚ
はアミノ保護基としてのアリールスルホニル基で
ある〕で示される3′−Ｏ−スルホニル化カナマイ
シンＢ保護誘導体の4′・6′−カルバメート体に次
式 MX （） 〔式中、Ｍは金属、ＸはCl、Br又はＩである〕
の金属ハライドを作用させて次式 〔式中、R1、Ｘ、Ｙ、Ｚ、は前記と同じ意味で
ある〕で示される3′−ハロゲン化生成物を生成
し、次いでこれを還元して3′位ハロ基を水素で置
換することにより3′−デオキシカナマイシンＢ保
護誘導体の4′・6′−カルバメート体を生成し、な
お必要ならば4′・6′−カルバメート環の開裂、残
留のアミノ保護基、ヒドロキシル保護基の公知の
脱保護法による脱離をすることを特徴とするトブ
ラマイシンの製造法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13926279A JPS5663993A (en) | 1979-10-30 | 1979-10-30 | Novel preparation of tobramycin |
| US06/196,586 US4349666A (en) | 1979-10-30 | 1980-10-14 | Process for the production of kanomycin B derivatives and products obtained therefrom |
| FR8023421A FR2468616B1 (fr) | 1979-10-30 | 1980-10-29 | Nouveau procede de production de la tobramycine ou 3'-desoxy-kanamycine b a partir d'un derive protege de kanamycine b, et produits intermediaires obtenus au cours de ce procede |
| GB8034764A GB2061942B (en) | 1979-10-30 | 1980-10-29 | Process for the production of tobramycin and novel 3'-halo intermediates thereof |
| DE3040611A DE3040611C2 (de) | 1979-10-30 | 1980-10-29 | Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxykanamycin B (Tobramycin) |
| CA000363650A CA1151161A (en) | 1979-10-30 | 1980-10-30 | Process for the production of tobramycin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13926279A JPS5663993A (en) | 1979-10-30 | 1979-10-30 | Novel preparation of tobramycin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5663993A JPS5663993A (en) | 1981-05-30 |
| JPS631952B2 true JPS631952B2 (ja) | 1988-01-14 |
Family
ID=15241184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13926279A Granted JPS5663993A (en) | 1979-10-30 | 1979-10-30 | Novel preparation of tobramycin |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4349666A (ja) |
| JP (1) | JPS5663993A (ja) |
| CA (1) | CA1151161A (ja) |
| DE (1) | DE3040611C2 (ja) |
| FR (1) | FR2468616B1 (ja) |
| GB (1) | GB2061942B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02122257U (ja) * | 1989-03-20 | 1990-10-05 | ||
| US11002660B2 (en) | 2009-02-06 | 2021-05-11 | On-Chip Biotechnologies Co., Ltd. | Disposable chip-type flow cell and flow cytometer using same |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5815994A (ja) * | 1981-07-22 | 1983-01-29 | Microbial Chem Res Found | ２′位修飾カナマイシン誘導体およびその製造法 |
| JPS6140297A (ja) * | 1984-08-02 | 1986-02-26 | Microbial Chem Res Found | ３′−フルオロ−３′−デオキシカナマイシンａ |
| JPS6251694A (ja) * | 1985-08-29 | 1987-03-06 | Microbial Chem Res Found | ３′，４′−ジデオキシ−３′−フルオロカナマイシンｂおよびその製造法 |
| DE3727648A1 (de) * | 1987-08-19 | 1989-03-02 | Bayer Ag | Neue avermectin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3929762A (en) * | 1972-08-23 | 1975-12-30 | Microbial Chem Res Found | 3{40 -Deoxy derivatives of neamine and its related aminoglycosidic antibiotics, and the production thereof |
| JPS57876B2 (ja) * | 1972-12-08 | 1982-01-08 | ||
| JPS5821918B2 (ja) * | 1975-04-24 | 1983-05-04 | ザイダンホウジン ビセイブツカガクケンキユウカイ | １−Ｎ−（α−置換−ω−アミノアシル）−３′−デオキシリ ボスタマイシンの新規な製造 |
| US4195170A (en) * | 1975-12-09 | 1980-03-25 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | 3',4'-Episulfido kanamycin B compounds |
| JPS6029720B2 (ja) * | 1975-12-11 | 1985-07-12 | 財団法人微生物化学研究会 | ３′，４′‐ジデオキシカナマイシンｂの新規な製造法 |
| LU76689A1 (ja) * | 1977-02-02 | 1977-08-18 |
-
1979
- 1979-10-30 JP JP13926279A patent/JPS5663993A/ja active Granted
-
1980
- 1980-10-14 US US06/196,586 patent/US4349666A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-29 FR FR8023421A patent/FR2468616B1/fr not_active Expired
- 1980-10-29 GB GB8034764A patent/GB2061942B/en not_active Expired
- 1980-10-29 DE DE3040611A patent/DE3040611C2/de not_active Expired
- 1980-10-30 CA CA000363650A patent/CA1151161A/en not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02122257U (ja) * | 1989-03-20 | 1990-10-05 | ||
| US11002660B2 (en) | 2009-02-06 | 2021-05-11 | On-Chip Biotechnologies Co., Ltd. | Disposable chip-type flow cell and flow cytometer using same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3040611C2 (de) | 1985-04-18 |
| DE3040611A1 (de) | 1981-05-14 |
| US4349666A (en) | 1982-09-14 |
| GB2061942A (en) | 1981-05-20 |
| GB2061942B (en) | 1983-09-28 |
| CA1151161A (en) | 1983-08-02 |
| FR2468616B1 (fr) | 1985-06-28 |
| FR2468616A1 (fr) | 1981-05-08 |
| JPS5663993A (en) | 1981-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS62149695A (ja) | エリスロマイシンａ誘導体の選択的メチル化方法 | |
| US4156078A (en) | Process for the synthesis of 3',4'-dideoxykanamycin B and products | |
| JPS631952B2 (ja) | ||
| KR100211417B1 (ko) | L-탈로피라노시드 유도체 및 그의 제조방법 | |
| GB2068366A (en) | A paromomycin derivative | |
| JPH06157389A (ja) | β−ナフチルベンジルエーテルの製造方法 | |
| US4169939A (en) | Processes for the production of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| JPH0586800B2 (ja) | ||
| CN116082361B (zh) | 一种制备玛巴洛沙韦中间体和玛巴洛沙韦的方法 | |
| KR910005898B1 (ko) | 6-0-메틸-2'-o,n-비스(벤질옥시카르보닐)-n-탈메틸에리트로마이신a의제조방법 | |
| CN110746471B (zh) | 一种磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法 | |
| KR100446560B1 (ko) | 2-데옥시-ｌ-리보오스의 제조방법 | |
| CN115504903B (zh) | 一种1,5-二叠氮基-3-硝基氮杂戊烷的制备方法 | |
| CN108484690B (zh) | 一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法 | |
| KR100850408B1 (ko) | 안트라싸이클린계 항암제인 에피루비신 및 약학적으로허용되는 그 염의 제조방법 | |
| US7214791B2 (en) | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material | |
| KR970004047B1 (ko) | 세펨 화합물의 신규한 제조방법 | |
| JP2003012647A (ja) | ２，３−ジアミノピリジンの製造方法 | |
| CA1075685A (en) | Process for the synthesis of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| KR100785966B1 (ko) | 안트라싸이클린계 항암제인 에피루비신 및 약학적으로허용되는 그 염의 제조방법 | |
| JP3998074B2 (ja) | ポドフィロトキシンの脱メチル化方法 | |
| JPH0582394B2 (ja) | ||
| IE44208B1 (en) | New process for the synthesis of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| JPH0529237B2 (ja) | ||
| JPH0550518B2 (ja) |