JPS63165395A - スクロース誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２，３．４．３’、４’−ペンタ−Ｏ−アセチ
ルスクロース（４−ＰＡＳ）の新規製造法８よびスフ０
−スの甘味の数百倍を有する高度の甘味剤、スクラロー
ス（４，１’、６’−トリクロロー４．１　’、６’−
トリデオキシガラクトスクロース〉合成の中間体である
その異性体２゜３．６．３’、４’−ペンター０−アセ
チルスクロース（６−ＰＡＳ）の製造法に関する。甘味
剤としてスクラロースを使うのは英国特許第１，５４３
．１６７号明ｍｍに開示されている。

４−ＰＡＳの製造法およびその６−ＰＡＳへの異性化を
含むスクラロースの合成方法は英国特許第２．０６５．
６４８８＠明ＩＩｌ震に開示されている。この方法では
、６．１’、６．’−トリーＯ−アセチルーペンター〇
−アセチルスクロース（ＴＲＩＳＰＡ）を脱トリチル化
して４−ＰＡＳを得、ついでこれを６−ＰＡＳに異性化
し、塩素化しかつ脱アセチル化して、スクラロースを得
ている。

炭水化物のトリチル（＝トリフェニルメチル）エーテル
に関する論文では、Ｈｅ１ｆｅｒｉｃｈ（Ａｄｖａｎｃ
ｅｓ　ｉｎ　Ｃａｒｂｏｈｙ−ｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　３　、７９−１１１．１９４８＞は、トリエ
チルエーテルは水又は有機溶媒、あるいはその混合物中
強酸により、木酢酸中臭化水素と反応して、およびプラ
チナやパラジウムの存在下接触還元により除くことがで
きる旨記述している。

これらの類似方法をＴＲｌ５ＰＡの選択的脱トリチル化
に適用して、Ｍ　ｃｋｅｏｗｎら（ＣａｎａｄｉａｎＪ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　３５．　
２８−３６．　１９５７）は、（２））有機溶媒中ハロ
ゲン化水素との反応は出発物質を大規模に転化し、（ハ
）接触水素添加は触媒毒を回避するためにＴＲｌ５ＰＡ
の非常に純粋な試料を使う必要があり、更に４−ＰＡＳ
は低収率（１６−３８％）となり、そして（ハ）水性酢
酸による段階的加水分解により４−ＰＡＳを４３−６０
％収率で得、出発物質の若干の転化を伴なうことを見出
した。

英国特許第２，０６５，６４８Ｂ号明細書において、高
収率（９５％まで）の４−ＰＡＳはＴＲｌ５ＰＡを約０
℃のような低温で氷酢酸と併用（１：１）してメチルイ
ソブチルケトンの如き不活性溶媒にて塩酸で処理して簡
単に得ることができる。しかし、反応混合物中に過剰の
酸があると、４−ＰＡＳが分解しかつ副産物を生成する
。

この問題は大規模にした場合に一層厄介になる。

この問題からの若干の救済は溶媒としてトルエンと塩酸
を使って得られる。生成物４−ＰＡＳは溶液から分離し
、母液にて反応中発生したトリチルクロライドの多くを
去る。良好な収率（約８５％）が得られ、トリチルクロ
ライドを回収し、再循還させることができる。しかし、
若干の塩酸とトリチルクロライドは生成物中に含まれ、
安定な生成物を得るために十分注意深く洗う必要がある
。更に、反応混合物中に高反応性のトリチルクロライド
が存在すると、脱トリチル化工程とスクラ０−ス製造法
の他の工程とを組み合わせがうまくいかない。したがっ
て、更に処理する前に中間体を単離精製する必要がある
。

ＴＲｌ５ＰＡの選択的脱トリチル化は、触媒量のフルア
ルキルクロライド又は塩酸および適当な触媒を不活性有
機溶媒中ＴＲｌ５ＰＡ溶液に添加しそしてその溶液を水
素添加する接触方法により行なうことができることを本
発明者は見出した。

この方法では、微量の塩酸がフルアルキルを水添分解に
より又は直接生成し、ＴＲｌ５ＰＡのトリチル基と反応
して、４−ＰＡＳとトリチルクロライドを得、ついで水
添分解して塩酸を放出し、サイクルを完了する。

本発明によれば、接触量のアルアルキル又は塩酸を不活
性有機溶媒中ＴＲｌ５ＰＡ溶液に添加し、その溶液を水
添分解触媒の存在下水素添加する、２．３，４．３’、
−４’−ペンタ−Ｏ−アセチルスクロース（４−ＰＡＳ
）の製造法を供する。

酸との反応によりＴＲｌ５ＰＡを選択的に脱トリチル化
する公知方法とは反対に、本発明方法は過剰の酸を使用
せず、反応を事実上中性条件下で行ない、目的生成物の
分解と望ましくない副産物の生成物を回避する。この反
応条件下で、４−ＰＡＳの若干を６−ＰＡＳに異性化し
、生成物は２種の混合物で、４−ＰＡＳが主成分となる
ようである。しかし、スクラロース方法の次の段階は６
−ＰＡＳへの異性化であるから、若干６−ＰＡＳが存在
しても、少しも望ましくないことはない。

接触的水添分解は周囲温度と常圧で温和条件下で行なっ
て、９５％以上の収率で４−ＰＡＳを得ることができる
。触媒は炭のような不活性担体に特に担持したプラチナ
又はパラジウムの形がよい。

すぐれた触媒系はパラジウム／炭素、特にパラジウム約
１０重量％をもつ系である。溶媒はＴＲｌ５ＰＡやアル
アルキル、また反応生成物を溶媒する不活性溶媒で、触
媒のよごれを防止するものがよい。炭化水素やハロゲン
化炭化水素が特に使われる。ハロゲン化炭化水素は使用
条件下で水素分解しないものから選択すべきである。エ
ステル類も使用する。望ましい溶媒はジクロロメタンで
あるが、トルエンや酢酸エチルも使用できる。

反応開始に使うアルアルキルクロライドはアリールメチ
ルクロライド、特にトリチルクロライドやベンジルクロ
ライドの如きフェニルメチルクロライドが望ましい。塩
酸自体す反応開始に使用できる。反応はアルアルキルク
ロライドの水添分解を経て進行し、塩酸やアルアルカン
（下記参照）を生成すると考えられるからである。接触
量のクロライドだけが必要であり、塩酸は消費されかつ
水添分解反応にて発生するからである。一般に、約０．
０５〜０．２モルクロライド／ ＴＲｌ５ＰＡモルが望ましい。

トリチルクロライドの水添分解によりトリタン（＝トリ
フェニルメタン）を生成し、この安定な化合物を回収し
、トリチルクロライドに転換（例えば、フリーラジカル
塩素化−ＫｈａｒａＳｈら、Ｊ。

Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　　１９３９．６１
．２１４２−により、又はトリタノールにより転換−３
ｃｈｍｉｄｌｉｎら、Ｂｅｒ、、１９１２，４５．３１
８８−により、続いて塩素化）し、また６、１’。

６′−トリー〇−トリチルスクロースの製造に使用する
よう再循環できる。

この方法はパラジウム又はプラチナの存在下、トリチル
エーテル溶液を水素添加してトリチル基の接触還元の操
作に外見上似ているが、本発明者もｏｃｔｔｅｏｗｎら
もＴＲｌ５ＰＡに対しこの方法が有効に作用し得なかっ
た。本発明者は触媒量のトリチルクロライドを反応涙合
物に添加すると、ＴＲｌ５ＰＡは急速完全に脱トリチル
化し、４−ＰＡＳが高収率で得られることを見出した。

理論的考察にと・られれるものではないが、本発明方法
において、トリチルクロライドの水添分解（ＴＲ，１，
ＳＰＡのトリチル基よりむしろ）がおこり、これにより
塩酸を遊離し、ＴＲｌ５ＰＡのトリチル基と反応して、
４−ＰＡＳざらにはトリチルクロライドを生成し、水添
分解をおこし反応が続々と考えられる。トリタンは反応
混合物に蓄積するが、トリチルクロライドとｍｌＷの優
は脱トリチル化が完了するまで本実質的にコンスタント
のままである。

反応混合物中のトリタンの残量は４−ＰＡＳと反応しな
いし、スクラロース製造方法の次の段階、すなわち酸性
（例えばトルエン／酢酸）又は延基、性（ジクロロメタ
ン／ｌ−ブチルアミン）条件下で４−ＰＡＳを６−ＰＡ
Ｓに異性化する工程を妨害しない。したがって、中闇体
の単１１１精製なくトリタンの殆どを除いた後、この段
階に進めることは可能である。

本発明の別の態様として、ＴＲｌ５ＰＡから４−ＰＡＳ
の製造法および酸性又は塩基性条件下６−ＰＡＳに異性
化する方法において、不活性有機溶媒中下ＲＩＳＰＡか
ら、接触量のアルアルキルクロライド又は塩Ｍおよび適
当な触媒をその溶液に加えてトリチル基を選択的除去し
そしてその溶液を水素添加することを特徴とする、上記
方法を供する。

英国特許第２．０６５．６４８８号明Ｉｌｌ書に記載の
スクラロース製造の最終段階で、６−ＰＡＳを４．１′
および６′位で塩素化して、２，３゜６．３’、４’−
ペンター０−アセチルスクラロースを得、ついでこれを
脱アセチル化してスクラロースを得ている。

本発明の別の態様では、４−ＰＡＳを：ＩＡ製し、それ
を６−ＰＡＳに異性化してから６−ＰＡＳを塩素化しそ
してスクラロースペンタアセテートを脱アセチル化して
スクラロースを￥ｌＪａする方法において、接触ｍのア
ルアルキルクロライド又は塩酸および適当な触媒を加え
て不活性有機溶媒中ＴＲｌ５ＰＡからトリチル基を選択
的に除去しついでその溶液を水素添加して４−ＰＡＳを
製造することを特徴とする、上記製造法を供する。

本発明は次の例により更に記述する。

例　　１ 丁ＲＩＳＰＡの　トリチル ＴＲｌ５ＰＡ　＜１１７、純ｌｌＸ９５．２％、７．４
２４Ｘ１０−３モル）／ジクロロメタン（３０−）にト
リチルクロライド（０，１２５ｚ１４．４８８Ｘ１０　
　モル）を加え、生成溶液をパラジウム／炭触媒（１０
％、０．１ｇ＞の存在下室温、常圧で水素添加した。ガ
スの消費は、３モル当ｆｆｉ溶解（反応時間約３時間）
した後止めた。

反応混合物に残る塩酸をトリエチルアミン（０，０５ｍ
＞で中和した。反応混合物をＴＬＣ（シリカ／酢酸エチ
ル）で試験して、主成分として４−ＰＡＳ、　トリタン
および少量の６−ＰＡＳを検出した。触媒と溶媒を除き
かつ残渣をトルエン（５０ＩＩＩりで一晩処理して、白
色結晶固体を得、これを集取し、トルエン（５×５〆）
で洗い、４０°で真空乾燥した。収量４．７７ｇ、１１
０．４％（４−ＰＡＳ、６８．３％；６−ＰＡＳ、１２
．５％ニトリタン、２．２％、ＧＬＣによる）。出発物
質と生成物の純度について補正した全体のＰＡＳ収率は
９３．７％であった。母液を濃縮乾固し、残渣を煮沸メ
タノール（２！Ｍりにて消化し、−晩おいて結晶化を完
了させた。トリタンを集め、メタノール（５Ｉｄ）で洗
い、４０’で真空乾燥した。収ｆｆ１５．０７ｇ（８８
，５％１ｐ９３．５°（Ｉ　ｉｔ、９３．４’″）。

を戸液を濃縮し、４−ＰＡＳ、８．２％；６−ＰＡＳ１
５．０％；トリタン、６７．５％；トルエン、１．４％
（ＧＬＣ分析による）から成る残渣を得た。

例　　２ 酸性条件下単離生成物のアセデルの移行例１　（１，０
ｇ）の粗４−ＰＡＳをトルエン（５，０ｄ）と酢酸（０
，１ａｄりの温混合物に溶解し、溶液を還流下６時間（
約２時間の加熱後、固形物は溶液から分離し始めた）加
熱した。混合物を一晩放置して結晶化を完了させた。生
成物を集め、トルエン（２戒）で洗い、５０°で真空乾
燥した。収（６）０．７７９９．７７．９％（６−ＰＡ
Ｓ、８２．０％：４−ＰＡＳ、２．７％；トリタン、０
．７％）。出発物質と生成物の純度について補正した収
率は７９．１％であった。

丁ＲＩＳＰＡの純度について補正した全体収率は７４．
１％であった。

例　　３ 単離せずに塩基性条件下のアセチルの移行ＴＲ）ＳＰＡ
　（１（１、純１１９５．２％）を例１記載のように脱
トリチル化した。トリエチルアミン（０，０！Ｍ）で中
和しかつ触媒を除いた後、反応混合物を真空上濃縮し、
１０ｍジクロロメタンを含有させ、ｔ−ブチルアミン（
０，８ａｉりを、加えた。混合物を還流下３時間加熱し
、ついで真空上濃縮乾固した。残渣をトルエンで処理し
て、粗６−ＰＡＳ　（３，３ｇ）を得、トリタンを例１
記載のように母液から回収した。

例　　４ スクラロースの製造 スルフリルクロライド（１！Ｍり／１．２−ジクロロエ
タン（１５ｍ）の溶液に、冷部せずに６−ＰＡＳ　（例
１と２の方法により調製、５ｇ）／ピリジン（１５〆）
と１，２−ジクロロエタン（１５ｄ）の溶液を加えた。

混合物の温度は発熱反応により約５０°に上り、反応混
合物を還流下４時間加熱し、ついで冷却して、ジクロロ
エタン（５０ｍ）を加えた。生成溶液を１０％塩酸（１
００ｍ＞　、水および１０％重炭酸すｉ〜ツリウム液で
洗い、中和した。有機相を乾燥し、シロップ状に真空濃
縮し、トルエン（２５雇）より結易化させて、スクラロ
ースペンタアセテート（４ｇ）を得た。スクラロースペ
ンタアセテ−１・を常法によりメタノール中ナトリウム
メトキシドで脱アセチル化し、スクラロース（２，５ｇ
）を得た。

例　　５ ＴＲＩＳＰＡの４−ＰＡＳへの転換 （２）ＴＲｌ５ＰＡ　（２００ｇ、９５％、１４８．４
８Ｘ１０”３モル）とトリチルクロライド（５ｙ、１７
９．５２ｘ　１０−’モル）／ジクロロメタン（６００
７りをパラジウム／炭素触媒（１０％、２．５ｇ）の存
在下常温、常圧上水素添加した。ガスの吸収は１２時間
で完了し、ついでアンバーライトｒＲＡ−９３＜ｏＨ）
樹脂（４０ｇ）を加え、サスペンションを常温で１２時
間撹拌した。固形物と溶媒を除き、残渣〈２０９グ：試
験、４−ＰＡＳ　　３５．１％、６−ＰＡＳ１６゜７％
、トリタン５５．５％）を得た。残渣からトルエン（１
５０ｄ）を蒸発させ、ついで７０℃１５分トルエン（１
０００ｄ）と共に加熱し、混合物を約１５°に冷却する
前に行なった。トルエン上澄液を濃厚シロップからデカ
ントし、ついで前のようにトルエン（５００ｄ）で再抽
出した。このシロップを移行工程に通し、トルエン抽出
液を濃縮乾固し、残渣を熱メタノール（５００，７）で
消化し、トリタンを一晩品出させた。回収トリタン：１
０３．１ｇ、８６．７％、ｍ、ｐ、９３−６°。

この実験を繰り返えして、最初のトルエン抽出液の容は
を５００ｄに減じ、最初のトリタン回収か　　′らのメ
タノール性母液を使って、第２実験のトリタンを消化し
た。トリタン１１５．８５？、９７．５％、ｍ、ｐ、９
３．−５°を得た。

（ハ）　工程（２）におけろ水添分解のシロップをトル
エン（４０（７）と酢！　（４ｄ）に溶解し、溶液を還
流下８時間加熱した。溶液を常圧で蒸留し、留液（２８
０ｄ＞を集めた。新たなトルエン＜５０−）を加え、混
液を２０°に冷却し、濃厚サスペンションを得、十分撹
拌できない程であった。

この残渣にトリフェニルホスフィンオキサイド（１６，
４Ｓ？）と塩化チオニル（４１１ｒ！りを加えた。固体
すべてを溶解し、混合物を還流下３０分加熱しそｊ）で
還流下で２時間保持した。ついでｕ合物を０°に冷却し
、水（１１ｄ）を加えついでメタノール（１６０ｄ）を
加えた。０℃／１時間撹拌を続け、粗生成物を集め、冷
１０％水性メタノール（３０に）で洗い、８０’　で真
空乾燥し、６０ｇのスクラロースペンタアセテートを得
た。

このスクラロースペンタアセテートを常法によりメタノ
ール中ナトリウムメトキシドで脱アセチル化し、スクラ
ロース（３８ｇ）を得た。

例　　６ ＴＲＥＳＰＡ　（１０ｇ、純度９５％）を無水塩酸（０
，，１％）を含有するジクロロエタン（３５ｄ）に溶解
した。溶液をパラジウム／炭素触媒（１０％、１２５■
）の存在下水素と共にＳ盪させた。３モル当量が吸収し
た反応時間約１０時間）ガスの消費を止めた。残存塩酸
をトリエチルアミンで中和し、混合物を例１に記載のよ
うに処理して、全ＰＡＳ収率（４−と６−）９３．１％
を得た。

例　　７ ベンジルクロライドの使用 例１の方法を繰り返えしたが、ベンジルクロライド（０
，１１４９）を出発溶液中トリチルクロライドと置換し
た。出発物質と生成物の純度について補正した４−ＰＡ
Ｓと６−ＰＡＳの収率は９２．８％であった。

例　　８ 溶媒として酢酸エチルの使用 例１の方法を繰り返えしたが、酢酸エチル（３０ｄ）を
ジクロロメタンと置換した。反応は一層ゆっくり進行し
、約２４時間掛かった。残存塩酸を中和し、例１のよう
に混合物を処理して、４−ＰＡＳと６−ＰＡＳの類似の
収率を得た。

例　　９ 触媒としてのプラチナの使用 例１の方法を繰り返えしたが、プラチナ／炭素（１０％
、０．１ｇ＞をパラジウムの代りに使った。反応は約１
２時間で完了した。生成物は例１と同じであった。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）６，１’，６’−トリ−Ｏ−トリチル−ペンタ−
   Ｏ−アセチルスクロース（ＴＲＩＳＰＡ）からトリチル
   基を選択的に除去して、２，３，４，３’，４’−ペン
   タ−Ｏ−アセチルスクロース（４−ＰＡＳ）を製造する
   方法において、触媒量のアルアルキルクロライド又は塩
   酸を不活性有機溶媒中ＴＲＩＳＰＡ溶液に添加し、つい
   でその溶液を水添分解触媒の存在下水素添加することを
   特徴とする、上記製造方法。
2. （２）アルアルキルクロライドはトリチルクロライド又
   はベンジルクロライドである、特許請求の範囲第１項記
   載の方法。
3. （３）クロライドをＴＲＩＳＰＡ１モル当り０．０５〜
   ０．２モル添加する、特許請求の範囲第１項又は第２項
   記載の方法。
4. （４）触媒はプラチナ又はパラジウムを含む、特許請求
   の範囲第１項から第３項のいずれか１項記載の方法。
5. （５）溶媒はハロゲン化炭化水素である、特許請求の範
   囲第１項から第４項のいずれか１項記載の方法。
6. （６）６，１’，６’−トリ−Ｏ−トリチルペンタ−Ｏ
   −アセチルスクロース（ＴＲＩＳＰＡ）から２，３，４
   ，３’，４’−ペンタ−Ｏ−アセチル−スクロース（４
   −ＰＡＳ）の製造および酸や塩基で処理して２，３，６
   ，３’，４’−ペンタ−Ｏ−アセチル−スクロース（６
   −ＰＡＳ）に異性化する方法において、４−ＰＡＳを特
   許請求の範囲第１項から第５項記載の方法により製造す
   る、上記方法。
7. （７）水添分解に生成するトリタンの殆んどを除き、粗
   ４−ＰＡＳは単離かつ精製せずに異性化する、特許請求
   の範囲第６項記載の方法。
8. （８）下記工程： ａ）６，１’，６’−トリ−Ｏ−トリチル−ペンタ−Ｏ
   −アセチルスクロース（ＴＲＩＳＰＡ）を２，３，４，
   ３’，４’−ペンタ−Ｏ−アセチルスクロース（４−Ｐ
   ＡＳ）に転換し、 ｂ）４−ＰＡＳを２，３，６，３’，４’−ペンタ−Ｏ
   −アセチルスクロース（６−ＰＡＳ）は異性化し、 ｃ）６−ＰＡＳを塩素化し、生成したスクラロースペン
   タアセテートを脱アセチル化する、スクラロースの製造
   法において、工程ａ）を特許請求の範囲第１項から第５
   項記載の方法により行なうことを特徴とする、上記方法
   。