JPS63152317A - 脳虚血性病変を伴う疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 庄業」ｊ」ｕ旧１１ 本発明は、Ｎ−（２−ハイドロオキシエチル）ニコチン
酸アミド硝酸エステルおよびその塩類を有効成分とする
脳虚血性病変を伴う疾患治療剤。

さらに詳しくは、本発明はヒトに対して、脳動脈硬化症
、脳梗塞後遺症、脳出血後遺症９頭部外傷後遺症などの
脳虚血性病変を伴う疾患およびこれらに関連する症状、
たとえば低酸素症、無酸素症さらには頭痛、めまい、言
語障害、運動・知覚障害、視力障害などの症状の治療剤
として非常に有用である。

従沫！Ｉ月１ 現在、脳虚血性病変を伴う疾患に対して、急性期ならび
に慢性期を通じて各種の薬剤が使われている。これらは
大別して、脳循環改善薬ならびに脳代謝賦活薬である。

脳循環改善薬と呼ばれる薬剤は、脳血管拡張作用を共通
にもっているが、末梢血管拡張作用も有し、全身血圧低
下など好ましくない作用がるので選択的に脳血管に作用
する薬剤が望まれる。一方、脳代謝賦活薬は作用機序は
不明確であるが一般的には脳酸素消費量の増加。

脳内へのグルコース取り込み増加、虚血実験におけるエ
ネルギー産生系の保護作用などにより脳虚血状態を改善
する。

Ｂ　（′　よ′　　　。

これらの脳循環障害治療剤は、全身血圧を低下させる作
用を有するものがあるなど選択的に脳血管に作用するも
のが少ない。また、作用が不明確なものが多い。

そこで本発明者らは本発明の化合物すなわちＮ−（２−
ハイドロオキシエチル）ニコチン酸アミド硝酸エステル
およびその塩類が全身血圧をそれほど低下させることな
く［血管、Ｌ、３（１９８３）、ジャパニーズ・ハート
・ジャーナル（Ｊａｐ。

Ｈｅａｒｔ、Ｊ、）　１已　１１２　（１９７７）。

治療ｆｉｌ　　１　（１９７８）］　、脳血管を拡張す
ることを見出し、加えて脳代謝賦活作用として脳内への
グルコース取り込みを増大させ、また各種の低酸素症モ
デルにおいても有効であることを見出し本発明を完成す
るに至った。

１Ｊ−゛　　　ための 本発明のＮ−（２−ハイドロオキシエチル）ニコチン酸
アミド硝酸エステルおよびその塩類の化合物は新規化合
物で、例えば次のようにして製造される。

２−アミンエタノール硝酸エステルに触媒、例えば重炭
酸水素ナトリウム、ピリジンまたは塩基性触媒、例えば
炭酸カリウム、トリエチルアミン（触媒を使用しなくと
も反応は進行する。）を加え、さらに水または有機溶媒
、例えばクロロホルム、ピリジン、四塩化炭素、ベンゼ
ン、ジクロロメタン、トルエン、トリエチルアミン等を
加え冷却する。次いで撹拌下当モル量または過剰モル量
のニコチン酸クロライドあるいはその塩酸塩またはその
他のニコチン酸の機能的誘導体を加熱下または室温下、
好ましくは０〜５℃で５〜９０分、好ましくは１０〜３
０分間かけて少量づつ加える。

さらに撹拌を続は生じる生成物から溶媒層を分取した後
、水層をさらに溶媒で抽出し、溶媒層を洗浄し乾燥した
後減圧下濃縮する。得られた残渣を有機溶媒より再結晶
すると無色針状晶の化合物を得る。

また、必要に応じ常法により塩酸塩、シュウ酸塩、Ｐ−
）ルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩、無
機酸塩とすることができる。

この循環器疾患治療剤は、ヒトに対して経口投与、非軽
口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬）のような適当な
投与方法によって投与することができる。製剤化するた
めには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁液、注射剤、坐薬等の剤
型に製造することができる。すなわち、賦形剤、結合剤
、溶剤、例えば乳糖、でんぷん、マンニトール、カオリ
ン、結晶セルロース、タルク、炭酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム等の医薬担体と混じ錠剤、顆粒剤、
散剤に、また顆粒、粉末をハードカプセルに充填し、あ
るいはオイルに溶解したものをソフトカプセルに充填す
ることによりカプセル剤に、またアラビアゴム末、白糖
等を水溶液に懸濁しｐＨを調整することによって懸濁液
に、またマンニトールと混合し注射剤に製造することが
できる。

錠剤またはカプセル剤等の各種剤型中の含有量は、この
循環器疾患の治療および予防作用が発現し、しかも好ま
しくない副作用が現れないような投与量となる適切な量
であることが必要である。

一般的にいってこの循環器疾患治療剤を経口的に投与す
る場合の１錠または１カプセル当たりの量は１投与量位
として１〜２０ｍｇであることが便利であり、また、非
経口的に投与する場合には１バイアル当たりの量は１投
与量位として０．１〜１２ｍｇ程度に調整することが便
利である。

上記の単位投与量を用いて投与する実際の投与量は、患
者の状態によって異なる。それ故に投与量は個々の患者
の必要性に応じて変える必要があるのはいうまでもない
。そして１日当たりの投与量は、成人１人当たり経口的
に投与する場合には１〜１００ｍｇ程度の量を用いるこ
とができ、静脈注射の場合には０．１〜１５０ｍｇ程度
の量が適当である。

災胤旌上（製造例） （ａ）舌下錠剤 本薬剤（遊離型）　　　　　　　　　５　ｍ　ｇ乳糖　
　　　　１９．７ｍｇ マンニトール　　　　　　　　　２５ｍｇステアリン酸
マグネシウム　　　。

５０ｍｇ／１錠中 これらを加えてよく混合し、打錠機で直径５關、重量５
０ｍｇに直接打錠し舌下錠とした。

（ｂ）錠剤（内服錠） 本薬剤（塩酸塩）　　　　　　　　１０ｒ１ｇ乳糖　　
　　　４４．５ｍｇ −〇− トウモロコツでんぷん　　　　　２０ｍｇ結晶セルロー
ス　　　　　　　　２５ｍｇステアリン酸マグネシウム
　　　。

１００ｍｇ／１錠中 これらを加えてよく混合し、打錠機で直径７關、重量１
００ｍｇに直接打錠し錠剤とした。

（Ｃ）硬カプセル剤（ハードカプセル）本薬剤（遊離型
）　　　　　　　２０ｍｇ乳糖　　　　　１７６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２００ｍｇ／ｌカプセル中 これらを加えてよく混合し、充填機で３号カプセルに重
量２００ｍｇ充填し、２５０ｍｇのカプセル剤とした。

（ｄ）顆粒剤（ハードカプセル） 本薬剤（遊離型）　　　　　　　　１０ｍｇ乳糖　　　
　　７１０ｍｇ トウモロコシでんぷん １０００ｍｇ／ｌ包中 これらを加えてよく混合し、練合したのち造粒機で直径
１市市に造粒し顆粒剤とした。

（ｅ）注射剤 本薬剤（遊離型）　　　　　　　　　　５ｍｇマンニト
ール ５５ｍｇ／ｌバイアル中 これらを加えてよく混合し、容器に充填し、常法により
凍結乾燥し密封して注射剤とした。これを使用時に１ｍ
ｌの蒸留水を加え溶解して注射剤として用いる。

実１１何２４ ＳＤ系雌雄ラット（４週令）を用いて経口投与および静
脈内投与時の急性毒性を調べた。その結果、経口投与に
よるＬＤ５０は雌雄とも１２００■／　ｋｇ以上１３０
０■／　ｋｇ以下であり、静脈内投与では雌雄とも８０
０ｍｇ／ｋｇ以上１０００ｍｇ／ｋｇ以下であった。

実】Ｅ医３− （１）使用動物および使用薬物 実験動物として１７８〜２１０ｇ（９週令）のＦ３４４
／Ｎ５ｌｃ　（Ｆｉｓｃｈｅｒ系）雄性ラットを用いた
。

被験薬物は、２％アラビアゴム溶液に懸濁し、ガス通気
あるいはＫＣＮ静注の３０分前に経口投与した。対象群
には２％アラビアゴム溶液２．０ｍ　ｌ　／　ｋ−ｇを
同様に経口投与した。

（２）低酸素負荷状態における作用 ラットを常圧の容器に入れ、９７％Ｎ２−３％０２混合
ガスを２９／分で通気した。通気開始がら呼吸停止に至
るまでの時間［生存時間（秒）コを測定した。結果を表
１に示す。

表　　１ 束Ｐ＜０．０５　　＊＊ｐ＜ｏ、ｏ＋　　＊＊＊　Ｐ＜
０．００１（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−ｔｅｓｔ）（３
）ＫＣＮ−発致死に対する作用 １群１０匹（薬物投与群）あるいは２０匹（対象群）の
雄性ラットを使用した。薬物投与３０分後にＫＣＮ３ｍ
ｇ／ｋｇを尾静脈内に投与し、生存率を測定した。生存
率はＸ２法により有意差検定を行った。結果を表２に示
す。

表２ 末￥ｐ（０，０１ 実１１例］。

（１）便用動物および使用薬物 実験動物として９〜１１週令のＦ３４４　／ＮＳ　１　
ｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ系）雄性ラットを用いた。約１８時
間絶食後、実験に使用した。

被験薬物は２％アラビアゴム溶液に懸濁し、各投与鼠に
ついて２ｍｌ／ｋｇの容量を経口投与した。対照群には
２％アラビアゴム溶液を経口投与した。

（２）正常ラットでの脳内グルコース取り込み増加作用 動物は４群に分け、１群５匹とした。本発明化合物を３
　＋　　１０　＋　　３０　ｍｇ　／　ｋｇ経口投与し
、対照群として２％アラビアゴム溶液を経口投与した。

投与３０分後にラットを頭部へのマイクロ波照射（東芝
マイクロウェーブアプリケーター、ＴＭＷ−６４０２，
５ＫＷ、１．４秒）で層殺し、直ちに頭部切開後、脳を
摘出し、大脳皮質を分取した。

定量用試料の調整は、ＦＯ’ｒｂｅｒｇｒＯＶａら［Ｊ
、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、ｖｏｌ、１９　（１９７２）コ
の方法に準じた。すなわち、秤量後の脳試料に水冷した
０、３Ｎ−ＨＣｌ　０４／１ｍＭ　−ＥＤＴＡ溶液（２
ｍ　ｌ　／　２００−ｇ組織湿重量）を加えホモジュナ
イズした後、遠心分離（２６０００Ｘｇ、１０分、４℃
）して上澄を採取、保存した。沈殿物を同じ条件で再び
遠心分離して得られた上澄を保存液を混合した。この上
澄を水冷した１、５ＮＫＯＨ−０，４Ｍイミダゾール−
０，３ＮＫＣ１７ｆｆｌ液で中和し、遠心分離して得ら
れた上澄を、グルコースの定量用試料とした。測定は、
ＭＡＤＨまたはＮＡＤＰＨの生成・分解を指標に蛍光光
度計（励起波長３４０　ｎｍ、蛍光波長４５５ｎｌＩ、
Ａｍｅｒｉｃａｎ　　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　　Ｃｏｍｐ
ａｎｙ製　Ａｍ１ｎｃｏ　　８ｐｅｃｔｒ。

ｐｈｏｔｏｆ　ｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ）を用いて行った
。結果を表３に示す。

表３ ＊＊＊　ｐ　（０，００１（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−
ｔｅｓｔ）（３）低酸素負荷ラットでの脳内グルコース
取り込み増加作用 本発明化合物３０ｍｇ／ｋｇ経口投与群及び対照群につ
いて、投与３０分後のラットを容器に入れ９７％Ｎ２−
３％０２混合ガスを２ρ／分で５分間通気し、低酸素負
荷を行い、負荷終了直後にマイクロ波照射を行い層殺し
た。正常ラットの対照群（２％アラビアゴム溶液投与群
）については投与３０分後に同様の方法で層殺した。大
脳皮質を摘出した後（１）と同様にして分析用試料を調
整し、グルコース量を測定した。結果を表４に示す。

表４ ＊＊　Ｐ　＜０．０１　　＊＊＊　Ｐ　＜０．００１（
Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−ｔｅｓｔ）光切り棧〔稈 以上の結果より、本発明の化合物は低酸素負荷時におい
てラットの生存時間を増加すること、また、グルコース
の脳内への取り込みを増加させることから、脳虚血性病
変を伴う疾患治療剤としてず１用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. Ｎ−（２−ハイドロオキシエチル）ニコチン酸アミド硝
   酸エステルおよびその塩類を有効成分とすることを特徴
   とする脳虚血性病変を伴う疾患治療剤。