JPS63146842A

JPS63146842A - シクロペンタンカルボン酸類、その製法及び抗消化性潰瘍剤

Info

Publication number: JPS63146842A
Application number: JP18671487A
Authority: JP
Inventors: Tetsuji Kametani; 亀谷　哲治; Toshio Honda; 本多　利雄; Takashi Kusano; 草野　尚; Hiroyuki Ishisone; 石曽根　博之; Yukio Suzuki; 幸夫鈴木; Nobuo Funayama; 船山　宣夫
Original assignee: HORIUCHIITAROU SHOTEN KK
Current assignee: HORIUCHIITAROU SHOTEN KK
Priority date: 1986-07-28
Filing date: 1987-07-28
Publication date: 1988-06-18
Anticipated expiration: 2011-01-17
Also published as: JPH082835B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ン酸（以下「シクロベンクンカルボン酸」と略称する）
及びその塩（これらを併わせて「シクロペンタンカルボ
ン酸類」と称する）、その製法及び２−イソプロペニル
−５−メチル−４−オキソシクロペンタン−１−カルボ
ン酸を有効成分とする抗消化性潰瘍剤に係る。

この光学活性なシクロペンタンカルボン酸は、シクロペ
ンタン環上に３個の不斉炭素を有し、農薬、医薬品及び
香料等の各種化合物の合成用中間体として重要である。

２−イソプロペニル−５−メチル−４−オキソシクロペ
ンタン−１−カルボン酸メチルエステルは、従来では、
下記反応式で示す如き方法（「テトラヘドロン・レター
ズｊ　１９７２．１５（ｉ７）を利用して、所望生成物
の前駆体である４−ヒドロキシ−２−イソプロペニル−
５−メチルシクロペンタン−ｌ−カルボン酸２を生成し
、これをメチルエステル化した後、酸化することによっ
て生成されていた。

上述の従来法によれば、所望化合物の前駆体である４−
ヒドロキシ体ｌは、４−イソプロペニル−１−メチル−
６−オキツシクロヘキサンー１゜２−エポキシド（以下
「カルボンモノエポキシド」と称する）上を原料とし、
ナトリウムエチラートとの反応における副生成物の１つ
として生成され、その収量は低く（約２０％）、なおか
つ、この反応の主生成物である２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロペニル−１−メチル−６−オキツシクロヘキセン
ー１３及び前記４−ヒドロキシ捧呈の構造異性体である
２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチルシク
ロペンタン−１−カルボン酸土からの単離も煩雑であり
、大量合成には適さないものである。

発明者らは、上述の如き従来法の欠点を解消し、簡単か
つ経済的にシクロペンタンカルボン酸類を合成できるよ
う研究を行なうと共に、これらシクロペンタンカルボン
酸類の生理活性の検討を行なってきた。

その結果、上記従来法による反応において使用されてい
たＮａ０Ｅｔの代わりに、一般式（ＩＩ）ＭＯＣＩ。

（式中、Ｍはアルカリ金属である）を使用して反応を行
ない、その後、加水分解を行なう場合には、従来法の主
生成物であった化合物影は全く生成されず、少量の化合
物４と共に、一般式（ＩＩＩ）Ｈ（式中、Ｒは前記と同意義である）で表される所望の４
−ヒドロキシ体ｌが主生成物として収率よく得られ、し
かも生成された４−ヒドロキン体−？−及び化合物上の
混合物を酸化して、対応するケトカルボン酸ｉ及びｌに
導いた後、加熱することにより、所望のシクロペンタン
カルボン酸Σのみ収率よく得られることを見出し、本発
明に至った。

本発明によるシクロペンタンカルボン酸ｌの製法を反応
式で示せば、下記のとおりである。

畠Ｃ →−＋　　　　　　　　＋なお、所望のシクロペンタンカルボン酸影は再結晶によ
る精製が容易であり、本発明による方法は大量合成にも
適している。

得られたシクロペンタンカルボン駿足を、アルカリと反
応させることにより、容易にシクロペンタンカルボン酸
塩を生成できる。

かかる塩としては、前記一般式（Ｉ）のＲが、リチウム
、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属又は他の金
属、あるいはアンモニア又は有機アンモニウムイオンで
ある化合物がある。

次に、本発明によるシクロペンタンカルボン酸類の製法
の各工程について説明する。

本発明による方法の工程ａ）で使用される塩基としては
、一般式（ｎ）のＭがリチウム、ナトリウム、カリウム
などのアルカリ金属であるものがある。

この反応は溶媒中で行なわれる。溶媒としては、メタノ
ール、又はメタノールと他の有機溶媒との混合物が使用
できる。

反応温度は特に限定されないが、０ないし６５°Ｃの範
囲が好ましく、反応時間は３０分ないし２４時間である
。

工程ｂ）における加水分解にあたっては、前記工程ａ）
終了後、反応液に適量の水を加え、撹拌しながら、０６
Ｃないし１００°Ｃに１０分ないし２４時間維持するこ
とにより行なわれる。

工程Ｃ）の酸化において使用される酸化剤は、一般に使
用される酸化剤の中から選ばれる。たとえばジョーンズ
試薬、クロム酸−ピリジン、ピリジニウムクロロクロメ
ート（ＰＣＣ）　、ピリノニウムノクロメート（ＰＤＣ
）等のクロム酸系酸化剤、ジメチルスルホキシド−無水
酢酸、酸化ルテニウム、次亜鉛素酸ナトリウム、次亜鉛
素酸カルシウム等がある。

工程ｄ）の加熱は、反応温度５０ないし２００℃、反応
時間１分ないし２４時間の条件下で行なわれる。

発明者らは、さらに、本発明に係る２−イソプロペニル
−５−メチル−４−オキソシクロペンクン−１−カルボ
ン酸及びその塩が抗消化性潰瘍作用を有することを見出
し、本発明に至った。

Ｗｉｓｔｅｒ系ラットを使用し、１５０ｍＭ塩酸の６０
％エタノール水溶液を経口投与することによりラットの
胃に消化性の潰瘍を生じさせて実験した場合、シクロペ
ンタンカルボン酸類を、塩酸−エタノールの投与の３０
分前に経口投与することにより、生ずる消化性潰瘍が明
らかに小さいものであることが証明された。

本発明をさらに詳述するため、次にいくつかの実施例を
例示するが、本発明はこれらに限定されない。

実施例１酸の合成十−〉＋上記反応式に従って、（ｉｓ、　２Ｒ，５Ｒ）−２−イ
ソプロペニル−５−メチル−４−オキソシクロペンタン
−１−カルボン酸を生成した。

文献記載（［テトラヘドロンＪ　１９６３．１９．１０
９１）の（＋）−カルボンモノエポキシド１６６９を、
２８％ＮａＯＭｅ　−ＭｅＯＨ溶液７７０９に滴加し、
室温にて５時間撹拌した。この反応液に水２００３１１
２を加え、室温にて３時間撹拌し、その後ＭｅＯＨを留
去した。

残留物をベンゼンにて洗浄し、水層を塩酸で酸性とし、
酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水に
て洗浄後、無水ＮａｔＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去した
。これにより、粗の化合物２１５５ｇが油状物として得
られた。

この化合物は、精製することなく、次工程の反応に用い
られるが、同定のため、一部をベンゼン−シクロヘキサ
ンより再結晶したところ、無色針状晶が得られた。

ｍｐ　：　　１２７−１２８℃（Ｑｉｔ　：　１２７°
Ｃ）ＩＲνＣＨＣＱ’（Ｃ１−’）　：　３６００−３
５００．１７１５．１６４５ａｘＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ　１．１Ｂ（３Ｈ，ｄ、　　
Ｊ＝６．５Ｈｚ、　　ＣＨｓ）１．７４（Ｈ，ｓ、　　
ＣＨｓ）４．７７（２Ｈ，ｓ、　　Ｃ＝ＣＨｔ）６．０５（２Ｈ
，ｂｒ　ｓ、　ＣＯＪ及び０Ｈ）（α）　　　：　　−
５３°　（ｃ＝０．６７、　　ＣＨＣｌ２３）（１２ｉ
ｔ　　：　　（α）　　　５７．８”　　（ｃ＝１．２
３．　　ＣＨＣＱ３））（ρｉｔ　＝　　１テトラヘド
ロンＪ　１９７４．糾、　３２５７）ついで、上記の如
くして得られた祖の化合物２１５５ｇをアセトン２００
ｘＱに溶解し、水冷下で過剰量の４Ｎジヨーンズ試薬を
滴加し、室温にて２時間撹拌した。過剰のジョーンズ試
薬をイソプロパツールにて処理し、溶媒を留去した。残
留物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和
食塩水にて洗浄後、無水ＮａｔＳＯ４で乾燥し、溶媒を
留去した。

得られた粗結晶をキシレン１００１１１１２に溶解し、
１時間加熱還流した。反応液を飽和Ｎａ１ｌＣＯｉ水溶
液にて抽出し、抽出液を塩酸で酸性とし、酢酸エチルに
て抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄後、無
水ＮａｔＳＯ４で乾燥し、溶媒留去した。

得られた結晶についてベンゼンより再結晶を行なったと
ころ、（ＩＳ、　２Ｒ，５Ｒ）−２−イソプロペニル−
５−メチル−４−才キソシクロペンクン−１−カルボン
酸５　１０．５９が原料のカルボンモノエポ＋シＦｌよ
り５７．７％の収率で得られた。

ｍｐ　：　　１３７．５−１３８．５℃ＩＲｖＣＨＣＱ
３Ｃｃｘ−’）　：　３５００．１７４０．１７２０．
１６５０ａＸＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）：６１．２０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝６．８Ｈｚ）１．７７（３Ｈ，ｓ）、　　２．１６（
ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝　１８．８Ｈｚ、　１７．９Ｈｚ）２．５５−２．
６８Ｃ３Ｈ，ｍ）、　３．０７（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ−１１，３１（ｚ、　１９．５Ｈｚ）４．８
９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０．７）１ｚ）１０．７０（Ｉ
Ｈ，ｂｒ　ｓ）ＭＳ　　　理論値　ｍ／ｚ　　１ｇ２．０９４３　ＣＭ
）実測値　ｍ／ｚ　　’１８２．０９４５　（Ｍ　＋）
（α）　　：　　−１５Ｌ３°　（ｃ＝２．６．　ＣＨ
Ｃ（！３）実施例２文献記載（「テトラヘドロンＪ　１９６３．１９．１０
９１）の（−）−カルボンモノエポキシド（ビの対掌体
）を用いて、実施例１と同様の反応操作を行ない、（Ｉ
Ｒ，２Ｓ、　５Ｓ）−２−イソプロペニル−５−メチル
−４−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸を得た。

＋ｎｐ　：　　１３６−１３７．５゜Ｃａ　）　　：　　＋　１５７．７°（ｃ＝　５．４　
、　ＣｌＣｌ２３）他のＩＲ，ＮＭＲ，ＭＳスペクトル
は５′のスペクトルデータと一致した。

実施例３抗消化性潰瘍作用に関する試験上記実施例１及び２で調製した本発明のシクロペンタン
カルボン酸（５及びその対掌体５’）について、抗消化
性潰瘍作用の試験を行なった。

試験方法Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（体重２００１ｉＪ）を１群
５匹とし、２４時時間量させたラットに１５０ｍＭ塩酸
の６０％エタノール水溶液ｌＲＱを経口投与した。１時
間後にラブ）□３（＊アブ、−７，■３６．Ｗを摘出、
え。

胃内に１０％ホルムアルデヒド水溶液を７１１Ｑ注入し
、次いで該胃を１０％ホルムアルデヒド水溶液中に１０
分間浸漬し、組織を固定した。固定後、人前に沿って切
開し、胃腺部に発生した潰瘍の長さを測定し、ラット−
匹当りに発生した潰瘍の長さの総計を潰瘍係数（ｔＪｌ
ｃｅｒ　Ｉｎｄｅｘ）とした。被験化合物については、
ナトリウム塩の水溶液（５００１ｇ／　５峠／に９）と
して、ラットに塩酸−エタノールを投与する３０分前に
経口投与した。

試験成績被験化合物を投与したラットにおける潰瘍係数を、無投
与ラットにおける潰瘍係数と比較して、下記の表に示す
と共に、潰瘍係数に基づき算出した被験化合物の投与に
よる抑制率を併記した。

表から明らかなように、被験化合物は消化性潰瘍モデル
に対して抑制作用を有することが認められた。

本発明による方法では、カルボン酸モノエポキシドをＭ
ＯＣＨ３で表される塩基と反応させた後、加水分解する
ことにより所望の４−オキソ体の前駆体である４−ヒド
ロキシ体を高収率で生成でき、しかも同時に副成する少
量の化合物４も酸化後、加熱処理することにより簡単に
分離できるため、従来法に比べて、極めて高い収率で、
簡単に所望のシクロペンタンカルボン酸類を生成できる
。

しかも本発明で原料として用いるカルボンモノエポキシ
ドは両対掌体が入手容易であり、よってシクロペンタン
カルボン酸も両対掌体のいずれをも合成することができ
、このことは光学活性化合物の合成用中間体の製造法と
しては最も望ましいことである。

さらに本発明によれば、合成されたシクロペンタンカル
ボン酸類は両対掌体のいずれも抗消化性潰瘍作用を有し
ており、これらを有効成分とする抗消化性潰瘍剤として
の実用化の可能性がある。

Claims

【特許請求の範囲】１　一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子又は塩形成陽イオンである）で表
される２−イソプロペニル−５−メチル−４−オキソシ
クロペンタン−１−カルボン酸又はその塩。２　一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子又は塩形成陽イオンである）で表
される２−イソプロペニル−５−メチル−４−オキソシ
クロペンタン−１−カルボン酸又はその塩の製法におい
て、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する４−イソプロペニル−１−メチル−６−オキソ
シクロヘキサン−１，２−エポキシドを、一般式（II）ＭＯＣＨ＿３（式中、Ｍはアルカリ金属である）で表される塩基と反
応させた後、加水分解して、一般式（III）▲数式、化
学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同意義である）で表される３−ヒド
ロキシ−５−イソプロペニル−２−メチルシクロペンタ
ン−１−カルボン酸又はその塩類を生成し、該カルボン
酸又はその塩類（III）を酸化した後、加熱することを
特徴とする、シクロペンタンカルボン酸類の製法。３　一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子又は塩形成陽イオンである）で表
される２−イソプロペニル−５−メチル−４−オキソシ
クロペンタン−１−カルボン酸又はその塩を有効成分と
してなる抗消化性潰瘍剤。