JPS63146842A - シクロペンタンカルボン酸類、その製法及び抗消化性潰瘍剤 - Google Patents
シクロペンタンカルボン酸類、その製法及び抗消化性潰瘍剤Info
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- JPS63146842A JPS63146842A JP18671487A JP18671487A JPS63146842A JP S63146842 A JPS63146842 A JP S63146842A JP 18671487 A JP18671487 A JP 18671487A JP 18671487 A JP18671487 A JP 18671487A JP S63146842 A JPS63146842 A JP S63146842A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
ン酸(以下「シクロベンクンカルボン酸」と略称する)
及びその塩(これらを併わせて「シクロペンタンカルボ
ン酸類」と称する)、その製法及び2−イソプロペニル
−5−メチル−4−オキソシクロペンタン−1−カルボ
ン酸を有効成分とする抗消化性潰瘍剤に係る。
及びその塩(これらを併わせて「シクロペンタンカルボ
ン酸類」と称する)、その製法及び2−イソプロペニル
−5−メチル−4−オキソシクロペンタン−1−カルボ
ン酸を有効成分とする抗消化性潰瘍剤に係る。
この光学活性なシクロペンタンカルボン酸は、シクロペ
ンタン環上に3個の不斉炭素を有し、農薬、医薬品及び
香料等の各種化合物の合成用中間体として重要である。
ンタン環上に3個の不斉炭素を有し、農薬、医薬品及び
香料等の各種化合物の合成用中間体として重要である。
2−イソプロペニル−5−メチル−4−オキソシクロペ
ンタン−1−カルボン酸メチルエステルは、従来では、
下記反応式で示す如き方法(「テトラヘドロン・レター
ズj 1972.15(i7)を利用して、所望生成物
の前駆体である4−ヒドロキシ−2−イソプロペニル−
5−メチルシクロペンタン−l−カルボン酸2を生成し
、これをメチルエステル化した後、酸化することによっ
て生成されていた。
ンタン−1−カルボン酸メチルエステルは、従来では、
下記反応式で示す如き方法(「テトラヘドロン・レター
ズj 1972.15(i7)を利用して、所望生成物
の前駆体である4−ヒドロキシ−2−イソプロペニル−
5−メチルシクロペンタン−l−カルボン酸2を生成し
、これをメチルエステル化した後、酸化することによっ
て生成されていた。
上述の従来法によれば、所望化合物の前駆体である4−
ヒドロキシ体lは、4−イソプロペニル−1−メチル−
6−オキツシクロヘキサンー1゜2−エポキシド(以下
「カルボンモノエポキシド」と称する)上を原料とし、
ナトリウムエチラートとの反応における副生成物の1つ
として生成され、その収量は低く(約20%)、なおか
つ、この反応の主生成物である2−ヒドロキシ−4−イ
ソプロペニル−1−メチル−6−オキツシクロヘキセン
ー13及び前記4−ヒドロキシ捧呈の構造異性体である
2−ヒドロキシ−4−イソプロペニル−1−メチルシク
ロペンタン−1−カルボン酸土からの単離も煩雑であり
、大量合成には適さないものである。
ヒドロキシ体lは、4−イソプロペニル−1−メチル−
6−オキツシクロヘキサンー1゜2−エポキシド(以下
「カルボンモノエポキシド」と称する)上を原料とし、
ナトリウムエチラートとの反応における副生成物の1つ
として生成され、その収量は低く(約20%)、なおか
つ、この反応の主生成物である2−ヒドロキシ−4−イ
ソプロペニル−1−メチル−6−オキツシクロヘキセン
ー13及び前記4−ヒドロキシ捧呈の構造異性体である
2−ヒドロキシ−4−イソプロペニル−1−メチルシク
ロペンタン−1−カルボン酸土からの単離も煩雑であり
、大量合成には適さないものである。
発明者らは、上述の如き従来法の欠点を解消し、簡単か
つ経済的にシクロペンタンカルボン酸類を合成できるよ
う研究を行なうと共に、これらシクロペンタンカルボン
酸類の生理活性の検討を行なってきた。
つ経済的にシクロペンタンカルボン酸類を合成できるよ
う研究を行なうと共に、これらシクロペンタンカルボン
酸類の生理活性の検討を行なってきた。
その結果、上記従来法による反応において使用されてい
たNa0Etの代わりに、一般式(II)MOCI。
たNa0Etの代わりに、一般式(II)MOCI。
(式中、Mはアルカリ金属である)を使用して反応を行
ない、その後、加水分解を行なう場合には、従来法の主
生成物であった化合物影は全く生成されず、少量の化合
物4と共に、一般式(III)H (式中、Rは前記と同意義である)で表される所望の4
−ヒドロキシ体lが主生成物として収率よく得られ、し
かも生成された4−ヒドロキン体−?−及び化合物上の
混合物を酸化して、対応するケトカルボン酸i及びlに
導いた後、加熱することにより、所望のシクロペンタン
カルボン酸Σのみ収率よく得られることを見出し、本発
明に至った。
ない、その後、加水分解を行なう場合には、従来法の主
生成物であった化合物影は全く生成されず、少量の化合
物4と共に、一般式(III)H (式中、Rは前記と同意義である)で表される所望の4
−ヒドロキシ体lが主生成物として収率よく得られ、し
かも生成された4−ヒドロキン体−?−及び化合物上の
混合物を酸化して、対応するケトカルボン酸i及びlに
導いた後、加熱することにより、所望のシクロペンタン
カルボン酸Σのみ収率よく得られることを見出し、本発
明に至った。
本発明によるシクロペンタンカルボン酸lの製法を反応
式で示せば、下記のとおりである。
式で示せば、下記のとおりである。
畠
C
→−+ +
なお、所望のシクロペンタンカルボン酸影は再結晶によ
る精製が容易であり、本発明による方法は大量合成にも
適している。
る精製が容易であり、本発明による方法は大量合成にも
適している。
得られたシクロペンタンカルボン駿足を、アルカリと反
応させることにより、容易にシクロペンタンカルボン酸
塩を生成できる。
応させることにより、容易にシクロペンタンカルボン酸
塩を生成できる。
かかる塩としては、前記一般式(I)のRが、リチウム
、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属又は他の金
属、あるいはアンモニア又は有機アンモニウムイオンで
ある化合物がある。
、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属又は他の金
属、あるいはアンモニア又は有機アンモニウムイオンで
ある化合物がある。
次に、本発明によるシクロペンタンカルボン酸類の製法
の各工程について説明する。
の各工程について説明する。
本発明による方法の工程a)で使用される塩基としては
、一般式(n)のMがリチウム、ナトリウム、カリウム
などのアルカリ金属であるものがある。
、一般式(n)のMがリチウム、ナトリウム、カリウム
などのアルカリ金属であるものがある。
この反応は溶媒中で行なわれる。溶媒としては、メタノ
ール、又はメタノールと他の有機溶媒との混合物が使用
できる。
ール、又はメタノールと他の有機溶媒との混合物が使用
できる。
反応温度は特に限定されないが、0ないし65°Cの範
囲が好ましく、反応時間は30分ないし24時間である
。
囲が好ましく、反応時間は30分ないし24時間である
。
工程b)における加水分解にあたっては、前記工程a)
終了後、反応液に適量の水を加え、撹拌しながら、06
Cないし100°Cに10分ないし24時間維持するこ
とにより行なわれる。
終了後、反応液に適量の水を加え、撹拌しながら、06
Cないし100°Cに10分ないし24時間維持するこ
とにより行なわれる。
工程C)の酸化において使用される酸化剤は、一般に使
用される酸化剤の中から選ばれる。たとえばジョーンズ
試薬、クロム酸−ピリジン、ピリジニウムクロロクロメ
ート(PCC) 、ピリノニウムノクロメート(PDC
)等のクロム酸系酸化剤、ジメチルスルホキシド−無水
酢酸、酸化ルテニウム、次亜鉛素酸ナトリウム、次亜鉛
素酸カルシウム等がある。
用される酸化剤の中から選ばれる。たとえばジョーンズ
試薬、クロム酸−ピリジン、ピリジニウムクロロクロメ
ート(PCC) 、ピリノニウムノクロメート(PDC
)等のクロム酸系酸化剤、ジメチルスルホキシド−無水
酢酸、酸化ルテニウム、次亜鉛素酸ナトリウム、次亜鉛
素酸カルシウム等がある。
工程d)の加熱は、反応温度50ないし200℃、反応
時間1分ないし24時間の条件下で行なわれる。
時間1分ないし24時間の条件下で行なわれる。
発明者らは、さらに、本発明に係る2−イソプロペニル
−5−メチル−4−オキソシクロペンクン−1−カルボ
ン酸及びその塩が抗消化性潰瘍作用を有することを見出
し、本発明に至った。
−5−メチル−4−オキソシクロペンクン−1−カルボ
ン酸及びその塩が抗消化性潰瘍作用を有することを見出
し、本発明に至った。
Wister系ラットを使用し、150mM塩酸の60
%エタノール水溶液を経口投与することによりラットの
胃に消化性の潰瘍を生じさせて実験した場合、シクロペ
ンタンカルボン酸類を、塩酸−エタノールの投与の30
分前に経口投与することにより、生ずる消化性潰瘍が明
らかに小さいものであることが証明された。
%エタノール水溶液を経口投与することによりラットの
胃に消化性の潰瘍を生じさせて実験した場合、シクロペ
ンタンカルボン酸類を、塩酸−エタノールの投与の30
分前に経口投与することにより、生ずる消化性潰瘍が明
らかに小さいものであることが証明された。
本発明をさらに詳述するため、次にいくつかの実施例を
例示するが、本発明はこれらに限定されない。
例示するが、本発明はこれらに限定されない。
実施例1
酸の合成
十−〉+
上記反応式に従って、(is、 2R,5R)−2−イ
ソプロペニル−5−メチル−4−オキソシクロペンタン
−1−カルボン酸を生成した。
ソプロペニル−5−メチル−4−オキソシクロペンタン
−1−カルボン酸を生成した。
文献記載([テトラヘドロンJ 1963.19.10
91)の(+)−カルボンモノエポキシド1669を、
28%NaOMe −MeOH溶液7709に滴加し、
室温にて5時間撹拌した。この反応液に水200311
2を加え、室温にて3時間撹拌し、その後MeOHを留
去した。
91)の(+)−カルボンモノエポキシド1669を、
28%NaOMe −MeOH溶液7709に滴加し、
室温にて5時間撹拌した。この反応液に水200311
2を加え、室温にて3時間撹拌し、その後MeOHを留
去した。
残留物をベンゼンにて洗浄し、水層を塩酸で酸性とし、
酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水に
て洗浄後、無水NatSO4で乾燥し、溶媒を留去した
。これにより、粗の化合物2155gが油状物として得
られた。
酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水に
て洗浄後、無水NatSO4で乾燥し、溶媒を留去した
。これにより、粗の化合物2155gが油状物として得
られた。
この化合物は、精製することなく、次工程の反応に用い
られるが、同定のため、一部をベンゼン−シクロヘキサ
ンより再結晶したところ、無色針状晶が得られた。
られるが、同定のため、一部をベンゼン−シクロヘキサ
ンより再結晶したところ、無色針状晶が得られた。
mp : 127−128℃(Qit : 127°
C)IRνCHCQ’(C1−’) : 3600−3
500.1715.1645ax NMR(CDCl2):δ 1.1B(3H,d、
J=6.5Hz、 CHs)1.74(H,s、
CHs) 4.77(2H,s、 C=CHt)6.05(2H
,br s、 COJ及び0H)(α) : −
53° (c=0.67、 CHCl23)(12i
t : (α) 57.8” (c=1.2
3. CHCQ3))(ρit = 1テトラヘド
ロンJ 1974.糾、 3257)ついで、上記の如
くして得られた祖の化合物2155gをアセトン200
xQに溶解し、水冷下で過剰量の4Nジヨーンズ試薬を
滴加し、室温にて2時間撹拌した。過剰のジョーンズ試
薬をイソプロパツールにて処理し、溶媒を留去した。残
留物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和
食塩水にて洗浄後、無水NatSO4で乾燥し、溶媒を
留去した。
C)IRνCHCQ’(C1−’) : 3600−3
500.1715.1645ax NMR(CDCl2):δ 1.1B(3H,d、
J=6.5Hz、 CHs)1.74(H,s、
CHs) 4.77(2H,s、 C=CHt)6.05(2H
,br s、 COJ及び0H)(α) : −
53° (c=0.67、 CHCl23)(12i
t : (α) 57.8” (c=1.2
3. CHCQ3))(ρit = 1テトラヘド
ロンJ 1974.糾、 3257)ついで、上記の如
くして得られた祖の化合物2155gをアセトン200
xQに溶解し、水冷下で過剰量の4Nジヨーンズ試薬を
滴加し、室温にて2時間撹拌した。過剰のジョーンズ試
薬をイソプロパツールにて処理し、溶媒を留去した。残
留物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和
食塩水にて洗浄後、無水NatSO4で乾燥し、溶媒を
留去した。
得られた粗結晶をキシレン10011112に溶解し、
1時間加熱還流した。反応液を飽和Na1lCOi水溶
液にて抽出し、抽出液を塩酸で酸性とし、酢酸エチルに
て抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄後、無
水NatSO4で乾燥し、溶媒留去した。
1時間加熱還流した。反応液を飽和Na1lCOi水溶
液にて抽出し、抽出液を塩酸で酸性とし、酢酸エチルに
て抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄後、無
水NatSO4で乾燥し、溶媒留去した。
得られた結晶についてベンゼンより再結晶を行なったと
ころ、(IS、 2R,5R)−2−イソプロペニル−
5−メチル−4−才キソシクロペンクン−1−カルボン
酸5 10.59が原料のカルボンモノエポ+シFlよ
り57.7%の収率で得られた。
ころ、(IS、 2R,5R)−2−イソプロペニル−
5−メチル−4−才キソシクロペンクン−1−カルボン
酸5 10.59が原料のカルボンモノエポ+シFlよ
り57.7%の収率で得られた。
mp : 137.5−138.5℃IRvCHCQ
3Ccx−’) : 3500.1740.1720.
1650aX NMR(CDCI23):61.20(3H,d、 J
=6.8Hz)1.77(3H,s)、 2.16(
LH,dd。
3Ccx−’) : 3500.1740.1720.
1650aX NMR(CDCI23):61.20(3H,d、 J
=6.8Hz)1.77(3H,s)、 2.16(
LH,dd。
J= 18.8Hz、 17.9Hz)2.55−2.
68C3H,m)、 3.07(IH。
68C3H,m)、 3.07(IH。
dd、 J−11,31(z、 19.5Hz)4.8
9(2H,d、 J=10.7)1z)10.70(I
H,br s) MS 理論値 m/z 1g2.0943 CM
)実測値 m/z ’182.0945 (M +)
(α) : −15L3° (c=2.6. CH
C(!3)実施例2 文献記載(「テトラヘドロンJ 1963.19.10
91)の(−)−カルボンモノエポキシド(ビの対掌体
)を用いて、実施例1と同様の反応操作を行ない、(I
R,2S、 5S)−2−イソプロペニル−5−メチル
−4−オキソシクロペンタン−1−カルボン酸を得た。
9(2H,d、 J=10.7)1z)10.70(I
H,br s) MS 理論値 m/z 1g2.0943 CM
)実測値 m/z ’182.0945 (M +)
(α) : −15L3° (c=2.6. CH
C(!3)実施例2 文献記載(「テトラヘドロンJ 1963.19.10
91)の(−)−カルボンモノエポキシド(ビの対掌体
)を用いて、実施例1と同様の反応操作を行ない、(I
R,2S、 5S)−2−イソプロペニル−5−メチル
−4−オキソシクロペンタン−1−カルボン酸を得た。
+np : 136−137.5゜
Ca ) : + 157.7°(c= 5.4
、 ClCl23)他のIR,NMR,MSスペクトル
は5′のスペクトルデータと一致した。
、 ClCl23)他のIR,NMR,MSスペクトル
は5′のスペクトルデータと一致した。
実施例3
抗消化性潰瘍作用に関する試験
上記実施例1及び2で調製した本発明のシクロペンタン
カルボン酸(5及びその対掌体5’)について、抗消化
性潰瘍作用の試験を行なった。
カルボン酸(5及びその対掌体5’)について、抗消化
性潰瘍作用の試験を行なった。
試験方法
Wister系雄性ラット(体重2001iJ)を1群
5匹とし、24時時間量させたラットに150mM塩酸
の60%エタノール水溶液lRQを経口投与した。1時
間後にラブ)□3(*アブ、−7,■36.Wを摘出、
え。
5匹とし、24時時間量させたラットに150mM塩酸
の60%エタノール水溶液lRQを経口投与した。1時
間後にラブ)□3(*アブ、−7,■36.Wを摘出、
え。
胃内に10%ホルムアルデヒド水溶液を711Q注入し
、次いで該胃を10%ホルムアルデヒド水溶液中に10
分間浸漬し、組織を固定した。固定後、人前に沿って切
開し、胃腺部に発生した潰瘍の長さを測定し、ラット−
匹当りに発生した潰瘍の長さの総計を潰瘍係数(tJl
cer Index)とした。被験化合物については、
ナトリウム塩の水溶液(5001g/ 5峠/に9)と
して、ラットに塩酸−エタノールを投与する30分前に
経口投与した。
、次いで該胃を10%ホルムアルデヒド水溶液中に10
分間浸漬し、組織を固定した。固定後、人前に沿って切
開し、胃腺部に発生した潰瘍の長さを測定し、ラット−
匹当りに発生した潰瘍の長さの総計を潰瘍係数(tJl
cer Index)とした。被験化合物については、
ナトリウム塩の水溶液(5001g/ 5峠/に9)と
して、ラットに塩酸−エタノールを投与する30分前に
経口投与した。
試験成績
被験化合物を投与したラットにおける潰瘍係数を、無投
与ラットにおける潰瘍係数と比較して、下記の表に示す
と共に、潰瘍係数に基づき算出した被験化合物の投与に
よる抑制率を併記した。
与ラットにおける潰瘍係数と比較して、下記の表に示す
と共に、潰瘍係数に基づき算出した被験化合物の投与に
よる抑制率を併記した。
表から明らかなように、被験化合物は消化性潰瘍モデル
に対して抑制作用を有することが認められた。
に対して抑制作用を有することが認められた。
本発明による方法では、カルボン酸モノエポキシドをM
OCH3で表される塩基と反応させた後、加水分解する
ことにより所望の4−オキソ体の前駆体である4−ヒド
ロキシ体を高収率で生成でき、しかも同時に副成する少
量の化合物4も酸化後、加熱処理することにより簡単に
分離できるため、従来法に比べて、極めて高い収率で、
簡単に所望のシクロペンタンカルボン酸類を生成できる
。
OCH3で表される塩基と反応させた後、加水分解する
ことにより所望の4−オキソ体の前駆体である4−ヒド
ロキシ体を高収率で生成でき、しかも同時に副成する少
量の化合物4も酸化後、加熱処理することにより簡単に
分離できるため、従来法に比べて、極めて高い収率で、
簡単に所望のシクロペンタンカルボン酸類を生成できる
。
しかも本発明で原料として用いるカルボンモノエポキシ
ドは両対掌体が入手容易であり、よってシクロペンタン
カルボン酸も両対掌体のいずれをも合成することができ
、このことは光学活性化合物の合成用中間体の製造法と
しては最も望ましいことである。
ドは両対掌体が入手容易であり、よってシクロペンタン
カルボン酸も両対掌体のいずれをも合成することができ
、このことは光学活性化合物の合成用中間体の製造法と
しては最も望ましいことである。
さらに本発明によれば、合成されたシクロペンタンカル
ボン酸類は両対掌体のいずれも抗消化性潰瘍作用を有し
ており、これらを有効成分とする抗消化性潰瘍剤として
の実用化の可能性がある。
ボン酸類は両対掌体のいずれも抗消化性潰瘍作用を有し
ており、これらを有効成分とする抗消化性潰瘍剤として
の実用化の可能性がある。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは水素原子又は塩形成陽イオンである)で表
される2−イソプロペニル−5−メチル−4−オキソシ
クロペンタン−1−カルボン酸又はその塩。 2 一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは水素原子又は塩形成陽イオンである)で表
される2−イソプロペニル−5−メチル−4−オキソシ
クロペンタン−1−カルボン酸又はその塩の製法におい
て、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する4−イソプロペニル−1−メチル−6−オキソ
シクロヘキサン−1,2−エポキシドを、一般式(II) MOCH_3 (式中、Mはアルカリ金属である)で表される塩基と反
応させた後、加水分解して、一般式(III)▲数式、化
学式、表等があります▼ (式中、Rは前記と同意義である)で表される3−ヒド
ロキシ−5−イソプロペニル−2−メチルシクロペンタ
ン−1−カルボン酸又はその塩類を生成し、該カルボン
酸又はその塩類(III)を酸化した後、加熱することを
特徴とする、シクロペンタンカルボン酸類の製法。 3 一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは水素原子又は塩形成陽イオンである)で表
される2−イソプロペニル−5−メチル−4−オキソシ
クロペンタン−1−カルボン酸又はその塩を有効成分と
してなる抗消化性潰瘍剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17578786 | 1986-07-28 | ||
JP61-175787 | 1986-07-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63146842A true JPS63146842A (ja) | 1988-06-18 |
JPH082835B2 JPH082835B2 (ja) | 1996-01-17 |
Family
ID=16002239
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP18671487A Expired - Lifetime JPH082835B2 (ja) | 1986-07-28 | 1987-07-28 | シクロペンタンカルボン酸類、その製法及び抗消化性潰瘍剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH082835B2 (ja) |
-
1987
- 1987-07-28 JP JP18671487A patent/JPH082835B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH082835B2 (ja) | 1996-01-17 |
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