JPH0637395B2 - ジペプタイド誘導体を含有する、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬剤 - Google Patents
ジペプタイド誘導体を含有する、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬剤Info
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- JPH0637395B2 JPH0637395B2 JP60282139A JP28213985A JPH0637395B2 JP H0637395 B2 JPH0637395 B2 JP H0637395B2 JP 60282139 A JP60282139 A JP 60282139A JP 28213985 A JP28213985 A JP 28213985A JP H0637395 B2 JPH0637395 B2 JP H0637395B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 筋萎縮性側索硬化症は神経系の疾患であり、その際すべ
ての体の動きに関する命令を脳から筋肉へ伝える運動神
経が破壊される。この運動命令の欠損によつて筋肉創傷
が生じ、それによつて病気の進行と共に種々の生体機能
が欠落し、たとえ脳がそれ自体完全に機能しうる状態で
あるにしても、つかむ、歩く、話す、最後に呼吸さえも
不可能となる。患者の死亡は最初の症状の発生後平均５
年以内に起る。この疾病の原因は知られていない。今日
まで筋萎縮性側索硬化症（以下“ALS”と略称する。）
の治療も比較的長く持続する苦痛の軽減も不可能であつ
た。
ての体の動きに関する命令を脳から筋肉へ伝える運動神
経が破壊される。この運動命令の欠損によつて筋肉創傷
が生じ、それによつて病気の進行と共に種々の生体機能
が欠落し、たとえ脳がそれ自体完全に機能しうる状態で
あるにしても、つかむ、歩く、話す、最後に呼吸さえも
不可能となる。患者の死亡は最初の症状の発生後平均５
年以内に起る。この疾病の原因は知られていない。今日
まで筋萎縮性側索硬化症（以下“ALS”と略称する。）
の治療も比較的長く持続する苦痛の軽減も不可能であつ
た。
今や本発明者は有効物質として少なくとも１つの式(I) （式中R1は水素原子、炭素原子６個まで有するアルキル
基、シクロヘキシル基又はベンジル基を示し、Ｚは星印
のボンドで環内のCO−基と結合する基の１つ (a) 又は(b) を示し、R２はR３と一緒になつて更にボンドであり、あ
るいはＺが(b)残基である場合、水素原子であり、R４及
びR５は水素原子又はC1−C3アルキル基を示し、R5は更
にフエニル基であつてもよく、R6は水素原子又はメチル
基を示す。） で表わされるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学
的に妥当な塩を含有する薬剤の投与によつて、筋萎縮性
側索硬化症−患者に臨床的症状の改善を達成することが
でき、しかもこれは投薬の中止後より長い時間持続する
ことを見い出した。
基、シクロヘキシル基又はベンジル基を示し、Ｚは星印
のボンドで環内のCO−基と結合する基の１つ (a) 又は(b) を示し、R２はR３と一緒になつて更にボンドであり、あ
るいはＺが(b)残基である場合、水素原子であり、R４及
びR５は水素原子又はC1−C3アルキル基を示し、R5は更
にフエニル基であつてもよく、R6は水素原子又はメチル
基を示す。） で表わされるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学
的に妥当な塩を含有する薬剤の投与によつて、筋萎縮性
側索硬化症−患者に臨床的症状の改善を達成することが
でき、しかもこれは投薬の中止後より長い時間持続する
ことを見い出した。
好ましい式(I)なる化合物は式 又は （式中R１及びR５は上述の意味を有する。） に相当する。
式(I)，(Ia)又は(Ib)に於て好ましくはR1は水素原子を
示す。
示す。
特に好ましい式(I)なる化合物はオロチル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミド及び５−オキソ−６−メチル
−チオモルホリン−３−(Ｌ)−カルボニル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミドである。
ジル−Ｌ−プロリンアミド及び５−オキソ−６−メチル
−チオモルホリン−３−(Ｌ)−カルボニル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミドである。
式(I)なる化合物及びその製造法はたとえばシユヴルト
ナー（Schwerther）等による“天然ペプタイドの構造及
び活性”（編集W．ブエルター（Voelter）及びG．ヴア
イトツエル（Weitzel））ワルター・デ・グルイター出
版、ベルリン−ニユーヨーク１９８１、第３９７−４１
５頁並びにドイツ特許第２，４４９，１６７号及び第
２，６１５，４５５号明細書に記載されている。
ナー（Schwerther）等による“天然ペプタイドの構造及
び活性”（編集W．ブエルター（Voelter）及びG．ヴア
イトツエル（Weitzel））ワルター・デ・グルイター出
版、ベルリン−ニユーヨーク１９８１、第３９７−４１
５頁並びにドイツ特許第２，４４９，１６７号及び第
２，６１５，４５５号明細書に記載されている。
この文献から式(I)なる化合物が腸管外又は経口投与後
長く持続的に中枢興奮作用を示し、僅かしか毒性を有し
ないことは公知である。この薬理学的性質に基づき前記
及びその他の文献の記載に従つて式(I)なる化合物を精
神刺激剤として又は抗抑うつ剤として使用することがで
きる。
長く持続的に中枢興奮作用を示し、僅かしか毒性を有し
ないことは公知である。この薬理学的性質に基づき前記
及びその他の文献の記載に従つて式(I)なる化合物を精
神刺激剤として又は抗抑うつ剤として使用することがで
きる。
したがつて式(I)なる化合物の公知の適応症範囲は脳そ
れ自体、たとえば運動神経が侵されていない疾病に関係
する。それに対して初めに説明した様にALSの場合完全
に機能する、健康な脳を有する患者に於いて運動神経が
侵されている。したがつて式(I)なる化合物又はこれを
含有する薬剤がALS、すなわち未知の起源の全く他の疾
病の発生でその疾病によつてひき起された苦痛に有利な
影響を与えることは予想されなかつた。
れ自体、たとえば運動神経が侵されていない疾病に関係
する。それに対して初めに説明した様にALSの場合完全
に機能する、健康な脳を有する患者に於いて運動神経が
侵されている。したがつて式(I)なる化合物又はこれを
含有する薬剤がALS、すなわち未知の起源の全く他の疾
病の発生でその疾病によつてひき起された苦痛に有利な
影響を与えることは予想されなかつた。
よつて本発明は式(I)なるジペプタイド誘導体を含有す
る、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬剤に関す
る。
る、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬剤に関す
る。
式(I)なるこの化合物が化合的に極めて安定であるの
で、その投与は薬学的調製物の形で当業者にとつて問題
とならない。その理由を以下に述べる。
で、その投与は薬学的調製物の形で当業者にとつて問題
とならない。その理由を以下に述べる。
投与の種類は第一に処理すべき個々の患者に観察される
病状に従う。式(I)なる化合物のALS−患者への投与を注
入剤、特に脳腔内注入あるいは静脈内又は筋肉又は腹膜
内注射の形で可能にする薬剤又は有効物質調製物が好ま
しい。この様な公知の調製物形態は特に乾燥、無菌の形
で（場合により凍結乾燥体として）穿刺可能な栓を有す
る薬ビン中に詰められた有効量から成る。適する溶剤、
たとえば食塩、グルコース又はイノシツト等々を含有す
る無菌、等張水性水性溶液−但し式(I)なる化合物が容
易に溶ける−の添加によつて注射又は注入剤に使用され
うる薬剤の溶液が得られる。
病状に従う。式(I)なる化合物のALS−患者への投与を注
入剤、特に脳腔内注入あるいは静脈内又は筋肉又は腹膜
内注射の形で可能にする薬剤又は有効物質調製物が好ま
しい。この様な公知の調製物形態は特に乾燥、無菌の形
で（場合により凍結乾燥体として）穿刺可能な栓を有す
る薬ビン中に詰められた有効量から成る。適する溶剤、
たとえば食塩、グルコース又はイノシツト等々を含有す
る無菌、等張水性水性溶液−但し式(I)なる化合物が容
易に溶ける−の添加によつて注射又は注入剤に使用され
うる薬剤の溶液が得られる。
良好に適する適用形態は更に鼻腔内又は経口投与のため
の又は気管支を介する物質の投与のためのスプレーであ
り、これは通常の形で製造することができる。
の又は気管支を介する物質の投与のためのスプレーであ
り、これは通常の形で製造することができる。
特にたとえば注入剤形態の投与によつて最初に達成され
る効果の維持のために式(I)なる化合物の経口使用可能
な調製物形態、たとえば錠剤、糖衣丸、カプセル、顆
粒、滴剤及び液汁又はシロツプも挙げられる。これらの
調製物形態も公知であり又常法で製造することができ
る。
る効果の維持のために式(I)なる化合物の経口使用可能
な調製物形態、たとえば錠剤、糖衣丸、カプセル、顆
粒、滴剤及び液汁又はシロツプも挙げられる。これらの
調製物形態も公知であり又常法で製造することができ
る。
たとえば錠剤又は糖衣丸−これは夫々式(I)なる化合物
２０mgを含有する−の製造のために有効物質２０ｇとト
ウモロコシでんぷん３５ｇ、コロイドケイ酸１０ｇ、ス
テアリン酸マグネシウム５ｇ及び場合により染料及び／
又は香料を含有する添加物とを混合し、顆粒化し、乾燥
し、１０００個の錠剤にプレスし、これを次いで所望に
より更に被覆剤で処理する又は糖衣を施す様にして行
う。
２０mgを含有する−の製造のために有効物質２０ｇとト
ウモロコシでんぷん３５ｇ、コロイドケイ酸１０ｇ、ス
テアリン酸マグネシウム５ｇ及び場合により染料及び／
又は香料を含有する添加物とを混合し、顆粒化し、乾燥
し、１０００個の錠剤にプレスし、これを次いで所望に
より更に被覆剤で処理する又は糖衣を施す様にして行
う。
式(I)なる化合物夫々２０mgを含有するカプセルの製造
のために常法でたとえば有効物質２０ｇと乳糖３７６ｇ
とを混合し、ゼラチン４ｇを含有する水性溶液で湿した
後混合物を顆粒化し、乾燥し、１０００個の硬ゼラチン
−カプセル中に充填する。
のために常法でたとえば有効物質２０ｇと乳糖３７６ｇ
とを混合し、ゼラチン４ｇを含有する水性溶液で湿した
後混合物を顆粒化し、乾燥し、１０００個の硬ゼラチン
−カプセル中に充填する。
場合によりスプレー形態で適用することもできる点鼻液
が公知方法で式(I)なる化合物を塩化ナトリウム、マン
ニツト、ソルビツト又はイノシツト等々の等張水性溶液
中に溶解し、たとえばポリビニルピロリドン又はポリビ
ニルアルコールを粘稠剤及び／又は保存剤として、たと
えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル又はベンジ
ルアルコールを加えることによつて得られる。
が公知方法で式(I)なる化合物を塩化ナトリウム、マン
ニツト、ソルビツト又はイノシツト等々の等張水性溶液
中に溶解し、たとえばポリビニルピロリドン又はポリビ
ニルアルコールを粘稠剤及び／又は保存剤として、たと
えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル又はベンジ
ルアルコールを加えることによつて得られる。
式(I)なる有効物質を含有する坐剤をたとえば４０〜４
５℃で市販の坐剤基剤９５ｇの融解、サリチル酸又はマ
ンデル酸３ｇの添加、引き続き有効物質２ｇの混入攪拌
及び坐剤型に混合物を充填することによつて製造するこ
とができる。
５℃で市販の坐剤基剤９５ｇの融解、サリチル酸又はマ
ンデル酸３ｇの添加、引き続き有効物質２ｇの混入攪拌
及び坐剤型に混合物を充填することによつて製造するこ
とができる。
多くの場合経皮的に適用する調製物（たとえば有効物質
を寄託剤中に溶解された形で、場合により公知の、主た
る浸透を促す剤、たとえばＮ−アルキルラクタミン等々
の添加下に含有する硬膏等々）も挙げられる。
を寄託剤中に溶解された形で、場合により公知の、主た
る浸透を促す剤、たとえばＮ−アルキルラクタミン等々
の添加下に含有する硬膏等々）も挙げられる。
前記経口、直腸、経皮的又は筋肉内投与可能な調製物形
態を好ましくは同様に公知方法で次の様にして製造する
こともできる；適用後式(I)なる化合物をこれからゆつ
くり遊離し、比較的長い時間間隔で（たとえば２４時
間）患者に有効物質を同一形態で投与することを保証す
る。
態を好ましくは同様に公知方法で次の様にして製造する
こともできる；適用後式(I)なる化合物をこれからゆつ
くり遊離し、比較的長い時間間隔で（たとえば２４時
間）患者に有効物質を同一形態で投与することを保証す
る。
ALS−患者の苦痛の緩和に必要な式(I)なる化合物の薬用
量は投与の種類又は−形態を別として特に治療の初めに
生じる疾病状態に従い、医師によつて個々に確定され
る。その観点は投与に対する確定すべき薬用量範囲が１
日約５〜100mgでの注入基準に設定されることを根拠と
している。
量は投与の種類又は−形態を別として特に治療の初めに
生じる疾病状態に従い、医師によつて個々に確定され
る。その観点は投与に対する確定すべき薬用量範囲が１
日約５〜100mgでの注入基準に設定されることを根拠と
している。
式(I)なる化合物又はこれを含有する薬剤のALS疾病に於
ける驚くべき作用は臨床的治療研究からの結果を有する
次の記載から明白である。
ける驚くべき作用は臨床的治療研究からの結果を有する
次の記載から明白である。
発語−及び咀しやく器官の筋肉のALS−起因障害を有す
る患者に４日連続、１日３回オロチル−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−ブロリンアミドの増加する量で短時間注入（夫々
４時間間隔で夫々３０分以内）した。有効物質を凍結乾
燥された形でマンニツト１２mgを含有する穿刺薬ビン中
に夫々物６mgで充填し、注入のために無菌等張食塩溶液
１００ml中に溶解した。その際投与は１日目１８mg、２
日目３６mg、３日目５４mg及び４日目７２mgの全薬用量
である。これは延髄の症状に極だつた作用を示し、患者
はたとえば再び話すことができた。この処置の副作用は
重要ではなく、投薬の中止後まだ２〜３日持続する有益
な作用を考慮して無視することができた。
る患者に４日連続、１日３回オロチル−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−ブロリンアミドの増加する量で短時間注入（夫々
４時間間隔で夫々３０分以内）した。有効物質を凍結乾
燥された形でマンニツト１２mgを含有する穿刺薬ビン中
に夫々物６mgで充填し、注入のために無菌等張食塩溶液
１００ml中に溶解した。その際投与は１日目１８mg、２
日目３６mg、３日目５４mg及び４日目７２mgの全薬用量
である。これは延髄の症状に極だつた作用を示し、患者
はたとえば再び話すことができた。この処置の副作用は
重要ではなく、投薬の中止後まだ２〜３日持続する有益
な作用を考慮して無視することができた。
８ケ月の疾病経過を有する１人のALS−患者は上述と同
一の治療後やつと再び腕を肩の上に上げることができ、
つまずかないで自由な歩幅で歩くことができ、上手に階
段を昇ることができ、日々の訓練（たとえばひげそり、
洗顔、ナイフ及びフオークを使つての食事、筆記等々）
で再び自立することができる様になつた。この効果は治
療終了後数日間以上持続し、次いで次の週の経過中徐々
に消失した。
一の治療後やつと再び腕を肩の上に上げることができ、
つまずかないで自由な歩幅で歩くことができ、上手に階
段を昇ることができ、日々の訓練（たとえばひげそり、
洗顔、ナイフ及びフオークを使つての食事、筆記等々）
で再び自立することができる様になつた。この効果は治
療終了後数日間以上持続し、次いで次の週の経過中徐々
に消失した。
３人のその他のALS−患者−彼らは５又は７又は１２ケ
月発病している−に４日間１日３回５％水性グルコース
溶液中に溶解されたオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プ
ロリンアミド夫々２４mgを夫々３０分以内で静脈内注入
した。助けなしにボタンがけ及びフアスナー閉じ並びに
歩行の実行可能性の点で明らかな観察が認められた。間
代性反射は正常化し、患者の急速な疲労度は低下した。
これらの患者の場合も重要ではないかつ無視されるべき
副作用が観察されるにすぎなかつた。
月発病している−に４日間１日３回５％水性グルコース
溶液中に溶解されたオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プ
ロリンアミド夫々２４mgを夫々３０分以内で静脈内注入
した。助けなしにボタンがけ及びフアスナー閉じ並びに
歩行の実行可能性の点で明らかな観察が認められた。間
代性反射は正常化し、患者の急速な疲労度は低下した。
これらの患者の場合も重要ではないかつ無視されるべき
副作用が観察されるにすぎなかつた。
手の筋肉の極だつたALS−起因萎縮を有する患者の場
合、（４時間間隔で夫々６mgの注入によつて）全体で１
８mgのオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ブロリンアミド
のわずか１日の投与だけで手の筋肉に明らかに有益な効
果を生じた。これは投薬の中止後まだ２〜３日持続し
た。
合、（４時間間隔で夫々６mgの注入によつて）全体で１
８mgのオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ブロリンアミド
のわずか１日の投与だけで手の筋肉に明らかに有益な効
果を生じた。これは投薬の中止後まだ２〜３日持続し
た。
同様な結果がオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリン
アミドを含有するその他の薬剤の投与に於て並びに式
(I)なるその他の化合物を対応する薬学的調製物形態でA
LS−患者に投与しても観察された。
アミドを含有するその他の薬剤の投与に於て並びに式
(I)なるその他の化合物を対応する薬学的調製物形態でA
LS−患者に投与しても観察された。
Claims (9)
- 【請求項１】有効物質として少なくとも１個の式(I) （式中R1は水素原子、炭素原子６個まで有するアルキル
基、シクロヘキシル基又はベンジル基を示し、Ｚは星印
のボンドで環内のCO−基と結合する基の１つ (a) 又は (b) を示し、R2はR3と一緒になつて更にボンドであり、ある
いはＺが(b)残基である場合、水素原子であり、R4及びR
5は水素原子又はC1−C3アルキル基を示し、R5は更にフ
エニル基であつてもよく、R6は水素原子又はメチル基を
示す。） で表わされるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学
的に妥当な塩を含有する、筋萎縮性側索硬化症を治療す
るための薬剤。 - 【請求項２】式(I)なる有効物質として式 （式中R2及びＺは上述の意味を有する。） なるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学的に妥当
な塩を含有する特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 - 【請求項３】式(I)なる有効物質として式 （式中R1は上述の意味を有する。） なるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学的に妥当
な塩を含有する特許請求の範囲第１項または第２項記載
の薬剤。 - 【請求項４】式(I)なる有効物質として式 （式中R1及びR5は上述の意味を有する。） なるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学的に妥当
な塩を含有する特許請求の範囲第１項または第２項記載
の薬剤。 - 【請求項５】式(I)なる有効物質としてオロチル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド又はこれと酸との薬学
的に妥当な塩を含有する特許請求の範囲第１項から第３
項までのうちのいずれか一つに記載の薬剤。 - 【請求項６】式(I)なる有効物質として５−オキソ−６
−メチル−チオモルホリン−３−(Ｌ)−カルボニル−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド又はこれと酸との薬
学的に妥当な塩を含有する特許請求の範囲第１項、第２
項又は第４項記載の薬剤。 - 【請求項７】注入剤又は注射剤の形態である特許請求の
範囲第１項から第４項までのうちのいずれか一つに記載
の薬剤。 - 【請求項８】経口又は直腸投与形態である特許請求の範
囲第１項から第４項までのうちのいずれか一つに記載の
薬剤。 - 【請求項９】経皮的に適用する形態である特許請求の範
囲第１項から第４項までのうちのいずれか一つに記載の
薬剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3446127.2 | 1984-12-18 | ||
| DE3446127 | 1984-12-18 | ||
| DE3447260.6 | 1984-12-22 | ||
| DE19843447260 DE3447260A1 (de) | 1984-12-22 | 1984-12-22 | Verwendung von dipeptidderivaten zur behandlung von an amyotropher lateralsklerose erkrankten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61145121A JPS61145121A (ja) | 1986-07-02 |
| JPH0637395B2 true JPH0637395B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=25827483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60282139A Expired - Lifetime JPH0637395B2 (ja) | 1984-12-18 | 1985-12-17 | ジペプタイド誘導体を含有する、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4788179A (ja) |
| EP (1) | EP0185210B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0637395B2 (ja) |
| DE (1) | DE3583220D1 (ja) |
| DK (1) | DK585985A (ja) |
| IE (1) | IE58849B1 (ja) |
| IL (1) | IL77083A (ja) |
| SG (1) | SG81391G (ja) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63316724A (ja) * | 1987-06-19 | 1988-12-26 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 抗けいれん剤 |
| US5151497A (en) * | 1989-02-21 | 1992-09-29 | Japan Tobacco Inc. | Histidyl peptide derivatives |
| CA2235350C (en) * | 1994-11-08 | 2009-01-06 | Avicena Group, Inc. | Use of creatine or creatine analogs for the treatment of diseases of the nervous system |
| ATE228760T1 (de) * | 1995-10-24 | 2002-12-15 | Merck & Co Inc | Thrombininhibitoren |
| US6475989B1 (en) | 1997-10-09 | 2002-11-05 | Albert Sattin | Use of pyroglutamyl-glutamyl-prolyl amide (EEP) for neurological and neurobehavioral disorders |
| US20050233973A1 (en) * | 1997-10-09 | 2005-10-20 | Albert Sattin | Tri-peptides for antidepressant applications |
| US20020151502A1 (en) * | 1997-10-09 | 2002-10-17 | Albert Sattin | Tri-peptides for neurological and neurobehavior applications |
| JP2002510604A (ja) * | 1998-04-02 | 2002-04-09 | アビセナ グループ， インク． | クレアチン化合物及び第二物質の組み合わせを含む組成 |
| US20060128671A1 (en) * | 1998-04-02 | 2006-06-15 | The General Hospital Corporation | Compositions containing a combination of a creatine compound and a second agent |
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